CN110208432A - 一种药物中残留氯丙烯醇的检测方法 - Google Patents

一种药物中残留氯丙烯醇的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种药物中残留氯丙烯醇的检测方法,所述的检测方法采用顶空气相色谱法,药物的稀释剂为苯氧乙醇。采用该检测方法可以有效地检测药物例如奥硝唑、或左奥硝唑中可能存在氯丙烯醇的残留情况。

Description

一种药物中残留氯丙烯醇的检测方法
技术领域
本发明属于药物分析技术领域,更具体地说,涉及一种药物中残留氯丙烯醇的检测方法。
背景技术
左奥硝唑,化学名为:S-(-) - (3-氯-2-羟基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑,化合物结构为:
目前,在国内以左奥硝唑为活性成分上市销售的制剂仅有左奥硝唑氯化钠注射液,该药属硝基咪唑衍生物类抗厌氧菌药,为奥硝唑的左旋体。临床试验结果表明,左奥硝唑氯化钠注射液与奥硝唑氯化钠注射液相比,在减少头晕、嗜睡不良反应发生率方面,具有临床统计学意义。
2-氯丙烯醇为合成左奥硝唑的起始原料S-环氧氯丙烷中的工艺杂质,含有卤代烯烃警示结构,未检索到其PDE值,AMES试验未知, ICH M7分类为2类基因毒性杂质,可能成为引发癌症的诱因,拟按潜在基因毒性杂质来控制,因此,能够检测其中残留氯丙烯醇的方法对于控制药品质量是非常重要的。
S-(-)环氧氯丙烷与R-(+)环氧氯丙烷是基础化工原料,广泛应用于药物原料制备合成中。其作为潜在的代谢调节剂,用以合成脂肪酸氧化抑制剂;用于Macquarimicins 的全合成和大环内酯 RK-397 的全合成;用于对映选择性合成羟基异噁唑烷和 (+)-顺式-sylvaticin(一种有潜力的抗肿瘤剂)的手性结构单元;药物例如抗感染类药物(左奥硝唑、奥硝唑)、前体4-氯-3-羟基丁酸酯(阿伐他汀)、β-肾上腺素拮抗剂(阿替洛尔)、左旋肉碱、反射致敏剂类药物(血管发生抑制剂39a~39c)、其它药物(麻醉剂巴氯芳)等(“手性环氧氯丙烷的制备及其药物应用”,《有机化学》2009年第29卷第8期,p1209-1216)在合成中均涉及S-(-)环氧氯丙烷或R-(+)环氧氯丙烷的使用。
发明内容
本发明提供了一种药物中残留氯丙烯醇的检测方法,所述的检测方法采用顶空气相色谱法,药物的稀释剂为苯氧乙醇。该检测方法可以客观、全面、准确的评价左奥硝唑的质量,对控制左奥硝唑氯化钠注射剂活性成分左奥硝唑的质量和临床用药安全性具有重要意义。
本发明提供了一种药物中残留氯丙烯醇的检测方法,所述的检测方法采用顶空气相色谱法,药物的稀释剂为苯氧乙醇。
本发明提供了一种药物中残留氯丙烯醇的检测方法,所述的检测方法采用顶空气相色谱法,并按照如下检测条件和操作进行检测:
检测条件包括:
色谱柱:以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷为固定相的毛细管,优选地,DB-624毛细管柱(60m×0.530mm×3.00μm);
载体:氮气
载气流速:3ml/min~5ml/min,优选地,每分钟3.5ml
检测器:氢火焰离子化检测器(FID)
检测器温度:250℃~300℃,优选地,280℃;
进样口温度:190℃~280℃,优选地,220℃
顶空条件:顶空瓶平衡温度为140℃,平衡时间为20分钟;
柱温:起始温度80℃,维持1分钟,以每分钟12℃的速率升至130℃,维持5分钟,再以每分钟40℃的速率升至220℃,维持12分钟;
取所述药物,用苯氧乙醇溶解,作为供试品溶液;取氯丙烯醇,用苯氧乙醇溶解,作为对照品溶液;
取对照品溶液进样,记录色谱图;再取供试品溶液和对照品溶液进样,记录色谱图。
在本发明的实施方案中,所述氯丙烯醇为1-氯丙烯醇、或2-氯丙烯醇,优选地,为2-氯丙烯醇。
在本发明的一些实施方案中,所述检测条件包括:
色谱柱:DB-624毛细管柱(60m×0.530mm×3.00μm)
载体:高纯氮气
载气流速:每分钟3.5ml
检测器:氢火焰离子化检测器(FID)
检测器温度: 280℃
进样口温度: 220℃
顶空条件:顶空瓶平衡温度为140℃,平衡时间为20分钟;
柱温:起始温度80℃,维持1分钟,以每分钟12℃的速率升至130℃,维持5分钟,再以每分钟40℃的速率升至220℃,维持12分钟。
在本发明的一些实施方案中,其中供试品溶液的配制为:取药物约0.2g,精密称定,置20ml顶空瓶中,精密加入1.0ml的苯氧乙醇使溶解,密封压盖,摇匀,作为供试品溶液。
在本发明的一些实施方案中,其中对照品溶液的配制为:取氯丙烯醇适量,精密称定,加苯氧乙醇定量稀释制成每1ml中约含氯丙烯醇16µg的溶液,精密的量取1.0ml,置20ml的顶空瓶中,密封压盖,作为对照品溶液。
在本发明的一些实施方案中,所述顶空气相色谱法应用分流进样,分流比优选地为8:1。
在本发明的一些实施方案中,所述的气相色谱仪为安捷伦7890型气相色谱仪、7697A型顶空自动进样器。
在本发明的一些实施方案中,所述的药物为奥硝唑或左奥硝唑、利伐沙班、阿伐他汀、阿替洛尔、或者左旋肉碱等;优选地,为左奥硝唑原料药、或者奥硝唑原料药。
在本发明的优选实施方案中,本发明提供了一种奥硝唑中残留氯丙烯醇的检测方法,所述的检测方法采用顶空气相色谱法,并按照如下检测条件和操作进行检测:
取奥硝唑约0.2g,精密称定,置20ml顶空瓶中,精密加入1.0ml的苯氧乙醇使溶解,密封压盖,摇匀,作为供试品溶液;另取氯丙烯醇适量,精密称定,加苯氧乙醇定量稀释制成每1ml中约含氯丙烯醇16µg的溶液,精密的量取1.0ml,置20ml的顶空瓶中,密封压盖,作为对照品溶液;
以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷为固定相的毛细管, DB-624毛细管柱(60m×0.530mm×3.00μm),为色谱柱;载体:高纯氮气;每分钟3.5ml,分流进样,分流比8:1;检测器:氢火焰离子化检测器(FID), 280℃;进样口温度:220℃;
顶空条件:顶空瓶平衡温度为140℃,平衡时间为20分钟,定量环温度:145℃,传输管线温度:150℃;
柱温:起始温度80℃,维持1分钟,以每分钟12℃的速率升至130℃,维持5分钟,再以每分钟40℃的速率升至220℃,维持12分钟;
取对照品溶液进样,记录色谱图,各成分峰之间的分离度应符合规定,理论塔板数应大于5000,再取供试品溶液和对照品溶液进样,记录色谱图,按外标法以峰面积计算,氯丙烯醇不得过0.008%。
在本发明的优选实施方案中,所述奥硝唑可以是左奥硝唑。
为了严格控制好左奥硝唑的质量,能高效的检测左奥硝唑氯化钠注射液活性成分左奥硝唑中2-氯丙烯醇的残留量,本发明经过大量实验对检测器类型、稀释溶剂及顶空条件进行筛选。
1.本发明对检测器分别考察氢火焰离子化检测器(FID)和电子捕获检测器(ECD)。结果表明,2-氯丙烯醇在氢火焰离子化检测器(FID)上灵敏度较高。
2. 本发明对稀释溶剂分别考察了N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、咪唑啉酮。以N,N-二甲基乙酰胺、咪唑啉酮作为溶剂时,目标峰位有干扰;2-氯丙烯醇中具有烯醇式结构,化学性质活泼,在顶空瓶加热的条件下结构发生互变,以苯氧乙醇作为溶剂时,目标峰位无干扰,保留时间重现性良好,且在24小时内溶液稳定性良好,选择溶剂为苯氧乙醇。
3. 本发明对顶空条件分别考察了平衡温度分别为130℃~150℃,平衡时间10~30分钟。结果表明,随着平衡温度的升高,2-氯丙烯醇的峰面积响应不断增大,考虑到2-氯丙烯醇的沸点为134℃及方法的耐用性,选择炉温为140℃,此时峰面积及峰高的响应满足检测要求。随着平衡时间的延长,2-氯丙烯醇的峰面积及峰高响应无显著差异,结合GC分析时长,选择平衡时间为20分钟。
有益效果:本发明提供的左奥硝唑中氯丙烯醇的质量控制方法具有以下优点:
本发明根据左奥硝唑中基因毒性杂质成分的结构性质特点,通过大量实验筛选出最佳的检测器类型、最佳的高沸溶剂、平衡温度及平衡时间等分析条件,经多次实验验证表明,本发明提供的左奥硝唑中氯丙烯醇的质量控制方法的稳定性好、避免了烯醇式结构的互变,可以灵敏准确的定量检测分析氯丙烯醇。因此,本发明提供的左奥硝唑中氯丙烯醇的质量控制方法可以客观、全面、准确的评价左奥硝唑氯化钠注射剂的活性成分左奥硝唑的质量,对控制左奥硝唑的质量和保证临床用药安全具有重要意义,同时适用于其他药品中氯丙烯醇类化合物的检测。
附图说明
图1 为实施例1的2-氯丙烯醇对照品品的气相色谱检测分析图。
图2 为实施例1的左奥硝唑样品的气相色谱检测分析图。
图3 为实施例1的左奥硝唑样品加标的气相色谱检测分析图。
具体实施方式
下面通过具体的实施例来进一步说明本发明的实施方案。在本发明的教导下,本领域技术人员可以采用等同替换等方式进行改进,仍属于本发明保护范围。
实施例1
左奥硝唑中氯丙烯醇的质量控制方法,包括以下步骤:
(1)左奥硝唑样品溶液配制:取由江苏云阳集团药业有限公司生产的左奥硝唑5批(YF02-FP-01批、YF02-FP-02批、YF02-FP-03批、YF02-FP-04批、YF02-FP-05批)约0.2g,精密称定,置20ml顶空瓶中,精密加入1.0ml的苯氧乙醇使溶解,密封压盖,摇匀,作为供试品溶液。
(2)对照品溶液的配制:取2-氯丙烯醇适量,精密称定,加苯氧乙醇定量稀释制成每1ml中约含2-氯丙烯醇16µg的溶液,精密的量取1.0ml,置20ml的顶空瓶中,密封压盖,作为对照品溶液。
(3)供试品加标溶液的配制:取左奥硝唑约0.2g,精密称定,置20ml顶空瓶中,加入的限量对照溶液1.0ml,密封压盖,作为样品加标溶液。
(4)取对照品溶液进样,记录色谱图(如图1);再取供试品溶液、供试品加样溶液和对照品溶液进样,记录色谱图(如图2和图3)。色谱条件:色谱柱:以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷为固定相的毛细管, DB-624毛细管柱(60m×0.530mm×3.00μm);载体:高纯氮气;每分钟3.5ml,分流进样,分流比8:1;检测器:氢火焰离子化检测器(FID), 280℃;进样口温度:220℃;顶空条件:顶空瓶平衡温度为140℃,平衡时间为20分钟,定量环温度:145℃,传输管线温度:150℃;柱温:起始温度80℃,维持1分钟,以每分钟12℃的速率升至130℃,维持5分钟,再以每分钟40℃的速率升至220℃,维持12分钟。
实验结果表明,本发明提供的检测方法,目标物具有较好的分离度、精密度、稳定性、准确度,且本发明配制的左奥硝唑样品中,基因毒性杂质2-氯丙烯醇均未检出,也表明本发明样品的质量可靠性。
通过以上分析,氯丙烯醇的精密度、灵敏度、准确度、灵敏度良好。因此本发明提供的分析方法,准确可靠,可以灵敏准确的定性、定量检测左奥硝唑中2-氯丙烯醇的残留量,为左奥硝唑的质量控制及临床用药的安全性提供科学依据。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种药物中残留氯丙烯醇的检测方法,所述的检测方法采用顶空气相色谱法,药物的稀释剂为苯氧乙醇。
2.如权利要求1所述的检测方法,其中,所述的检测方法采用顶空气相色谱法,并按照如下检测条件和操作进行检测:
检测条件包括:
色谱柱:以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷为固定相的毛细管,优选地,DB-624毛细管柱
载体:氮气
载气流速:3.0~5.0ml/min,优选地,每分钟3.5ml
检测器:氢火焰离子化检测器(FID)
检测器温度:250℃~300℃,优选地,280℃
进样口温度:190℃~280℃,优选地,220℃
顶空条件:顶空瓶平衡温度为140℃,平衡时间为20分钟;
柱温:起始温度80℃,维持1分钟,以每分钟12℃的速率升至130℃,维持5分钟,再以每分钟40℃的速率升至220℃,维持12分钟;
取所述药物,用苯氧乙醇溶解,作为供试品溶液;取氯丙烯醇,用苯氧乙醇溶解,作为对照品溶液;
取对照品溶液进样,记录色谱图;再取供试品溶液和对照品溶液进样,记录色谱图。
3.如权利要求2所述的检测方法,其中,所述供试品溶液的配制为:取药品约0.2g,精密称定,置20ml顶空瓶中,精密加入1.0ml的苯氧乙醇使溶解,密封压盖,摇匀,作为供试品溶液。
4.如权利要求2所述的检测方法,其中,所述对照品溶液的配制为:取2-氯丙烯醇适量,精密称定,加苯氧乙醇定量稀释制成每1ml中约含氯丙烯醇16µg的溶液,精密的量取1.0ml,置20ml的顶空瓶中,密封压盖,作为对照品溶液。
5.如权利要求1至4中任一项所述的检测方法,其中,所述的药物为奥硝唑或左奥硝唑、利伐沙班、阿伐他汀、阿替洛尔、或者左旋肉碱等;优选地,为左奥硝唑原料药、或者奥硝唑原料药。
6.如权利要求1至4中任一项所述的检测方法,其中,所述氯丙烯醇为1-氯丙烯醇、或2-氯丙烯醇,优选地,为2-氯丙烯醇。
7.如权利要求1至4中任一项所述的检测方法,其中,所述顶空气相色谱法应用分流进样。
8.如权利要求7所述的检测方法,其中,所述分流进样的分流比为8:1。
9.一种奥硝唑中残留氯丙烯醇的检测方法,所述的检测方法采用顶空气相色谱法,并按照如下检测条件和操作进行检测:
取奥硝唑约0.2g,精密称定,置20ml顶空瓶中,精密加入1.0ml的苯氧乙醇使溶解,密封压盖,摇匀,作为供试品溶液;另取氯丙烯醇适量,精密称定,加苯氧乙醇定量稀释制成每1ml中约含氯丙烯醇16µg的溶液,精密的量取1.0ml,置20ml的顶空瓶中,密封压盖,作为对照品溶液;
以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷为固定相的毛细管柱(DB-624 60m×0.530mm×3.00μm)为色谱柱;载体:高纯氮气;每分钟3.5ml,分流进样,分流比8:1;检测器:氢火焰离子化检测器(FID), 280℃;进样口温度:220℃;
顶空条件:顶空瓶平衡温度为140℃,平衡时间为20分钟,定量环温度:145℃,传输管线温度:150℃;
柱温:起始温度80℃,维持1分钟,以每分钟12℃的速率升至130℃,维持5分钟,再以每分钟40℃的速率升至220℃,维持12分钟;
取对照品溶液进样,记录色谱图,各成分峰之间的分离度应符合规定,理论塔板数应大于5000,再取供试品溶液和对照品溶液进样,记录色谱图,按外标法以峰面积计算,2-氯丙烯醇不得过0.008%。
10.如权利要求9所述的检测方法,其中,所述的奥硝唑可以是左奥硝唑。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113030351A (zh) * 2019-12-25 2021-06-25 上海奥博生物医药技术有限公司 一种鲁拉西酮中氯丙烷含量的测定分析方法
CN116429931A (zh) * 2023-04-04 2023-07-14 河北雄安华清宏远环境科技有限公司 一种土壤中丙烯醇的检测方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06166654A (ja) * 1992-12-02 1994-06-14 Tosoh Corp ヒドロキシブチルアルデヒドの製造方法
CN109180432A (zh) * 2018-11-02 2019-01-11 浙江工业大学 一种3-氯丙烯醇的制备与分离方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06166654A (ja) * 1992-12-02 1994-06-14 Tosoh Corp ヒドロキシブチルアルデヒドの製造方法
CN109180432A (zh) * 2018-11-02 2019-01-11 浙江工业大学 一种3-氯丙烯醇的制备与分离方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
李丽萍: "水吸收气相色谱法测定环境空气中丙烯醇", 《化学分析计量》 *
蒋琴: "毛细管气相色谱法测定三聚氰酸三烯丙酯中丙烯醇的含量", 《分析测试技术与仪器》 *
蔡新恒等: "全二维气相色谱-飞行时间质谱分析有机氯化物形态", 《石油炼制与化工》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113030351A (zh) * 2019-12-25 2021-06-25 上海奥博生物医药技术有限公司 一种鲁拉西酮中氯丙烷含量的测定分析方法
CN116429931A (zh) * 2023-04-04 2023-07-14 河北雄安华清宏远环境科技有限公司 一种土壤中丙烯醇的检测方法

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