CN114560757B - 一种二芳基醚化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种二芳基醚化合物的制备方法，属于有机化学领域。本发明提供的一种二芳基醚化合物的制备方法，包括如下反应步骤：化合物1与化合物2在一价铜盐、磷酸钾、配体以及反应溶剂的存在下发生反应得到化合物3，反应方程式为：
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种二芳基醚化合物的制备方法。
背景技术
二芳基醚结构在化学药物或天然产物中是一种非常常见的化学结构。如抗癌药依鲁替尼(化合物I)以及抗癌天然产物(±)-diepoxinσ的重要中间体(化合物II)均含有该结构。
现有技术中，构建含有二芳基醚结构的化合物的一种重要方法就是乌尔曼二芳基醚合成反应(Ullmann Biaryl ether synthesis)，该反应使用一价铜盐为催化剂，催化卤苯与苯酚反应缩合反应制得二芳基醚化合物，但是反应需要在100℃-300℃下进行，反应收率也偏低。
马大为等在乌尔曼二芳基醚合成反应的基础上，进一步改进，使用N,N-二甲基甘氨酸盐酸盐为配体，有效提升了这类反应的收率，并且改进后的反应既适用于碘苯类底物，也适用于溴苯类底物，但并无明确报道该改进是否适用于苯环上同时含有碘和溴取代基的反应底物。
针对苯环上同时含有碘和溴取代基的反应底物，中国专利CN109310671 B报道了如下反应：
上述反应在反应条件与马大为报道的反应条件基本一致的情况下仅取得了40％的收率，显然这样的反应收率难以进一步工艺化。
发明内容
本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种针对苯环上同时含有碘和溴取代基的反应底物在保留溴原子的情况下高收率地制备二芳基醚化合物的方法。
本发明提供了一种二芳基醚化合物的制备方法，具有这样的特征，包括如下反应步骤：
化合物1与化合物2在一价铜盐、磷酸钾、配体以及反应溶剂的存在下发生反应得到化合物3，
反应方程式为：
其中，化合物1的苯环上具有1个Ya取代基和4个Yb取代基，Ya取代基为Br，4个Yb取代基相互独立地选自H、Cl、Br、F、C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基、氰基、硝基或酯基中的任意一种，化合物2的苯环上具有5个Z取代基，5个Z取代基相互独立地选自H、Cl、Br、F、C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基、氰基、硝基或酯基中的任意一种。
在本发明提供的二芳基醚化合物的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，一价铜盐为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜或氧化亚铜中的任意一种或多种。
在本发明提供的二芳基醚化合物的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，配体为N,N-二甲基甘氨酸或其盐。
在本发明提供的二芳基醚化合物的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，反应溶剂为DMF、乙腈、四氢呋喃、甲苯、DMSO或DMAC中的任意一种或多种。
在本发明提供的二芳基醚化合物的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，反应温度为55℃-110℃，优选为55℃-65℃。
在本发明提供的二芳基醚化合物的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，一价铜盐与化合物1的摩尔比为(0.01-0.5)：1，优选为(0.03-0.1):1。
在本发明提供的二芳基醚化合物的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，配体与化合物1的摩尔比为(0.05-1.0)：1，优选为(0.1-0.3)：1。
在本发明提供的二芳基醚化合物的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，化合物1与化合物2的摩尔比为1：(1.05-1.5)，优选为1：(1.2-1.3)。
在本发明提供的二芳基醚化合物的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，磷酸钾的含水量小于等于5wt％。
在本发明提供的二芳基醚化合物的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，化合物1为化合物2为苯酚，化合物3为/>
在本发明提供的二芳基醚化合物的制备方法中，还可以具有这样的特征：包括如下反应步骤：
在惰性气氛下，将按摩尔量计的1份化合物1、1.05-1.3份的化合物2、0.09-1.0份配体、0.03-0.5份一价铜盐溶于溶剂中，室温下搅拌0.5h-1h，加入1.0-3.0份磷酸钾，升温至55℃-100℃反应10h-24h，后处理，即得化合物3，
其中，化合物1为化合物2为苯酚，化合物3为/>
在本发明提供的二芳基醚化合物的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，后处理步骤包括：
正庚烷萃取，取正庚烷层，氨水洗涤，减压蒸馏，即得化合物3。
发明的作用与效果
根据本发明所涉及的一种二芳基醚化合物的制备方法，因为采用了磷酸钾为碱，N,N-二甲基甘氨酸为配体，所以，本发明针对苯环上同时含有碘和溴取代基的反应底物在缩合反应的过程中在选择性地保留溴取代基的基础上，以高收率地获得二芳基醚化合物。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下结合实施例对本发明作具体阐述。
在下述实施例中，DMF是指N,N-二甲基甲酰胺；DMSO是指二甲基亚砜；DMAC是指N,N-二甲基乙酰胺；N.R表示无反应。
在下述实施例中，氨水为市售的含氨25％～28％的水溶液，使用前未经滴定。
在下述实施例中，除另有说明外，碳酸钾、磷酸钾以及碳酸铯等碱均在使用前干燥至含水量小于等于5wt％。
在下述实施例中，除另有说明外，各个反应原料均为市售原料。
<实施例1>
一种二芳基醚的制备方法
本实施例提供了一种二芳基醚的制备方法，反应方程式为：
具体反应步骤如下：
步骤1，在氮气保护下，在室温下依次向反应容器中加入15gDMSO、3g化合物1a(10mmol，1.0eq)、1.2g化合物2a(13mmol，1.3eq)、0.05g氯化亚铜(0.5mmol，0.05eq)、0.1gN,N-二甲基甘氨酸(1.0mmol，0.1eq)，升温至25℃，搅拌30min；
步骤2，向反应体系中加入4.2g磷酸钾(20mmol，2.0eq，含水率0.2wt％)，升温至60℃，搅拌反应12h后，取样确认原料1a反应完全；
步骤3，将反应体系降温至25℃后过滤，分别得到滤液和滤饼，使用正庚烷洗涤滤饼，得洗涤液；
步骤4，用正庚烷对步骤3中得到的滤液进行萃取(5g×4次)，合并正庚烷相，得萃取液；
步骤5，将步骤3中得到的洗涤液与步骤4中的萃取液合并，用氨水与水的混合溶液(20g，氨水与水的质量比为1:1)洗涤一次，取有机相；
步骤6，对步骤5中得到的有机相减压蒸馏，减压蒸馏的条件为T≤50℃，P≤-0.08Mpa，减压蒸馏至无馏分，得2.48g黄色液体，收率92.8％，液相纯度为95.6％。
<对照例1>
一种二芳基醚的制备方法
本实施例提供了一种二芳基醚的制备方法，反应方程式为：
具体反应步骤如下：
步骤1，在氮气保护下，在室温下依次向反应容器中加入15mL1,4-二氧六环、3g化合物1a(10mmol，1.0eq)、1.4g化合物2a(15mmol，1.5eq)、0.02g氯化亚铜(0.2mmol，0.02eq)、0.1g N,N-二甲基甘氨酸(1.0mmol，0.1eq)，升温至25℃，搅拌30min；
步骤2，向反应体系中加入6.5g碳酸铯(20mmol，2.0eq)，升温至90℃，搅拌反应12h后，取样，液相检测，液相收率38.5％。
<对照例2>
一种二芳基醚的制备方法
本实施例提供了一种二芳基醚的制备方法，具体反应步骤如下：
步骤1，在氮气保护下，在室温下依次向反应容器中加入15gDMSO、3g化合物1a(10mmol，1.0eq)、1.2g化合物2a(13mmol，1.3eq)、0.05g氯化亚铜(0.5mmol，0.05eq)、0.1gN,N-二甲基甘氨酸(1.0mmol，0.1eq)，升温至25℃，搅拌30min；
步骤2，升温至100℃，搅拌反应12h后，取样，液相检测，未检测到目标产物。
<实施例2>
碱的筛选
本实施例对实施例1中记载的反应中的碱进行了筛选，具体反应步骤如下：
步骤1，在氮气保护下，在室温下依次向反应容器中加入15gDMSO、3g化合物1a(10mmol，1.0eq)、1.2g化合物2a(13mmol，1.3eq)、0.05g氯化亚铜(0.5mmol，0.05eq)、0.1gN,N-二甲基甘氨酸(1.0mmol，0.1eq)，升温至25℃，搅拌30min；
步骤2，向反应体系中加入20mmol碱(2.0eq)，升温至60℃，搅拌反应12h后，取样送液相检测。
筛选结果如表1所示。
表1碱的筛选
| 序号 | 碱 | 液相收率 |
| 1 | 碳酸钾 | 37.9％ |
| 2 | 碳酸铯 | 68.4％ |
| 3 | 碳酸氢钾 | 24.3％ |
| 4 | 磷酸钾a | 50.3％ |
| 5 | 磷酸钾b | 70.4％ |
| 6 | 磷酸钾c | 85.5％ |
a.含水量7wt％,b.含水量5wt％,c.含水量1wt％。
如表1所示，当使用磷酸钾时，收率高于其他碱。同时，申请人还意外地发现，碱的含水量也对反应有着一定的影响，随着碱含水量的降低，反应收率也随之提升，尤其当磷酸钾的含水量大于5wt％时，其收率随着含水量的降低有着明显的提升。
<实施例3>
一价铜盐的筛选
本实施例对实施例1中记载的反应中的一价铜盐进行了筛选，具体反应步骤如下：
步骤1，在氮气保护下，在室温下依次向反应容器中加入15gDMSO、3g化合物1a(10mmol，1.0eq)、1.2g化合物2a(13mmol，1.3eq)、一价铜盐、0.1g N,N-二甲基甘氨酸(1.0mmol，0.1eq)，升温至25℃，搅拌30min；
步骤2，向反应体系中加入4.2g磷酸钾(20mmol，2.0eq，含水率0.2wt％)，升温至60℃，搅拌反应12h后，取样送液相检测。
筛选结果如表2所示。
表2一价铜盐的筛选
| 序号 | 一价铜盐 | 用量 | 液相收率 |
| 1 | 碘化亚铜 | 0.3eq | 80.8％ |
| 2 | 溴化亚铜 | 0.3eq | 86.0％ |
| 3 | 氯化亚铜 | 0.3eq | 93.4％a |
| 4 | 氯化亚铜 | 0.1eq | 91.9％a |
| 5 | 氯化亚铜 | 0.03eq | 85.4％ |
| 6 | 不添加 | - | 痕量 |
a.分离收率，后处理及分离方法与实施例1相同
如表2所示，三种卤代铜盐对催化本反应无显著性区别，其中以氯化亚铜的催化效果稍佳，并且即使将氯化亚铜的用量降低到0.03eq(即3mol％)，反应的液相收率也能达到85.4％，不仅非常有利于本反应的工艺化，而且减少亚铜盐的使用，还可以减少最终产品中金属盐的污染，有利于提高产品质量。
<实施例4>
配体的筛选
本实施例对实施例1中记载的反应中的配体进行了筛选，具体反应步骤如下：
步骤1，在氮气保护下，在室温下依次向反应容器中加入15gDMSO、3g化合物1a(10mmol，1.0eq)、1.2g化合物2a(13mmol，1.3eq)、0.05g氯化亚铜(0.5mmol，0.05eq)、配体，升温至25℃，搅拌30min；
步骤2，向反应体系中加入4.2g磷酸钾(20mmol，2.0eq，含水率0.2wt％)，升温至60℃，搅拌反应12h后，取样送液相检测。
筛选结果如表3所示。
表3配体的筛选
如表3所示，本反应必须在配体的存在下才可以进行，多种类型的配体都对本反应有一定的催化作用，其中，N,N-二甲基甘氨酸作为配体时的，效果最佳。
<实施例5>
反应溶剂的筛选
本实施例对实施例1中记载的反应中的配体进行了筛选，具体反应步骤如下：
步骤1，在氮气保护下，在室温下依次向反应容器中加入15mL反应溶剂、3g化合物1a(10mmol，1.0eq)、1.2g化合物2a(13mmol，1.3eq)、0.05g氯化亚铜(0.5mmol，0.05eq)、0.1g N,N-二甲基甘氨酸(1.0mmol，0.1eq)，升温至25℃，搅拌30min；
步骤2，向反应体系中加入4.2g磷酸钾(20mmol，2.0eq，含水率0.2wt％)，升温至60℃，搅拌反应12h后，取样送液相检测。
筛选结果如表4所示。
表4溶剂的筛选
如表4所示，除实施例1中使用溶剂DMSO外，四氢呋喃、甲苯/DMAC作为溶剂也能取得较为优异的结果，但是使用乙腈和甲苯等作为溶剂时，反应收率偏低。
<实施例6>
反应温度的筛选
本实施例对实施例1中记载的反应步骤2中反应温度进行筛选，具体反应步骤如下：
步骤1，在氮气保护下，在室温下依次向反应容器中加入15gDMSO、3g化合物1a(10mmol，1.0eq)、1.2g化合物2a(13mmol，1.3eq)、0.05g氯化亚铜(0.5mmol，0.05eq)、0.1gN,N-二甲基甘氨酸(1.0mmol，0.1eq)，升温至25℃，搅拌30min；
步骤2，向反应体系中加入4.2g磷酸钾(20mmol，2.0eq，含水率0.2wt％)，升温至预定反应温度，搅拌反应12h后，取样送液相检测。
筛选结果如表5所示。
表5反应温度的筛选
| 序号 | 反应温度 | 液相收率 |
| 1 | 40℃ | 19.9％ |
| 2 | 80℃ | 91.9％ |
| 3 | 100℃ | 83.4％ |
结合实施例1以及表5中的内容可知，当反应温度高于或等于60℃时，均能取得良好的反应收率。
<实施例7>
放大反应
一种二芳基醚的制备方法
本实施例提供了一种二芳基醚的制备方法，反应方程式为：
具体反应步骤如下：
步骤1，在氮气保护下，在室温下依次向反应容器中加入25kg DMSO、5kg化合物1a(16.6mol，1.0eq)、1.87kg化合物2a(19.9mol，1.2eq)、85g氯化亚铜(0.85mol，0.05eq)、170g N,N-二甲基甘氨酸(1.64mol，0.1eq)，升温至25℃，搅拌30min；
步骤2，向反应体系中加入7.05kg磷酸钾(33.2mol，2.0eq，含水率0.09wt％)，升温至60℃，搅拌反应12h后，取样确认原料1a反应完全；
步骤3，将反应体系降温至25℃后过滤，分别得到滤液和滤饼，使用正庚烷洗涤滤饼，得洗涤液；
步骤4，用正庚烷对步骤3中得到的滤液进行萃取(5kg×4次)，合并正庚烷相，得萃取液；
步骤5，将步骤3中得到的洗涤液与步骤4中的萃取液合并，用氨水与水的混合溶液(10kg，氨水与水的质量比为1:1)洗涤一次，取有机相；
步骤6，对步骤5中得到的有机相减压蒸馏，减压蒸馏的条件为T≤50℃，P≤-0.08Mpa，减压蒸馏至无馏分，得3.88kg黄色液体，分离收率87.6％，液相纯度94.1％。
实施例的作用与效果
根据上述实施例所涉及的一种二芳基醚化合物的制备方法，因为采用了磷酸钾为碱，N,N-二甲基甘氨酸为配体，所以，上述实施例针对苯环上同时含有碘和溴取代基的反应底物在缩合反应的过程中在选择性地保留溴取代基的基础上，以高收率地获得二芳基醚化合物。
上述实施方式为本发明的优选案例，并不用来限制本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种二芳基醚化合物的制备方法，其特征在于，包括如下反应步骤：
化合物1与化合物2在一价铜盐、磷酸钾、配体以及反应溶剂的存在下发生反应得到化合物3，
反应方程式为：
其中，所述化合物1为，所述化合物2为苯酚，化合物3为/>；
所述一价铜盐为氯化亚铜；
所述配体为N,N-二甲基甘氨酸或其盐；
所述反应溶剂为四氢呋喃、DMSO中的任意一种或多种，反应温度为55℃-110℃；所述磷酸钾的含水量小于等于5wt%。
2.根据权利要求1所述的二芳基醚化合物的制备方法，其特征在于：
其中，所述反应溶剂为四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的二芳基醚化合物的制备方法，其特征在于：
其中，反应温度为55℃-65℃。
4.根据权利要求1所述的二芳基醚化合物的制备方法，其特征在于，
其中，所述一价铜盐与所述化合物1的摩尔比为（0.01-0.5）：1。
5.根据权利要求1所述的二芳基醚化合物的制备方法，其特征在于，
其中，所述配体与所述化合物1的摩尔比为（0. 05-1.0）：1。
6.根据权利要求1所述的二芳基醚化合物的制备方法，其特征在于，
其中，所述化合物1与所述化合物2的摩尔比为1：（1.05-1.5）。
7.根据权利要求1所述的二芳基醚化合物的制备方法，其特征在于，包括如下反应步骤：
在惰性气氛下，将按摩尔量计的1份化合物1、1.05-1.3份的化合物2、0.09-1.0份配体、0.03-0.5份一价铜盐溶于溶剂中，室温下搅拌0.5h-1h，加入1.0-3.0份磷酸钾，升温至55℃-100℃反应10h-24h，后处理，即得化合物3，
其中，所述化合物1为，所述化合物2为苯酚，化合物3为/>。
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