CN114539126B - 一种酰胺连续氢化还原方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种酰胺连续氢化还原方法。该方法包括以下步骤：在均相催化剂作用下使酰胺和氢气在溶剂中进行连续氢化还原反应，得到酰胺的氢化还原产物，其中，连续氢化还原反应的温度为100~350℃，酰胺的结构式为
Figure 100004_DEST_PATH_IMAGE001
；酰胺的氢化还原产物的结构式为
Figure 100004_DEST_PATH_IMAGE002
；其中，n为1~5中的任意一个整数，m为0或1，R1、R2、R3、R4各自独立的为氢、C1~C18的直链烷基、C3~C18的支链烷基、C3~C18的环烷基、C6~C20的芳基、C6~C20的芳烷基、C1~C18的烷氧基、硅氧基；R1和R3、R2和R4可以分别成环，环是三元环、四元环、五元环、六元环或七元环；环上的氢也可以被取代。该方法收率高，可大幅降低生产成本。

Description

一种酰胺连续氢化还原方法
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体而言，涉及一种酰胺连续氢化还原方法。
背景技术
胺类化合物广泛地存在于有生物活性的天然产物、药物、和农药分子中。胺作为有机合成中的通用构件，可以很容易地用于构筑一些有用的复杂分子。 此外，胺类在工业生产中也广泛用作染料、表面活性剂、防腐剂、洗涤剂等。
酰胺还原，是生成胺类化合物的重要方法。传统的酰胺还原大多采用四氢铝锂、硼烷，以及硅烷等，但是这些还原方式在工业化生产中都存在后处理复杂、过滤以及萃取困难、三废量大等问题。相比较而言，利用氢气进行催化还原则是一种比较理想的方式，能够有效的避免上述问题。但是，氢气是一种易燃易爆的气体，其爆炸极限范围宽，其安全使用问题也受到广泛关注，尤其是在高温高压条件下，高压釜的体积越大，其风险也相应更高。而为了避免这些风险，通常需要大量的技术和经济投资来确保安全操作，然而不幸的是，尽管已经最大限度地提高安全性，但高压加氢设施依然发生了几次重大事故，其中一些甚至造成了人员伤亡。
另一方面，由于酰胺稳定性较高，同时存在脱氧氢化（C-O 裂解）和脱氨氢化（C-N裂解）的选择性问题，因此，酰胺的氢化具有较大的挑战性。目前，已经有一些非均相催化剂已经被用于酰胺的氢化，但是这些催化通常需要很高的温度和压力，对设备要求较高，同时，非均相催化剂在催化还原过程中，对官能团的耐受性较差，选择性也较低，使用寿命较短，导致难以满足大规模生产的要求。同时由于非均相氢化还原过程中存在气/液/固三相，传质难度大，还可能存在催化剂溶出的问题，最后导致固体沉积，堵塞管路，使得其应用于工业化生产也变得愈加困难。
现有技术中采用均相催化剂催化酰胺的氢化还原都是使用高压釜作为反应设备，需要的温度和压力都较高，对设备要求比较严苛，投资成本大，且具有极大的安全风险；并且大部分也都限于特定的催化剂种类，价格昂贵，不适用于大规模的工业生产。连续氢化技术相对于批次反应有着较多的优点，但是仍面临很多挑战，尤其是在酰胺还原的生产过程中，对于非均相催化剂，易受管道堵塞威胁，而均相催化剂也缺少适宜的种类。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种酰胺连续氢化还原方法，以解决现有技术中酰胺氢化还原对设备要求严苛，且需要特定的催化剂，成本较高，导致难以实现大规模工业生产的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种酰胺连续氢化还原方法，该方法包括以下步骤：在均相催化剂作用下使酰胺和氢气在溶剂中进行连续氢化还原反应，得到酰胺的氢化还原产物，其中，连续氢化还原反应的温度为100~350℃，酰胺具有以下结构式I所示结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
结构式I
酰胺的氢化还原产物具有以下结构式II所示结构：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
结构式II
其中，n为1~5中的任意一个整数，m为0或1，R1、R2、R3、R4各自独立的为氢、C1~C18的直链烷基、C3~C18的支链烷基、C3~C18的环烷基、C6~C20的芳基、C6~C20的芳烷基、C1~C18的烷氧基、硅氧基；R1和R3、R2和R4可以分别成环，环是三元环、四元环、五元环、六元环或七元环；环上的氢可以被以下取代基任意的取代，取代基包括C1~C18的直链烷基、C3~C18的支链烷基、C3~C18的环烷基、C6~C20的芳基、C6~C20的芳烷基、C1~C18的烷氧基、硅氧基。
进一步地，n为1~5中的任意一个整数，R1、R2、R3、R4各自独立的为氢、C1~C6的直链烷基、C3~C6的支链烷基、C3~C6的环烷基、C6~C10的芳基、C6~C12的芳烷基、C2~C5的烷氧基、硅氧基；R1和R3、R2和R4可以分别成环，环是三元环、四元环、五元环、六元环或七元环；环上的氢可以被以下取代基任意的取代，取代基包括C1~C6的直链烷基、C3~C6的支链烷基、C3~C6的环烷基、C6~C10的芳基、C6~C12的芳烷基、C2~C5的烷氧基、硅氧基；
进一步地，n为1或2，R1、R2、R3、R4各自独立的为氢、C1~C3的直链烷基、C3或C4的支链烷基、C6~C10的芳基、C2~C5的烷氧基、硅氧基；R1和R3、或者R2和R4可以成环，环是三元环、四元环或六元环；环上的氢可以被以下取代基任意的取代，取代基包括C1~C6的直链烷基、C3~C6的支链烷基、C3~C6的环烷基、C6~C10的芳基、C6~C12的芳烷基、C2~C5的烷氧基、硅氧基；
进一步地，n为1或2，R1、R2、R3、R4各自独立的为氢，或者R1和R3、或者R2和R4可以成环，环是三元环或者六元环，环上的氢可以被甲基或乙基中的一种或者多种任意的取代。
进一步地，氢化还原反应的压力为3~10MPa，优选为5~8MPa；优选氢化还原反应的温度为150~250℃，进一步优选为200~250℃。
进一步地，均相催化剂包括金属配合物和配体，金属配合物选自钌配合物、钴配合物中的任意一种或者多种，优选为乙酰丙酮钌；金属配合物用量为酰胺的0.1mol%~50mol%，优选为0.1mol%~10mol%，进一步优选为1mol% ~5mol%；配体选自膦配体、氮配体、膦-氮配体中的任意一种或者多种，优选为1,1,1-三(二苯基膦甲基)乙烷；配体的用量为酰胺的0.1mol% ~50mol%；优选为0.1mol%~10mol%；进一步优选为1mol%~5mol%。
进一步地，溶剂为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环、甲苯、二甲苯、庚烷中的任意一种或者多种，优选为四氢呋喃和/或乙二醇二甲醚；溶剂的体积为酰胺体积的5~50倍。
进一步地，连续氢化还原反应的反应体系中还包括路易斯酸类添加剂，优选路易斯酸类添加剂选自三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸镓、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸铈、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸、甲基磺酸中的任意一种或者多种；优选路易斯酸类添加剂的用量为酰胺的0.1~200mol%；优选为1mol%~50mol%；进一步优选为2mol%~10mol%。
进一步地，酰胺连续氢化还原方法包括：将氢气和液相成分连续输送至连续反应器中进行连续氢化还原反应，通过控制氢气和液相成分的流速使氢气和液相成分在常温常压下的体积比为10~500:1，优选为10~100:1，进一步优选为25~100:1，的液相成分包括酰胺、催化剂、路易斯酸类添加剂和溶剂。
进一步地，液相成分共同进入连续反应器中，或者，液相成分中的一种或者多种分别进入连续反应器中，且催化剂以催化剂溶液、路易斯酸类添加剂以路易斯酸类添加剂的溶液形式进入连续反应器中。
进一步地，连续反应器为盘管反应器，优选盘管反应器的内径为1~20mm，进一步优选为2~8mm。
进一步地，连续反应器前设置混合装置，以将进入连续反应器的催化剂溶液、路易斯酸类添加剂溶液与酰胺及溶剂混合。
应用本发明的技术方案，利用氢气氢化还原酰胺能够获得较好的收率，相对于使用四氢铝锂等还原剂还原，避免了淬灭、过滤、水洗等后处理操作，后处理过程简单，三废量小，更适合工业化生产。采用均相催化剂进行连续的氢化还原反应，避免了非均相催化剂对官能团耐受性和选择性差的问题，均相氢化体系只有气/液两相，传质对反应的影响也大大降低；本申请中所有催化剂都溶于溶剂中，都是活性位点，其催化效率显著提高；而且本申请采用的催化剂可在市场直接购买，来源广泛，降低了物料成本；使用连续氢化方式，反应器较为简单，设备成本低，占地面积小，可以不间断的进行反应，效率得到提升，产能提高，尤其适用于大规模工业生产；另外，本申请的连续氢化反应器的反应空间分散在管道中，与高压釜相比，安全性能得到大幅提升，尤其是在较高的温度和压力条件下更为安全。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1示出了根据本发明的一种酰胺连续氢化还原方法的实施例1的反应装置示意图。
其中，上述附图包括以下附图标记：
1、A容器；2、打料泵；3、氢气储罐；4、氢气钢瓶；5、B容器；6、盘管反应器；7、气液分离器；8、氢气出口；9、取样装置；10、接收容器。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
如本申请背景技术所分析的，现有技术中采用氢气氢化还原酰胺时，反应的压力和温度较高，同时采用特定的催化剂，成本昂贵，导致难以实现大规模的工业生产，为了解决该技术问题，提供了一种酰胺连续氢化还原方法，该方法包括以下步骤：在均相催化剂作用下使酰胺和氢气在溶剂中进行连续氢化还原反应，得到酰胺的氢化还原产物，其中，氢化还原反应的温度为100~350℃，酰胺具有以下结构式I所示结构，酰胺的氢化还原产物具有以下结构式II所示结构：
Figure 347439DEST_PATH_IMAGE001
Figure DEST_PATH_IMAGE003
结构式I 结构式II
其中，n为1~5中的任意一个整数，m为0或1，R1、R2、R3、R4各自独立的为氢、C1~C18的直链烷基、C3~C18的支链烷基、C3~C18的环烷基、C6~C20的芳基、C6~C20的芳烷基、C1~C18的烷氧基、硅氧基；R1和R3、R2和R4可以分别成环，环是三元环、四元环、五元环、六元环或七元环；环上的氢可以被以下取代基任意的取代，取代基包括C1~C18的直链烷基、C3~C18的支链烷基、C3~C18的环烷基、C6~C20的芳基、C6~C20的芳烷基、C1~C18的烷氧基、硅氧基。
本申请利用氢气氢化还原酰胺能够获得较好的收率，相对于使用四氢铝锂等还原剂还原，避免了淬灭、过滤、水洗等后处理操作，后处理过程简单，三废量小，更适合工业化生产。采用均相催化剂进行连续的氢化还原反应，避免了非均相催化剂对官能团耐受性和选择性差的问题，均相氢化体系只有气/液两相，传质对反应的影响也大大降低；本申请所有催化剂都溶于溶剂中，都是活性位点，相对于非均相氢化，其催化效率显著提高；而且本申请采用的催化剂可在市场直接购买，来源广泛，降低了物料成本；使用连续氢化方式，反应器较为简单，设备成本低，占地面积小，可以不间断的进行反应，效率得到提升，产能提高，尤其适用于大规模工业生产；另外，本申请的连续氢化反应器的反应空间分散在管道中，与高压釜相比，安全性能得到大幅提升，尤其是在较高的温度和压力条件下更为安全。
上述结构式I中的n的数量和R1、R2、R3、R4所表示的取代基团理论上可以是任意的化学可接受的基团，为了提高上述结构式II的转化率，优选的，n为1~5中的任意一个整数，R1、R2、R3、R4各自独立的为氢、C1~C6的直链烷基、C3~C6的支链烷基、C3~C6的环烷基、C6~C10的芳基、C6~C12的芳烷基、C2~C5的烷氧基、硅氧基；R1和R3、R2和R4可以分别成环，环是三元环、四元环、五元环、六元环或七元环；环上的氢可以被以下取代基任意的取代，取代基包括C1~C6的直链烷基、C3~C6的支链烷基、C3~C6的环烷基、C6~C10的芳基、C6~C12的芳烷基、C2~C5的烷氧基、硅氧基；进一步优选的，n为1或2，R1、R2、R3、R4各自独立的为氢、C1~C3的直链烷基、C3或C4的支链烷基、C6~C10的芳基、C2~C5的烷氧基、硅氧基；R1和R3，或者R2和R4可以成环，环是三元环、四元环；环上的氢可以被以下取代基任意的取代，取代基包括C1~C6的直链烷基、C3~C6的支链烷基、C3~C6的环烷基、C6~C10的芳基、C6~C12的芳烷基、C2~C5的烷氧基、硅氧基；最为优选的n为1或2，R1、R2、R3、R4各自独立的为氢，或者R1和R3、或者R2和R4可以成环，环是三元环或者六元环，环上的氢可以被甲基或乙基中的一种或者多种任意的取代。
由于利用氢气进行氢化还原一般都需要在大于常压的条件下进行，上述酰胺的氢化还原反应压力可以参考现有技术，为了提高反应速度和氢化还原产物的转化率，优选氢化还原反应的压力为3~10MPa。在本申请的一些实施例中，为了进一步提高氢化还原产物的收率和转化速度，并综合考虑对反应设备的要求，进一步优选的氢化还原反应的压力为5~8MPa，比如氢化还原反应的压力为5MPa、6MPa、7MPa或8MPa，可以在较短的时间内获得较高的收率。
本申请所用的氢气可以由氢气钢瓶直接提供，也可以在氢气钢瓶后设置氢气储气罐，并在氢气钢瓶或者储气罐后设置减压阀以提供反应体系的压力，还可以在连续反应器后设置背压阀以维持反应压力，本申请对氢气的供给方式和压力保持方法不做限定。
为了提高酰胺氢化还原反应速度和上述氢化还原产物的选择性，优选的反应温度为150~250℃，进一步优选为200~250℃。加热可以采用油浴，也可以是电加热，还可以是任意其他加热方式，本申请不做限定。
上述酰胺氢化还原反应中应用的均相催化剂可以在现有的用于催化氢化还原的均相催化剂中进行选择，在本申请的一些实施例中，均相催化剂包括金属配合物和配体。比如金属配合物选自钌配合物、钴配合物中的任意一种或者多种，优选为乙酰丙酮钌（ Ru(acac)3 ），其催化时选择性好，且来源较为经济。金属配合物用量为酰胺的0.1mol%~50mol%，优选为0.1mol%~10mol%，进一步优选为1mol% ~5mol%，例如1mol%、2mol%、3mol%、4mol%、5mol%；配体选自膦配体、氮配体、膦-氮配体中的任意一种或者多种，优选为1,1,1-三(二苯基膦甲基)乙烷（Triphos）；配体用量为酰胺的0.1mol% ~50mol%；优选为0.1mol%~10mol%；进一步优选为1mol%~5mol%，例如1mol%、2mol%、3mol%、4mol%、5mol%。
上述酰胺氢化还原反应中的溶剂的种类和用量可以从现有技术中进行选择，能够溶解上述酰胺和均相催化剂即可，比如四氢呋喃（THF）、乙二醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环、甲苯、二甲苯、庚烷中的任意一种或者多种，其中优选四氢呋喃和/或乙二醇二甲醚，二者对上述还原底物和催化剂的溶解性好，更有利于提高反应的收率和便于产物分析和分离纯化。
在本申请的一些实施例中，综合考虑既能完全溶解原料和催化剂，又可以保证底物的浓度，减少浪费，溶剂的体积为酰胺体积的5~50倍，优选为15~30倍。上述溶剂在应用于本反应前，优选进行除氧干燥，避免影响还原反应进行。
为了进一步提高产物的收率，在本申请的一些实施例中，上述反应体系中还包括路易斯酸类添加剂，其可以与酰胺羰基的氧进行络合，起到活化羰基的作用。比如路易斯酸类添加剂选自三氟化硼乙醚（BF3.Et2O）、三氟甲磺酸镓、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸铈、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸、甲基磺酸中的任意一种或者多种；路易斯酸类添加剂的用量为酰胺的0.1~200mol%；优选为1mol%~50mol%；进一步优选为2mol%~10mol%。
上述的均相催化剂和路易斯酸添加剂的用量大小会影响酰胺氢化还原的产物组成，较小的均相催化剂和路易斯酸添加剂的用量仅还原其中一个碳氧双键，加大用量可以将两个碳氧双键全部加氢还原，因此可以通过调节上述的均相催化剂和路易斯酸添加剂用量来制备不同的还原产物。
在本申请的一些实施例中，酰胺连续氢化还原方法包括：将氢气和液相成分连续输送至连续反应器中进行连续氢化还原反应，其中液相成分包括酰胺、催化剂、路易斯酸类添加剂和溶剂。通过控制氢气和液相成分的流速使氢气和液相成分在常温常压下的体积比为10~500:1，维持该体积比可以使反应体系在连续反应器中的流体流型得以保持：一方面，避免因氢气在反应过程中被消耗而影响流体流型；另一方面，体积比保持在一定范围内可以使流体保持一定的流型，避免液体并聚，影响传质效果。优选氢气和液相成分在常温常压下的体积比为10~100:1，进一步优选为25~100:1，使反应体系的流型更好，从而使酰胺连续氢化还原取得更佳的效率。
可以通过在输入管路中设置流量测量装置检测氢气或者液相成分的流量，例如在氢气钢瓶和/或储气罐后设置氢气质量流量计，来控制氢气流量；也可以通过打料泵实现对液相成分流量的控制。
在本申请的一些实施例中，反应体系中的上述液相成分共同进入连续反应器中，或者液相成分中的一种或者多种分别进入连续反应器中，且催化剂以催化剂溶液、路易斯酸类添加剂以路易斯酸类添加剂的溶液形式进入连续反应器中，后者反应体系中的液相成分分成多路进入连续反应器，便于对其中的物质进行控制和监测。在一些实施例中，酰胺和路易斯酸类添加剂的溶液分为一路，金属配合物和配体的溶液为一路，同时向连续反应器内输送，有利于提高产物的收率。当液相成分分为多路进入连续反应器时，优选连续反应器前设置混合装置，以将进入连续反应器的催化剂溶液和路易斯酸类添加剂溶液与酰胺溶液混合，提高反应效率。
上述的连续反应器，可以从现有技术中能满足上述反应条件的反应器中进行选择，比如连续反应器采用盘管反应器、柱式反应器、连续反应釜等，尤其是盘管反应器，其结构较为简单，热能利用更充分，能够大幅提高产能，尤其适用于大规模工业化生产。优选盘管反应器的内径为1~20mm，进一步优选为2~8mm，更进一步优选为2~4mm，所述液体和气体在盘管中的停留时间为10min~5h，优选为30min~2h。
下面将结合实施例进一步说明本申请提供的酰胺连续氢化还原方法的有益效果。
实施例1
本实施例采用如图1所示的装置进行酰胺的氢化还原反应，所用的酰胺为6,6-二甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮，还原产物为6,6-二甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-酮。制备方法如下步骤：
（1）配溶液
溶液A：氮气保护下，向A容器1中加入上述酰胺，然后加入预先除氧的溶剂THF，THF的添加量为酰胺体积的15倍，再加入酰胺2.2mol%的BF3.Et2O，混合均匀后，氮气保护好，待用；
溶液B：氮气保护下，向B容器5中加入酰胺1mol%的Ru(acac)3、再加入酰胺1.1mol%的Triphos，15倍酰胺体积的THF，混合均匀后，氮气保护好，待用。
（2）将盘管反应器6外浴温度控温在245~255℃，同时通过调节减压阀和背压阀将盘管反应器6内氢气压力调节至8MPa，调节进气端氢气质量流量计至流量为15mL/min。其中，盘管反应器6的内部直径为2mm，盘管长度为12m；氢气由氢气钢瓶4供应，并经氢气储罐3输出。
（3）同时启动A容器和B容器后的打料泵2，向盘管反应器中泵入溶液A和溶液B，溶液A的流量为0.16mL/min，溶液B的流量为0.15mL/min，持续打料。期间通过调节背压阀，使盘管反应体系压力维持在8MPa左右。反应过程中，可以通过取样装置9获取反应体系样品，对样品进行检测获取反应进程情况或者对体系内各组分进行分析。随着打料泵不断的泵入溶液，盘管反应器6内的反应完毕的组分进入气液分离器7，气体经氢气出口8排出，液体由气液分离器7进入接收容器10。
（4）打料完毕后，继续保持体系氢气压力8MPa，将溶液A和溶液B都替换成THF，继续打料2h。
（5）将盘管反应器冷却至室温。
（6）调节背压阀，逐步降低体系压力，通过氢气出口8将反应体系压力排放至0，然后，用氮气置换，加压至0.4~0.5MPa，然后释压至0~0.05MPa，重复3次。
实施例2
与实施例1的不同之处在于：Ru(acac)3的用量为酰胺的4mol%，Triphos的用量为酰胺的8mol%，BF3.Et2O的用量为酰胺的8mol%；盘管反应器外浴温度控温在（150±5）℃；氢气的流量为10mL/min；溶液A的流量为0.1mL/min，溶液B的流量为0.1mL/min。
实施例3
与实施例1的不同之处在于：Ru(acac)3的用量为酰胺的2mol%，Triphos的用量为酰胺的4mol%，BF3.Et2O的用量为酰胺的4mol%；盘管反应器外浴温度控温在（200±5）℃；氢气的流量为10mL/min；溶液A的流量为0.1mL/min，溶液B的流量为0.1mL/min。
实施例4
与实施例1的不同之处在于：Ru(acac)3的用量为酰胺的2mol%，Triphos的用量为酰胺的4mol%，BF3.Et2O的用量为酰胺的4mol%；盘管反应器外浴温度控温在（200±5）℃。
实施例5
与实施例1的不同之处在于：Ru(acac)3的用量为酰胺的2mol%，Triphos的用量为酰胺的4mol%，BF3.Et2O的用量为酰胺的4mol%；盘管反应器外浴温度控温在（200±5）℃；氢气的流量为30mL/min。
实施例6
与实施例1的不同之处在于：Ru(acac)3的用量为酰胺的1mol%，Triphos的用量为酰胺的2mol%，BF3.Et2O的用量为酰胺的2mol%。
实施例7
与实施例1的不同之处在于：Ru(acac)3的用量为酰胺的1mol%，Triphos的用量为酰胺的2mol%，BF3.Et2O的用量为酰胺的2mol%；氢气的流量为30mL/min，溶液A和溶液B中溶剂THF的体积之和为酰胺体积的20倍。
实施例8
与实施例1的不同之处在于：Ru(acac)3的用量为酰胺的1mol%，Triphos的用量为酰胺的2mol%，BF3.Et2O的用量为酰胺的2mol%；氢气的流量为45mL/min，溶液A和溶液B中溶剂THF的体积之和为酰胺体积的10倍。
实施例9
与实施例1的不同之处在于：Ru(acac)3的用量为酰胺的1mol%，Triphos的用量为酰胺的2mol%，BF3.Et2O的用量为酰胺的2mol%；氢气的流量为20mL/min；溶液A的流量为0.21mL/min，溶液B的流量为0.2mL/min。
实施例10
与实施例1的不同之处在于：Ru(acac)3的用量为酰胺的1mol%，Triphos的用量为酰胺的2mol%，BF3.Et2O的用量为酰胺的2mol%；氢气的流量为25mL/min；溶液A的流量为0.27mL/min，溶液B的流量为0.25mL/min。
实施例11
与实施例1的不同之处在于：Ru(acac)3的用量为酰胺的1mol%，Triphos的用量为酰胺的1.1mol%，BF3.Et2O的用量为酰胺的1.1mol%。
实施例12
与实施例1的不同之处在于：Ru(acac)3的用量为酰胺的1mol%，Triphos的用量为酰胺的1.1mol%，BF3.Et2O的用量为酰胺的5mol%。
实施例13
（1）配溶液
溶液A：氮气保护下，向A容器中加入与实施例1相同种类的酰胺，然后加入预先除氧的溶剂THF，THF的添加量为酰胺体积的15倍，再加入酰胺2.2mol%的BF3.Et2O，混合均匀后，氮气保护好，待用；
溶液B：氮气保护下，向B容器中加入酰胺1mol%的Ru(acac)3、再加入酰胺1.1mol%Triphos，酰胺体积15倍的THF，混合均匀后，氮气保护好，待用；
（2）将盘管反应器外浴温度控温在245~255℃，同时通过调节减压阀和背压阀将盘管反应器内氢气压力调节至8MPa，调节进气端氢气质量流量计至流量为60mL/min。其中，盘管反应器的内部直径为4mm，盘管长度为12m。
（3）同时启动A容器和B容器后的打料泵，向盘管反应器中泵入溶液A和溶液B，溶液A的流量为0.64mL/min，溶液B的流量为0.6mL/min，持续打料。期间通过调节背压阀，使盘管反应体系压力维持在8MPa左右。气体经氢气出口排出，液体由气液分离器进入接收容器。
（4）打料完毕后，继续保持体系氢气压力8MPa，将溶液A和溶液B都替换成THF，继续打料2h。
（5）将盘管反应器冷却至室温。
（6）调节背压阀，逐步降低体系压力，通过氢气出口将反应体系压力排放至0，然后，用氮气置换，加压至0.4~0.5MPa，然后释压至0~0.05MPa，重复3次。
实施例14：
（1）配溶液
溶液A：氮气保护下，向A容器中加入与实施例1相同种类的酰胺，然后加入预先除氧的溶剂THF，THF添加量为酰胺体积的15倍，再加入酰胺2.2mol%的BF3.Et2O，混合均匀后，氮气保护好，待用；
溶液B：氮气保护下，向B容器中加入酰胺1mol%的Ru(acac)3、再加入酰胺1.1mol%的Triphos，15倍酰胺体积的THF，混合均匀后，氮气保护好，待用；
（2）将盘管反应器外浴温度控温在245-255℃，同时通过调节减压阀和背压阀将盘管反应器内氢气压力调节至8MPa，调节进气端氢气质量流量计至流量为240mL/min。其中，盘管反应器的内部直径为8mm，盘管长度为12m。
（3）同时启动A容器和B容器后的打料泵，向盘管反应器中泵入溶液A和溶液B，溶液A的流量为2.56mL/min，溶液B的流量为2.4mL/min，持续打料。期间通过调节背压阀，使盘管反应体系压力维持在8MPa左右。气体经氢气出口排出，液体由气液分离器进入接收容器。
（4）打料完毕后，继续保持体系氢气压力8MPa，将溶液A和溶液B都替换成THF，继续打料2h。
（5）将盘管反应器冷却至室温。
（6）调节背压阀，逐步降低体系压力，通过氢气出口将反应体系压力排放至0，然后，用氮气置换，加压至0.4~0.5MPa，然后释压至0~0.05MPa，重复3次。
实施例15
（1）配溶液：氮气保护下，向圆底瓶中加入与实施例相同种类的酰胺、酰胺1mol%的Ru(acac)3、酰胺1.1mol%的Triphos，然后加入预先除氧的15倍酰胺体积的溶剂THF，再加入2.2mol% 的BF3.Et2O，最后再加入15倍酰胺体积的THF，混合均匀后，氮气保护好，待用。
（2）将盘管反应器外浴温度控温在245-255℃，同时通过调节减压阀和背压阀将盘管反应器内氢气压力调节至8MPa，调节进气端氢气质量流量计至流量为15mL/min。其中，盘管反应器的内部直径为2mm，盘管长度为12m。
（3）同时启动打料泵向盘管反应器中泵入配置好的溶液，控制其流量为0.31mL/min，持续打料。期间通过调节出气端氢气质量流量计，使盘管反应体系压力维持在8MPa左右。气体经氢气出口排出，液体由气液分离器进入接收容器。
（4）打料完毕后，继续保持体系氢气压力8MPa，将溶液都替换成THF，继续打料2h。
（5）将盘管反应器冷却至室温。
（6）调节背压阀，逐步降低体系压力，通过氢气出口将反应体系压力排放至0，然后，用氮气置换，加压至0.4~0.5MPa，然后释压至0~0.05MPa，重复3次。
实施例16
与实施例1的不同之处在于：还原产物为6,6-二甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；Ru(acac)3的用量为酰胺的4mol%，Triphos的用量为酰胺的5mol%，BF3.Et2O的用量为酰胺的200mol%。
实施例17
与实施例1的不同之处在于：被还原的酰胺为2,6-哌啶二酮，还原产物为哌啶-2-酮。
实施例18
与实施例1的不同之处在于：被还原的酰胺为丁二酰亚胺，还原产物为2-吡咯烷酮。
实施例19
与实施例1的不同之处在于：被还原的酰胺为邻苯二甲酰亚胺，还原产物为1-异吲哚啉酮。
实施例20
与实施例4的不同之处在于：体系中氢气的压力为3MPa。
实施例21
与实施例4的不同之处在于：体系中氢气的压力为5MPa。
实施例22
与实施例4的不同之处在于：体系中氢气的压力为10MPa。
实施例23
与实施例4的不同之处在于：盘管反应器外浴温度控温在（100±5）℃。
实施例24
与实施例4的不同之处在于：盘管反应器外浴温度控温在（350±5）℃。
实施例25
与实施例1的不同之处在于：Ru(acac)3的用量为酰胺的0.1mol%、Triphos的用量为酰胺的0.1mol%。
实施例26
与实施例16的不同之处在于：Ru(acac)3的用量为酰胺的10mol%、Triphos的用量为酰胺的10mol%。
实施例27
与实施例16的不同之处在于：Ru(acac)3的用量为酰胺的50mol%、Triphos的用量为酰胺的50mol%。
实施例28
与实施例1的不同之处在于：BF3.Et2O的用量为酰胺的0.1mol%。
实施例29
与实施例1的不同之处在于：BF3.Et2O的用量为酰胺的50mol%。
实施例30
与实施例1的不同之处在于：盘管反应器的内部直径为1mm，溶液A的流量为0.04mL/min，溶液B的流量为0.04mL/min，调节进气端氢气质量流量计至流量为4mL/min。
实施例31
与实施例1的不同之处在于：盘管反应器的内部直径为20mm，溶液A的流量为16mL/min，溶液B的流量为15mL/min，调节进气端氢气质量流量计至流量为1500mL/min。
实施例32
与实施例1的不同之处在于：氢气的流量为8mL/min。
实施例33
与实施例1的不同之处在于：氢气的流量为3mL/min。
实施例34
与实施例1的不同之处在于：氢气的流量为150mL/min。
对比例1
在50mL高压釜中加入1g的6,6-二甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮、250mg的Rh-Mo/SiO2催化剂，30mL THF，搅拌下，进行氮气置换，氮气加压至0.4~0.5MPa，然后释压至0~0.05MPa，重复3次；然后进行氢气置换，氢气加压至0.4~0.5MPa，然后释压至0~0.05MPa，重复6次。然后再氢气加压至8MPa，设置温度为250℃，开始加热。反应18h后，降至室温。排压至0，然后充入氮气加压至0.4~0.5MPa，然后释压至0~0.05MPa，如此氮气置换3次。取少量反应体系溶液进行液相色谱（HPLC）分析。经HPLC分析显示还原产物6,6-二甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-酮的收率为8.2%，原料剩余90.1%。
将上述实施例中接收容器中得到的产物进行气相色谱（GC）或者液相色谱（HPLC）分析，计算相应的还原产物收率，如下表1所示。将接收容器内的反应物料进行重结晶或精馏，可以得到纯化的还原产物。
表1
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE004
从以上的描述中，可以看出，本申请利用氢气氢化还原酰胺能够获得较好的收率，相对于使用四氢铝锂等还原剂还原，避免了淬灭、过滤、水洗等后处理操作，后处理过程简单，三废量小，更适合工业化生产。采用均相催化剂进行连续的氢化还原反应，避免了非均相催化剂对官能团耐受性和选择性差的问题，均相氢化体系只有气/液两相，传质对反应的影响也大大降低；本申请所有催化剂都溶于溶剂中，都是活性位点，相对于非均相氢化，其催化效率显著提高；而且本申请采用的催化剂可在市场直接购买，来源广泛，降低了物料成本；使用连续氢化方式，反应器较为简单，设备成本低，占地面积小，可以不间断的进行反应，效率得到提升，产能提高，尤其适用于大规模工业生产；另外，本申请的连续氢化反应器的反应空间分散在管道中，与高压釜相比，安全性能得到大幅提升，尤其是在较高的温度和压力条件下更为安全。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种酰胺连续氢化还原方法，其特征在于，包括以下步骤：将氢气和液相成分连续输送至连续反应器中进行连续氢化还原反应，通过控制所述氢气和所述液相成分的流速使所述氢气和所述液相成分在常温常压下的体积比为25~100:1，所述液相成分包括酰胺、均相催化剂、路易斯酸类添加剂和溶剂，所述路易斯酸类添加剂的用量为所述酰胺的2mol%~10mol%；在100~350℃下反应得到所述酰胺的氢化还原产物；
所述液相成分共同进入所述连续反应器中，或者，所述液相成分中的一种或者多种分别进入所述连续反应器中，且所述均相催化剂以均相催化剂溶液、所述路易斯酸类添加剂以路易斯酸类添加剂的溶液形式进入所述连续反应器中；所述连续反应器为盘管反应器，所述盘管反应器的内径为2~8mm；
所述酰胺具有以下结构式I所示结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
结构式I
所述酰胺的氢化还原产物具有以下结构式II所示结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
结构式II
其中，n为1或2，m为0或1，所述R1和所述R3、或者所述R2和所述R4成环，所述环是三元环或者六元环，所述环上的氢可以被甲基或乙基中的一种或者多种任意的取代；
所述均相催化剂包括金属配合物和配体，所述金属配合物选自钌配合物、钴配合物中的任意一种或者多种；所述金属配合物用量为所述酰胺的0.1mol%~50mol%；所述配体选自膦配体、氮配体、膦-氮配体中的任意一种或者多种；所述配体的用量为所述酰胺的0.1mol%~50mol%；
所述路易斯酸类添加剂选自三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸镓、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸铈、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸、甲基磺酸中的任意一种或者多种。
2.根据权利要求1所述的酰胺连续氢化还原方法，其特征在于，所述氢化还原反应的压力为3~10MPa；所述氢化还原反应的温度为200~250℃。
3.根据权利要求2所述的酰胺连续氢化还原方法，其特征在于，所述氢化还原反应的压力为5~8MPa。
4.根据权利要求1所述的酰胺连续氢化还原方法，其特征在于，所述金属配合物用量为所述酰胺的1mol% ~5mol%。
5.根据权利要求1所述的酰胺连续氢化还原方法，其特征在于，所述配体的用量为所述酰胺的1mol%~5mol%。
6.根据权利要求1所述的酰胺连续氢化还原方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环、甲苯、二甲苯、庚烷中的任意一种或者多种；所述溶剂的体积为酰胺体积的5~50倍。
7.根据权利要求1所述的酰胺连续氢化还原方法，其特征在于，所述连续反应器前设置混合装置，以将进入所述连续反应器的所述催化剂溶液、所述路易斯酸类添加剂溶液与所述酰胺及所述溶剂混合。
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