CN114514066A - 膏糊状制剂的制备系统和膏糊状制剂的制备方法 - Google Patents

膏糊状制剂的制备系统和膏糊状制剂的制备方法 Download PDF

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CN114514066A CN202080067668.1A CN202080067668A CN114514066A CN 114514066 A CN114514066 A CN 114514066A CN 202080067668 A CN202080067668 A CN 202080067668A CN 114514066 A CN114514066 A CN 114514066A
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佐藤真一
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Abstract

本发明的膏糊状制剂的制备系统具有：粉体混合装置(50)；具有均质器(20)和槽主体(12)、将粉体与液体混合的混合装置(1)；以及，将用所述粉体混合装置(50)得到的混合粉体供给到所述混合装置(1)中的供给手段。另外，本发明的膏糊状制剂的制备方法具有混合工序，混合工序中，通过具有均质器(20)和槽主体(12)的混合装置(1)，将含有粘结剂的粉体原料混合到液体原料中的混合工序，所述混合工序具有：将[除所述粘结剂以外的粉体原料的一部分或全部]/[所述粘结剂]表示的体积比在0.3以上的混合粉体混合到所述液体原料中的操作。

Description

膏糊状制剂的制备系统和膏糊状制剂的制备方法
技术领域
本发明涉及膏糊状制剂的制备系统和膏糊状制剂的制备方法。
本申请要求2019年12月27日向日本提出申请的专利申请2019-237962号的优先权，在此援引其内容。
背景技术
洁齿剂、护发素(conditioner)、润发乳(treatment)、护肤霜等膏糊状制剂为高粘度。因此，在膏糊状制剂的制造中，广泛使用具有均质器的混合装置。
膏糊状制剂一般含有粘结剂。在混合装置中，将粘结剂简单地混合到液体原料中的话，有时会产生“团块”，即粘结剂未完全溶解而成块。产生此种被称为“团块”的块的话，需要时间来均匀地分散粘结剂，或者需要重做。
针对这些问题，提出了一种将装有液体原料的真空混合槽减压，在减压下将粉体原料吸入真空混合槽的液体中的洁齿剂组合物的制备方法的方案(专利文献1)。
[现有技术文献]
[专利文献]
专利文献1：日本特开平11-189518号公报
发明内容
[发明所要解决的课题]
然而，在现有技术中，还无法充分地防止如上所述的“团块”的产生。
因此，本发明的目的是一种可以防止粘结剂未完全溶解而成块的“团块”的产生、膏糊状制剂的制备系统和膏糊状制剂的制备方法。
[用于解决课题的手段]
本发明具有以下方式。
<1>一种膏糊状制剂的制备系统，具有：
粉体混合装置，
具有均质器和槽主体的混合装置，以及
将用所述粉体混合装置得到的混合粉体供给到所述混合装置中的供给手段。
<2>一种膏糊状制剂的制备方法，具有混合工序，混合工序中，通过具有均质器和槽主体的混合装置，将含有粘结剂的粉体原料混合到液体原料中的混合工序，
所述混合工序具有：将[除所述粘结剂以外的粉体原料的一部分或全部]/[所述粘结剂]表示的体积比在0.3以上的混合粉体混合到所述液体原料中的操作。
<3>根据<2>所述的膏糊状制剂的制备方法，其中，所述混合工序具有下述操作：将[除所述粘结剂以外的粉体原料的一部分]/[所述粘结剂]表示的体积比在0.3以上的混合粉体混合到所述液体原料中，然后，将所述粉体原料的剩余部分混合到所述液体原料中的操作。
<4>根据<2>或<3>所述的膏糊状制剂的制备方法，其中，所述混合工序中，将所述槽主体内的内容物通过所述均质器排出至所述槽主体外，然后，一边将排出的所述内容物供给到所述槽主体内，一边将用所述粉体混合装置得到的所述混合粉体添加到所述液体原料中。
<5>根据<4>所述的膏糊状制剂的制备方法，其中，通过所述均质器排出至所述槽主体外的所述内容物的吐出速度α为5L/min以上，
所述混合粉体添加到所述液体原料中的添加速度β为200kg/min以下，
并且，满足下述条件(1)～(3)中的任一个：
条件(1)：除粘结剂以外的粉体的松散堆积密度(loose bulk density)不足0.1g/mL时，α/β≥5L/kg；
条件(2)：除粘结剂以外的粉体的松散堆积密度在0.1g/mL以上、不足0.3g/mL时，α/β≥3.5L/kg；
条件(3)：除粘结剂以外的粉体的松散堆积密度在0.3g/mL以上时，α/β≥2.5L/kg。
[发明的效果]
根据本发明的膏糊状制剂的制备系统和膏糊状制剂的制备方法，可以防止粘结剂未完全溶解而成块的“团块”的产生。
附图说明
[图1]是表示膏糊状制剂的制备系统的一例的示意图。
[图2]是表示均质器的一例的图，是与固定刃和旋转刃的中心轴正交的方向的截面图。
[图3]是表示均质器的一例的图，是沿着固定刃和旋转刃的中心轴的方向的截面图。
[附图标记]
1混合装置、10搅拌槽、12槽主体、12a排出口、14锚翼、16中心部、16a旋转轴、16b叶片、18 U形部、18a U形轴、18b叶片、18c叶片、20均质器、22固定部、24顶板、24a开口、26第1固定刃、26a叶片、26b流路、28第2固定刃、28a叶片、28b流路、30轴承板、30a开口、32旋转部、34旋转轴、36旋转圆板、38旋转刃、38a叶片、38b流路、40外部循环线路、42排出线路、44三通阀、50粉体混合装置、52粉体供给管、54阀、100膏糊状制剂的制备系统
具体实施方式
(膏糊状制剂)
膏糊状制剂是在液体原料中分散有粉体原料的制剂。
在本发明中，膏糊状制剂是溶胶状或凝胶状的制剂，例如洁齿剂、护发素、润发乳、护肤霜等。
粉体原料只要含有粘结剂，则没有特别限定，可根据膏糊状制剂的种类适当选择。
当膏糊状制剂为洁齿剂时，原料为例如研磨剂、粘结剂、固体表面活性剂、粉体甜味剂、防腐剂、粉体润湿剂和粉体药用成分等粉体原料、液体表面活性剂、液体甜味剂、香料、液体润湿剂和水等液体原料。
另外，“粉体原料”是在常温(15～25℃)的环境下为粉体的原料。“液体原料”是在常温环境下为液体的原料。
粘结剂是有机系水溶性高分子。水溶性是指溶质对水的易溶解性，有机系水溶性高分子是指，在pH7、25℃的条件下，在水中溶解100质量ppm以上的高分子。高分子是重均分子量为1000以上的化合物。重均分子量是通过凝胶渗透色谱法测定的值。
有机系水溶性高分子，例如有羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素等纤维素衍生物、卡拉胶、海藻酸钠等碱金属藻酸盐、黄原胶、黄芪胶、刺梧桐胶、阿拉伯胶等树胶(gum)类、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸钠、羧基乙烯基聚合物(carboxyvinylpolymer)等合成粘结剂等。只要是由这些有机系水溶性高分子构成的粘结剂，就会在水中膨润、溶解。粘结剂可是单独1种，或者可是2种以上的组合。
粘结剂的平均粒径例如优选为1～500μm，更优选为10～200μm。粘结剂的平均粒径在所述下限值以上时，更难以生成因粘结剂不完全溶解而成块的“团块”。粘结剂的平均粒径在所述上限值以下时，易溶解于水中。另外，“平均粒径”是通过将随机选择的10000个粒状剂型的粒径算术平均而得的值(个数平均)。
松散堆积密度例如优选为0.1～1.0g/mL，更优选为0.2～0.8g/mL。
另外，松散堆积密度是粉末状医药品在疏松填充时的表观密度。更详细地，松散堆积密度是在未经振实(松散)状态下的粉体样品的质量与包含颗粒间空隙体积的因子的粉体的体积之比。松散填充是指将粉体缓慢地填充在容器中而不压实。
松散堆积密度按照三药典(日本药典、美国药典(USP)和欧洲药典(EP))的“3.01堆积密度和振实密度测定法”的“堆积密度”的测定方法进行测定。作为松散堆积密度的测定方法，可举出例如，使用体积计(volumeter)的方法(测定方法I)、使用容器的方法(测定方法II)。
<测定方法I>
《装置》
装置由装有开孔1.0mm的筛子的上部漏斗构成。该漏斗固定在当粉体通过时可在其上滑落或弹起的装有4块玻璃挡板的隔板箱(baffle box)的上部。在隔板箱的底部，存在置于隔板箱的正下方、可以收集粉体并将其注入杯(cup)中的漏斗。该杯为圆筒形(容积25.00±0.05mL、内径30.00±2.00mm)或立方体(容积16.39±0.20mL、一边的长度25.4±0.076mm)。
《操作法》
立方体杯的情况下，使用最少量为25cm3的粉体，圆筒形杯的情况下，使用最少量为35cm3的粉体，使其通过装置，流入作为样品接收器的杯中，直到多余的粉体溢出为止。此时，为了使垂直立着并与杯的上表面接触的刮刀刀刃平滑地移动并且防止压紧或粉体从杯中溢出，在使刮刀垂直的状态下，从杯的上表面小心地刮去多余的粉体。也从杯侧面全部除去样品，测定粉体的质量(m)，精确至0.1质量％。然后，根据式m/VO(VO为杯的容积)计算堆积密度(g/mL)。
<测定方法II>
《装置》
装置由不锈钢制成的100mL圆筒形容器构成。
《操作法》
为了粉碎在储存过程中形成的凝集体、使得到的样品自由流入测定用容器中直至溢出为止，必要时，使进行试验所需的足够量的样品通过1.0mm的筛子进行调制。然后，小心地从容器的上表面刮去多余的粉体。此时，通过减去预先测定好的空的测定用容器的质量，测定粉体的质量(m0)，精确至0.1质量％。然后，根据式“m0/100”计算堆积密度(g/mL)。
相对于洁齿剂的总质量，粘合剂的含量例如优选为0.3～5质量％，更优选为0.4～3质量％。
研磨剂例如有，磷酸氢钙二水合物和无水物、磷酸三钙、碳酸钙、氢氧化铝、氧化铝、不溶性偏磷酸钠、焦磷酸钙、结晶性二氧化硅、非晶态二氧化硅、碳酸镁、磷酸镁等无机粉体、以及合成树脂粉末等有机粉体等。这些研磨剂可是单独1种，或者可是2种以上的组合。
研磨剂的粒径可根据所要求的研磨效果等适当确定。研磨剂的平均粒径例如为1～20μm。
相对于洁齿剂的总质量，研磨剂的含量例如优选为3～60质量％，更优选为4～40质量％。
润湿剂例如有山梨(糖)醇、乙二醇、1,3-丁二醇、木糖醇、三甲基甘氨酸、还原淀粉糖化物、甘油、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇等多元醇、糖醇。润湿剂可是单独1种，或者可是2种以上的组合。相对于洁齿剂的总质量，润湿剂的含量例如优选为5～60质量％，更优选为10～55质量％。
作为表面活性剂(发泡剂)，例如有月桂基硫酸钠、肉豆蔻基硫酸钠、棕榈基硫酸钠、高级脂肪酸(碳原子数8～23)或其盐、α-烯烃磺酸钠等阴离子性活性剂、月桂酸二乙醇酰胺、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯等非离子性活性剂、两性活性剂等。
作为液体的表面活性剂，可举出聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、蔗糖脂肪酸酯、烷基葡萄糖苷、聚山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚硫酸盐、磺基琥珀酸盐、脂肪酸酰胺丙基二甲基氨基乙酸甜菜碱、脂肪酸二甲基氨基乙酸甜菜碱、N-酰基谷氨酸、2-烷基-N-羧甲基-N-羟乙基咪唑啉鎓甜菜碱等。
作为粉体的表面活性剂，可举出月桂基硫酸钠等烷基硫酸盐、肉豆蔻基硫酸钠、棕榈基硫酸钠、高级脂肪酸(25℃下为固体的高级脂肪酸)或其盐、α-烯烃磺酸钠、聚氧乙烯烷基醚(25℃下为固体的聚氧乙烯烷基醚)、糖脂肪酸酯、烷基烷醇酰胺、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、N-月桂酰基牛磺酸盐、月桂酰基肌氨酸盐等酰基氨基酸盐、α-烯基磺酸盐、甲基月桂酰基牛磺酸盐等N-酰基牛磺酸盐、椰油脂肪酸酰胺丙基甜菜碱等。
表面活性剂可是单独1种，或者可是2种以上的组合。
相对于洁齿剂的总质量，表面活性剂的含量例如优选为0.1～7质量％，更优选为0.3～6质量％。
作为甜味剂，可举出例如，糖精钠、蔗糖、麦芽糖、乳糖、紫苏葶、甜菊苷、甘草酸盐类、木糖醇、阿斯巴甜、新橙皮甙二氢查尔酮、安赛蜜、索马甜(thaumatin)、赤藓糖醇等粉末甜味剂。
相对于洁齿剂的总质量，甜味剂的含量例如优选为0.05～10质量％，更优选为0.1～9质量％。另外，所述润湿剂的山梨糖醇等可作为甜味剂兼用。
香料例如有，留兰香油、椒样薄荷油(peppermint oil)、鼠尾草油、桉树油、柠檬油、白柠檬油、冬青油、肉桂油等精油、其他的香料、水果风味、薄荷脑、香芹酮(carvone)、茴香脑、丁子香酚等的单离或合成香料等。
相对于洁齿剂的总质量，香料的含量例如优选为0.001～5质量％，更优选为0.01～2质量％。
防腐剂例如有，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丁酯等。作为药用成分，有葡聚糖酶、裂解酶(lytic enzyme)、溶菌酶(lysozyme)、淀粉酶、溶菌酵素等酶类、ε-氨基己酸、氨甲环酸等抗纤溶酶剂(anti-plasmin agent)、氟化钠、单氟磷酸钠、氟化亚锡等氟化合物、氯己定盐类(chlorhexidine salts)、季铵盐、尿囊素氯(化)羟基铝(aluminiumchlorohydroxy allantoinate)、甘草次酸、叶绿素、氯化钠、磷酸化合物等。
相对于膏糊状制剂的总质量，粉体原料的添加量优选为5～70质量％，更优选为6～50质量％。相对于膏糊状制剂总质量的粉体原料的添加量在所述范围内时，容易调整到所需的物性(粘度等)。
膏糊状制剂的粘度例如优选为20Pa·s以上，更优选为20～200Pa·s，进一步优选为40～130Pa·s。膏糊状制剂的粘度在所述下限值以上时，保形性更好。膏糊状制剂的粘度在所述上限值以下时，使用时添加的原料容易分散。
膏糊状制剂的粘度，是采用单一圆筒型旋转式粘度计，在20rpm、25℃下，从测定开始起计3分钟后读取的值。
(膏糊状制剂的制备系统)
本发明的膏糊状制剂的制备系统(以下有时单称为“制备系统”)具有粉体混合装置、混合装置、供给手段。
以下，参照附图说明本发明的制备系统。
图1的制备系统100具有混合装置1、粉体混合装置50、粉体供给管52。粉体供给管52连接混合装置1和粉体混合装置50。
在本实施方式中，粉体供给管52是“供给手段”。
混合装置1具备：搅拌槽10、与搅拌槽10底部连接的均质器20、外部循环线路40。外部循环线路40位于搅拌槽10的外部，与均质器20和搅拌槽10的上部连接。
搅拌槽10具备：槽主体12、配置在槽主体12内部的锚翼14、使锚翼14旋转的电动机(省略图示)。搅拌槽10具有对内部进行减压的减压装置(未图示)。减压装置例如是真空泵等。
槽主体12在底部具有内容物的排出口12a。
锚翼14具有中心部16和U形部18。
中心部16具有：与槽主体12的高度方向平行配置的旋转轴16a、从旋转轴16a向槽主体12的侧壁面侧突出的多个叶片16b。
U形部18具有：从旋转轴16a的前端沿槽主体12的侧壁面向上方延伸的U形轴18a、从U形轴18a向旋转轴16a侧突出的多个叶片18b、从U形轴18a向槽主体12的侧壁面侧突出并刮取侧壁面的多个叶片18c。
中心部16和U形部18单独或一起地、并且向相同方向或相反方向旋转自如地设置。
图2是与均质器20中所具备的固定刃和旋转刃的中心轴正交的方向的截面图(图3的II-II截面图)。图3是沿着均质器20的固定刃和旋转刃的中心轴的方向的截面图(图2的III-III截面图)。
均质器20具有固定部22、旋转部32、使旋转部32旋转的电动机(省略图示)。
旋转部32具有：旋转轴34、设置在旋转轴34上端的圆板状的旋转圆板36、从旋转圆板36的外周缘向上方延伸的旋转刃38。
固定部22具有：以覆盖旋转刃38上端的方式配置、在中央形成有开口24a的环状顶板24；从顶板24的外周缘向下方延伸的圆筒状的第1固定刃26；从顶板24的内周缘向下方延伸的圆筒状的第2固定刃28；配置在旋转圆板36的下方、形成有成为旋转部32的旋转轴34的轴承的开口30a、在外周缘固定第1固定刃26下端的圆板状的轴承板30。
旋转刃38位于第1固定刃26的内侧、且位于第2固定刃28的外侧。另外，第1固定刃26、旋转刃38和第2固定刃28位于与旋转轴34的中心轴同轴的位置。
第1固定刃26中，沿周向排列的壁状叶片26a空开间隔地位于圆周等分的多个处所，呈梳齿状。叶片26a的数量优选为10～60。叶片26a的数量在所述范围内时，容易发挥本发明的效果。
在相邻的两个叶片26a之间，具有从第1固定刃26的内侧向外侧贯通的多个流路26b。基于抑制研磨剂等的崩解并确保流量的观点，流路26b的最小宽度优选在研磨剂等的平均粒径以上。基于可以高效地向第1固定刃26和旋转刃38之间的各剂型施加剪切力的观点，流路26b的最小宽度优选在叶片26a的周向长度以下。
流路26b随着从内侧朝向外侧而向着第1固定刃26的周向(图2中的顺时针方向)倾斜。流路26b的倾斜角，以第1固定刃26的半径方向为基准(0度)计，优选为30～60度。流路26b的倾斜角在所述范围内时，容易发挥本发明的效果。
第2固定刃28中，沿着周向的壁状叶片28a空开间隔地设置在圆周等分的多个处所，呈梳齿状。叶片28a的数量优选为10～60。叶片28a的数量在所述范围内时，容易发挥本发明的效果。
在相邻的两个叶片28a之间，具有从第2固定刃28的内侧向外侧贯通的多个流路28b。基于抑制研磨剂等的崩解并确保流量的观点，流路28b的最小宽度优选在研磨剂等的平均粒径以上。基于可以高效地向第2固定刃28和旋转刃38之间的各剂型施加剪切力的观点，流路28b的最小宽度优选在叶片28a的周向长度以下。
流路28b随着从内侧朝向外侧而向着第2固定刃28的周向(图2中的顺时针方向)倾斜。流路28b向着与第1固定刃26的流路26b相同的方向倾斜。流路28b的倾斜角，以第2固定刃28的半径方向为基准(0度)计，优选为30～60度。流路28b的倾斜角在所述范围内时，容易发挥本发明的效果。
旋转刃38中，沿半径方向延伸的叶片38a空开间隔地设置在圆周等分的多个处所，呈梳齿状。叶片38a的数量优选为10～60。叶片38a的数量在所述范围内时，容易发挥本发明的效果。
在相邻的两个叶片38a之间，具有从旋转刃38的内侧向外侧贯通的多个流路38b。基于抑制研磨剂等的崩解并确保流量的观点，流路38b的最小宽度优选在研磨剂等的平均粒径以上。基于可以高效地向第1固定刃26和旋转刃38之间、以及第2固定刃28和旋转刃38之间的各剂型施加剪切力的观点，流路38b的最小宽度优选在叶片26a的周向的长度以下、并且在叶片28a的周向的长度以下。
流路38b可沿旋转刃38的半径方向形成。
作为此种混合装置1，可举出例如，Berents公司制造的“BECOMIX”(商品名)、Frymakoruma公司制造的“DINEX”(商品名)、AZO公司制造的“Zoatec”(商品名)、Netzsch Vakumix公司制造的“Netzsch Vakumix Mixer”、New Perticle Laboratory公司制造的“BottomMixer”、EKATO公司制造的“UNIMIX”等。
从外部循环线路40的中途，分支出用于将多剂型组合物从混合装置1中排出的排出线路42。排出线路42从外部循环线路40中分支的分支点，设置有三通阀44。
粉体混合装置50没有特别限定，可以例示出例如，容器旋转式圆筒型混合机等以往公知的混合装置。
粉体供给管52的一端与粉体混合装置50连接，另一端与槽主体12的偏下端连接。粉体供给管52，可举出例如不锈钢制的配管。
在粉体混合装置50与粉体供给管52之间的连接部，设置有阀门54。另外，虽然在本发明中，“供给手段”是粉体供给管，但本发明并不限定于此。供给手段只要是可以将混合粉体供应到混合装置1的手段即可，可是例如箱子(container)等容器。
(膏糊状制剂的制备方法)
本发明的膏糊状制剂的制备方法(以下有时单称为“制备方法”)具有将含有粘结剂的粉体原料混合到液体原料中的混合工序。
参见图1说明本发明的制备方法的一实施方式。
本实施方式的制备方法具有粉体混合工序和混合工序。
首先，关闭阀门54，将粘结剂、除粘结剂以外的粉体原料(任意粉体)的一部分或全部投入到粉体混合装置50中，将它们进行混合制成混合粉体(粉体混合工序)。本工序中与粘结剂混合的任意粉体(即，除粘结剂以外的粉体原料的一部分或全部)为“稀释粉体”。
将粘结剂与稀释粉体的一部分或全部投入粉体混合装置50中时，基于抑制生成所述“团块”的观点，优选在投入稀释粉体的一部分或全部之后，投入粘结剂。
混合粉体中[稀释粉体]/[粘结剂]所表示的体积比(粉体稀释比)为0.3以上。粉体稀释比在0.3以上的话，则没有特别限定，优选为0.5以上，更优选为1.0以上。混合粉体中粉体稀释比在所述下限值以上时，在后述的混合工序中，难以产生所述的“团块”，可以提高生产效率。粉体原料的体积通过与松散堆积密度的测定方法相同的方法测定。
混合粉体中粉体稀释比的上限没有特别限定，优选为5以下，更优选为3以下。混合粉体中粉体稀释比在所述上限值以下时，可以缩短后述的混合工序的时间，可以进一步提高生产效率。另外，混合粉体中粉体稀释比在所述上限值以下时，可以防止粉体混合装置50的过度大型化。
稀释粉体没有特别限定，优选为不溶解于液体原料的粉体原料。作为稀释粉体，例如优选含有研磨剂等无机粉体，更优选为无机粉体。作为稀释粉体的无机粉体，优选为无机研磨剂。
稀释粉体的平均粒径，优选小于粘结剂的平均粒径，更优选为1～100μm，进一步优选为3～50μm。粘结剂的平均粒径在所述范围内时，在后述的混合工序中，可以更好地防止产生所述的“团块”。
稀释粉体的松散堆积密度优选为0.03～0.9g/mL，更优选为0.05～0.7g/mL。松散堆积密度在所述下限值以上时，可以进一步提高生产效率。松散堆积密度在所述上限值以下时，可以缩短混合工序的时间，实现生产效率的进一步提高。另外，粉体稀释比在所述上限值以下时，可以防止粉体混合装置50的过度大型化。
向槽主体12内投入液体原料的一部分或全部。切换三通阀44，使外部循环线路40开通。使均质器20、锚翼14工作时，槽主体12内的液体原料(内容物)从均质器20吐出到槽主体12外，经由外部循环线路40，流入到槽主体12内。这样，使槽主体12的内容物循环(外循环)。
通过均质器20排出至槽主体12外的内容物的速度(吐出速度)α可考虑槽主体12的容量等而决定。槽主体12的容量为50～12000L时，均质器20的吐出速度α例如优选为5～20000L/min，更优选为10～15000L/min。所述吐出速度α在所述下限值以上时，可以将混合粉体更快地分散在液体原料中。所述吐出速度α在所述上限值以下时，可以防止因过度的剪切力而导致的减粘。
对槽主体12内进行减压、打开阀门54时，粉体混合装置50内的混合粉体经由粉体供给管52流入到槽主体12内。流入到槽主体12内的混合粉体与液体原料混合。
槽主体12内的压力优选为100torr(1.33×104Pa)～650torr(8.67×104Pa)，更优选为150torr(2.00×104Pa)～550torr(7.33×104Pa)。
向槽主体12内添加混合粉体的添加速度β，可考虑混合粉体的总量、液体原料的总量等适当决定。混合粉体的总量为1～200kg时，混合粉体的添加速度β优选为200kg/min以下，更优选为50kg/min以下。添加速度β在所述上限值以下时，更难以产生所述的“团块”。向槽主体12内添加混合粉体的添加速度β的下限值优选为0.5kg/min以上，更优选为1kg/min以上。所述添加速度β在所述上限值以上时，可以在更短的时间内将混合粉体混合到液体原料中，进一步提高生产效率。所述添加速度β可通过阀门54的开度和槽主体12内的压力的组合来调节。
在混合工序中，吐出速度α为5L/min以上、添加速度β为200kg/min以下时，优选吐出速度α/添加速度β所表示的比率(α/β比)满足以下条件(1)～(3)中的任一个。通过满足条件(1)～(3)中的任一个，据此更难以产生所述的“团块”，并且可以进一步提高生产效率。
·条件(1)：稀释粉体(除粘结剂以外的粉体)的松散堆积密度不足0.1g/mL时，α/β≥5L/kg。
·条件(2)：稀释粉体(除粘结剂以外的粉体)的松散堆积密度在0.1g/mL以上、不足0.3g/mL时，α/β≥3.5L/kg。
·条件(3)：稀释粉体(除粘结剂以外的粉体)的松散堆积密度在0.3g/mL以上时，α/β≥2.5L/kg。
在条件(1)中，α/β比更优选为10L/kg以上，进一步优选为15L/kg以上。
在条件(2)中，α/β比更优选为7L/kg以上，进一步优选为10L/kg以上。
在条件(3)中，α/β比更优选为5L/kg以上，进一步优选为7L/kg以上。
α/β比的上限没有特别限定，例如可为300L/kg以下。α/β比在所述上限值以下时，可以缩短混合工序的时间，进一步提高生产效率。
在向槽主体12中供给结束混合粉体之后，关闭阀门54。
在稀释粉体仅为任意粉体的一部分时，在将混合粉体与液体原料混合的操作(第一混合操作)之后，将任意粉体的剩余部分供给到槽主体12中，与槽主体12内的内容物混合(第二混合操作)。任意粉体的剩余部分可分多次供给到槽主体12中。
在第二混合操作中，对槽主体12内进行减压，将任意粉体的剩余部分供给到槽主体12内。此时，槽主体12内的压力优选为100～650torr(1.33×104～8.67×104Pa)，更优选为150～550torr(2.00×104Pa～7.33×104Pa)。
在第二混合操作中，任意粉体的剩余部分可经由粉体混合装置50和粉体供给管52供给到槽主体12内，或者可从任意粉体的各个供给料斗(未图示)中经由配管(未图示)供给到槽主体12内。
或者，可将任意粉体的剩余部分放入容器中，从该容器中向槽主体12内投入任意粉体的剩余部分。
第二混合操作中的任意粉体的剩余部分的添加速度没有特别限定，可以考虑生产效率等适当决定。第二混合操作中的任意粉体的剩余部分的添加速度，例如优选为超过200kg/min，更优选为300kg/min以上。通过使任意粉体的剩余部分的添加速度在所述下限值以上，据此可以缩短整个混合工序的作业时间，进一步提高生产效率。
在第二混合操作后，存在液体原料的剩余部分时，则向槽主体12中供给液体原料的剩余部分，使总量为100质量％。作为液体原料的剩余部分，可举出香料。通过添加香料作为液体原料的剩余部分，据此可以进一步提高膏糊状制剂的香味。
表面活性剂(发泡剂)优选在添加了研磨剂之后投入、混合。可在将所有原料供给到槽主体12内之后，使槽主体12内为10～40torr(1.33×103Pa～5.33×103Pa)，例如，对槽主体12的内容物进行5～30分钟的搅拌(脱泡操作)。
这样，将粉体原料与液体原料混合，得到膏糊状制剂(混合工序)。另外，脱泡操作可在混合工序期间或前后适当地进行。
在调制膏糊状制剂后，切换三通阀44，将槽主体12内的内容物(膏糊状制剂)从均质器20中向槽主体12外排出。排出的内容物依次经由外部循环线路40、三通阀44和排出线路42，被移送向填充机等。
根据本实施方式的制备方法，由于将含有粘结剂的混合粉体与液体原料混合，因此不易产生所述的“团块”。因此，可以提高生产效率。
在所述实施方式中，具有粉体混合工序，但本发明不限定于此。可购买预先混合了粘结剂与任意粉体的混合粉体，将该混合粉体供给到槽主体12内。
[实施例]
以下，通过实施例详细说明本发明，但本发明不限定于以下记载。
(使用原料)
<任意粉体>
·非晶态二氧化硅1：Carplex(商品名)，平均粒径10μm，松散堆积密度0.09g/mL，DSL日本株式会社制造。
·非晶态二氧化硅2：无水硅酸A(商品名)，平均粒径20μm，松散堆积密度0.25g/mL，多木化学株式会社制造。
·碳酸钙：重质碳酸钙(商品名)，平均粒径7μm，松散堆积密度0.5g/mL，三共制粉株式会社制造。
<粘结剂>
·粘结剂：黄原胶(商品名“Monat Gum DA”、CPKolcoSanDiegoPlant株式会社制造)72质量％、聚丙烯酸钠(商品名“RHEOGIC 260”、日本纯药株式会社制造)14质量％、海藻酸钠(商品名“海藻酸钠”、KIMICA株式会社制造)14质量％的混合物：平均粒径80μm、松散堆积密度0.5g/mL。
<其他共通原料>
·70％山梨糖醇液：东和化成工业株式会社制造。
·丙二醇：ADEKA株式会社制造。
·月桂基硫酸钠：东邦化学工业株式会社制造。
·糖精钠：大东化学工业株式会社制造。
<水>
纯化水。
<松散堆积密度的测定方法>
关于所述的松散堆积密度，按照三药典的“3.01堆积密度和振实密度测定法”的“堆积密度”的测定方法，通过使用容器的方法(测定方法II)测定松散堆积密度。
(例1-1～1-8)
使用与图1所示的制备系统100相同的制备系统(容量：5000L)。
根据下表1所示的组成，在例1-2～1-8中，将稀释粉体之非晶态二氧化硅1与粘结剂在粉体混合装置中混合5分钟，制成混合粉体。将混合后的混合粉体随机从8个部位取样，测定各部位的粘结剂的松散堆积密度，确认算术平均值的差异在15体积％以内。该非晶态二氧化硅1的松散堆积密度为0.09g/mL。
在槽主体中加入70％山梨糖醇液1200kg、丙二醇120kg、糖精钠8kg、水1612kg，使槽主体内为380torr(5.07×104Pa)。在表中的条件下，在例1-1中将粘结剂、在例1-2～例1-8中将混合粉体，以50kg/min供给到槽主体内，同时将粘结剂或混合粉体与水混合。此时，锚翼的转速为3m/s，均质器的转速为25m/s。
将粘结剂或混合粉体的全部量供给到槽主体内后，在将槽主体内维持在380torr(5.07×104Pa)的状态下，使混合装置运转1分钟。
接着，在例1-5、1-11～1-17中，向槽主体中新添加921kg非晶态二氧化硅1，在将槽主体内维持在380torr(5.07×104Pa)的状态下，混合1分钟。另外，在例1-1～1-4、1-6～1-8中，向槽主体中添加剩余部分的非晶态二氧化硅1，使其与在之前工序中用作稀释粉体的非晶态二氧化硅1合计为925kg，与例1-5相同，在将槽主体内维持在380torr(5.07×104Pa)的状态下，混合1分钟。
然后，向槽主体中添加60kg月桂基硫酸钠，使槽主体内为30torr(4.00×103Pa)，混合10分钟。
停止混合装置的运转，取出槽主体内的内容物(膏糊状制剂)，按照下述评价基准，目视评价膏糊状制剂的状态。
(评价基准)
◎(优)：没有发现直径1mm以上的粘结剂未完全溶解而成块的“团块”的生成。
〇(良)：虽然发现直径1mm以上、不足10mm的所述“团块”的生成，但组合物的品质没有问题。
△(尚可)：虽然发现直径10mm以上、不足30mm的所述“团块”的生成，但使其通过均质器5次可以分散。
×(差)：发现直径30mm以上的“团块”的生成，不能均匀分散。
(例1-11～1-17)
除了按照下表2所示的组成和条件以外，其余与例1-5同样地进行，得到膏糊状制剂。本例的稀释粉体之非晶态二氧化硅1的松散堆积密度为0.09g/mL。
对于得到的膏糊状制剂，与例1-1同样地进行评价，其结果如下表所示。
[表1]
Figure BDA0003564931370000161
[表2]
Figure BDA0003564931370000162
(例2-1～2-4)
在下表3所示的例2-1中，除了按照组成和条件、以及新添加914kg非晶态二氧化硅2以替代新添加921kg非晶态二氧化硅1以外，其余与例1-5同样地进行，得到膏糊状制剂。另外，在例2-2～2-4中，除了添加剩余部分以使得新添加的非晶态二氧化硅2与用于稀释粘结剂的非晶态二氧化硅2合计为925kg以外，其余与例2-1同样地进行，得到膏糊状制剂。本例的稀释粉体之非晶态二氧化硅2的松散堆积密度为0.25g/mL。
对于得到的膏糊状制剂，与例1-1同样地进行评价，其结果如下表所示。
(例2-11～2-17)
除了按照下表4所示的组成和条件以外，其余与例2-1同样地进行，得到膏糊状制剂。本例的稀释粉体之非晶态二氧化硅2的松散堆积密度为0.25g/mL。
对于得到的膏糊状制剂，与例1-1同样地进行评价，其结果如下表所示。
[表3]
Figure BDA0003564931370000171
[表4]
Figure BDA0003564931370000172
(例3-1～3-4)
在下表5所示的例3-1中，除了按照组成和条件、以及新添加903kg碳酸钙以替代新添加921kg非晶态二氧化硅1以外，其余与例1-5同样地进行，得到膏糊状制剂。另外，在例3-2～3-4中，除了添加剩余部分以使得新添加的碳酸钙与用于稀释粘结剂的碳酸钙合计为925kg以外，其余与例3-1同样地，得到膏糊状制剂。
本例的稀释粉体之碳酸钙的松散堆积密度为0.5g/mL。
对于得到的膏糊状制剂，与例1-1同样地进行评价，其结果如下表所示。
(例3-11～3-17)
除了按照下表6所示的组成和条件以外，其余与例3-1同样地进行，得到膏糊状制剂。本例的稀释粉体之碳酸钙的松散堆积密度为0.5g/mL。
对于得到的膏糊状制剂，与例1-1同样地进行评价，其结果如下表所示。
[表5]
Figure BDA0003564931370000181
[表6]
Figure BDA0003564931370000182
如表1～6所示，粉体稀释比为0.3以上的例子的评价为“◎(优)”、“〇(良)”。粉体稀释比不足0.3的例子的评价为“△(尚可)”或“×(差)”。
[产业上的可利用性]
根据本发明的膏糊状制剂的制备系统和膏糊状制剂的制备方法，可以防止粘结剂未完全溶解而成块的“团块”的生成，因而可以提高生产效率。因此，本发明适于制造例如洁齿剂、护发素、润发乳、护肤霜等之类的高粘度的膏糊状制剂。

Claims (5)

1.一种膏糊状制剂的制备系统，其特征在于，具有：
粉体混合装置，
具有均质器和槽主体、将粉体与液体混合的混合装置，以及
将用所述粉体混合装置得到的混合粉体供给到所述混合装置中的供给手段。
2.一种膏糊状制剂的制备方法，其特征在于，具有：通过具有均质器和槽主体的混合装置，将含有粘结剂的粉体原料混合到液体原料中的混合工序，
所述混合工序具有：将〔除所述粘结剂以外的粉体原料的一部分或全部〕/〔所述粘结剂〕表示的体积比在0.3以上的混合粉体混合到所述液体原料中的操作。
3.根据权利要求2所述的膏糊状制剂的制备方法，其中，所述混合工序具有：将〔除所述粘结剂以外的粉体原料的一部分〕/〔所述粘结剂〕表示的体积比在0.3以上的混合粉体混合到所述液体原料中，然后，将所述粉体原料的剩余部分混合到所述液体原料中的操作。
4.根据权利要求2或3所述的膏糊状制剂的制备方法，其中，所述混合工序中，将所述槽主体内的内容物通过所述均质器排出至所述槽主体外，然后，一边将排出的所述内容物供给到所述槽主体内，一边将用所述粉体混合装置得到的所述混合粉体添加到所述液体原料中。
5.根据权利要求4所述的膏糊状制剂的制备方法，其中，
通过所述均质器排出至所述槽主体外的所述内容物的吐出速度α为5L/min以上，
所述混合粉体添加到所述液体原料中的添加速度β为200kg/min以下，
并且，满足下述条件(1)～(3)中的任一个：
条件(1)：除粘结剂以外的粉体的松散堆积密度不足0.1g/mL时，α/β≥5L/kg；
条件(2)：除粘结剂以外的粉体的松散堆积密度在0.1g/mL以上、不足0.3g/mL时，α/β≥3.5L/kg；
条件(3)：除粘结剂以外的粉体的松散堆积密度在0.3g/mL以上时，α/β≥2.5L/kg。
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