CN114513971A - 用于食品的膳食补充剂和/或营养添加剂的组合物、该组合物的单位剂型及它们在有需要改善的人，包括在至少一种眼疾病，尤其玻璃体飞蚊症的人中改善包括对比敏感度的视觉功能的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明的主题为用于食品的膳食补充剂和/或营养添加剂的组合物、该组合物的单位剂型，即它们在有需要改善的人，包括患有至少一种眼疾病，尤其玻璃体飞蚊症的人中改善视觉功能(包括对比敏感度)的用途。本发明的用于食品的膳食补充剂和/或营养添加剂的组合物包括治疗有效量的L‑赖氨酸、维生素C、锌、葡萄提取物和苦橙提取物作为活性物质，及任选至少一种赋形剂。在该组合物的优选实施方式中，相对于所有活性物质的百分比之和，单种活性物质的百分比为：约50重量％L‑赖氨酸、约15重量％维生素C、约2重量％锌、约10重量％葡萄提取物和约23重量％苦橙提取物，其中单种活性物质的所有百分比加起来为所有活性物质重量的100％。

Description

用于食品的膳食补充剂和/或营养添加剂的组合物、该组合物 的单位剂型及它们在有需要改善的人，包括在至少一种眼疾 病，尤其玻璃体飞蚊症的人中改善包括对比敏感度的视觉功 能的用途
技术领域
本发明涉及一种用于食品的膳食补充剂和/或营养添加剂的组合物，其包含治疗有效量的L-赖氨酸、维生素C、锌、葡萄提取物和苦橙提取物作为活性物质。
本发明的主题还在于一种单位剂型(unitary dosage form)，其包含所述用于食品的膳食补充剂和/或营养添加剂的组合物。
此外，本发明的主题还在于：上述组合物和单位剂型在有需要改善视觉功能的人中改善视觉功能(包括对比敏感度)的质量以及用于改善这些人的生活质量的用途，这些人包括被诊断为患有至少一种眼疾病，且尤其是患有玻璃体飞蚊症(vitreous floaters)的人。
背景技术
在现有技术中，存在若干种用在眼疾病中的已知膳食补充剂，其包括多种成分的组合。
近几十年的研究表明，营养因素对预防和治疗眼疾病有积极影响。如今最广为人知的作用有：L-叶黄素和玉米黄质在预防和治疗与年龄相关的黄斑疾病(AMD或ARMD)中的作用，它们是天然类胡萝卜素，为许多植物源性食品中所含的成分。研究表明，叶黄素和玉米黄质构成黄斑色素的一部分，可以保护黄斑免受光线的负面影响，尤其是高能紫外线辐射的负面影响。
专利EP 2883544 B1说明书报道了口服施用为含叶黄素、玉米黄质及其他营养成分的制剂形式的膳食补充剂增加了黄斑色素的光学密度(MPOD)，可保护眼睛视网膜免受光辐射的负面影响，并可能抑制与年龄相关的黄斑疾病(AMD)的进展。
如专利EP 2138055 B1说明书中所证实的，口服施用为含叶黄素、玉米黄质及其他营养成分的制剂形式的膳食补充剂还改善了眼功能。
根据专利EP 1701715 B1说明书中的解释，口服施用除了含玉米黄质、维生素C、维生素E和锌之外还含有多种营养成分的膳食补充剂对患有AMD的患者，特别是那些处于该疾病的所谓“形貌萎缩(geographic atrophy)”阶段或另一种眼病症的类似阶段的患者具有积极影响。
专利文件EP 2433640 A1教导了叶黄素和玉米黄质及超氧化物歧化酶(SOD)保护眼睛光感受器免受紫外线辐射的破坏性影响
如EP 2252285 B1所披露的，还发现了营养成分在诸如青光眼的其他视力疾病中对眼参数的积极影响。口服施用以商品名
Figure BDA0003564615160000021
可获得的营养补充制剂(其包含来自海岸松Pinus pinaster或Pinus maritima的提取物)以及其他营养因子，使得眼压降低并同时可能有助于降低进展为青光眼的风险。
在专利文件EP 2641597 A1中，指出口服施用二十碳五烯酸(EPA)和/或二十二碳六烯酸(DHA)会影响干眼症患者视力的改善。
上述数据表明，多种营养成分对改善多种眼病症(如AMD、青光眼或干眼症)的视力具有积极影响。
鉴于已知的研究和现有技术的披露以及每种眼疾病的病因不同这一事实，关键问题是旨在预防、治疗或抑制眼疾病进展的食品制剂和/或膳食补充剂中所含的成分以抵消某种眼疾病的最初原因的方式组成。
玻璃体飞蚊症是上述眼疾病中的另一种近年来意义越来越大的疾病。该眼病症会影响眼睛的玻璃体并导致该眼部器官的退化加深。该疾病对患者来说非常麻烦，给日常生活带来很大困难。如不加以治疗，其会发展，成为其他伴随眼疾发展的先兆，并导致患者的残疾不断增加。
了解玻璃体飞蚊症患者的观点以及疾病症状对其生活质量评价的影响是最近在医疗实践中解决的问题之一。这是因为已经证明患者报告的疾病症状对于临床试验特别重要(Guyatt,G.H.,C.Bombardier,and P.X.Tugwell,“Measuring disease-specificquality of life in clinical trials”,CMAJ:Canadian Medical AssociationJournal,1986.134(8):p.889)。
然而，现有技术的专利文献均未详细涉及诸如玻璃体飞蚊症的眼疾病，也未提及能对该疾病的治疗、抑制或预防产生有疗效影响的口服施用的营养成分或药物制剂。
为了介绍这种眼病变的发展机制，需要说明的是，人眼后段(posterior segment)有复杂结构的均匀透明凝胶，这是一种由99％的水和胶原、蛋白质和透明质酸组成的细胞外基质，形成称为玻璃体的眼器官。人玻璃体的总体积约为4毫升。生理上存在于玻璃体中的少数细胞，主要是玻璃体细胞(hyalocytes)、星形胶质细胞和神经胶质细胞位于玻璃体的皮层区域。玻璃体构成眼球的结构支撑，占据眼球的3/4。由于玻璃体的透明度，其允许光的畅通无阻的传输。玻璃体调节眼球内部的清晰度，它负责眼球的形状并保持正确的眼压。随着衰老和/或伴随疾病和/或由于损伤，胶原纤维从玻璃体的稳定细胞外基质中脱离透明质酸并聚集成团块，形成含有透明质酸和水的水状空间或空隙。
玻璃体飞蚊症的发展机制包括玻璃体胶原纤维蛋白在糖化和氧化应激下结合以及玻璃体酶蛋白水解活性增加所致的结缔组织病变(Bishop,P.N.,et al.,“Age-relatedchanges on the surface of vitreous collagen fibrils”,Investigativeophthalmology&visual science,2004.45(4):p.1041-1046)(Harocopos,G.J.,et al.,“Importance of vitreous liquefaction in age-related cataract”,Investigativeophthalmology&visual science,2004.45(1):p.77-85)。
成束的胶原纤维束形成可移动的浑浊物，称为玻璃体飞蚊症，患者在视野内将其感知为“苍蝇”、“网”、“云”或“阴影”，其严重程度通常会随头或眼睛移动而加剧。
玻璃体飞蚊症的严重程度还取决于它们的大小和密度、与视网膜和视轴的距离以及瞳孔的宽度。玻璃体飞蚊症分散光线导致视力模糊或朦胧，且增加对眩光的敏感度。出现在眼睛光轴附近或之内的玻璃体飞蚊症会损害视力，从而对重要的日常生活活动(如阅读、在电脑上工作、尤其是在光线充足的露天观看物体、驾驶汽车)和精密工作活动(near-workactivities)造成负面影响。由此，患有玻璃体退化的人的视觉功能的质量以及生活质量都降低了(Huang,L.C.,et al.,Erratum:“Vitreous Floaters and Vision:CurrentConcepts and Management Paradigms”,in Vitreous,2014,Springer.p.E1-E2)(Yonemoto,J.,et al.,“The age of onset of posterior vitreous detachment”.Graefe's archive for clinical and experimental ophthalmology,1994.232(2):p.67-70)(Lumi,X.,et al.,“Ageing of the vitreous:from acute onset floaters andflashes to retinal detachment”,Ageing research reviews,2015.21:p.71-77)。
玻璃体飞蚊症干扰视力质量并对生活质量造成负面影响。患者将玻璃体飞蚊症描述为一种令人讨厌的事务，会降低他们的生活舒适度(Cipolletta,S.,A.Beccarello,andA.Galan,“A psychological perspective of eye floaters”,Qualitative healthresearch,2012.22(11):p.1547-1558)(Zou,H.,et al.,“The impact of persistentvisually disabling vitreous floaters on health status utility values”,Qualityof Life Research,2013.22(6):p.1507-1514)。
通过某些症状对日常功能的影响衡量了玻璃体飞蚊症患者的生活质量评价，结果表明，玻璃体飞蚊症会降低生活舒适度，程度与AMD、糖尿病视网膜病变、青光眼、轻度心绞痛、轻微中风、结肠癌和无症状HIV相当。令人感兴趣的是，患者愿意在剩余生命中每10年交换1.1年来摆脱玻璃体飞蚊症(Wagle,A.M.,et al.,“Utility values associated withvitreous floaters”,American journal of ophthalmology,2011.152(1):p.60-65.e1.)。
通常为玻璃体飞蚊症患者提供的常规治疗归结为让他们放心，随着时间的推移，他们会习惯飞蚊症的存在，并建议他们适应新的视觉体验(Sendrowski,D.P.andM.A.Bronstein,“Current treatment for vitreous floaters”,Optometry Journal ofthe American Optometric Association,2010.81(3):p.157-161)。
这经常发生在眼科医生排除了玻璃体飞蚊症的存在与视网膜疾病之间的联系之后。去除部分或全部玻璃体的手术治疗可能会出现并发症，如视网膜脱离、白内障、青光眼、玻璃体腔出血和黄斑水肿。其他治疗方法包括使用掺钕钇铝激光(Nd-YAG)进行的激光玻璃体溶解和施用滴眼液，但其有效性和安全性尚未得到明确证明(SA,A.and A.Elawadi,“Liquefaction of the Vitreous Humor floaters is a Risk Factor for LensOpacity and Retinal Dysfunction”,Journal of American Science,2011.7(12))(Wilkinson,C.P.,“Safety of Vitrectomy for Floaters–How Safe is Safe？”,American Journal of Ophthalmology,2011.151(6):p.919-920.e1)(Delaney,Y.,A.Oyinloye,and L.Benjamin,“Nd:YAG vitreolysis and pars plana vitrectomy:surgical treatment for vitreous floaters”,Eye,2002.16(1):p.21)。
在过去，有时会为玻璃体飞蚊症患者开具含碘化钾的滴眼液，碘化钾被认为具有抗氧化特性。也尝试使用诸如铜蓝蛋白的酶以通过酶促玻璃体溶解来治疗飞蚊症，但这需要眼部注射并导致许多不希望的副作用。
在现有技术中，存在多种用于眼疾病的已知的膳食补充剂的组合物，其包括多种营养成分的组合。
然而，并不存在已知的用于口服施用的制剂或膳食补充剂组合物，其将包含所有下文提及的本发明的膳食补充剂的组合物中使用的活性物质，或将是展现下文提及的活性物质的性质，并将用于治疗眼疾病、减缓或抑制它们的进展或预防它们。
不存在已知的用于口服施用的制剂或膳食补充剂的组合物，其将尤其用于治疗玻璃体飞蚊症，减缓或抑制它们的进展并预防它们的出现。
另外，目前不存在已知的经证据证实用于玻璃体飞蚊症患者且在这些患者中直接影响视觉功能质量的客观和主观评价的膳食补充剂的组合物。
发明内容
本发明的目的
据此，期望提供一种膳食补充剂的组合物，其将通过改善患有眼疾病的人或可能发展为眼疾病的危险人群对生活质量的主观评价并通过改善视力来确保对眼功能的复杂支持。
鉴于包括玻璃体飞蚊症在内的眼疾病不断增加的重要性，本发明的发明人也已注意到以下需求：开发一种用于患有眼疾的人(尤其用于患有玻璃体飞蚊症的人)的膳食补充剂的组合物，以治疗这些疾病、减缓它们的进展或抑制它们，和预防它们出现。
由于玻璃体飞蚊症是当前非常常见的问题，本发明的发明人开展了旨在开发一种膳食补充剂的组合物及其给药方案(dosage regime)的研究，这将确保改善患有眼疾病的人，尤其是患有玻璃体飞蚊症的人对生活质量的主观评价，并改善通过客观研究方法测量的这些人的视觉功能质量。
藉由本发明的膳食补充剂的组合物实现了这些目标，并且出乎预料的发现：在组合物中同时包括L-赖氨酸、维生素C、锌、葡萄提取物和苦橙提取物，显著地改善了患有玻璃体飞蚊症的人对生活质量的主观评价以及通过对比敏感度测量的视觉功能质量的客观评价。
本发明的概述
根据本发明的用于食品的膳食补充剂和/或营养添加剂的组合物包含治疗有效量的L-赖氨酸、维生素C、锌、葡萄提取物和苦橙提取物作为活性物质，以及可能的至少一种赋形剂。
优选地，相对于所有活性物质的百分比之和，组合物的单种活性物质的百分比为：
a)约50重量％的L-赖氨酸，
b)约15重量％的维生素C，
c)约2重量％的锌，
d)约10重量％的葡萄提取物，
e)约23重量％的苦橙提取物，
其中，单种活性物质的所有百分比加起来为所有活性物质重量的100％。
优选地，组合物包含：
a)约125mg至约250mg的L-赖氨酸，
b)约40mg至约80mg的维生素C，
c)约5mg至约10mg的锌，
d)约25mg至约50mg的葡萄提取物，
e)约60mg至约120mg的苦橙提取物。
优选地，组合物的成分构成混合物。
优选地，葡萄提取物和/或苦橙提取物选自包括以下项的组：来自果实种子的提取物、来自葡萄肉的提取物、来自葡萄皮的提取物、来自这些植物的花的提取物，或它们的组合。
优选地，葡萄提取物是Vitis Vinifera种的葡萄提取物，和/或苦橙提取物是Citrus Aurantium种的苦橙提取物，优选这两种提取物DER为100:1。
优选地，所述赋形剂是营养上允许的物质并且选自包括至少以下项的组：溶媒剂(vehicle agent)、填充剂(bulking agent)、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、抗结块剂、酸度调节剂、抗氧化剂、合成和/或天然着色剂、保色物质、乳化剂、甜味剂、芳香剂、调味剂、增味剂、防腐剂、稳定剂、溶剂和稀释剂，或它们的混合物。
优选地，组合物为适于口服施用的任何配制品(formulation)形式，如粉末或颗粒或液体或凝胶。
优选地，组合物以优选的剂量、频率和形式施用至少2个月的时间，优选至少3个月的时间，且更优选至少6个月的时间。
根据本发明的单位剂型包含本发明的用于食品的膳食补充剂和/或营养添加剂的组合物。
优选地，单位剂型包含日剂量的本组合物的活性物质。
优选地，单位剂型具有选自下组的形式，该组包括至少胶囊、片剂、小袋(sachet)、“棒型”小袋和安瓿，包括确保组合物的活性物质在食用后至少3小时的时间中延长释放的任何这些形式。
根据本发明的用于食品的膳食补充剂和/或营养添加剂的组合物和单位剂型的特征在于，它们的目的是在有需要改善视觉功能的人中改善视觉功能的质量以及用于改善这些人的生活质量，其中所述视觉功能包括对比敏感度。
根据本发明的用于食品的膳食补充剂和/或营养添加剂的组合物和单位剂型的特征在于，它们用于治疗眼疾病，和/或减缓和/或抑制眼疾病的进展和/或预防眼疾病。
优选地，根据本发明的组合物和单位剂型的特征在于，它们用在患有玻璃体飞蚊症的人中。
根据本发明的用于食品的膳食补充剂和/或营养添加剂的组合物和单位剂型在有需要改善视觉功能的人中改善视觉功能的质量以及用于改善这些人的生活质量的用途，其中所述视觉功能包括对比敏感度。
根据本发明的用于食品的膳食补充剂和/或营养添加剂的组合物和单位剂型在治疗眼疾病，和/或减缓和/或抑制眼疾病的进展，和/或预防眼疾病中的用途。
优选地，根据本发明的组合物和单位剂型的用途的特征在于，其用于患有玻璃体飞蚊症的人。
本发明说明书中所使用的，术语“的提取物”是指用溶剂通过对植物原料进行酸洗而获得的浓缩植物制剂。提取物可被浓缩直至溶剂完全被除去的状态。合适的提取物是可市购的，但也可以是用植物提取物制备领域中已知的方法生产的。
在根据本发明的膳食补充剂的组合物的一个实施方式中，葡萄提取物是VitisVinifera种的葡萄提取物，DER 100:1，且苦橙提取物是Citrus Aurantium种的苦橙提取物，DER 100:1。“DER”是指药物提取物比率(drug extract ratio)，其是用于生产植物提取物的植物原材料的量与所获得植物提取物的量的比率。植物提取物生产领域的技术人员将会注意到，还可以使用来自上述植物的其他种的适当的提取物，并且还可以使用具有其他DER值的提取物。
在本发明的说明书中，术语“赋形剂”应广义地理解为通常用于生产典型的用于食品(还包括饮料)的膳食补充剂和/或营养添加剂的组合物和/或用于生产典型的药物组合物的一种物质或更多数量的物质或它们的混合物。
因此，赋形剂可以是营养上可接受的任何物质，然而，根据本发明的膳食补充剂的组合物中赋形剂及其含量分别依据该组合物中活性物质含量，依据组合物的配制品以及依据根据本发明的单位剂型来选择，以及分别依据根据本发明的组合物、配制品和单位剂型的生产方法来选择。合适的赋形剂的选择是配制膳食补充剂的组合物和/药物组合物领域的普通技术人员的知识。
根据本发明的用于食品的膳食补充剂和/或营养添加剂的组合物可以是适合于人食用并适于口服施用的任何形式的配制品。
优选地，根据本发明的用于食品的膳食补充剂和/或营养添加剂的组合物是粉末或颗粒形式的配制品。为了得到该组合物的这样配制品，使用药学领域技术人员已知的技术对组合物的成分，即活性物质和赋形剂(如果组合物中包括它们)进行正常搅拌或制粒(granulation)。
根据本发明的用于食品的膳食补充剂和/或营养添加剂的组合物可以是适合于饮用的任何形式的配制品，如液体或凝胶。
用于口服施用或由本发明的组合物生产的配制品(其具有粉末或颗粒或液体或凝胶的形式)后续用于生产单位剂型。
优选地，相应地容纳和/或封装在用于单位剂型(例如胶囊、片剂、小袋、“棒型”小袋或安瓿)的壳体中的根据本发明组合物的各种形式的配制品可根据患者的需求或根据她/他的口味偏好在食用前需要搅拌在水或饮料或其他液体中。
组合物中的一些活性物质可通过研磨或制粒或液化或胶凝化而制成粉末或颗粒或液体或凝胶的形式，然后被封装在例如微胶囊中，然后再使它们成为随时可食用的最终配制品形式并且在生产根据本发明的组合物的单位剂型。
优选地，根据本发明的用于食品的膳食补充剂和/或营养添加剂的组合物的单位剂型包含日剂量的本组合物的活性物质。该填充有根据本发明组合物的根据本发明的单位剂型使得能够每天一次使用该单位剂型并同时得到期望的治疗效果。
本发明上下文中的单位剂型用于口服施用。因此，单位剂型优选具有选自包括至少胶囊、片剂、小袋、“棒型”小袋和安瓿的组的形式，该形式包括确保组合物的活性物质在食用后至少3小时的时间中延长释放的任何这些形式。
用根据本发明的用于食品的膳食补充剂和/或营养添加剂的组合物来生产根据本发明的单位剂型是制药技术中已知的技术操作且使用标准仪器来实现。
发明人基于有关玻璃体飞蚊症发展的病理机理的知识及抑制这些机理潜在物质来选择根据本发明的用于食品的膳食补充剂和/或营养添加剂的组合物的活性物质。基于体外研究的证据以及物质对人体中其他器官的生理功能影响的知识来选择具有本发明中所需性质的这些物质。
由于产生玻璃体飞蚊症背后的两个重要病理机理是玻璃体胶原纤维的氧化应激和糖化，因此组合物的活性物质相应地选择降低玻璃体内氧化应激的那些物质，这意味着它们具有抗氧化特性并中和水性环境中的自由基，即维生素C和锌；以及选择强烈地阻碍胶原纤维糖化并降低负责胶原分解的酶活性的物质，即L-赖氨酸、葡萄提取物和苦橙提取物。
L-赖氨酸是一种必需氨基酸，由于人体无法产生L-赖氨酸而需要从食品中获取，其支持胶原的产生。L-赖氨酸是这一必需氨基酸的游离形式并被直接吸收至血液中。
葡萄提取物和苦橙提取物包含大量的生物活性化合物，称为低聚原花青素复合物或低聚原花青素(OPC)，因其强大的抗氧化性质和阻碍蛋白酶破坏胶原纤维活性的性质而通常被称为“超级抗氧化剂”。
原花青素也称为生物类黄酮并含有高浓度的橙皮苷，除了具有抗氧化特性外，其还具有抗炎和保护血管的性质，从而改善毛细血管的状态并降低其通透性。
在根据本发明组合物的优选实施方式中，对于葡萄提取物，选择Vitis Vinifera种的葡萄提取物，而对于苦橙提取物，选择Citrus Aurantium种的苦橙(OPC)提取物。
根据本发明组合物的处于粉末或颗粒或液体或凝胶形式的配制品后续用于生产单位剂型。
优选地，根据本发明组合物的各种形式的配制品置于壳体或鞘体(sheath)中，以获得例如胶囊形式的单位剂型。
在选择用于组合物成分的活性物质之后，考虑了膳食补充剂的单种活性物的量和膳食补充剂剂量的指导，发明人将单种活性物质的重量百分比与所有这四种活性物质的重量百分比之和相匹配，这些量必须反映天然或食品产品中单种活性物质的含量，并且不能超过膳食补充剂的可接受量和剂量。
随后，将粉末状活性物质以各自重量百分比来用于制备混合物，将其封装在胶囊形式的单位剂型中。一粒胶囊含有125mg的L-赖氨酸、40mg的维生素C、5mg的锌、25mg的Vitis Vinifera种的葡萄提取物DER 100:1和60mg Citrus Aurantium种的苦橙提取物DER100:1。如下文本发明优选实施方式中所描述的，该胶囊在研究过程中施用至活性组的人。
单位剂型还可包含其他剂量的根据本发明的组合物(包括组合物中所含的日剂量的活性物质)，这取决于有关膳食补充剂的需求。
本发明预见了适于口服施用根据本发明的组合物的不同配制品形式、单位剂型的不同形式，以及单位剂型中本发明组合物的活性物质的不同剂量的使用。因此，医生决定根据本发明的组合物对于每个患者在治疗或预防的具体阶段的治疗有效剂量之后，患者将有能力施用适合他/她的具有合适剂量组合物的单位剂型。在这一背景下，值得提及的是，可优选地在开始时施用小剂量的根据本发明的组合物，并且可逐渐增加剂量直至观察到患有给定眼疾病的患者给出的生活质量的主观评价和/或该患者的视觉功能质量的客观参数有明确的积极影响的时间点。另一方面，可最初施用高剂量的根据本发明的组合物，并逐渐减少直到实现了给定患者视觉功能的主观或客观改善为止。
在涉及到显著改善患有玻璃体飞蚊症的人的生活质量的主观评价和视力的客观评价所需的饮食补充周期的情况下，这取决于许多因素，包括开始饮食补充前疾病进展状况和患者的整体健康状况，并取决于根据本发明的组合物所施用的日剂量。所进行的研究表明：为了带来改善，在补充后测量对比敏感度之前，需要用根据本发明的组合物来饮食补充至少8周，更优选至少3至6个月。
本发明的发明人试图研究补充本发明的组合物对玻璃体飞蚊症患者生活质量变化的主观评价以及这些人的视觉功能参数变化(尤其是对比敏感度的变化)的客观影响。视觉功能质量参数是在特定医疗设备用客观评价方法进行测试的，因此他们是评价视力的客观参数。
为了使患有玻璃体飞蚊症的人对生活质量进行主观评价，特别是针对本发明项目的需要，为每位患者准备了在补充本发明组合物的前后完成的非标准问卷。问卷的内容已呈现在下方本说明书的结尾部分。该问卷有助于获知玻璃体飞蚊症患者对疾病严重程度及其对日常功能影响的主观反应，因此它能够研究参与者以对他们的视觉功能质量的感觉评价进行分类。
在视觉功能质量的客观参数中，针对本发明项目的目的，在研究中选择被称为对比敏感度的参数进行检查。对比度是视觉属性的差异，它使物体或其图形表示可以与其他对象和背景区分开来。在现实世界的视觉感知中，对比度是由物体与同一视野内的其他物体的颜色和亮度的差异决定的。对比敏感度是衡量个体对对比变化的敏感度的指标，对于检测与背景分离的物体是必不可少的。
该参数值的变化与视觉功能(包括i.a.视野中物体轮廓及其细节的识别和可变光照条件下物体轮廓及其细节的识别)质量的变化密切相关。
发明人出乎意料地得出以下结论：食用根据本发明的用于食品的膳食补充剂和/或营养添加剂改善了患有玻璃体飞蚊症的人对生活质量的主观评价。此外，这些人对生活质量的积极主观评价再次出乎意料地得到客观视力测试的支持，即对比度敏感性得以改善。
本发明提供了用于口服施用的营养物质的组合物，其对患有玻璃体飞蚊症的人的视力质量和对比敏感度产生积极影响。
表的简要描述
将通过呈现实现其的优选实施方式并参考表来进一步描述本发明，这些表呈现了：
表1呈现了在补充6个月后，对照组和活性组中报告的由玻璃体飞蚊症引起的干扰频率的变化，
表2呈现了在补充6个月后，对照组和活性组中玻璃体飞蚊症对日常生活影响的评价的变化，及
表3呈现了补充前后活性组和对照组视觉功能变化的比较。
具体实施方式
患有玻璃体飞蚊症的61位患者以50:50方式随机分为活性组(n＝31)或对照组(n＝30)。活性组接受根据本发明的组合物，其由粉末状的活性物质以相应的重量百分比配制成混合物并封装在胶囊形式的单位剂型中。一粒胶囊包含125mg的L-赖氨酸、40mg的维生素C、5mg的锌、25mg Vitis Vinifera葡萄提取物DER 100:1和60mg的Citrus Aurantium苦橙提取物DER 100:1。活性组的患者以每天1粒的量食用根据本发明的组合物，持续6个月。对照组接受含微晶纤维素的安慰剂胶囊，其形状和颜色与所测试的含根据本发明的组合物的胶囊类似。
对于在基线和研究结束时玻璃体飞蚊症对生活质量的影响的主观评价，使用了定制的、非标准化的关于由玻璃体飞蚊症引起的视觉干扰的问卷，如下文在本说明书结尾处所呈现的。
使用MiQ Contrast 256测试(Smolarek-Kasprzak,P.,et al.,“Measuringvisual function using the MultiQuity system:Comparison with an establisheddevice”,Journal of ophthalmology,2014)测量补充前后，每个患者对比敏感度参数(Multiquity LogCS评分，其是视觉功能质量的客观评价参数)。使用高级视力和验光测试(AVOT)的敏锐度+(Acuity-plus)测试来测量明视和中视条件下的双目对比度阈值(％)。使用AVOT套件中的闪屏+(Flicker-plus)测试评价视网膜功能(视杆和视锥)，该测试采用15Hz闪烁刺激。黄斑色素(MP)使用来自Heidelberg Engineering GmbH,Heidelberg,Germany的多Heidelberg Spectralis HRA+OCT测试来测量。
对于根据本发明的组合物对于患者机体安全性的评价，除临床研究外，还进行了生化血液测试，即血清的完整血液形态和生化。
在6个月的补充过程中，玻璃体飞蚊症干扰增加的变化
为了评价患者主观感知中与玻璃体飞蚊症相关变化的增加程度，询问了他们在参加研究前的6个月内(基线访问)以及经过六个月的补充后(最后的研究访问)由飞蚊症引起的视觉干扰。该问题提供了3种回答选择，评分如下：状况已经稳定且没有被飞蚊症困扰—0，间歇地观察到飞蚊症/中度困扰—3，飞蚊症一直困扰—6。3分表示症状适度增加，向6分发展表示严重地增加。
在基线处，对照组和活性组的中位得分(IQR，四分位距)均为3.00(3.00～6.00)并且没有显著性差异(p＝0.689；对照组和活性组的平均值±SD得分分别为3.69±1.54和3.90±1.40)。补充后，对照组和活性组记录的中位得分(IQR)分别为3.00(3.00～6.00)和3.00(0.00～3.00)，它们之间的差异具有统计学意义(p＝0.018；对照组和活性组的平均值±SD得分分别为3.35±1.96和2.10±1.79)。
在基线时，对照组中的1位受试者(3.85％)报告，其稳定并且没有感觉到飞蚊症的存在，20位受试者(73.07％)报告了飞蚊症偶尔引起干扰，9位受试者(23.08％)报告其一直受飞蚊症困扰。在补充后，4位受试者(15.38％)在随访后报告，没有注意自己的玻璃体飞蚊症(p＝0.564)，而7位受试者(26.92％)报告经常受飞蚊症困扰。因此，在补充6个月后，对照组的“无飞蚊症困扰”类别增加了11.53％，而“飞蚊症持续干扰”类别增加了3.84％。
综上，对照组的受试者的自我报告结果证明：在从基线直至最后一次访问的补充时间内，14位受试者(53.85％)的状态保持不变，7位受试者(26.92％)的状态有所改善，而5名受试者(19.23％)的状态恶化。
在补充有根据本发明的组合物的活性组中，在基线时，参加研究之前1位受试者(3.33％)报告，其稳定并且没有感觉到飞蚊症的存在，20位受试者(66.67％)报告其受飞蚊症中度干扰，而9位受试者(30％)报告，其一直受飞蚊症困扰。补充6个月后，11位受试者(36.67％)报告，其没有感觉到飞蚊症的存在(p＝0.001)。此外，2位受试者(6.67％)报告，其在补充后一直受飞蚊症困扰。因此，在6个月补充期后，报告没有飞蚊症的患者数量增加了33.34％，而报告飞蚊症一直干扰的患者数量减少了23.33％。综上，活性组的患者报告的结果证明，在基线访问和补充6个月后的访问之间的时间内，12位受试者(40％)的状态保持不变，16位受试者(53.33％)的状态改善，而2位受试者(6.67％)的状态恶化。见下表1。
表1
补充6个月后，对照组和活性组中报告的由玻璃体飞蚊症引起的干扰频率的变化
Figure BDA0003564615160000151
补充6个月后，对照组和活性组中玻璃体飞蚊症对日常生活影响的评价变化
本研究以5分制评价了6个月补充前后玻璃体飞蚊症对患者日常生活的影响：无影响，影响小，中度影响，影响大和影响非常显著，并且该影响用0至4分评价，其中4表示影响非常显著，而0表示无影响。在基线处，于补充开始前一周评价飞蚊症对受试者日常生活的影响。补充后，于最终访问时再次提出同样的问题，以评价该访问一周前飞蚊症对受试者日常生活的影响。参与者的改善定义为与基线访问期限所获得分数相比，最终访问的分数减少。
在基线时，两组的中位得分(IQR)相同，均为1.00(0.00～2.00)(p＝0.407；对照组和活性组的平均值±SD评价得分分别为1.08±0.85和1.37±1.27)。补充后，对照组和活性组报告的中位得分分别为1.00(0.00～2.00)和0.50(0.00～1.00)(p＝0.302)。基线和最终分数的组内比较显示活性组有统计学显著性差异(p＝0.003)，但对照组没有统计学显著性差异(p＝0.658)。
在研究前一周被问及飞蚊症对日常生活的影响时，对照组的7位受试者和活性组的9位受试者报告称，飞蚊症对他们的日常生活没有影响。补充后，对照组中10位受试者报告称，飞蚊症对他们的日常生活没有影响，并且这种差异没有统计学显著性(p＝0.658)。然而，活性组中14位受试者报告称，飞蚊症对其补充后的日常生活没有影响，这种改善具有统计学显著性(p＝0.003)。综上，对照组患者报告的结果证明，在6个月的研究期间，13位受试者(50％)的状态保持不变，7位受试者(26.92％)的状态改善，6位受试者(23.08％)的状态恶化。活性组患者报告的结果证明，在基线和最终访问之间的6个月补充期，14位受试者(46.67％)的状态保持不变，14位受试者(46.67％)的状态改善，2位受试者(6.67％)的状态恶化。见下表2。
表2补充6个月后，对照组和活性组中玻璃体飞蚊症对日常生活影响的评价变化
Figure BDA0003564615160000161
补充6个月后，对照组和活性组中玻璃飞蚊症对某些活动的影响
在基线访问时的开始研究前和最终访问的研究结束后评价了玻璃体飞蚊症对某些活动的影响：阅读小的字母(药品或化妆品信息传单)、阅读报纸或书籍、白天开车、使用电脑或手机、看电视，受试者对每项活动的回答为“是”或“否”。对某项活动的“是”回答意味着在此活动期间受玻璃体飞蚊症的干扰。肯定回答记1分，否定回答记0分。通过对研究的每个参与者报告的个人活动得分求和并取平均值来计算总体活动得分。在基线和最终访问时确定每个测试组的中位总体活动得分，并在补充前后进行组间和组内比较。
在基线时，对照组和活性组的中位总体活动得分(IQR)分别为0.40(0.10～0.80)和0.60(0.30～0.80)(p＝0.104)。补充后，对照组和活性组的中位总体活动得分分别为0.20(0.00～0.50)和0.20(0.00～0.60)(p＝0.619)。比较两组的基线和最终总体活动得分，在补充6个月后，活性组的中位总体活动得分存在统计学显著性差异(p＝0.007)，其中最终访问时记录的得分较低(其中分数越低表示受飞蚊症影响的活动越少)。另一方面，在对照组中观察到的差异没有统计学显著性(p＝0.064)。
补充前后活性组飞蚊症干扰的主观严重程度，按年龄、性别或PVD状态分类
为了评价人口统计学因素对补充剂施用的影响，按年龄、性别和玻璃体后脱离(PVD)状态对活性组进行区分。
研究参与者的中位年龄为56.5岁，将他们分为两个年龄组：55岁及以下(n＝12)和55岁以上(n＝18)，并对补充前后各组中飞蚊症干扰的严重程度进行比较。两个年龄组在基线时的中位得分(IQR)相同，为3.00(3.00～6.00)(p＝0.890)；补充后的中位得分(IQR)相同，为3.00(0.00～3.00)(p＝0.787)。因此，年龄不影响接受补充的活性组内的中位得分。
将活性组分为男性(n＝13)和女性(n＝17)，并比较他们的回答。两组在基线时的中位得分(IQR)相同，为3.00(3.00～6.00)(p＝0.765)；补充后的中位得分(IQR)相同，为3.00(0.00～3.00)(p＝0.755)。因此，性别不影响补充后活性组内的中位得分。
再一次，根据PVD状态将患者分为PVD亚组(n＝12)和无PVD亚组(n＝18)，并比较它们的中位得分。在这种情况下，PVD指的是在光学相干断层扫描(OCT)辅助下于生物显微镜下以及在裂隙灯中观察到的完全后玻璃体脱离的受试者。两个亚组在基线时的中位得分(IQR)相同，均为3.00(3.00～6.00)(p＝0.890)。补充后，PVD亚组和无PVD亚组报告的中位得分(IQR)分别为0.00(0.00～3.00)和3.00(1.50～3.00)，但差异无统计学显著性(p＝0.213)。
补充前后活性组和对照组中视觉功能的变化
测试双目对比度阈值以评价补充前后双目对比敏感度，从而评价玻璃体飞蚊症和补充对整体对比敏感度的影响。活性组在所有进行的敏感度测试中都观察到改善的趋势。在6个月的研究期结束时，对照组的结果是变化的，有增加也有减少。组内比较显示，活性组的MultiQuity LogCS量表有统计学显著性的改善(p＝0.009)，而对照组未观察到改善(p＝0.855)。在活性组测量的双目对比度阈值中也观察到了提高敏感度的趋势，但对于对照组则未观察到。见下表3。
表3
补充前后，比较活性组和对照组中视觉功能的变化
Figure BDA0003564615160000181
玻璃体飞蚊症患者生活质量的评价问卷问卷应由临床医生评估。该问卷适用于评价玻璃体飞蚊症的功能性干扰。
姓名：
性别：
生日：
主题1：患有玻璃体飞蚊症的眼睛
问题：您的哪只眼睛患有玻璃体飞蚊症：右眼、左眼或双眼？
选择合适的选项：
a.右眼
b.左眼
c.双眼
如果飞蚊症仅存在于单只眼睛则跳转至主题3
主题2：受飞蚊症干扰更多的眼睛
问题：您的哪只眼睛困扰更大：右眼或左眼？
选择合适的选项：
a.右眼
b.左眼
主题3：一天中飞蚊症干扰的频率
问题：一天中飞蚊症何时最使您困扰：早上、中午、晚上或从不？
评价并选择合适的选项：
0.从不
1.每天一次(早上、中午或晚上)
2.每天两次(指一天两次的情况)
3.总是(飞蚊症在早上、中午和晚上均出现的情况)
得分＝
主题4：玻璃体飞蚊症对日常生活的影响
问题：您会如何描述玻璃体飞蚊症在过去的一周期间对您日常生活的影响：无影响、影响小、中度影响、影响显著、影响大？
评价并选择合适的项：
0.无影响
1.影响小
2.中度影响
3.影响显著
4.影响大
得分＝
主题5：玻璃体飞蚊症影响的活动
问题：玻璃体飞蚊症是否损害了以下活动？
得分：是＝1，否＝0
a.阅读小字(药物或化妆品信息传单)
b.阅读报纸或书籍
c.白天开车
d.使用电脑或手机
e.看电视
得分＝
主题6：在过去6个月期间飞蚊症干扰的程度
问题：您会如何描述过去6个月期间飞蚊症干扰的程度？
我的症状已经稳定，并且我已不受飞蚊症困扰
我的飞蚊症偶尔出现并带来中度困扰
我的飞蚊症总是出现并一直带来困扰
飞蚊症干扰的得分＝
结论
用根据本发明的组合物进行补充改善了患有玻璃体飞蚊症的人对生活质量的主观评价。同时，出乎发明人意料的是，在进行研究6个月后，在接受根据本发明的组合物的活性组中观察到对比敏感度的显著改善，而给予安慰剂的对照组中缺少有关的变化。在接受根据本发明的组合物的活性组中的对比敏感度的显著改善相对于未接受该组合物的组具有统计学意义。膳食补充剂的组合物的性能不受年龄、性别以及玻璃体后脱离(PVD)的存在和进展阶段的影响。在用根据本发明的组合物补充的6个月期间，活性组的人未报告所研究的组合物的任何副作用。
由于所进行的研究，发明人出乎意料的观察到食用根据本发明的用于食品的膳食补充剂和/或营养添加剂的组合物显著地改善了患有玻璃体飞蚊症的人对生活质量的主观评价。
同时，在使用根据本发明的组合物进行6个月补充期间后，通过对比敏感度的显著改善而观察到这些患者视觉功能质量的明确地可检测且显著的改善。
本发明提供了用于口服施用的营养物质的组合物，其积极地影响患有玻璃体飞蚊症的人的视觉质量和对比敏感度。
同时，基于对病理机制的一般知识和经验、各种眼疾病的发展历程和对根据本发明组合物中所使用的活性物质的性质的认识，并且基于出于本发明的目的和上文描述的与患有玻璃体飞蚊症的人有关的研究，主张根据本发明的所开发组合物和单位剂型适用于提供类似的积极治疗效果，也可用于治疗其他不同的眼疾病和/或减缓它们的进展和/或抑制它们的进展和/或预防它们，并且更普遍地适用于改善所有需要改善的人的包括对比敏感度在内的视觉功能的质量并旨在改善这些人的生活质量。

Claims (18)

1.用于食品的膳食补充剂和/或营养添加剂的组合物，其包含治疗有效量的L-赖氨酸、维生素C、锌、葡萄提取物和苦橙提取物作为活性物质，以及可能的至少一种赋形剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，相对于所有活性物质的百分比之和，单种活性物质的百分比为：
a)约50重量％的L-赖氨酸，
b)约15重量％的维生素C，
c)约2重量％的锌，
d)约10重量％的葡萄提取物，
e)约23重量％的苦橙提取物，
其中，单种活性物质的所有百分比加起来为所有活性物质重量的100％。
3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含：
a)约125mg至约250mg的L-赖氨酸，
b)约40mg至约80mg的维生素C，
c)约5mg至约10mg的锌，
d)约25mg至约50mg的葡萄提取物，
e)约60mg至约120mg的苦橙提取物。
4.根据权利要求1或2或3中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物的成分构成混合物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其特征在于，所述葡萄提取物和/或苦橙提取物选自包括以下项的组：果实种子的提取物、果实肉的提取物、果实皮的提取物、这些植物的花的提取物，或它们的组合。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其特征在于，所述葡萄提取物是VitisVinifera种的葡萄提取物，和/或所述苦橙提取物是Citrus Aurantium种的苦橙提取物，优选这两种提取物DER为100:1。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其特征在于，所述赋形剂是营养上允许的物质并且选自包括至少以下项的组：溶媒剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、抗结块剂、酸度调节剂、抗氧化剂、合成和/或天然着色剂、保色物质、乳化剂、甜味剂、芳香剂、调味剂、增味剂、防腐剂、稳定剂、溶剂和稀释剂，或它们的混合物。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物为适于口服施用的任何配制品形式，如粉末或颗粒或液体或凝胶。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物以优选的剂量、频率和形式施用至少2个月的时间，优选至少3个月的时间，且更优选至少6个月的时间。
10.一种单位剂型，其特征在于，其包含根据权利要求1至9中任一项所述的用于食品的膳食补充剂和/或营养添加剂的组合物。
11.根据权利要求10所述的单位剂型，其特征在于，所述单位剂型包含日剂量的所述组合物的活性物质。
12.根据权利要求10或11所述的单位剂型，其特征在于，所述单位剂型具有选自下组的形式，该组包括至少胶囊、片剂、小袋、“棒型”小袋和安瓿，包括任何确保所述组合物的活性物质在食用后至少3小时的时间中延长释放的这些形式。
13.根据权利要求1至9中任一项所述的用于食品的膳食补充剂和/或营养添加剂的组合物和根据权利要求10至12中任一项所述的单位剂型，它们用于在有需要改善视觉功能的人中改善视觉功能的质量的目的以及用于改善这些人的生活质量的目的，所述视觉功能包括对比敏感度。
14.根据权利要求1至9中任一项所述的用于食品的膳食补充剂和/或营养添加剂的组合物和权利要求10至12中任一项所述的单位剂型，它们用于治疗眼疾病和/或减缓眼疾病的进展和/或抑制眼疾病的进展和/或预防这些眼疾病。
15.根据权利要求13和/或14所述的组合物和根据权利要求13和/或14所述的单位剂型，它们用在患有玻璃体飞蚊症的人中。
16.根据权利要求1至9中任一项所述的用于食品的膳食补充剂和/或营养添加剂的组合物和根据权利要求10至12中任一项所述的单位剂型在有需要改善视觉功能的人中改善视觉功能的质量以及用于改善这些人的生活质量的用途，所述视觉功能包括对比敏感度。
17.根据权利要求1至9中任一项所述的用于食品的膳食补充剂和/或营养添加剂的组合物和根据权利要求10至12中任一项所述的单位剂型在治疗眼疾病和/或减缓眼疾病的进展和/或抑制眼疾病的进展和/或预防这些眼疾病中的用途。
18.根据权利要求16和/或17所述的组合物的用途和根据权利要求16和/或17所述的单位剂型的用途，用在患有玻璃体飞蚊症的人中的用途。
CN202080067608.XA 2019-09-25 2020-09-24 用于食品的膳食补充剂和/或营养添加剂的组合物、该组合物的单位剂型及它们在有需要改善的人，包括在至少一种眼疾病，尤其玻璃体飞蚊症的人中改善包括对比敏感度的视觉功能的用途 Pending CN114513971A (zh)

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