CN1145074A - 氨基甲酰甲基脲衍生物 - Google Patents

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Abstract

对促胃液素受体和/或CCK-B受体有强亲和力但对CCK-A受体不具有亲和性、因而不会诱发与CCK-A受体有关的副作用而可用于治疗与促胃液素受体和/或CCK-B受体有关的疾病的通式(I)所示化合物或其药物上可接受的盐，式中R1是氢或低级烷基；R2是低级烷氧基、低级烷氨基、低级环烷基、有任选取代的苯基或有任选取代的杂环；R3是有任选取代的苯基；R4是有任选取代的苯基、有任选取代的环烷基、有任选取代的烷基或有任选取代的杂环。

Description

氨基甲酰甲基脲衍生物
技术领域
本发明涉及能拮抗促胃液素和/或CCK-B并能特异地与其受体结合的新型氨基甲酰甲基脲衍生物，以及含有该衍生物且可用于治疗与这些促胃液素和/或CCK-B受体有关的疾病的医药组合物。
背景技术
促胃液素和缩胆囊素(CCK)是属于所谓促胃液素群消化道肽激素的生理活性物质。促胃液素受体虽然也存在于整个上消化道、胰脏、肝脏和胆道系统等中，但主要存在于胃底腺壁细胞中，能调节胃酸分泌。另一方面，CCK受体已知有两种，一种存在于消化道等末稍组织中(称为CCK-A受体)，另一种存在于脑内的中枢组织中(称为CCK-B受体)，前者关系到消化道运动和胰液分泌，后者则关系到中枢作用、食欲等的调节。因此，能拮抗促胃液素和/或CCK并能特异地与其受体结合的化合物，可望能有效地用于治疗包括人类在内的各种动物的消化道和中枢神经系统中与各自肽激素受体有关的疾病。例如，这样的化合物可考虑用作抗肿瘤药，或者胰腺炎或胆囊炎的治疗药，用于减轻胆结石发作的药物，食欲改善剂，应激性肠综合征(irrilable Bowel Syndrome)的治疗药。另一方面，关于消化道与中枢组织中的受体的研究结果表明，这些消化道肽激素作为生物活性物质也是重要的(“脑与肽”代谢，vol.18，No.10，33-44(1981)；J.Hughus，G.Woodruff，D.Horwell，A.McKnight和D.Hill，“Gastrin”，J.H.Walsh编，Rovan Press，Ltd.，NewYork 1933，p.169-186；F.Makovec，Drugs of the Future，18，919(1993)；特开昭63-238069号公报；EP 167，919；US 4820834；EP 284，256；US 5004741)。
例如，有人认为对促胃液素受体特异的拮抗药可用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、佐林格-埃利森综合征、幽门洞G细胞增生、促胃液素活性下降等与促胃液素有关的疾病，还报告了对促胃液素受体特异的拮抗药在胃和十二指肠溃疡治疗中的有用性(代谢29/七，1992；R.Eissele，H.Patberg，H.Koop，W.Krack，W.Lorenz，A.T.McKnight和R.Arnold，Gastroente rology，103，1596(1992)等)。
另一方面，也有人报告说，CCK-B受体拮抗作用可用于增强和持续由能特异性地拮抗类鸦片受体的类鸦片药物(硫酸吗啡、盐酸吗啡等吗啡衍生物等)所引起的镇痛作用(Drugs of the Feture，18，919(1993)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.87，p.71，05 September 1990，Neurobiology)。
作为可用于上述治疗的先有化合物，已有人报告了诸如对促胃液素受体或CCK受体有拮抗作用的闭环型二氮杂类化合物(例如，特开昭63-238069号公报记载的L-365.260，WO 92/11246号记载的YM022，以及国际申请WO 93/14074和WO 93/14075记载的化合物)或闭环型化合物(Martin J.Drysdale等人，J.Med.Chem.35：2573-2581(1992)记载的CI-988，Drugs of the Future 1993，18(10)记载的RP72540，和J.Pharmacol.Exp.Ther.264，480(1993)记载的LY-288513)等。然而，由于大多数对各受体的特异性低、也缺乏具体的药理数据，因而迄今为止尚未提供有临床应用可能的、具有促胃液素受体拮抗作用的溃疡治疗剂。因此，为了进行更高效的治疗，有必要开发能将各肽激素受体亚型加以相互区别、从而优先与靶受体结合的化合物。
发明公开
本发明者等人，鉴于上述情况，以开发对促胃液素受体和/或CCK-B受体有选择性的强亲和力但对CCK-A受体的亲和力十分低的化合物为目的反复进行深入研究，终于发现某些氨基甲酰甲基脲衍生物可用于达到上述目的，从而完成了本发明。
即，本发明是要提供通式(I)所示的化合物或其药物上可接受的盐：
Figure A9519244200041
式中R1是氢或低级烷基；R2是低级烷氧基、低级烷氨基、低级环烷基、有任选取代的苯基或有任选取代的杂环基团；R3是有任选取代的苯基；R4是有任选取代的苯基、有任选取代的环烷基、有任选取代的烷基或有任选取代的杂环基团。
尽管符合上述定义的所有化合物都可用于达到本发明之目的，但较好的是通式(I)中R1是氢、R2是低级烷氧基或低级烷氨基尤其叔丁氧基、R3是有任选取代的苯基尤其羧基苯基、R4是有任选取代的苯基尤其苯基的化合物。
实施本发明的最佳形态
以下更详细地说明本发明。
本说明书中，“促胃液素受体拮抗药”或“CCK-B受体拮抗药”这样的术语，系指能竞争性地抑制促胃液素受体或CCK-B受体与各自的天然配体(促胃液素或CCK-B)结合的化合物，可与“促胃液素拮抗药”或“CCK-B拮抗药”互换使用。本发明化合物(I)由于对促胃液素受体和/或CCK-B受体有强亲和力，因而能与这些受体的天然配体拮抗并特异性地与该受体结合，因此也可称之为以上所定义的“促胃液素受体拮抗药”或“CCK-B受体拮抗药”。
基于与上述同样的理由，“促胃液素受体拮抗作用”或“CCK-B受体拮抗作用”这样的术语也可以与“促胃液素拮抗作用”或“CCK-B拮抗作用”这样的术语互换使用。
化合物(I)中的术语定义如下。
“烷基”系指C1～C10的直链或支链烃基，除下述低级烷基外，还可以列举辛基、壬基、癸基等。
“低级烷基”系指C1～C8的直链或支链烃基，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基、正己基、新己基、异己基、仲己基、叔己基、庚基和辛基等。较好的是C1～C3的烃基。
“低级环烷基”系指C3～C7、较好C3～C5的环烷基，可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
“低级烷氧基”系指C1～C6的直链或支链的烷氧基，可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、新己氧基、异己氧基、仲己氧基和叔己氧基等。较好的是C1～C4的烷氧基，尤其好的是叔丁氧基。
“低级烷氨基”系指通过用氨基对上述低级烷基进行取代而形成的基团，例如，可以列举甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、叔丁氨基等。
“杂环”包括芳香族杂环和非芳香族杂环两种，系指有从O、S和N中独立选择的一个或多个相同或不同的杂原子的五～七元环。作为这样的芳香族杂环的实例，可以列举呋喃基、噻吩基、四唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、噁啶基(oxadinyl)或三嗪基。而作为非芳香族杂环的实例，可以列举吡咯烷基、噻唑烷基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑啉基、噁唑啉基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噁二唑基和二噁烷基。
作为R2定义中的“杂环”，尤其好的是吡咯烷基、吗啉基等，而作为R4定义中的“杂环”，特别是含有N原子的杂环，尤其好的任选地有氨基保护基保护的哌啶基。
在R2定义中，“有任选取代的苯基”中的取代基包括氨基、羟基、卤素、低级烷基、卤代低级烷基等，可以有其中1～3个在邻位、间位、对位中任选一个位置上取代。
“卤素”系指溴、氯、氟、碘。
在R2定义中，“有任选取代的杂环”中的取代基包括氨基、羟基、卤素、低级烷基、卤代低级烷基等，可以有其中1～3个基团取代。
在R3定义中，“有任选取代的苯基”中的取代基包括卤素、氰基、低级烷氧基、低级烷基、卤代烷基或-R5-(CH2)n-R6[R5是单键、-O-、-S-或-S(O)-，R6是芳香族杂环或-COOR7(R7是氢、低级烷基、低级链烯基或芳烷基)，n是0～3的整数]、NO2、NH2、OH、SMe、CONH、OCF3、CH2CN、CH2OH、CH2OMe、CH2NH2等，较好的是-COOR7。这些基团可以在邻位、间位、对位中任何一个位置上取代。
“芳烷基”是芳基在烷基上取代而形成的基团，系指苄基、苯乙基、甲基苄基、萘甲基等，但特别好的是苄基。
在R4定义中，“有任选取代的苯基”、“有任选取代的烷基”、“有任选取代的杂环”或“有任选取代的环烷基”中的取代基包括氨基、羟基、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基等吸电子基团或给电子基团，其中1～3个可以在邻位、间位、对位中任何一个位置上取代。
“卤代烷基”或“卤代低级烷基”系指在上述烷基或低级烷基上有卤原子、较好有1～3个卤原子取代的基团，例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CCl3、-CH2CHClCH3等。
本发明化合物(I)可以用技术上已知的任何一种方法制备。以下是有代表性的方法，但不限于这些方法。
方法1
Figure A9519244200071
(式中R1、R2、R3和R4如以上所定义，X是卤素)。
通式(II)所示的2-取代苯胺衍生物与若希望可进行N-保护的通式(III)化合物的反应是在通常的偶合反应条件下进行的。这个偶合反应可按照通常方法例如下列任意一种方法进行：1)用偶合试剂如二环己基碳化二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺等直接反应；2)氨基酸(III)与亚硫酰二氯反应生成酰氯，随后与酮化合物(II)反应；或3)氨基酸(III)与氯甲酸乙酯等反应合成活性酯，随后与酮化合物(II)反应等。然后，生成物用诸如溴化氢乙酸溶液处理等常用方法进行适当脱保护。
所得到的酰胺化合物(IV)与通式R2COCH2X所示的卤化物(V)反应是在适当的碱例如碱金属氢氧化物(NaOH等)或碳酸盐(K2CO3)的存在下，在二甲基甲酰胺等溶剂中进行的。反应生成物(I)可进一步通过使取代基R3适当改性，衍生成也可用于达到本发明目的的其它化合物(I)。最终生成物可以用各该技术领域中常用的精制手段，例如用乙酸乙酯等有机溶剂萃取、干燥、浓缩、色谱法分离、用适当溶剂结晶等，进行精制。
方法2
Figure A9519244200081
(式中R1、R2、R3、R4和X同以上定义)。
方法2的起始物质氨基化合物(VI)是通过诸如让上述通式(II)所示的酮化合物与具有适当侧链R1的N-保护氨基酸衍生物反应，然后脱保护得到的。
酮化合物(II)与N-保护氨基酸衍生物的反应和脱保护同上述方法1一样，也是在通常的偶合反应和脱保护条件下进行的。
氨基化合物(VI)和通式(VII)所示异氰酸酯衍生物的反应是在室温下在适当溶剂中将两者混合来进行的。
然后，同方法1一样，使酰胺化合物(IV)与卤化物(V)反应得到通式(I)化合物，若希望还可进行适当改性，衍生成本发明的其它化合物(I)。
此外，还可以用以下反应式所示的方法进行制备。
方法3
Figure A9519244200091
Figure A9519244200101
(式中R1、R2、R3、R4和X同上述定义，L表示低级烷基)。
起始原料(VIII)可通过使邻碘苯胺与Cbz甘氨酸偶合得到的酰胺化合物脱保护而得到。化合物(VIII)和异氰酸酯衍生物(VII)在室温在三乙胺等碱的存在下，在适当溶剂中进行反应。然后，同一方法1一样，让酰胺(IX)与卤化物(V)反应，合成碘化合物(X)。碘化合物(X)在反式-苄基氯二(三苯膦)钯和氯化四乙铵催化剂的存在下与六烷基二锡反应，得到烷基锡化合物(XI)。该锡化合物(XI)与酰氯在二氯二乙腈钯催化剂的存在下反应，得到化合物(I)。
方法4
Figure A9519244200111
(式中R1、R2、R3、R4、L和X同上述定义，Cbz表示苄氧碳酰)。
碘化合物(VIII’)同方法3一样与六烷基二锡反应，得到烷基锡化合物(XII)。然后，让化合物(XII)与酰氯反应，得到酮化合物(XIII)，脱保护后得到胺化合物(XIII’)。胺化合物(XIII’)与就地合成的异氰酸酯混合，得到脲化合物(XV)，然后同方法1一样与卤化物(V)反应，得到化合物(I)。
上述各方法只是适用于本发明化合物(I)制备的方法中的数例，也可以将适当起始物质与各该技术领域中已知的任意方法加以组合来制备本发明化合物(I)，用这样的方法制备的化合物(I)也属于本发明范围。
本发明化合物(I)能与常用的无机酸或有机酸，或者无机碱或有机碱生成盐。化合物(I)的盐包括，例如与钠、钾等碱金属或钙、镁等碱土金属的盐；例如与铵、三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二环己胺、N，N’-二苄基乙二胺等有机碱的盐；例如与乙酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、甲酸、甲苯磺酸、三氟乙酸等有机酸的盐；例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等无机酸的盐；例如与精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸的盐。较好的盐类是常用的无机盐类。
本发明的氨基甲酰甲基脲衍生物(I)的抗酸分泌作用已在活体实验(Schild法；参照实验例1)中得到证实。此外，对各种化合物的促胃液素受体拮抗作用和CCK-B受体拮抗作用也进行了活体实验，结果表明氨基甲酰甲基脲衍生物(I)具有这两种作用(参照实验例2)。从这些实验结果显而易见的是，氨基甲酰甲基脲衍生物(I)有抗酸分泌作用，与CCK-A受体之间有充分的功能分离性，是优异的促胃液素受体和/或CCK-B受体拮抗药。
这样，本发明化合物的氨基甲酰甲基脲衍生物及其盐对促胃液素受体和/或CCK-B受体有强亲和性，而且对活体试验中五肽促胃液素刺激引起的酸分泌也有抑制剂作用。因此，这种衍生物及其盐不会诱发与CCK-A受体有关的副作用，可用作因受促胃液素受体控制的生理机能障碍而诱发的疾病、尤其胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、逆流性食道炎、佐林格-埃利森(Zollinger-Ellison)综合征的治疗药。此外，由于据认为对类鸦片类药物所产生的镇痛作用(类鸦片诱发性镇痛作用)也有增强或持续作用，因而与这类镇痛剂并用时也可望产生更好的效果。
因此，本发明提供了含有通式(I)所示化合物和药物上可接受的载体、赋形剂等的医药组合物。
更详细地说，本发明提供一种医药组合物，其中含有治疗有效量的化合物(I)和药物上可接受的载体，它不会诱发与CCK-A受体有关的副作用，且可用作因受促胃液素受体控制的生理机能障碍而诱发的疾病、尤其胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、逆流性食道炎、佐林格-埃利森综合征的治疗药。
而且，本发明也提供一种医药组合物，其中含有治疗有效量的化合物(I)和药物上可接受的载体，它不会诱发与CCK-A受体有关的副作用，且能有效地治疗因受CCK-B受体控制的生理机能障碍而诱发的中枢神经系统障碍，例如可用作因食欲调节系统障碍而诱发的疾病的治疗药或抗不安剂(antianxiety agent)。此外，本发明化合物(I)由于据认为具有能使类鸦片类药物所产生的镇痛作用增强或持续的作用，因而与这些镇痛剂并用也可望产生更好的效果。
本发明化合物(I)可单独使用，也可与其它药物并用。并用治疗可用技术上已知的方法与药物上可接受的任意一种以上活性成分混合制成一种医药组合物或者通过连续给药进行。
在本发明化合物(I)用于治疗的情况下，这些衍生物可经口给药或非经口给药。在经口给药的情况下，本发明化合物可制成通常的制剂，如锭剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等固体剂型；水剂、油悬浮剂或糖浆剂或酏剂等液体剂型，其中任何一种剂型均可使用。在非经口给药的情况下，本发明化合物可以水基或油基悬浮液注射剂形式使用。在制备这些剂型时，既可以使用常用的赋形剂、粘结剂、润滑剂、水基溶剂、油基溶剂、乳化剂、悬浮剂等中的任何一种，也可以含有其它添加剂如防腐剂、稳定剂等。
本发明化合物的给药量因给药方法、患者的年龄、体重、状况及疾病种类而异，通常在经口给药的情况下，是成年人每日约5～500mg、较好的是约10～200mg、更好的是约20～100mg，可以一次或分两次给药。在非经口给药的情况下，成年人每日约1～20mg、较好的是约2～10mg，可以一次或分两次给药。
以下用实施例详细说明本发明，但这些只不过是举例说明，不是对本发明范围的限制。
实施例
Figure A9519244200131
制备例12-(苄氧碳酰甘氨酰氨基)二苯酮2a
1)三乙胺(26ml)在冰冷下滴加到2-氨基二苯酮(12g，60.8mmol)、N-苄氧碳酰(Cbz)甘氨酸(12.73g，60.8mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(12.25g，63.9mmol)和1-羟基苯并三唑(1.07g，7.9mmol)的四氢呋喃(250ml)混合物中。混合物在室温搅拌一夜。倾入水中，所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液减压蒸馏。残留物用2-丙醇重结晶。收率65％。mp115-117℃。IRνmax(KBr)：3306，1693，1637，1538，1534，1521cm-1.NMR(CDCl3)δ：4.07(2H，d，J＝5.8Hz)，5.17(2H，s)，5.52(1H，br，s)，7.1-7.69(9H，m)，8.63(1H，d，J＝8.6Hz)，11.36(1H，br，s).元素分析(C23H20N2O4)计算值：C，71.12；H，5.19；N，7.21实测值：C，71.35；H，5.36；N，7.28。
2)在-4～5℃搅拌下，向N-苄氧碳酰甘氨酸(12.6g，60mmol)的六甲基膦酰三胺(70ml)和乙腈(20ml)溶液中滴加亚硫酰二氯(4ml，55mmol)，然后在-5℃再搅拌10分钟。向反应液中分5次添加2-氨基二苯酮(9.86g，50mmol)，然后在室温搅拌3小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取。有机层水洗、干燥(硫酸镁)后减压浓缩。所得到的粗产物用二氯甲烷和己烷重结晶，得到标题化合物2a(18.89g，97.3％)。
制备例2(-)-和(+)-2-(苄氧碳酰丙氨酰氨基)二苯酮2b，2c
用N-苄氧碳酰-L-丙氨酸进行与上述制备例1同样的处理，得到(-)-2b异构体。收率74.0％。mp95℃.[α]D 24-16.7(c1.046，CHCl3).IRνmax(KBr)：3290，1728，1697，1585，1512cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.52(3H，d，J＝7.0Hz)，4.45(1H，m)，5.14(2H，s)，5.45(1H，d，J＝5.0Hz)，7.12(1H，dt，J＝1.8，8.0Hz)，7.2-7.7(13H，m)，8.65(1H，d，J＝10.0Hz).元素分析(C24H22N2O4)计算值：C，71.63；H，5.51；N，6.96实测值：C，71.64；H，5.49；N，6.99。
(+)-异构体(化合物2c)是用N-苄氧碳酰-d-丙氨酸作为起始物质，也与(-)-异构体(化合物2b)同样合成的。
[α]D 23＋13.6(c1.01，CHCl3)。
制备例3 2-(甘氨酰氨基)二苯酮氢溴酸盐3a
制备例1得到的N-苄氧碳酰衍生物(2a，3.13g，8.06mmol)与30％氢溴酸乙酸溶液的混合物搅拌1小时。添加过量乙醚，将所生成的沉淀滤出。用乙醚洗涤后干燥，得到氢溴酸盐(化合物3a)2.50g(92％)。NMR(CDCl3)δ：3.42(2H，br.s)，4.11(2H，br.s)，6，95(1H，t，J＝7.8Hz)，7.3-8.22(9H，m)，10.80(1H，br.s)。
制备例4(-)-和(+)-2-(丙氨酰氨基)二苯酮氢溴酸盐3b和3c
用制备例2制备的化合物2b和2c作为起始物质，进行与上述制备例3一样的处理，得到目标化合物3b和3c。
制备例5 2-(N’-(间甲苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮4a
异氰酸间甲苯酯(0.846g，6.35mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液添加到制备例3制备的盐3a(1.937g，5.78mmol)的二甲基甲酰胺(8ml)溶液中。在0℃添加三乙胺(32ml)。混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌一夜。加水，然后加10％盐酸。混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物水洗、干燥(硫酸钠)后减压下蒸出溶剂。残留物用乙腈重结晶，得到目标化合物4a(1.39g；收率62％)。IRνmax(KBr)：3310，1684，1639，1590，1523cm-1.NMR(CDCl3)δ：2.21(3H，s).4.07(2H，d，J＝5.4Hz)，5.93(1H，t，J＝5.7Hz)，6.83(1H，m)，7.07-7.65(13H，m)，8.56(1H，d，J＝8.8Hz)，11.20(1H，s).元素分析(C23H21N3O3)计算值：C，71.30；H，5.46；N，10.85实测值：C，71.45；H，5.54；N，10.90。
制备例6(+)-和(-)-2-(1-(N’-(间甲苯基)脲基)乙基氨基甲酰)二苯酮4b，4c
用制备例4制备的化合物3b和3c作为起始物质，进行与制备例5一样的处理，得到对应的化合物4b和4c。化合物(4b)收率75.0％，Mp：160℃[α]D 23＋18.8(c1.075，CHCl3).IRνmax(nujol)：3298，1683，1651，1636，1582，1552cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.45(3H，d，J＝7.0Hz)，2.19(3H，s)，4.61(1 H，qui，J＝7.0Hz)，5.95(1H，br.s)，6.79(1H，br.s)，7.0-7.7(12H，m)，8.55(1H，d，J＝8.6Hz)，11.32(1H，s).元素分析(C24H23N3O3)计算值：C，71.80；H，5.77；N，10.49实测值：C，71.63；H，5.88；N，10.55。化合物(4c)[α]D 23-21.6(c1.012，CHCl3)
Figure A9519244200161
R8＝a：-COOCH2Ph，b：-COOCH2CH＝CH2，c：-CH2COOCH2CH＝CH2，
d：-OCH2COOCH2CH＝CH2，e：-SCH2COOCH2CH＝CH2，m：-CH2COOMe，t：-CF3u：m-Cl，v：m-Br，w：m-CN，x：m-OCH3，y：p-Cl，z：p-Me，aa：H制备例7 2-(N’-(间(苄氧碳酰)苯基)脲基甲基氨基甲酰)二苯酮6a
用制备例3制备的化合物3a与对应的异氰酸酯，按照与制备例5的方法一样进行制备。Mp：157-159℃。IRνmax(KBr)：3360，1720，1680，1635，1584，1560，1520cm-1.NMR(DMSO-d6)δ：3.74(2H，d，J＝5.2Hz)，5.33(2H，s)，6.51(1H，br.s)，7.20-7.70(16H，m)，7.88(1H，d，J＝8.8Hz)，8.06(1H，br.s)，9.13(1H，s)，10.53(1H，s).元素分析(C30H25N3O5)计算值：C，71.00；H，4.97；N，8.28实测值：C，71.15；H，5.06；N，8.30。
制备例8 2-(N’-(间-(2-丙烯基氧碳酰)苯基)脲基甲基氨基甲酰)二苯酮6b
与制备例7一样，从化合物3a和对应异氰酸酯合成。Mp：68-71℃。IRνmax(KBr)：3350，1718，1692，1659，1595，1580，1557，1520cm-1NMR(CDCl3)δ：4.12(2H，d，J＝5.6Hz)，4.77(2H，d，J＝5.6Hz)，5.20-5.43(2H，m)，5.88-6.10(2H，m)，7.04-7.18(3H，m)，7.36-7.70(10H，m)，7，90(1H，br.s)，8.54(1H，d，J＝8.6Hz).元素分析(C26H23N3O5)计算值：C，68.26；H，5.07；N，9.19实测值：C，68.30；H，5.19；N，9.16。
制备例9 2-(N’-(间-(2-丙烯基氧碳酰甲基)苯基)脲基甲基氨基甲酰)二苯酮6c
同制备例7一样，从化合物3a和对应异氰酸酯合成。Mp：125-127℃。IRνmax(KBr)：3330，1740，1682，1639，1600，1560，1520cm-1.NMR(CDCl3)δ：3.55(2H，s)，4.08(2H，d，J＝5.8Hz)，4.56(2H，d，J＝5.8Hz)，5.13-5.32(2H，m)，6.91-5.98(2H，m)，6.91-6.99(1H，m)，7.05-7.32(6H，m)，7.38-7.70(7H，m)，8.57(1H，d，J＝8.6Hz).元素分析(C27H25N3O5)计算值：C，68.78；H，5.34；N，8.91实测值：C，68.89；H，5.46；N，8.88。
制备例10 2-(N’-(间-(2-丙烯基氧碳酰甲氧基)苯基)脲基甲基氨基甲酰)二苯酮6d
同制备例7一样，从化合物3a和对应异氰酸酯合成。Mp：147-149℃。IRνmax(KBr)：3330，1748，1680，1653，1638，1605，1563，1530，1500cm-1.NMR(CDCl3)δ：4.11(2H，d，J＝5.8Hz)，4.58(2H，s)，5.18-5.37(2H，m)，5.70-5.99(2H，m)，6.60(1H，dd，J＝7.6，2.6Hz)，6.90(1H，d，J＝9.0Hz)，7.05-7.18(4H，m)，7.40-7.71(7H，m)，8.59(1H，d，J＝10.0Hz)，11.28(1H，s).元素分析(C27H25N3O6)计算值：C，66.52；H，5.17；N，8.62实测值：C，66.54；H，5.25；N，8.66。
制备例11 2-(N’-(间-(2-丙烯基氧碳酰甲硫基)苯基)脲基甲基氨基甲酰)二苯酮6e
同制备例7一样，从化合物3a和对应异氰酸酯合成。IRνmax(CHCl3)：3350，1733，1682，1640，1584，1521cm-1.NMR(CDCl3)δ：3.60(2H，s)，4.09(2H，d，J＝5.6Hz)，4.47-4.62(2H，m)，5.10-5.31(2H，m)，5.70-5.93(1H，m)，6.00-6.15(1H，br.s)，6.92-7.20(4H，m)，7.32-7.71(9H，m)，8.56(1H，d，J＝8.6Hz).元素分析(C27H25N3O5S)计算值：C，63.94；H，5.05；N，8.28；S，6.32实测值：C，63.96；H，5.18；N，8.24；S，6.29。
制备例12 2-(N’-(间-(2-(三苯甲基)四唑-5-基)苯基)脲基甲基氨基甲酰)二苯酮6f
从3-氨基苯甲腈按照EPO 508769 A1中公开的方法合成的3-氨基-(1H-(三苯甲基)四唑-5-基)苯(567mg，3.52mmol)就地合成异氰酸酯，然后与3a一起按制备例5中所述方法合成。产物呈粉末状。IRνmax(KBr)：3375，1695，1660，1640，1595，1580，1560，1513cm-1NMR(CDCl3)δ：4.06(2H，d，J＝5.8Hz)，5.91(1H，br.s)，6.95-7.80(28H，m)，7.91(1H，s)，8.50(1H，d，10.0Hz).元素分析(C42H33N7O30.5H2O)计算值：C，72.82；H，4.95；N，14.15实测值：C，72.92；H，5.17；N，13.16。
制备例13 2-(N’-(间-(2-(三苯甲基)四唑-5-基甲氧基)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮6g
同制备例7一样，从化合物3a和从3-氨基-(1H-(三苯甲苯)四唑基甲氧基)苯与三光气就地得到的异氰酸酯合成。IRνmax(KBr)：3380，1690，1660，1639，1600，1580，1553，1520cm-1.NMR(CDCl3)δ：4.04(2H，d，J＝5.8Hz)，5.24(2H，s)，5.93(1H，t，J＝5.8Hz)，6.61-6.69(1H，m)，6.88-7.65(24H，m)，8.59(1H，d，J＝8.8Hz)，11.28(1H，s).元素分析(C43H35N7O40.5CH3C6H5)计算值：C，73.50；H，5.17；N，12.90实测值：C，73.30；H，5.37；N，12.90。
制备例14 2-(N’-(间-(三氟甲基)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮6t
用制备例3制备的化合物3a和间-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，按照制备例5的方法制备。收率74％，Mp：177-178℃。NMR(CDCl3)δ：4.15(2H，s)，5.97-6.32(1H，br.s)，7.30-7.73(13H，m)，8.53(1H，d，J＝8.6Hz)，11.27(1H，s)
制备例15 2-(N’-(间氯苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮6u
把间氯苯基异氰酸酯(756mg，4.92mmol)的四氢呋喃(8ml)溶液添加到制备例3制备的盐3a(1.341g，4mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中。在0℃添加三乙胺(1.67μl，12mmol)，混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌过夜。加水，然后加10％盐酸，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物水洗、干燥(硫酸钠)后，减压蒸出溶剂。残留物用二氯甲烷/二异丙醇重结晶，得到目标化合物6u(1.43g，收率73％)。IRνmax(KBr)：1691，1639，1593，1556，1523cm-1.NMR(CDCl3)δ：4.08(2H，s)，6.90-7.33(5H，m)，7.40-7.73(8H，m)，8.54(1H，d，J＝8.2Hz)，11.21(1H，s).
制备例16 2-(N’-(间溴苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮6v
向从间溴苯胺(846mg，4.92mmol)、三光气(551mg，1.72mmol)与三乙胺(960μl，6.9mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液用EP-508796-A1所述的方法制备的间溴异氰酸酯溶液中，在冰冷却下添加制备例3制备的化合物3a(1.341g，4mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液。然后添加三乙胺(558μl，4mmol)，进行与制备例5的方法一样的处理，制得化合物6v(1.45g，收率68％)。IRνmax(KBr)：1682，1638，1590，1554，1523cm-1NMR(CDCl3＋CD3OD)δ：4.10(2H，d，J＝5.7Hz)，6.11(1H，br.s)，6.99-7.30(5H，m)，7.41-7.70(8H，m)，8.54(1H，d，J＝8.4Hz)，11.23(1H，s)
制备例17 2-(N’-(间氨基苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮6w
向从间氰基苯胺(581mg，4.92mmol)、三光气(551mg，1.72mmol)和三乙胺(960μl，6.9mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液用EP-508796-A1记载的方法制备的间溴异氰酸酯溶液中，在冰冷却下添加制备例3制备的化合物3a(1.341g，4mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液。然后添加三乙胺(558μl，4mmol)，进行与制备例5的方法一样的处理，制得化合物6w(1.4g，收率88％)。IRνmax(KBr)：2230，1686，1638，1603，1589，1558，1522cm-1.NMR(CDCl3＋CD3OD)δ：4.09(2H，d，J＝5.7Hz，7.09-7.72(13H，m)，8.53(1H，d，J＝8.7Hz)，11.22(1H，s).
制备例18 2-(N’-(间甲氧基苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮6x
把间甲氧基苯基异氰酸酯(734mg，4.92mmol)的四氢呋喃(8ml)溶液添加到制备例3制备的盐3a(1.341g，4mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中。在0℃添加三乙胺(558μl，4mmol)，混合物在0℃搅拌30分钟、然后在室温搅拌过夜。加水，然后加10％盐酸，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物水洗、干燥(硫酸钠)后，减压下蒸出溶剂。残留物用二氯甲烷/二异丙醚重结晶，制得目标化合物6x(1.29g，80％)。IRνmax(KBr)：1693，1640，1619，1606，1591，1560，1515cm-1.NMR(CDCl3)δ：3.68(3H，s)，4.08(2H，d，J＝2.9Hz)，5.99(1H，d，J＝5.8Hz)，6.56(1H，dd，J＝8.0，1.8Hz)，6.79(1H，dd，J＝7.4，1.0Hz)，7.00-7.16(3H，m)，7.37-7.69(8H，m)，8.55(1H，d，J＝7.8Hz)，11.27(1H，s).
制备例19 2-(N’-(对氯苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮6y
把对氯苯基异氰酸酯(756mg，4.92mmol)的四氢呋喃(8ml)溶液添加到制备例3制备的盐3a(1.341g，4mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中。在0℃添加三乙胺(558μl，4mmol)，混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌过夜。加水，然后加10％盐酸，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物水洗、干燥(硫酸钠)后，减压下蒸出溶剂。残留物用二氯甲烷/二异丙醚重结晶，制得目标化合物6y(1.48g，76％)。IRνmax(KBr)：1686，1636，1591，1558，1522cm-1.NMR(CDCl3＋CD3OD)δ：4.06(2H，d，J＝5.7Hz)，6.31(1H，t，J＝6.0Hz)，7.11-7.70(13H，m)，8.52(1H，d，J＝7.5Hz).制备例20 2-(N’-(对甲苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮6z
把对甲苯异氰酸酯(655mg，4.92mmol)的四氢呋喃(8ml)溶液添加到制备例3制备的盐3a(1.34lg，4mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中。在0℃添加三乙胺(558μl，4mmol)，混合物在0℃搅拌30分钟、然后在室温搅拌过夜。加水，然后加10％盐酸，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物水洗、干燥(硫酸钠)后，减压下蒸出溶剂。残留物用二氯甲烷/二异丙醚重结晶，制得目标化合物6z(1.311g，85％)。IRνmax(KBr)：1685，1639，1604，1593，1555，1519cm-1.NMR(CDCl3)δ：2.27(3H，s)，4.07(2H，d，J＝6.0Hz)，5.93(1H，br.s)，7.0-7.29(6H，m)，7.43-7.68(7H，m)，8.56(1H，d，J＝8.4Hz)，11.22(1H，s).
制备例21 2-(N’-苯基脲基甲基碳酰氨基)二苯酮6aa
把苯异氰酸酯(440mg，3.69mmol)的四氢呋喃(8ml)溶液添加到制备例3制备的盐3a(1.005g，3mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中。在0℃添加三乙胺(911mg，9mmol)，混合物在0℃搅拌30分钟、然后在室温搅拌过夜。加水，然后加10％盐酸，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物水洗、干燥(硫酸钠)后，减压下蒸出溶剂。残留物用二氯甲烷/二异丙醚重结晶，制得目标化合物6aa(750mg，67％)。IRνmax(KBr)：1685，1638，1595，1583，1556，1523cm-1.NMR(CDCl3＋CD3OD)δ：4.07(2H，s)，6.93-7.70(14H，m)，8.54(1H，d，J＝8.4Hz)，11.22(1H，s).
R8＝a：-CH3 b：-CF3 c：-COOCH2CH＝CH2
制备例22 环己基-(2-(苄氧碳酰氨基甲基氨基甲酰)苯基)酮12
用文献(M.S.Chambers，S.C.Hobbs，S.R.Fletcher，V.G.Matassa，P.J.Mitchell，A.P.Watt，R.Baker，S.B.Freedman，S.Patel和A.J.Smith，Bioorg.Med.Chem.Lett.，3，1919(1993))记载的化合物环己基-(2-氨基苯基)酮11按照制备例1的方法合成标题化合物。Mp：152-155℃IRνmax(KBr)：3324，1669，1694，1641，1602，1582，1517cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.13-1.61(5H，m)，1.69-1.94(5H，m)，3.31(1H，m)，4.09(1H，d，J＝5.6Hz)，5.20(2H，s)，5.49(1H，m)，7.14(1H，t，J＝8.2Hz)，7.20-7.48(5H，m)，7.55(1H，t，J＝8.2Hz)，7.93(1H，d，J＝8.0Hz)，8.72(1H，d，J＝8.6Hz).元素分析(C23H26N2O40.2H2O)计算值：C，69.40；H，6.68；N，7.04实测值：C，69.42；H，6.58；N，7.06。
制备例23 环己基-(2-(氨甲基氨基甲酰)苯基)酮·溴酸盐13
用上述制备例得到的化合物12按照制备例3所述方法合成标题化合物。Mp.193-196℃.IRνmax(KBr)：3432，1702，1645，1605，1588，1533cm-1.元素分析(C15H21BrN2O20.4H2O)计算值：C，51.70；H，6.31；Br，22.93；N，8.04实测值：C，51.86；H，6.05；Br，22.86；N，8.04。
制备例24 环己基-(2-(N’-(间甲苯基)脲基甲基氨基甲酰)苯基)酮14a
用环己基-(2-(氨甲基氨基甲酰)苯基)酮·溴酸盐13和间甲苯异氰酸酯，按照制备例5的方法合成标题化合物。Mp：192-193℃。IRνmax(KBr)：3328，1669，1644，1594，1583，1559，1518cm-1.NMR(CDCl3＋CD3OD)δ：1.05-1.52(5H，m)，1.62-1.89(5H，m)，2.32(3H，s)，4.02(2H，s)，6.85(1H，d，J＝6.0Hz)，7.09-7.31(4H，m)，7.55(1H，m)，7.95(1H，d，J＝9.6Hz)，8.65(1H，d，J＝8.6Hz).元素分析(C23H27N2O30.2H2O)计算值：C，69.57；H，6.95；N，10.58实测值：C，69.37；H，6.85；N，10.53。
制备例25 环己基-(2-(N’-(间三氟甲基苯基)脲基甲基氨基甲酰)苯基)酮14b
用环己基-(2-(氨甲基氨基甲酰)苯基)酮·溴酸盐13和间-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，按照制备例5的方法合成标题化合物。Mp：207-209℃。IRνmax(KBr)：3343，1661，1605，1581，1565，1524cm-1.NMR(CDCl3＋CD3OD)δ：1.13(1H，m)，1.23-1.48(4H，m)，1.65-1.89(5H，m)，3.28(1H，m)，4.11(2H，s)，7.10-7.41(3H，m)，7.48-7.68(2H，m)，7.71(1H，s)，7.90(1H，d，J＝8.2Hz)，8.68(1H，d，J＝8.6Hz).元素分析(C23H24F3N3O3)计算值：C，61.74；H，5.41；N，9.39实测值：C，61.70；H，5.45；N，9.40。
制备例26 环己基-(2-(N’-(间-(烯丙氧碳酰)苯基)脲基甲基氨基甲酰)苯基)酮14c
用环己基-(2-(氨甲基氨基甲酰)苯基)酮·溴酸盐(13)和间-(烯丙氧碳酰)苯基异氰酸酯，按照制备例5的方法合成标题化合物。Mp：188-190℃。IRνmax(KBr)：3335，1720，1660，1582，1557，1524cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.03-1.52(5H，m)，1.53-1.91(5H，m)，3.23(1H，m)，4.17(2H，d，J＝6.0Hz)，4.79(2H，d，J＝5.8Hz)，5.15-5.48(2H，m)，5.82-6.13(2H，m)，7.12(1H，m)，7.31(1H，t，J＝13.5Hz)，7.49(1H，m)，7.70(1H，m)，7.96(1H，m)，8.69(1H，d，J＝9.4Hz)，12.18(1H，s).元素分析(C26H29N3O5)计算值：C，67.37；H，6.31；N，9.07实测值：C，67.53；H，6.36；N，9.12。
Figure A9519244200261
制备例27 N-(2-碘苯基)-2-(苄氧碳酰氨基)乙酰胺21
在冰冷却下边搅拌边向二甲基乙酰胺(32ml)中添加氧氯化磷(2.2ml，24mmol)、咪唑(2.7g，40mmol)、N-苄氧碳酰甘氨酸(5.0g，24mmol)。搅拌5分钟后，滴加2-碘苯胺(4.4g，20mmol)的DMA(10ml)溶液。此反应液在50℃搅拌3小时。放置冷却后向反应液中添加水和乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液调至pH＝9，水层用乙酸乙酯萃取2次。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后浓缩。残留物中加入异丙醚(40ml)，将析出的固体滤出，得到目标化合物(7.10g)。收率86％。NHR(CDCl3)δ：4.06(2H，d，J＝5.8Hz)，5.19(2H，s)，5.44(1H，brs)，6.80-6.91(1H，m)，7.20-7.45(6H，m)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，8.12(1H，brs)，8.21(1H，d，J＝8.0Hz).
制备例28 2-氨基-N-(2-碘苯基)乙酰胺·溴酸盐22
用化合物21(6.15g)，按照制备例3所述方法合成标题化合物(5.2g)。收率96％。NHR(CDCl3)δ：3.94(2H，s)，6.99-7.07(1H，m)，7.37-7.45(1H，m)，7.55(1H，d，J＝8.2Hz)，7.92(1H，d，J＝8.0Hz).
制备例29 N-(2-碘苯基)-2-(3-间甲苯基脲基)乙酰胺23
用化合物2(2.67g)和间甲苯异氰酸酯(0.96ml)，按照制备例5所述的方法合成标题化合物(3.05g)。收率100％。NHR(DMSO-d6)δ：2.25(3H，s)，3.95(2H，d，J＝5.4Hz)，6.48-6.55(1H，m)，6.73(1H，d，J＝6.8Hz)，6.93-7.45(5H，m)，7.61(1H，dd，J＝1.4Hz，8.1Hz)，7.88(1H，dd，J＝1.4Hz，8.0Hz)，8.79(1H，s)，9.45(1H，s).
制备例30 ((2-碘苯基)-(2-(3-间甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯24
在室温向N-(2-碘苯基)-2-(3-间甲苯基脲基)乙酰胺(1.02g，2.5mmol)的DMSO(5ml)溶液中添加碘化钾(83mg，0.2mmol)、溴化四正丁铵(81mg，0.1mmol)、溴乙酸叔丁酯(0.55ml，3.75mmol)、碳酸钾(1.04g，7.5mmol)，在室温搅拌2.25小时。向反应液中加水和乙酸乙酯，用2N盐酸调至pH＝2。水层用乙酸乙酯萃取2次。有机层用0.1N盐酸、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后浓缩。残留物中加入异丙醚，将析出的固体滤出，得到目标化合物(1.20g)。收率92％。NHR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，2.35(3H，s)，3.49(1H，d，J＝17.6Hz)，3.65(1H，dd，J＝4.4Hz，17.6Hz)，3.88(1H，dd，J＝4.4Hz，17.6Hz)，4.92(1H，d，J＝17.6Hz)，5.78-5.82(1H，m)，6.59(1H，brs)，6.87(1H，d，J＝7.4Hz)，7.14-7.48(5H，m)，7.69(1H，d，J＝7.8Hz)，7.95(1H，d，J＝8.2Hz).
制备例31 ((2-三甲基甲锡烷基苯基)-(2-(3-间甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯25
在室温向((2-碘苯基)-(2-(3-间甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯(52mg，0.1mmol)的甲苯(2ml)溶液中添加反式-苄基氯二(三苯膦)钯(3.8mg，5μmol)、氯化四乙铵(3mg，20μmol)、六甲基二锡(50mg，0.15mmol)，在85℃搅拌1小时，在100℃搅拌30分钟。向反应液中添加冰水、搅拌，水层用乙酸乙酯萃取2次。有机层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥后浓缩。残留物用硅胶柱色谱法精制，得到目标化合物(35mg)。收率64％。NHR(CDCl3)δ：0.29(9H，s)，1.43(9H，s)，2.29(3H，s)，3.56(1H，d，J＝16.8Hz)，3.80(2H，s)，4.79(1H，d，J＝16.8Hz)，6.00(1H，brs)，6.80-7.61(9H，m).
Figure A9519244200281
R4＝a：X＝2-F，b：X＝4-CF3，c：X＝4-CN，
Figure A9519244200283
制备例32 N-(2-三丁基甲锡烷基苯基)-2-(苄氧碳酰氨基)乙酰胺27
在室温向N-(2-碘苯基)-2-(苄氧碳酰氨基)乙酰胺(化合物21)(4.1g，0.01mol)的二氯甲烷(80ml)溶液中添加二氯二乙腈钯(190mg，0.25mmol)、六丁基二锡(6.0ml，0.012mol)，在室温搅拌过夜。向反应液中添加50％氟化钾水溶液，搅拌30分钟，滤去析出物。此操作再重复一次之后，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后浓缩。残留物用硅胶柱色谱法精制，得到目标化合物(4.4g)。收率77％。NHR(CDCl3)δ：0.83-1.65(27H，m)，4.03(2H，d，J＝5.6Hz)，5.16(2H，s)，5.40(1H，brs)，7.10-7.48(1H，m)，7.71(1H，d，J＝8.0Hz).
制备例33 N-(2-(2-氟苯甲酰)苯基)-2-(苄氧碳酰氨基)乙酰胺28a
在室温向2-氟苯甲酰氯(208μl，1.74mmol)的氯仿(20ml)溶液中添加二氯二乙腈钯(15mg，0.044mmol)。随后添加N-(2-三丁基甲锡烷基苯基)-2-(苄氧碳酰氨基)乙酰胺(1g，1.74mmol)的氯仿(3ml)溶液，在50℃搅拌35分钟。添加二氯二乙腈钯(15mg，0.044mmol)，再搅拌10分钟。冷却后，向反应液中添加50％氟化钾水溶液，搅拌30分钟，滤去析出物。此操作再重复一次之后，有机层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥后浓缩。残留物用硅胶柱色谱法精制，得到目标化合物(570mg)。收率80％。NHR(CDCl3)δ：4.12(2H，d，J＝6.0Hz)，5.19(2H，s)，5.50(1H，brs)，7.05-7.66(7H，m)，8.74(1H，d，J＝8.2Hz).
制备例34 N-(2-(4-三氟甲基苯甲酰)苯基)-2-(苄氧碳酰氨基)乙酰胺28b
用((2-三甲基甲锡烷基苯基)-(2-(3-间甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯(1.0g)和4-三氟甲基苯甲酰氯(364mg)，按照化合物28a的合成法，合成标题化合物(592mg)。收率74％。NHR(CDCl3)δ：4.10(2H，d，J＝6.0Hz)，5.18(2H，s)，5.50(1H，brs)，7.08-7.67(8H，m)，7.76(4H，s)，8.68(1H，d，J＝8.2Hz).
制备例35 N-(2-(4-氰基苯甲酰)苯基)-2-(苄氧碳酰氨基)乙酰胺28c
用((2-三甲基甲锡烷基苯基)-(2-(3-间甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯(1.0g)和4-氰基苯甲酰氯(289mg)，按照化合物28a的合成法，合成了标题化合物(551mg)。收率76％。NHR(CDCl3)δ：4.09(2H，d，J＝6.0Hz)，5.18(2H，s)，5.50(1H，brs)，7.08-7.69(8H，m)，7.74(2H，d，J＝8.6Hz)，7.80(2H，d，J＝8.6Hz)，8.68(1H，d，J＝8.2Hz).
制备例36 N-(2-(金刚烷-1-碳酰)苯基)-2-(苄氧碳酰氨基)乙酰胺28d
用((2-三甲基甲锡烷基苯基)-(2-(3-间甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯(2.5g)和金刚烷-1-碳酰氯(866mg)，按照化合物28a的合成法，合成了标题化合物(110mg)。收率6％。NHR(CDCl3)δ：1.72(6H，s)，2.00(6H，s)，2.06(3H，s)，4.00(2H，d，J＝5.8Hz)，5.20(2H，s)，5.44(1H，brs)，7.09-7.68(8H，m)，8.28(2H，d，J＝8.7Hz)，9.57(1H，brs).制备例37 N-(2-(1-氧代-2-丙基戊基)苯基)-2-(苄氧碳酰氨基)乙酰胺28e
用((2-三甲基甲锡烷基苯基)-(2-(3-间甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯(2.5g)和2-正丙基正戊酰氯(710mg)，按照化合物28a的合成法，合成了标题化合物(990mg)。收率55％。NHR(CDCl3)δ：0.88(6H，t，J＝7.0Hz)，1.16-1.84(8H，m)，3.43-3.58(1H，m)，4.10(2H，d，J＝5.4Hz)，5.19(2H，s)，5.44(1H，brs)，7.10-7.62(7H，m)，7.94(1H，d，J＝8.2Hz)，8.73(1H，d，J＝8.2Hz).
制备例38 2-氨基-N-(2-(2-氟苯甲酰)苯基)乙酰胺氢溴酸盐29a
用化合物28a(530mg)，按照制备例3所述的方法，合成了标题化合物(432mg)。收率94％。NHR(CD3OD)δ：3.88(2H，s)，6.99-7.07(1H，m)，7.18-7.70(7H，m)，8.20(1H，d，J＝8.0Hz).
制备例39 2-氨基-N-(2-(4-三氟甲基苯甲酰)苯基)乙酰胺·氢溴酸盐29b
用化合物28b(550mg)，按照制备例3所述的方法，合成了标题化合物(450mg)。收率93％。NHR(CD3OD)δ：3.90(2H，s)，7.19-7.67(3H，m)，7.76(2H，d，J＝8.0Hz)，7.86(2H，d，J＝8.0Hz)，8.19(1H，d，J＝8.2Hz).
制备例40 2-氨基-N-(2-(4-氰基苯甲酰)苯基)乙酰胺·氢溴酸盐29c
用化合物28c(542mg)，按照制备例3所述的方法，合成了标题化合物(484mg)。收率100％。
NHR(CD3OD)δ：3.76(2H，s)，7.29-7.88(3H，m)，7.89(4H，s)。
制备例41 2-氨基-N-(2-(金刚烷-1-碳酰)苯基)乙酰胺·氢溴酸盐29d
用化合物28d(100mg)，按照制备例3所述的方法，合成了标题化合物(61mg)。收率69％。NHR(CD3OD)δ：1.75(6H，s)，1.97(6H，s)，2.02(3H，s)，3.83(2H，s)，7.22-7.58(4H，m).
制备例42 2-氨基-N-(2-(1-氧代-2-丙基戊基)苯基)乙酰胺·氢溴酸盐29e
用化合物28e(770mg)，按照制备例3所述方法，合成了标题化合物(522mg)。收率78％。NHR(CD3OD)δ：0.88(6H，t，J＝7.2Hz)，1.19-1.83(8H，m)，3.58-3.73(1H，m)，4.00(2H，s)，7.26-7.69(2H，m)，8.1 4(1H，dd，J＝1.6Hz，8.2Hz)，8.56(1H，d，J＝8.2Hz).
制备例43 3-(3-(2-(2-氟苯甲酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸烯丙酯30a
以从3-氨基苯甲酸烯丙酯盐酸盐(261mg)和三光气(145mg)制备的异氰酸酯与化合物29a(432mg)为原料，按照制备例5的方法，合成了标题化合物(391mg)。收率67％。NHR(CDCl3)δ：4.19(2H，d，J＝5.4Hz)，4.78(2H，d，J＝5.4Hz)，5.21-5.44(2H，m)，5.79-6.10(2H，m)，7.03-7.94(12H，m)，8.69(1H，d，J＝8.2Hz).
制备例44 3-(3-(2-(4-三氟甲基苯甲酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸烯丙酯30b
以化合物29b(450mg)为原料，按照制备例5的方法，合成了标题化合物(343mg)。收率65％。NHR(CDCl3)δ：4.14(2H，d，J＝5.7Hz)，4.76(2H，d，J＝5.4Hz)，5.22-5.41(2H，m)，5.92-6.05(2H，m)，7.06-7.76(11H，m)，7.90(1H，s)，8.57(1H，d，J＝84Hz)，11.31(1H，s).
制备例45 3-(3-(2-(4-氰基苯甲酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸烯丙酯30c
以化合物29c(472mg)为原料，按照制备例5的方法，合成了标题化合物(438mg)。收率69％。NHR(CDCl3)δ：4.13(2H，d，J＝5.7Hz)，4.79(2H，d，J＝5.4Hz)，5.22-5.44(2H，m)，5.79-6.12(2H，m)，7.06-7.80(11H，m)，7.89(1H，s)，8.58(1H，d，J＝8.4Hz).
制备例46 3-(3-(2-(金刚烷-1-碳酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸烯丙酯30d
以化合物29d(61mg)为原料，按照制备例5的方法，合成了标题化合物(44mg)。收率55％。NHR(CDCl3)δ：1.63(9H，s)，1.90(6H，s)，4.05(2H，d，J＝5.8Hz)，4.81(2H，d，J＝6.0Hz)，5.23-5.45(2H，m)，5.81-6.12(2H，m)，7.07-7.98(12H，m)，8.21(1H，d，J＝8.0Hz).
制备例47 3-(3-(2-(1-氧代-2-丙基戊基)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸烯丙酯30e
以化合物29e(522mg)为原料，按照制备例5的方法，合成了标题化合物(321mg)。收率43％。NHR(CDCl3)δ：0.83(6H，t，J＝7.0Hz)，1.12-1.78(8H，m)，3.41-3.56(1H，m)，5.22-5.45(2H，m)，5.84-6.12(2H，m)，7.10-7.98(12H，m)，8.71(1H，d，J＝8.4Hz).
Figure A9519244200331
制备例48 N-(2-(噻吩-2-碳酰)苯基)-2-(苄氧碳酰氨基)乙酰34
用化合物33，按照化合物21的合成法，合成了标题化合物。Mp.115-116.5℃.IRνmax(KBr)：3274，1716，1671，1619，1601，1579，1514cm-1.NMR(CDCl3)δ：4.04(2H，d，J＝6.0Hz)，5.18(2H，s)，5.44-5.60(1H，m)，7.15-7.50(7H，m)，7.56-7.62(2H，m)，7.75(1H，dd，J＝4.8Hz，0.9Hz)，7.84(1H，dd，J＝7.8Hz，1.2Hz)，8.55(1H，d，J＝8.1Hz)，10.80(1H，s).元素分析(C21H18N2O4S)计算值：C，63.95；H，4.60；N，7.10；S.13实测值：C，63.97；H，4.70；N，7.17；S，8.03。
制备例49 2-氨基-N-(2-(噻吩-2-碳酰)苯基)乙酰胺·氢溴酸盐35
用化合物34，按照制备例3所述的方法，合成了标题化合物。NMR(CDCl3＋CD3OD)δ：5.31(2H，s)，7.08-7.24(2H，m)，7.44-7.54(2H，m)，7.66(1H，d，J＝7.8Hz)，7.74(1H，dd，J＝5.0Hz，1.2Hz)，8.09(1 H，dd，J＝8.2Hz，1.8Hz)，10.35(1H，s).
制备例50 N-(2-(噻吩-2-碳酰)苯基)-2-(3-间甲苯基脲基)乙酰胺36a
用化合物35，按照制备例15所述的方法，合成了标题化合物。Mp：208-210℃。IRνmax(KBr)：3337，1687，1638，1609，1580，1563，1518cm-1.NMR(DMSO-d6)δ：2.22(3H，s)，3.79(2H，d，J＝5.2Hz)，6.50(2H，t，J＝10.8Hz)，6.72(1H，dd，J＝2.6Hz，0.8Hz)，7.04-7.32(5H，m)，7.52-7.70(3H，m)，7.94(1H，d，J＝8.2Hz)，8.04-8.10(1H，m)，8.76(1H，s)，10.33(1H，s).元素分析(C21H19N3O3S)计算值：C，64.11；H，4.87；N，10.68；S，8.15实测值：C，64.09；H，4.92；N，10.74；S，8.05。
制备例51 3-(3-(2-(噻吩-2-碳酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸烯丙酯36b
用化合物35，按照制备例15所述方法，合成了标题化合物。Mp：140-141℃IRνmax(KBr)：3284，1714，1689，1648，1618，1584，1560，1520cm-1.NMR(CDCl3)δ：4.09(2H，d，J＝5.6Hz)，4.77(2H，dt，J＝5.4Hz，1.4Hz)，5.25(1H，dd，J＝10.2Hz，1.2Hz)，5.37(1H，dd，J＝17.2Hz，1.4Hz)，5.85-6.10(2H，m)，7.05-7.30(3H，m)，7.50-7.80(7H，m)，7.91(1H，m)，8.45(1H，dd J＝8.2Hz，0.8Hz)，10.71(1H，s)。元素分析(C24H21N2O5S)计算值：C，62.19；H，4.57；N，9.07；S，6.92实测值：C，62.13；H，4.74；N，9.00；S，6.81。
制备例52 N-(2-(4-甲氧基苯甲酰)苯基)-2-(苄氧碳酰氨基)乙酰胺40
用化合物39，按照化合物21的合成法，合成了标题化合物。Mp.97-98℃。IRνmax(KBr)：3342，1687，1624，1583，1513cm-1.NMR(CDCl3)δ：3.89(3H，s)，4.05(2H，d，J＝6.0Hz)，5.1 6(2H，s)，5.55-5.58(1H，m)，6.93-6.98(2H，m)，7.09-7.14(1H，m)，7.30-7.42(5H，m)，7.52-7.57(2H，m)，7.69-7.72(2H，m)，8.55(1H，d，J＝7.5Hz)，11.06(1H，s).元素分析(C24H22N2O5)计算值：C，68.88；H，5.30；N，6.69实测值：C，68.91；H，5.34；N，6.72。
制备例53 2-氨基-N-(2-(4-甲氧基苯甲酰)苯基)乙酰胺·氢溴酸盐41
用化合物42，按照制备例3中所述的方法，合成了标题化合物。NMR(D2O)δ：3.67(2H，s)，3.92(3H，s)，7.05-7.10(2H，m)，7.40-7.78(6H，m)
制备例54 N-(2-(4-甲氧基苯甲酰)苯基)-2-(3-间甲苯基脲基)乙酰胺42a
用化合物41，按照制备例15所述方法，合成了标题化合物。呈无定形粉末状。IRνmax(KBr)：3313，2925，2855，1654，1597，1581，1559cm-1.NMR(CDCl3)δ：2.18(3H，s)，3.84(3H，s)，4.02(2H，d，J＝6.0Hz)，6.10(1H，t，J＝6.0Hz)，6.75-6.90(3H，m)，7.03-7.10(4H，m)，7.45-7.68(5H，m)，8.44(1H，d，J＝7.2Hz)，10.94(1H，s).
制备例55 3-(3-(2-(4-甲氧基苯甲酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸烯丙酯42b
用化合物41，按照制备例15所述方法，合成了标题化合物。Mp.167-169℃.IRνmax(KBr)：3371，3275，1715，1690，1641，1591，1566，1525cm-1.NMR(CDCl3)δ：3.86(3H，s)，4.07(2H，d，J＝6.0Hz)，4.78(2H，dt，J＝5.7Hz，1.2Hz)，5.24-5.28(1H，m)，5.35-5.41(1H，m)，5.94-6.07(1H，m)，6.43(1H，t，J＝5.4Hz)，6.87-6.95(2H，m)，7.07-7.12(1H，m)，7.23-7.29(1H，m)，7.49-7.55(2H，m)，7.62-7.67(3H，m)，7.75-7.78(1H，m)，7.90-7.91(1H，m)，8.35(1H，s)，8.51(1H，d，J＝7.5Hz)，10.95(1H，s).元素分析(C27H25N3O6)计算值：C，66.52；H，5.17；N，8.62  实测值：C，66.37；H，5.29；N，8.58。
Figure A9519244200371
制备例56 2-(苄氧碳酰甘氨酰氨基)二苯酮(化合物6b)的另一种合成法I
(1)3-(甲氧碳酰甲基脲基)苯甲酸烯丙酯45
将三光气(2.5g，8.42mmol)和3-氨基苯甲酸烯丙酯盐酸盐(4.0g，18.7mmol)的二氯甲烷(80ml)悬浮液冷却到-20℃，滴加三乙胺(9.64ml，69.2mmol)，搅拌30分钟。向其中添加甘氨酸甲酯盐酸盐(2.82g，22.44mmol)。随后滴加三乙胺(3.75ml，18.7mmol)，在-20℃搅拌2.5小时。向反应液中添加冰水、搅拌，水层用乙酸乙酯萃取2次。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后浓缩，得到目标化合物(5.27g)。收率96％。NHR(CDCl3)δ：3.76(3H，s)，4.08(2H，s)，4.80(2H，d，J＝5.5Hz)，5.23-5.45(2H，m)，5.92-6.12(2H，m)，7.28-7.38(1H，m)，7.67-7.90(3H，m).
(2)(3-烯丙氧碳酰苯基)脲基乙酸46
向3-(甲氧碳酰甲基脲基)苯甲酸烯丙酯(5.27g，18.7mmol)的THF(27ml)溶液中添加2N盐酸(37.4ml)，回流搅拌2.5小时。冷却后，向反应液中添加水和饱和碳酸氢钠水溶液，水层调至pH＝8之后，用乙酸乙酯萃取。水层中添加浓盐酸调至pH＝1，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥后浓缩。残留物用甲苯结晶，得到目标化合物(3.66g)。收率70％。NHR(DMSO-d6)δ：3.80(2H，d，J＝5.9Hz)，4.79(2H，d，J＝5.4Hz)，5.24-5.47(2H，m)，5.95-6.16(2H，m)，6.41(1H，t，J＝5.9Hz)，7.39(1H，t，J＝7.8Hz)，7.50-7.65(2H，m)，8.14(1H，s)，9.08(1H，s).
(3)2-(烯丙氧碳酰苯基甘氨酰氨基)二苯酮6b
在冷却下(-10～0℃)边搅拌边向DMA(40ml)中添加氧氯化磷(2.07ml，22.64mmol)和咪唑(1.54g，22.64mmol)。滴加(3-烯丙氧碳酰苯基)脲基乙酸(3.0g，10.78mmol)的二甲基乙酰胺(10ml)溶液，在冰冷却下搅拌10分钟。随后滴加2-氨基二苯酮(2.34g，11.86mmol)的DMA(5ml)溶液。此反应液在50℃搅拌5.5小时。冷却后，向反应液中加水和乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液调至pH＝9，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥后浓缩。残留物用甲苯结晶，得到目标化合物(3.63g)。收率74％。
制备例57 2-(烯丙氧碳酰苯基甘氨酰氨基)二苯酮(化合物6b)的另一种合成法II
(1)在氮气流下，向N，N’-碳酰二咪唑(5.69g，1.5当量)的DMF(25ml)悬浮液中，在5℃以下用30分钟滴加用冰冷却的原料(5.00g)DMF(20ml)溶液。在同一温度搅拌1小时30分钟后，添加甘氨酸甲酯盐酸盐3.53g(1.2当量)，在室温搅拌2小时。
将此反应液倾入1N盐酸(50ml)和乙酸乙酯(50ml)的混合物中，分液。有机层用水(25ml)洗涤2次，水层用乙酸乙酯(25ml)萃取。将有机层合并、用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到化合物45的结晶性残留物(6.55g，95.8％)。
(2)在氮气流下，在冰冷却下用6分钟时间向甘氨酸(9.13g，1.3当量)的DMF(40ml)悬浮液中滴加三甲基甲硅烷基氯(16.0ml，1.35当量)，在室温搅拌1.5小时。在40℃搅拌0.5小时。然后，在冰冷却下搅拌，得到O-甲硅烷基甘氨酸反应液。
在氮气流下，在冰冷却下，在5℃以下用10分钟时间向N，N’-碳酰二咪唑(22.77g，1.5当量)的DMF(80ml)悬浮液中滴加原料(20.00g)的DMF(60ml)溶液，用DMF(10ml)洗涤。在同一温度搅拌1.5小时后，添加上述O-甲硅烷基甘氨酸反应液，在室温搅拌2小时。
此反应液倾入乙酸乙酯(300ml)、冰水(200ml)、IN HCl(200ml)和食盐(60g)的混合物中，分液。有机层用水(200ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)＋水(100ml)洗涤。水层用乙酸乙酯200ml、然后用100ml依次反萃。
合并碳酸氢钠碱层，加乙酸乙酯(260ml)，在搅拌下滴加浓盐酸(10ml)，分液。有机层用10％食盐水洗涤2次。水层用乙酸乙酯(130ml)反萃。合并有机层，用无水硫酸钠于燥后减压浓缩，加甲苯(200ml)再减压浓缩，得到化合物46的浆状液，冷却静置过夜后过滤，用甲苯(20ml)洗涤2次，得到化合物46的结晶21.7g(83.3％)。用该化合物46，按照与制备例57一样的方法处理，得到化合物6b。
Figure A9519244200391
Figure A9519244200401
制备例58 N-叔丁氧碳酰-2-碘苯胺47
在室温向碘苯胺(11.0g，0.05mol)溶液中添加吡啶(10.1ml，0.10mol)和二甲氨基吡啶(610mg，5mmol)。滴加草酸二叔丁酯(26.6ml，0.125mol)回流搅拌6小时。冷却后，反应液用乙酸乙酯稀释，加冰水后，加2N盐酸调至PH＝1。此水层用乙酸乙酯萃取2次。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后浓缩。此残留物溶解在甲醇(200ml)中，在用冰冷却下边搅拌边添加2N的氢氧化钠水溶液(50ml)。在室温搅拌2小时后，减压蒸出甲醇。反应液用二氯甲烷稀释，加冰水后，加2N盐酸调至PH＝1。此水层用乙酸乙酯萃取2次。有机层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥后浓缩。残留物用硅胶柱色谱法精制，得到目标化合物(8.54g)。收率54％。NHR(CDCl3)δ：1.42(9H，s)，6.71-6.81(1H，m)，6.82(1H，brs)，7.26-7.36(1H，m)，7.75(1H，dd，J＝1.2Hz，8.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝1.6Hz，8.2Hz).
制备例59 N-叔丁氧碳酰-2-(三甲基甲锡烷基)苯胺48
在室温向N-叔丁氧碳酰-2-碘苯胺(3.20g，0.01mol)的甲苯(65ml)、溶液中添加反式-苄基氯二(三苯膦)钯(380mg，5μmol)、氯化四乙铵(330mg，20μmol)、六甲基二锡(5.1g，0.015mmol)，在95℃搅拌2.5小时。放置冷却后，向反应液中添加冰水、搅拌，滤去析出物。水层用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后浓缩。残留物用硅胶柱色谱法精制，得到目标化合物(2.46g)。收率69％。NHR(CDCl3)δ：0.34(9H，s)，1.51(9H，s)，6.28(1H，brs)，7.07-7.17(1H，m)，7.22-7.43(2H，m)，7.52(1H，d，J＝8.6Hz).
制备例60 2-(N-(苄氧碳酰)哌啶-4-碳酰)-N’-叔丁氧碳酰苯胺49
把N-(苄氧碳酰)哌啶-4-羧酸(1.10g，4.18mmol)溶解在亚硫酰二氯(1.23ml)中，回流搅拌20分钟。减压蒸出过剩亚硫酰二氯，残留物溶解在甲苯中。在室温向其中添加二氯二乙腈钯(73mg，0.209mmol)。随后添加N-叔丁氧碳酰-2-(三甲基甲锡烷基)苯胺(1.50g，4.18mmol)，在55℃搅拌45分钟。放置冷却后，向反应液中添加冰水、搅拌，水层用乙酸乙酯萃取2次。有机层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥后浓缩。残留物用硅胶柱色谱法精制，得到目标化合物(1.49g)。收率81％。NHR(CDCl3)δ：1.53(9H，s)，1.63-1.95(4H，m)，2.85-3.06(2H，m)，3.37-3.58(1H，m)，4.16-4.38(2H，m)，5.15(2H，s)，6.99-7.08(1H，m)，7.36(5H，s)，7.48-7.57(1H，m)，7.86(1H，dd，J＝1.2Hz，8.2Hz)，8.51(1H，dd，J＝1.0Hz，8.2Hz).
制备例61 2-(N-(苄氧碳酰)哌啶-4-碳酰)苯胺50
在室温下向2-(N-(苄氧碳酰)哌啶-4-碳酰)-N’叔丁氧碳酰苯胺(130g，3.0mmol)的二氯甲烷(6.5ml)溶液中添加茴香醚(2.0ml)。随后，在冰冷却下边搅拌边滴加三氟乙酸(13.0ml)，在该温度搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯稀释，加冰水后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。此水层用乙酸乙酯萃取2次。有机层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥后浓缩。残留物用硅胶柱色谱法精制，得到目标化合物(987mg)。收率99％。NHR(CDCl3)δ：1.69-1.96(4H，m)，2.83-3.08(2H，m)，3.35-3.53(1H，m)，4.17-4.39(2H，m)，5.15(2H，s)，6.30(2H，brs)，6.61-6.70(2H，m)，7.23-7.39(1H，m)，7.36(5H，s)，7.73(1H，d，J＝8.2Hz).
制备例62 3-(3-(2-(N-(苄氧碳酰)哌啶-4-碳酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸烯丙酯51
以2-(N-(苄氧碳酰)哌啶-4-碳酰)苯胺(677mg)和2-(苄氧碳酰甘氨酰氨基)二苯酮(化合物46)(556mg)为原料，按照化合6b的合成法，合成了标题化合物(780mg)。收率65％。NHR(DMSO-d6)δ：1.13-1.39(2H，m)，1.54-1.79(2H，m)，2.80-3.06(2H，m)，3.52-3.69(1H，m)，3.74-3.98(2H，m)，3.88(2H，d，J＝6.0Hz)，3.76(2H，d，J＝5.2Hz)，5.06(2H，s)，5.20-5.43(2H，m)，5.90-6.13(1H，m)，6.83(1H，t，J＝6.0Hz)，7.18-7.68(10H，m)，8.05(1H，d，J＝7.8Hz)，8.15(1H，s)，8.45(1H，d，J＝7.8Hz)，9.28(1H，s)，11.60(1H，s).
Figure A9519244200431
实施例1 2-(N-(吡咯烷碳酰甲基)-N-(N’-(间甲苯基)脲基甲基碳酰)氨基)二苯酮5a
制备例5制备的酰胺4a(300mg)、溴乙酰吡咯烷(17.35mg)、碳酸钾(120mg)和碘化钾(10mg)的二甲基甲酰胺(5m1)溶液搅拌过夜。倾入水中后，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物水洗、干燥(硫酸钠)后减压下蒸出溶剂。残留物用乙腈重结晶。收率53％，Mp：204-205℃。IRνmax(KBr)：3310，1655，1637，1560cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.81(4H，m)，2.28(3H，s)，3.34(4H，m)，3.78(1H，d，J＝18.0Hz)，3.81(1H，d，J＝16.4Hz)，3.99(1H，d，J＝17.2Hz)，4.82(1H，d，J＝16.4Hz)，5.78(1H，br.s)，6.80-7.79(13H，m).元素分析(C29H30N4O4)
计算值：C，69.86；H，6.06；N，11.24
实测值：C，69.72；H，6.17；N，11.04.
实施例2 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N-(N’-(间甲苯基)脲基甲基碳酰)氨基)二苯酮5b
用化合物4b作为起始物质，与实施例1一样进行，制得目标化合物5b。收率50％，Mp：183-184℃。IRνmax(KBr)：3344，1746，1658，1618，1561cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.39(9H，s)，2.28(3H，s)，3.65(1H，d，J＝17.8Hz)，3.77(1H，d，J＝17.8Hz)，4.01(1H，d，J＝17.4Hz)，4.64(1H，d，J＝17.4Hz)，5.90(1H，br.s)，6.81-6.84(1H，d，J＝6.0Hz)，6.95-7.81(13H，m).元素分析(C29H31N3O5)
计算值：C，69.44；H，6.23；N，8.38
实测值：C，69.14；H，6.28；N，8.33.
实施例3 2-(N-(环丙基碳酰甲基)-N-(N’-(间甲苯基)脲基甲基碳酰)氨基)二苯酮5c
用化合物4c作为起始物质，与实施例2一样进行，制得目标化合物5c。收率3.3％，Mp：114-118℃。IRνmax(KBr)：3391，1650，1611，1596，1556cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.16(4H，m)，1.94(1H，br.s)，3.23(3H，s)，3.43-4.67(4H，m)，6.07(1H，br.s)，6.79(2H，d，J＝6.4Hz)，7.04-7.40(13H，m)，8.27(1H，s).
实施例4 2-(N-(间氨基苄基)-N-(N’-(间甲苯基)脲基甲基碳酰)氨基)二苯酮5d
不用溴乙酰吡咯烷，而使用间-(BOC-A氨基)苄基溴，按照与实施例一样的方法进行N-烷基化。所得到的BOC化合物中添加4N氯化氢乙酸乙酯溶液，搅拌过夜。用碳酸钠水溶液调成碱性后，用乙酸乙酯萃取。萃取物水洗、干燥(硫酸钠)后，减压下蒸出溶剂。收率：12％，Mp：96-100℃。IRνmax(KBr)：3359，1662，1594，1555cm-1.NMR(CDCl3)：2.22(3H，s)，3.48(2H，br.s)，3.98(2H，m)，4.27(2H，d，J＝14.4Hz)，5.07(1H，d，J＝14.4Hz)，6.32-7.69(17H，m).元素分析(C30H28N4O3·0.2H2O)
计算值：C，72.62；H，5.77；N，11.29
实测值：C，72.49；H，5.88；N，11.49.
实施例5 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N-(2-(N’-(间甲苯基)脲基)乙基碳酰)氨基)二苯酮5e、5f
分别用化合物4b、4c作为起始物质，按照与实施例2一样的方法合成。化合物5e收率31.2％[α]D 24＋14.4(c1.151，CHCl3)IRνmax(液体石蜡)：3368，1741，1665，1642，1553cm-1NMR(CDCl3＋CD3OD)δ：1.0-1.5(9H，m)，2.31或2.28(合计3H，s)，3.65-3.80(1H，m)，4.35-4.75(2H，m)，6.75-7.90(13H，m).元素分析(C30H33N3O5·0.5H2O)
计算值：C，68.68；H，6.53；N，8.01
实测值：C，68.67；H，6.52；N，8.22.化合物5f[α]D 23-18.3(c0.717，CHCl3)。
Figure A9519244200451
R8＝a：-COOCH2Ph，
b：-COOCH2CH＝CH2，
c：-CH2COOCH2CH＝CH2，
d：-OCH2COOCH2CH＝CH2，
e：-SCH2COOCH2CH＝CH2，
Figure A9519244200461
t：-CF3
实施例6 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(间-(苄氧碳酰)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮7a
用制备例7制备的化合物6a，按照实施例2化合物5b的制备方法合成。Mp：85-88℃。IRνmax(KBr)：3380，1720，1661，1597，1555cm-1.NMR(DMSO-d6)δ：1.36(9H，s)，3.53-3.85(2H，m)，3.73(1H，d，J＝16.8Hz)，4.14(1H，d，J＝16.8Hz)，5.33(2H，s)，6.38(1H，br.s)，7.30-7.85(17H，m)，8.05(1H，br，s)，9.09(1H，s).元素分析(C36H25N3O7)
计算值：C，69.55；H，5.67；N，6.76
实测值：C，69.41；H，5.74；N，6.79.
实施例7 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(间-(烯丙氧碳酰)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮7b
用化合物6b作为起始物质，按照实施例2的方法合成标题化合物。Mp：105-107℃。IRνmax(KBr)：3385，1743，1722，1662，1597，1558cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.39(9H，s)，3.65(1H，d，J＝17.2Hz)，3.80(1H，dd，J＝17.2，4.6Hz)，4.63(1H，d，J＝17.2Hz)，4.79(2H，d，J＝5.8Hz)，5.20-5.46(2H，m)，5.82-6.14(2H，m)，7.01(1H，s)，7.22-7.86(12H，m)，7.96(1H，br.s).元素分析(C32H33N3O7)
计算值：C，67.24；H，5.82；N，7.35
实测值：C，66.98；H，5.80；N，7.31.
实施例8 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(间-(2-丙烯基氧碳酰甲基)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮7c
用化合物6c作为起始物质，按照实施例2的方法合成标题化合物。Mp：122-124℃。IRνmax(KBr)：3360，1740，1662，1645，1610，1595，1560cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.40(9H，s)，3.59(2H，s)，3.64(1H，d，J＝17.2Hz)，3.77(1H，dd，J＝17.0，5.0Hz)，4.00(1H，dd，J＝17.0，5.0Hz)，4.53-4.61(2H，m)，4.64(1H，d，J＝17.2Hz)，5.13-5.32(2H，m)，5.72-5.99(2H，m)，6.75(1H，s)，6.89-6.97(1H，m)，7.11-7.30(4H，m)，7.4-7.67(6H，m)，7.72-7.84(3H，m).元素分析(C33H35N3O7)
计算值：C，67.68；H，6.02；N，7.18
实测值：C，67.68；H，6.09；N，7.19.
实施例9 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(间-(2-丙烯基氧碳酰甲氧基)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮7d
用化合物6d作为起始物质，按照实施例2的方法合成标题化合物。Mp：134-136℃。IRνmax(KBr)：3390，1760，1739，1660，1650，1610，1560，1500cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.40(9H，s)，3.63(1H，d，J＝17.4Hz)，3.76(1H，dd，J＝17.4，3.6Hz)，4.00(1H，dd，J＝17.4，3.6Hz)，4.62(2H，s)，4.64(1H，d，J＝17.4Hz)，4.69(1H，d，J＝5.6Hz)，5.19-5.38(2H，m)，5.77-6.01(2H，m)，6.57(1H，dd，J＝7.6，2.6Hz)，6.73-6.87(2H，m)，7.00-7.18(2H，m)，7.37-7.68(6H，m)，7.72-7.84(3H，m).元素分析(C33H35N3O8)
计算值：C，65.88；H，5.86；N，6.98
实测值：C，65.76；H，5.89；N，6.92.
实施例10 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(间-(2-丙烯基氧碳酰甲硫基)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮7e
用化合物6e作为起始物质，按照实施例2的方法合成标题化合物。Mp：155-157℃。IRνmax(KBr)：3380，1740，1650，1595，1550cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.40(9H，s)，3.63(1H，d，J＝17.4Hz)，3.67(2H，s)，3.78(1H，dd，J＝17.2，5.6Hz)，4.01(1H，dd，17.2，5.6Hz)，4.55-4.62(2H，m)，4.73(1H，d，J＝17.4Hz)，5.16-5.32(2H，m)，5.73-6.00(2H，m)，6.86(1H，s)，6.96-7.07(1H，m)，7.08-7.16(2H，m)，7.33(10H，m).元素分析(C33H35N3O7S)
计算值：C，64.17；H，5.71；N，6.80；S，5.19
实测值：C，64.22；H，5.80；N，6.79；S，5.08.
实施例11 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(间-(2-(三苯甲基)四唑-5-基)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮7f
用化合物6f作为起始物质，按照实施例2的方法合成标题化合物。呈粉末状。IRνmax(KBr)：3380，1740，1662，1595，1560，1515cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.40(9H，s)，3.63(1H，d，J＝17.2Hz)，3.80(1H，d，J＝17.2Hz)，3.99(1H，dd，J＝17.2，4.6Hz)，4.63(1H，d，17.2Hz)，5.71(1H，br.s)，6.70(1H，s)，7.00-7.90(28H，m).元素分析(C48H43N7O5·0.5CH3C6H5)
计算值：C，73.29；H，5.61；N，11.62
实测值：C，72.95；H，5.76；N，11.31.
实施例12 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(间-(2-(三苯甲基)四唑-5-基甲氧基)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮7g
用化合物6g作为起始物质，按照实施例2的方法合成标题化合物。IRνmax(KBr)：3380，1740，1662，1600，1548cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.39(9H，s)，3.64(1H，d，J＝17.4Hz)，3.76(1H，dd，J＝17.8，4.6Hz)，3.98(1H，dd，J＝17.8，4.6Hz)，4.64(1H，d，17.4Hz)，5.28(2H，s)，5.81(1H，br.s)，6.58-6.73(2H，m)，6.83-6.91(1H，m)，6.99-7.66(23H，m)，7.71-7.83(3H，m).元素分析(C49H45N7O6·0.3CH3C6H5)
计算值：C，71.74；H，5.58；N，11.46
实测值：C，71.58；H，5.65；N，11.38.
实施例13 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(间-(三氟甲基)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮7t
用化合物6t作为起始物质，按照实施例2的方法合成标题化合物。呈粉末状。NMR(CDCl3)δ：1.36(9H，s)，3.68(1H，d，J＝17.2Hz)，3.79(1H，d，J＝17.4Hz)，4.10(1H，d，J＝17.4Hz)，4.61(1H，d，J＝17.2Hz)，7.07-7.88(13H，m).
Figure A9519244200501
R8＝u：m-Cl，v：m-Br，w：m-CN，x：m-OCH3，y：p-Cl，z：p-Me，aa：H8ha：X＝Na，8hb：X＝1/2Ca
实施例14 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(间氯苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮7u
制备例15制备的酰胺6u(977mg，2mmol)、溴乙酸叔丁酯(420μg，2.6mmol)、碳酸钾(359mg，2.6mmol)和碘化钾(33mg，0.2mmol)的二甲基甲酰胺(6ml)溶液搅拌过夜。倾入水中后，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物水洗、干燥(硫酸钠)后，减压下蒸出溶剂。残留物用甲苯重结晶。收率58％，Mp.160-161℃。IRνmax(KBr)：1742，1662，1644，1595，1546cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.37(9H，s)，3.67(1H，d，J＝17.2Hz)，3.77(1H，dd，J＝17.4，5.6Hz)，4.05(1H，dd，J＝17.4，5.6Hz)，4.05(1H，dd，J＝17.2，5.6Hz)，4.60(1H，d，J＝17.2Hz)，6.12(1H，br.s)，6.89(1H.br.s，)，7.06(1H，m)，7.25(2H，s)，7.41-7.69(7H，m)，7.80(2H，m).元素分析(C28H28N3O5Cl)
计算值：C，64.43；H，5.41；Cl，6.79；N，8.05
实测值：C，64.19；H，5.54；Cl，6.65；N，7.93.
实施例15 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(间溴苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮7v
用制备例16制备的化合物6v作为起始物质，按照实施例14的方法合成标题化合物。IRνmax(KBr)：1741，1663，1593，1539cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.38(9H，s)，3.67(1H，d，J＝17.2Hz)，3.78(1H，dd，J＝17.2，4.4Hz)，4.04(1H，dd，J＝17.4，4.4Hz)，4.61(1H，d，J＝17.2Hz)，6.09(1H，br.s)，6.95-7.27(5H，m)，7.42-7.70(6H，m)，7.76-7.85(3H，m).元素分析(C28H28N3O5Br)
计算值：C，59.37；H，4.98；Br，14.11；o，7.42
实测值：C，59.25；H，4.98；Br，13.85；N，7.33.
实施例16 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(间氰基苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮7w
用制备例17制备的化合物6w作为起始物质，按照实施例14的方法合成标题化合物。IRνmax(KBr)：2228，1741，1664，1594，1553cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.36(9H，s)，3.69(1H，d，J＝17.2Hz)，3.73(1H，dd，J＝17.2，6.0Hz)，4.12(1H，dd，J＝17.2，6.0Hz)，4.60(1H，d，J＝17.2Hz)，6.41(1 H，br.s)，7.08-7.33(4H，m)，7.43-7.91(10H，m).元素分析(C29H28N4O5·0.4H2O)
计算值：C，67.01；H，5.58；N，10.78
实测值：C，66.98；H，5.56；N，10.71.
实施例17 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(间甲氧基苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮7x
用制备例18制备的化合物6x作为起始物质，按照实施例14的方法合成标题化合物。Mp.153-155℃。IRνmax(KBr)：1743，1663，1646，1608，1556，1575cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.39(9H，s)，3.64(1H，d，J＝17.2Hz)，3.75(3H，s)，3.78(1H，dd，J＝17.2，4.0Hz)，4.03(1H，dd，J＝17.2，4.0Hz)，4.63(1H，d，J＝17.2Hz)，6.00(1H，br.s)，6.51-6.58(1H，m)，6.68-6.77(1H.m)，6.98-7.16(3H，m)，7.40-7.67(6H，m)，7.40-7.67(6H，m).元素分析(C29H31N3O6)
计算值：C，67.30；H，6.04；N，8.12
实测值：C，67.30；H，6.10；N，8.16
实施例18 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(对氯苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮7y
用制备例19制备的化合物6y作为起始物质，按照实施例14的方法合成标题化合物。Mp.196-197℃。IRνmax(KBr)：1742，1660，1578，1548cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.37(9H，s)，3.66(1H，d，J＝17.2Hz)，3.77(1H，dd，J＝17.4，4.4Hz)，4.07(1H，dd，J＝17.4，4.4Hz)，4.61(1H，d，J＝17.2Hz)，6.10(1H，br.s)，7.06-7.28(6H，m)，7.43-7.83(8H，m).元素分析(C28H28N3O5Cl)
计算值：C，64.43；H，5.41；Cl，6.79；N，8.05
实测值：C，64.41；H，5.49；Cl，6.90；N，8.04.
实施例19 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(对甲苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮7z
用制备例20制备的化合物6z作为起始物质，按照实施例14的方法合成标题化合物。Mp.182-183℃。IRνmax(KBr)：1742，1661，1598，1577，1548cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.43(9H，s)，2.28(3H，s)，3.64(1H，d，J＝17.2Hz)，3.74(1H，dd，J＝17.4，4.0Hz)，4.01(1H，dd，J＝17.4，4.0Hz)，4.63(1H，d，J＝17.2Hz)，5.77(1H，br.s)，7.00-7.22(4H，m)，7.42-7.83(10H，m).元素分析(C29H31N3O5)
计算值：C，69.44；H，6.23；N，8.38
实测值：C，69.68；H，6.33；N，8.34.
实施例20 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-苯基脲基甲基碳酰氨基)二苯酮7aa
用制备例21制备的化合物6aa作为起始物质，按照实施例14的方法合成标题化合物。Mp.166-167℃。IRνmax(KBr)：1743，1662，1598，1553，1498cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.39(9H，s)，3.65(1H，d，J＝17.4Hz)，3.79(1 H，dd，J＝17.6，4.2Hz)，4.04(1H，dd，J＝17.6，4.2Hz)，4.64(1H，d，J＝17.4Hz)，5.97(1H，br.s)，7.01(2H，br.s)，7.16-7.30(5H，m)，7.40-7.85(7H，m).元素分析(C28H29N3O5)
计算值：C，68.98；H，6.00；N，8.62
实测值：C，68.94；H，6.03；N，8.62.
实施例21 2-〔(叔丁氧碳酰甲基)-〔3-(间羧基苯基)脲基甲基碳酰〕〕氨基二苯酮钠盐8ha
1)2-(N’-(间-(2-丙烯基氧碳酰)苯基)脲基甲基氨基甲酰)二苯酮6b
在冰冷却下，向从间-(3-丙烯基氧)苯胺(1.3g，6.80mmol)、三光气(665mg，2.38mmol)和三乙胺(996μl，7.14mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液用EP-508796-A1所述方法制备的间-(3-丙烯基氧碳酰)苯基异氰酸酯溶液中，添加制备例3制备的化合物3a(1.852g，5.53mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液。再添加三乙胺(810μl，5.80mmol)，与制备例15的方法一样进行处理，制得此化合物(1.678g。收率68％)。Mp.68-71℃。IRνmax(KBr)：3350，1718，1692，1659，1595，1580，1557，1520cm-1.NMR(CDCl3)δ：4.12(2H，d，J＝5.6Hz)，4.77(2H，d，J＝5.6Hz)，5.20-5.43(2H，m)，5.88-6.10(2H，m)，7.04-7.18(3H，m)，7.36-7.70(10H，m)，7.90(1H，br.s)，8.54(1H，d，J＝8.6Hz).元素分析(C26H23N3O5)
计算值：C，68.26；H，5.07；N，9.19
实测值：C，68.30；H，5.19；N，9.16.
2)2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(间-(2-丙烯基氧碳酰)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮7b
用化合物6b作为起始物质，按照实施例14的方法合成。Mp.105-107℃。IRνmax(KBr)：3385，1743，1722，1662，1597，1558cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.39(9H，s)，3.65(1H，d，J＝17.2Hz)，3.80(1H，dd，J＝17.2，4.6Hz)，4.63(1H，d，J＝17.2Hz)，4.79(2H，d，J＝5.8Hz)，5.20-5.46(2H，m)，5.82-6.14(2H，m)，7.01(1H，s)，7.22-7.86(12H，m)，7.96(1H，br.s).元素分析(C32H33N3O7)
计算值：C，67.24；H，5.82；N，7.35
实测值：C，66.98；H，5.80；N，7.31.
3)2-〔(叔丁氧碳酰甲基)-〔3-(间羧基苯基)脲基甲基碳酰〕〕氨基二苯酮8h
在0℃搅拌下，向上述烯丙酯化合物7b(820mg，1.43mmol)、四(三苯膦)钯(41.4mg，0.036mmol)和三苯膦(19mg，0.072mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中，添加吡咯烷(127μl，1.51mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液。15分钟后，反应液用乙酸乙酯稀释，用15％碳酸氢钠水溶液萃取。碱性层用5％盐酸调至pH＝2，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层水洗、干燥(硫酸钠)后，减压下浓缩，得到粉末状标题化合物8h(256mg，34％)。IRνmax(KBr)：3380，1665，1595，1555cm-1.NMR(CDCl3)δ：3.69(1H，d，J＝17.2Hz)，3.83(1H，dd，J＝17.2，4.6Hz)，4.05(1H，dd，J＝17.2，4.6Hz)，4.70(1H，d，J＝17.2Hz)，7.17-7.27(1H，br.s)，7.30-7.85(12H，m)，8.17(1H，s)，8.30-8.41(1H，m).
4)2-〔(叔丁氧碳酰甲基)-〔3-(间羧基苯基)脲基甲基碳酰〕〕氨基二苯酮钠盐8ha
化合物8h(11.266g，21.2mmol)的甲醇(700ml)与水(50ml)溶液用1当量浓度苛性钠水溶液(21.2ml)中和后，减压下浓缩。向所得到的残留物中加水(200ml)、冷冻干燥，得到无色粉末状标题化合物8ha(12.49g，100％)。NMR(CD3OD)δ：1.42(9H，s)，3.77(1H，d，J＝17.0Hz)，3.78(1H，d，J＝17.4Hz)，3.94(1H，d，J＝17.4Hz)，4.37(1H，d，J＝17.0Hz)，7.16-7.28(1H，m)，7.44-7.87(13H，m).元素分析(C29H28N3O7Na·2H2O)
计算值：C，59.08；H，5.47；N，7.13；Na，3.90
实测值：C，59.19；H，5.48；N，7.42；Na，3.95.
实施例22 2-〔(叔丁氧碳酰甲基)-〔3-(间羧基苯基)脲基甲基碳酰〕〕氨基二苯酮钙盐8hb
在搅拌下，向化合物8ha(7.496g，12.7mmol)的水(200ml)溶液中滴加氯化钙(1.411g，12.7mmol)的水(50ml)溶液。搅拌6小时后，滤出无色粉末，得到标题化合物5.156g(70.2％)。NMR(CD3OD)δ：1.41(9H，s)，3.71(1H，d，J＝17.2Hz)，3.79(1H，d，J＝17.4Hz)，3.94(1H，d，J＝17.4Hz)，4.36(1H，d，J＝17.2Hz)，7.17-7.29(1H，m)，7.23-7.90(13H，m).元素分析(C58H56N6O14Ca·3H2O)
计算值：C，60.30；H，5.41；N，7.27；Ca，3.47
实测值：C，60.74；H，5.40；N，7.46；Ca，3.44。R8＝h：-COOH，
i：-CH2COOH，
j：-OCH2COOH，
k：-SCH2COOH，
Figure A9519244200562
实施例23 N-(叔丁氧碳酰甲基)-2-(N’-(间-(3-羧基苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮8h
在0℃搅拌下，向实施例7制备的烯丙酯化合物7b(820mg，1.43mmol)、四(三苯膦)钯(41.4mg，0.036mmol)和三苯膦(19mg，0.072mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中，添加吡咯烷(127μl，1.51mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液。15分钟后，反应液用乙酸乙酯稀释，用15％碳酸氢钠水溶液萃取。碱性层用5％盐酸调至pH＝2，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层水洗、干燥(硫酸钠)后减压下浓缩，得到粉末状标题化合物(256mg，34％)。IRνmax(KBr)：3380，1665，1595，1555cm-1.NMR(CDCl3)δ：3.69(1H，d，J＝17.2Hz)，3.83(1H，dd，J＝17.2，4.6Hz)，4.05(1H，dd，J＝17.2，4.6Hz)，4.70(1H，d，J＝17.2Hz)，7.17-7.27(1H，br.s)，7.30-7.85(12H，m)，8.17(1H，s)，8.30-8.41(1H，m).
实施例24 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(间-(羧甲基)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮8i
用实施例8制备的烯丙酯化合物7c，与实施例23一样进行合成。Mp.96-98℃IRνmax(KBr)：3380，1739，1661，1594，1555cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.41(9H，s)，3.57(2H，s)，3.63(1H，d，J＝17.2Hz)，3.75(1H，dd，J＝17.0，5.0Hz)，4.02(1H，dd，J＝17.0，5.0Hz)，4.61(1H，d，J＝17.2Hz)，6.42(1H，br.s)，6.81-6.97(2H，m)，7.12-7.24(1H，m)，7.40-7.70(7H，m)，7.71-7.82(3H，m).元素分析(C30H31N3O7·0.4H2O)
计算值：C，65.18；H，5.80；N，7.6
实测值：C，65.15；H，5.77；N，7.46。
实施例25 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(间-(羧甲氧基)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮8j
用实施例9制备的烯丙酯化合物7d，与实施例23一样进行合成。呈粉末状。IRνmax(KBr)：3380，1740，1662，1599，1551cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.41(9H，s)，3.67(1H，d，J＝17.0Hz)，3.76(1H，dd，J＝17.4，3.6Hz)，4.06(1H，dd，J＝17.4，3.6Hz)，4.59(2H，s)，4.62(1H，d，J＝17.0Hz)，6.38-6.53(2H，m)，6.71(1H，br.s)，7.04-7.26(2H，m)，7.40-7.70(6H，m)，7.73-7.82(3H，m).元素分析(C30H31N3O8·0.4H2O)
计算值：C，63.35；H，5.64；N，7.39
实测值：C，63.34；H，5.70；N，7.29.
实施例26 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(间-(羧甲硫基)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮8k
用实施例10制备的烯丙酯化合物7e，与实施例23一样进行合成。IRνmax(KBr)：3380，1738，1661，1595，1547cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.38(9H，s)，3.60(2H，s)，3.68(1H，d，J＝17.4Hz)，3.80(1H，dd，J＝17.2，5.6Hz)，4.03(1H，dd，J＝17.2，5.6Hz)，4.60(1H，d，J＝17.4Hz)，6.28(1H，br.s)，6.97-7.24(4H，m)，7.38-7.70(7H，m)，7.76-7.88(3H，m).元素分析(C30H31N3O7S·0.5H2O)
计算值：C，61.42；H，5.50；N，7.16；S，5.47
实测值：C，61.51；H，5.51；N，7.04.
实施例27 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(间-(四唑-5-基)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮8p
向实施例11制备的三苯甲基化合物7f(570mg，0.71mmol)的四氢呋喃(3ml)和乙醇(10ml)溶液中添加1N盐酸(2.9ml)，在室温搅拌。3小时后向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层水洗、干燥(硫酸钠)后蒸出溶剂，得到标题化合物(187mg，33.7％)。Mp：163-175℃。IRνmax(KBr)：3380，1740，1661，1595，1570cm-1.NMR(CDCl3＋CD3OD)δ：1.34(9H，s)，3.67(1H，d，J＝17.4Hz)，3.85(1H，d，J＝17.4Hz)，4.01(1H，d，J＝17.4Hz)，7.07-7.92(13H，m).元素分析(C29H29N7O5·H2O)
计算值：C，60.72；H，5.45；N，17.09
实测值：C，60.86；H，5.40；N，16.72.
实施例28 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(间-(四唑-5-基甲氧基)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮8q
用实施例12制备的三苯甲基化合物7g，与实施例27一样进行，合成了标题化合物。IRνmax(KBr)：3400，1741，1662，1600，1555cm-1.NMR(CDCl3＋CD3OD)δ：1.39(9H，s)，3.64(1H，d，J＝17.4Hz)，3.81(1H，d，J＝17.4Hz)，4.58(1H，d，J＝17.4Hz)，5.28(2H，dd，20.1，14.0Hz)，6.36-6.47(1H，m)，6.77-7.03(3H，m)，7.44-8.00(11H，m).元素分析(C30H31N7O6·0.4H2O)计算值：C，60.78；H，5.41；N，16.54实测值：C，60.87；H，5.43；N，16.46.
实施例29 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(间-(羧甲基亚磺酰)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮8r
化合物8k与间氯过苯甲酸用常用方法处理，得到标题化合物。呈粉末状。NMR(CDCl3)δ：1.43(9H，s)，3.74(1H，d，J＝17.2Hz)，3.75-3.98(4H，m)，4.37(1H，d，J＝17.2Hz)，7.27-7.86(13H，m).R8＝h：-COOH，
i：-CH2COOH，
j：-OCH2COOH，
k：-SCH2COOH，
l：-COOMe，
m：-CH2COOMe，
n：-OCH2COOMe，
o：-SCH2COOMe，
Figure A9519244200602
实施例30 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(间-(甲氧甲酰)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮91
实施例23制备的羧酸8h用过量重氮甲烷的乙醚溶液处理，得到化合物91。IRνmax(KBr)：3390，1740，1725，1660，1595，1556cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.38(9H，s)，3.66(1H，d，J＝17.0Hz)，3.80(1H，dd，J＝17.6，5.6Hz)，4.04(1H，dd，J＝17.6，5.6Hz)，4.63(1H，d，J＝17.0Hz)，5.96(1H，br.s)，7.11(1H，s)，7.22-7.32(1H，m)，7.42-7.69(8H，m)，7.75-7.86(3H，m)，7.96(1H，br.s).元素分析(C30H31N3O7·1.3H2O)
计算值：C，63.33；H，5.95；N，7.38
实测值：C，62.12；H，5.51；N，7.30.
实施例31 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(间-(甲氧甲酰甲基)苯基)脲基甲基碳酰)氨基)二苯酮9m
用实施例24制备的羧酸8i，与实施例30一样进行，得到标题化合物。收率42％，Mp：127-129℃。IRνmax(KBr)：3359，1740，1658，1562，1494cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.39(3H，s)，3.55(2H，s)，3.65(1H，d，J＝17.6Hz)，3.67(3H，s)，3.77(1H，d，J＝18.2Hz)，4.01(1H，d，J＝17.6Hz)，4.64(1H，d，J＝17.6Hz)，5.88(1H，br.s)，6.91(1H，m)，7.15-7.81(13H，m).元素分析(C31H33N3O7)
计算值：C，66.53；H，5.94；N，7.56
实测值：C，66.41；H，6.02；N，7.61.
实施例32 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(间-(甲氧甲酰甲氧基)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮9n
用实施例25制备的羧酸8j，与实施例30的化合物91的合成一样进行合成。Mp：74-77℃。IRνmax(KBr)：3380，1741，1662，1599，1550cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.40(9H，s)，3.63(1H，d，J＝17.4Hz)，3.75(1H，dd，J＝17.4，8.6Hz)，3.63(1H，d，J＝17.4Hz)，4.01(1H，dd，J＝17.4，8.6Hz)，4.60(2H，s)，4.63(1H，d，J＝17.4Hz)，5.82(1H，br.s)，6.57(1H，dd，J＝7.6，2.6Hz)，6.72-6.88(2H，m)，7.00-7.18(2H，m)，7.37-7.68(6H，m)，7.72-7.85(3H，m).元素分析(C31H33N3O8)
计算值：C，64.69；H，5.78；N，7.30
实测值：C，64.54；H，5.85；N，7.21.
实施例33 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(间-(甲氧甲酰甲硫基)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮9o
用实施例26制备的羧酸8k，与实施例30的化合物91的合成一样进行合成。Mp：131-133℃。IRνmax(KBr)：3375，1741，1665，1653，1598，1550cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.40(9H，s)，3.66(1H，d，J＝17.4Hz)，3.67(2H，s)，3.72(3H，s)，3.82(1H，dd，J＝17.2，5.6Hz)，4.05(1H，dd，J＝17.2，5.6Hz)，4.64(1H，d，J＝17.4Hz)，5.99(1H，br.s)，6.91-7.20(4H，m)，7.32-7.73(7H，m)，7.75-7.87(3H，m).元素分析(C31H33N3O7S)
计算值：C，62.93；H，5.62；N，7.10；S，5.42
实测值：C，62.84；H，5.68；N，7.07；S，5.26.
实施例34 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(间-(甲氧甲酰甲基亚磺酰)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮9s
用羧酸8r，与实施例30的化合物91的合成一样进行合成。呈粉末状。NMR(CDCl3)δ：1.41(9H，s)，3.70(3H，s)，3.73(1H，d，J＝17.2Hz)，3.74-4.00(4H，m)，4.37(1H，d，J＝17.2Hz)，7.09-7.87(13H，m).
实施例35 2-(N-(吡咯烷基碳酰甲基)-N’-(间-(甲氧甲酰)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮10
使用以与制备例9得到的6c的制备方法一样的方法合成的6m，按照与实施例1一样的方法合成标题化合物。收率30.4％，Mp.189-194℃IRνmax(KBr)：3378，3332，1740，1653，1595，1561cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.84(4H，m)，3.34(4H，m)，3.56(2H，s)，3.66(3H，s)，3.82(1H，d，J＝16.8Hz)，3.86(2H，q，J＝17.2Hz)，4.82(1H，d，J＝16.8Hz)，5.84(1H，br.s)，6.90-6.98(1H，m)，7.17-7.95(13H，m).元素分析(C31H32N4O6)
计算值：C，66.89；H，5.79；N，10.07
实测值：C，66.66；H，5.83；N，10.05.
Figure A9519244200641
R8＝a：-CH3 b：-CF3 c：-COOCH2CH＝CH2
d：-COOH e：-COOCH3
实施例36 环己基-(2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N-(N’-(间甲苯基)脲基甲基碳酰)氨基)苯基)酮15a
用制备例24制备的化合物14a，与实施例14一样进行，制备了目标化合物15a。Mp.128-130℃。IRνmax(KBr)：3383，1741，1673，1647，1612，1595，1557，1522cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.10-1.53(5H，m)，1.47(9H，s)，1.62-1.97(5H，m)，2.27(3H，s)，3.60(1H，d，J＝17.2Hz)，3.64(1H，d，J＝17.2Hz)，3.81(1H，d，J＝17.2Hz)，4.61(1H，d，17.2Hz)，6.78(1H，m)，7.06-7.20(4H，m)，7.54-7.73(4H，m)，7.91(1H，m).元素分析(C29H37N3O5)
计算值：C，68.62；H，7.35；N，8.28
实测值：C，68.42；H，7.34；N，8.32.
实施例37 环己基-(2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N-(N’-(间-(三氟甲基)苯基)脲基甲基碳酰)氨基)苯基)酮15b
用制备例25制备的化合物14b，与实施例14一样进行，制备了目标化合物的15b。呈非结晶性固体。IRνmax(KBr)：3374，1741，1741，1685，1651，1597，1560，1511cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.11-1.60(5H，m)，1.47(9H，s)，1.63-1.96(5H，m)，3.20(1H，m)，3.60(1H，d，J＝17.0Hz)，3.66(1H，d，J＝18.4Hz)，3.82(1H，d，J＝18.4Hz)，4.61(1H，d，J＝17.0Hz)，7.06-7.28(2H，m)，7.33-7.52(2H，m)，7.56-7.76(2H，m)，7.81(1H，br.s)，7.88(1H，m).元素分析(C29H34F3N3O5)
计算值：C，62.02；H，6.10；F，10.15；N，7.48
实测值：C，61.79；H，6.08；F，9.89；N，7.39.
实施例38 环己基-(2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N-(N’-(间-(烯丙氧碳酰)苯基)脲基甲基碳酰)氨基)苯基)酮15c
用制备例26制备的化合物14c，与实施例14一样进行，制备了目标化合物15c。呈非结晶性固体。IRνmax(KBr)：3374，1722，1685，1650，1594，1555cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.12-1.95(10H，m)，1.40(9H，s)，3.07(1H，m)，3.53(1H，d，J＝17.2Hz)，3.73(1H，d，J＝17.4Hz)，3.93(1H，d，J＝17.4Hz)，4.77-4.82(2H，m)，4.80(1H，d，J＝17.2Hz)，5.19-5.47(2H，m)，5.89-6.22(2H，m)，7.13-7.35(3H，m)，7.48-7.78(4H，m)，7.80(1H，br.s).元素分析(C32H39N3O7·0.2H2O)
计算值：C，66.12；H，6.68；N，7.23
实测值：C，66.18；H，6.79；N，7.17.
实施例39 环己基-(2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N-(N’-(间羧基苯基)脲基甲基碳酰)氨基)苯基)酮15d
用化合物15c，与实施例23一样进行，制备了目标化合物15d。Mp.175-181℃。IRνmax(KBr)：3379，1735，1685，1610，1595，1554cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.08-1.55(5H，m)，1.46(9H，s)，1.61-1.98(5H，m)，3.19(1H，m)，3.60(1H，d，J＝17.2Hz)，3.66(1H，d，J＝17.0Hz)，3.83(1H，d，J＝17.0Hz)，4.62(1H，d，J＝17.2Hz)，7.27(1H，t，J＝6.0Hz)，7.51-7.75(5H，m)，7.86-7.93(2H，m).元素分析(C29H35N3O7·1.2H2O)
计算值：C，62.29；H，6.74；N，7.51
实测值：C，62.11；H，6.35；N，7.37.
实施例40 环己基-(2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N-(N’-(间-(甲氧甲酰)苯基)脲基甲基碳酰)氨基)苯基)酮15e
用化合物15d，与实施例30一样进行，制备了目标化合物15e。呈非结晶性固体。IRνmax(KBr)：3380，1724，1664，1594，1555cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.13-1.93(10H，m)，1.43(9H，s)，3.07(1H，m)，3.49(1H，d，J＝17.1Hz)，3.75(1H，dd，J＝17.1，5.1Hz)，3.88(3H，s)，3.90(1H，dd，J＝17.1，5.1Hz)，4.80(1H，d，J＝17.1Hz)，5.87(1H，br.s)，6.93(1H，s)，7.43-7.84(8H，s)，7.94(1H，s).元素分析(C30H37N3O7·0.2H2O)
计算值：C，64.90；H，6.79；N，7.57
实测值：C，64.95；H，6.52；N，7.48.
Figure A9519244200661
Figure A9519244200671
R＝26a：X＝4-CF3，26b：X＝2-F，26c：X＝4-CN，
Figure A9519244200673
实施例41 ((2-(4-(三氟甲基)苯甲酰)苯基)-(2-(3-间甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯26a
在室温，向4-(三氟甲基)苯甲酰氯(53μl，0.36mmol)的甲苯(4ml)溶液中添加二氯二乙腈钯(12.5mg，0.036mmol)。随后添加((2-(三甲基甲锡烷基)苯基)-(2-(3-间甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯(化合物25)(200mg，0.36mmol)，在50℃搅拌20分钟。添加二氯二乙腈钯(6.2mg，0.018mmol)，再搅拌10分钟。向反应液中加入冰水、搅拌，水层用乙酸乙酯萃取2次。有机层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥后浓缩。残留物用硅胶柱色谱法精制，得到目标化合物26a(93mg)。收率46％。NHR(CDCl3)δ：1.40(9H，s)，2.28(3H，s)，3.70(1H，d，J＝17.2Hz)，3.80(1H，dd，J＝4.4Hz，17.7Hz)，3.97(1H，dd，J＝4.6Hz，17.7Hz)，4.63(1H，d，J＝17.2Hz)，5.77-5.87(1H，m)，6.67(1H，brs)，6.80-7.18(4H，m)，7.41-7.94(8H，m).
实施例42 ((2-(2-氟苯甲酰)苯基)-(2-(3-间甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯26b
用((2-(三甲基甲锡烷基)苯基)-(2-(3-间甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯(化合物25)(200mg)和2-氟苯甲酰氯(43μl)，按照化合物26a的合成法合成标题化合物26b(56mg)。收率30％。NHR(CDCl3)δ：1.41(9H，s)，2.28(3H，s)，3.68(1H，d，J＝17.6Hz)，3.81(1H，dd，J＝4.2Hz，17.5Hz)，4.01(1H，dd，J＝4.6Hz，17.5Hz)，4.67(1H，d，J＝17.6Hz)，5.82-5.95(1H，m)，5.98-7.75(13H，m).
实施例43 ((2-(4-氰基苯甲酰)苯基)-(2-(3-间甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯26c
用((2-(三甲基甲锡烷基)苯基)-(2-(3-间甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯(化合物25)(200mg)和4-氰基苯甲酰氯(59mg)，按照化合物26a的合成法，合成标题化合物26c(88mg)。收率47％。1H NHR(CDCl3)δppm：1.39(9H，s)，2.29(3H，s)，3.74(1H，d，J＝17.2Hz)，3.80(1H，dd，J＝4.6Hz，17.6Hz)，3.93(1H，dd，J＝4.2Hz，17.6Hz)，4.60(1H，d，J＝17.2Hz)，5.82-5.89(1H，m)，6.73-7.20(5H，m)，7.42-7.94(8H，m).
实施例44 ((2-(金刚烷-1-碳酰)苯基)-(2-(3-间甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯26d
用((2-(三甲基甲锡烷基)苯基)-(2-(3-间甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯(化合物25)(250mg)和金刚烷-1-碳酰氯(89mg)，按照化合物26a的合成法，合成了标题化合物26d(40mg)。收率16％。1H NHR(CDCl3)δppm：1.43(9H，s)，1.71(6H，s)，1.90(6H，s)，2.05(3H，s)，2.30(3H，s)，3.69(1H，d，J＝17.2Hz)，3.90(1H，d，J＝17.4Hz)，4.01(1H，d，17.4Hz)，4.63(1H，d，J＝17.2Hz)，5.83(1H，brs)，6.74-7.46(9H，m).
实施例45 ((2-(1-氧代-2-丙基戊基)-(2(3-间甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯26e
用((2-(三甲基甲锡烷基)苯基)-(2-(3-间甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯(化合物25)(42mg)和2-正丙基正戊酰氯(12mg)，按照化合物26a的合成法，合成了标题化合物26e(7mg)。收率18％。NHR(CDCl3)δ：0.85-0.91(6H，m)，1.42(9H，s)，2.30(3H，s)，3.49(1H，d，J＝17.4Hz)，3.65(1H，d，17.4Hz)，3.92(1H，d，17.4Hz)，4.84(1H，d，J＝17.4Hz)，5.97(1H，brs)，6.80-7.18(5H，m)，7.38-7.78(4H，m).
实施例46 ((2-(环丙烷碳酰)苯基)-(2-(3-间甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯26f
用((2-(三甲基甲锡烷基)苯基)-(2-(3-间甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯(化合物25)(112mg)和环丙烷碳酰氯(18.1μl)，按照化合物26a的合成法，合成了标题化合物26f(45mg)。收率48％。NHR(CDCl3)δ：1.02-1.14(2H，m)，1.19-1.31(2H，m)，1.41(9H，s)，2.28(3H，s)，2.38-2.47(1H，m)，3.56(1H，d，J＝17.4Hz)，3.76(1H，dd，J＝5.0Hz，17.5Hz)，3.90(1H，dd，J＝4.6Hz，17.5Hz)，4.82(1H，d，J＝17.4Hz)，5.98-6.07(1H，m)，6.82(1H，d，J＝7.0Hz)，6.99-7.21(4H，m)，7.39-7.70(3H，m)，7.81-7.88(1H，m).
实施例47 ((2-(反式-4-甲基环己烷-1-碳酰)苯基)-(2-(3-间甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯26g
用从((2-(三甲基甲锡烷基)苯基)-(2-(3-间甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯(化合物25)(112mg)和亚硫酰二氯(120μl)与反式-4-甲基环己烷-1-羧酸(29mg)合成酰氯，按照化合物26a的合成法，合成了标题化合物26g(35mg)。收率34％。NHR(CDCl3)δ：0.84-1.93(9H，m)，0.90(3H，d，J＝6.4Hz)，1.43(9H，s)，2.30(3H，s)，2.90-3.07(1H，m)，3.48(1H，d，J＝17.2Hz)，3.68(1H，dd，J＝4.6Hz，17.7Hz)，3.89(1H，dd，J＝4.6Hz，17.7Hz)，4.80(1H，d，J＝17.2Hz)，5.85-5.99(1H，m)，6.74(1H，s)，6.85(1H，d，J＝6.8Hz)，7.02-7.32(3H，m)，7.47-7.76(4H，m).
实施例48 ((2-(N-(苄氧碳酰)哌啶-4-碳酰)苯基)-(2-(3-间甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯26h
用从((2-(三甲基甲锡烷基)苯基)-(2-(3-间甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯(化合物25)(420mg)和亚硫酰二氯(220μl)与N-(苄氧碳酰)哌啶-4-羧酸(198mg)(J.Med.Chem.，1988，31，613-617记载的化合物)合成的酰氯，按照化合物26a的合成法，合成了标题化合物26h(232mg)。收率48％。NHR(CDCl3)δ：1.41(9H，s)，1.50-1.92(4H，m)，2.28(3H，s)，2.77-3.02(2H，m)，3.16-3.36(1H，m)，3.50(1H，d，J＝17.2Hz)，3.72(1H，dd，J＝4.6Hz，17.6Hz)，3.85(1H，dd，J＝4.2Hz，17.6Hz)，4.04-4.34(2H，m)，4.75(1H，d，J＝17.2Hz)，5.86-5.97(1H，m)，6.77-7.20(5H，m)，7.48-7.73(4H，m).
Figure A9519244200701
实施例49 ((2-(哌啶-4-碳酰)苯基)-(2-(3-间甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯60
((2-(N-(苄氧碳酰)哌啶-4-碳酰)苯基)-(2-(3-间甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯(化合物26g)(9.7mg，0.015mmol)溶解在乙醇中，添加氢氧化钯-炭粉(2mg)，在氢气氛下(1atm)、在室温搅拌24小时。反应液过滤、滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱法精制，得到目标化合物60(6.0mg)。收率79％。NHR(CDCl3)δ：1.42(9H，s)，1.53-1.76(2H，m)，1.76-1.92(2H，m)，2.29(3H，s)，2.60-2.82(2H，m)，3.08-3.28(3H，m)，3.52(1H，d，J＝17.2Hz)，3.63-3.76(1H，m)，3.79-3.94(1H，m)，4.77(1H，d，J＝17.2Hz)，5.99(1H，brs)，6.83(1H，d，J＝6.6Hz)，7.02-7.19(4H，m)，7.46-7.77(4H，m)
Figure A9519244200711
R4＝a：X＝2-F，b：X＝4-CF3，c：X＝4-CN，
Figure A9519244200713
实施例50 3-(3-(叔丁氧碳酰甲基(2-(2-氟苯甲酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸烯丙酯31a
以化合物30a(350mg)为原料，按照化合物24的制备方法，合成了标题化合物31a(230mg)。收率65％。NHR(CDCl3)δ：1.38(9H，s)，3.72(1H，d，J＝17.6Hz)，3.85(1H，dd，J＝4.4Hz，17.4Hz)，4.04(1H，dd，J＝5.2Hz，17.4Hz)，4.65(1H，d，J＝17.6Hz)，4.78(2H，d，J＝5.4Hz)，5.20-5.46(2H，m)，5.91-6.12(2H，m)，7.05-8.02(13H，m).
实施例51 3-(3-(叔丁氧碳酰甲基(2-(4-(三氟甲基)苯甲酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸烯丙酯31b
以化合物30b(300mg)为原料，按照化合物24的制备方法，合成了标题的化合物31b(238mg)。收率56％。NHR(CDCl3)δ：1.36(9H，s)，3.75(1H，d，J＝17.2Hz)，3.79(1H，dd，J＝4.8Hz，17.6Hz)，4.00(1H，dd，J＝4.8Hz，17.6Hz)，4.61(1H，d，J＝17.2Hz)，4.78(2H，d，J＝5.4Hz)，5.20-5.44(2H，m)，5.90-6.12(2H，m)，7.18-7.96(13H，m).
实施例52 3-(3-(叔丁氧碳酰甲基(2-(4-氰基苯甲酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸烯丙酯31c
以化合物30c(390mg)为原料，按照化合物24的制备方法，合成了标题化合物31c(270mg)，收率53％。NHR(CDCl3)δ：1.36(9H，s)，3.80(1H，d，J＝17.2Hz)，3.83(1H，dd，J＝4.8Hz，17.6Hz)，3.96(1H，dd，J＝4.8Hz，17.6Hz)，4.58(1H，d，J＝17.2Hz)，4.79(2H，d，J＝5.6Hz)，5.21-5.44(2H，m)，5.91-6.12(2H，m)，7.17-7.94(13H，m).
实施例53 3-(3-(叔丁氧碳酰甲基(2-(金刚烷-1-碳酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸烯丙酯31d
以化合物30d(44mg)为原料，按照化合物24的制备方法，合成了标题化合物31d(30mg)。收率56％。NHR(CDCl3)δ：1.41(9H，s)，1.70(6H，s)，1.92(6H，s)，2.05(3H，s)，3.73(1H，d，J＝17.2Hz)，3.93(1H，dd，J＝4.4Hz，17.5Hz)，4.07(1H，dd，J＝4.8Hz，17.5Hz)，4.63(1H，d，J＝17.2Hz)，4.79(2H，d，J＝5.6Hz)，5.22-5.46(2H，m)，5.91-6.13(2H，m)，7.22-8.02(9H，m).
实施例54 3-(3-(叔丁氧碳酰甲基(2-(1-氧代-2-丙基戊基)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸烯丙酯31e
以化合物30e(200mg)为原料，按照化合物24的制备方法，合成了标题化合物31e(14mg)。收率6％。NHR(CDCl3)δ：0.89(6H，t，J＝7.0Hz)，1.20-1.78(8H，m)，1.41(9H，s)，3.18-3.31(1H，m)，3.51(1H，d，J＝17.2Hz)，3.68(1H，dd，J＝4.6Hz，17.6Hz)，3.95(1H，dd，J＝4.6Hz，17.6Hz)，4.79(1H，d，J＝5.6Hz)，4.83(2H，d，J＝17.2Hz)，5.22-5.45(2H，m)，5.91-6.13(2H，m)，7.10-8.00(9H，m).
实施例55 3-(3-(叔丁氧碳酰甲基(2-(2-氟苯甲酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸32a
以化合物31a(60mg)为原料，按照实施例21(3)的方法，合成了标题化合物32a(40mg)。收率71％。NHR(CDCl3)δ：1.48(9H，s)，3.70(1H，d，J＝17.0Hz)，3.89(1H，dd，J＝3.2Hz，18.1Hz)，4.05(1H，dd，J＝3.2Hz，18.1Hz)，4.74(1H，d，J＝17.0Hz)，7.05-7.80(13H，m)，8.20(1H，s)，8.34-8.43(1H，m).
实施例56 3-(3-(叔丁氧碳酰甲基(2-(4-(三氟甲基)苯甲酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸32b
以化合物31b(130mg)为原料，按照实施例21(3)的方法，合成了标题化合物32b(24mg)。收率20％NHR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，3.73(1H，d，J＝17.2Hz)，3.84(1H，dd，J＝3.8Hz，18.8Hz)，3.94(1H，dd，J＝3.8Hz，18.8Hz)，4.70(1H，d，J＝17.2Hz)，7.17(1H，brs)，7.29-7.98(11H，m)，8.14(1H，s)，8.28(1H，d，J＝7.6).
实施例57 3-(3-(叔丁氧碳酰甲基(2-(4-氰基苯甲酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸32c
以化合物31c(200mg)为原料，按照实施例21(3)的方法，合成了标题化合物32c(133mg)。收率71％。NHR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，3.76(1H，d，J＝17.2Hz)，3.83(1H，dd，J＝4.0Hz，17.6Hz)，3.94(1H，dd，J＝4.0Hz，17.6Hz)，4.68(1H，d，J＝17.2Hz)，7.16(1H，brs)，7.31-7.94(m，11H)，8.15(1H，s)，8.26-8.34(1H，m).
实施例58 3-(3(叔丁氧碳酰甲基(2-(金刚烷-1-碳酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸32d
以化合物31d(30mg)为原料，按照实施例21(3)的方法，合成了标题化合物32d(17mg)。收率61％。NHR(CDCl3)δ：1.49(9H，s)，1.68(6H，s)，1.90(6H，s)，2.05(3H，s)，3.73(1H，d，J＝17.2Hz)，3.96(1H，dd，J＝3.6Hz，18.4Hz)，4.10(1H，dd，J＝3.6Hz，18.4Hz)，4.65(1H，d，J＝17.2Hz)，7.19(1H，brs)，7.30-7.78(8H，m)，8.15(1H，s)，8.34-8.41(1H，m).
实施例59 3-(3-(叔丁氧碳酰甲基(2-(1-氧代-2-丙基戊基)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸32e
以化合物31e(14mg)为原料，按照实施例21(3)的方法，合成了标题化合物32e(7mg)。收率54％。NHR(CDCl3)δ：0.90(6H，t，J＝7.0Hz)，1.1 8-1.76(8H，m)，1.49(9H，s)，3.18-3.34(1H，m)，3.53(1H，d，J＝17.2Hz)，3.73(1H，dd，J＝3.6Hz，18.2Hz)，3.96(1H，dd，J＝4.6Hz，17.6Hz)，4.85(1H，d，J＝17.2Hz)，7.20-7.86(7H，m)，8.23(1H，s)，8.57(1H，d，J＝7.8).
Figure A9519244200741
a：R8＝Meb：R8＝CO2CH2CH＝CH2
Figure A9519244200752
实施例60 ((2-(噻唑-2-碳酰)苯基)-(2-(3-间甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯37a
用化合物36a，按照化合物24的合成法，合成了标题化合物37a。Mp：116℃IRνmax(KBr)：3347，1745，1645，1614，1563cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.43(9H，s)，2.31(3H，s)，3.70(1H，d，J＝17.1Hz)，4.74(1H，d，J＝17.1Hz)，3.75(1H，d，J＝17.4Hz)，4.00(1H，d，J＝17.4Hz)，5.80(1H，brs)，6.67(1H，m)，6.87(1H，m)，7.01(1H，m)，7.10-7.22(3H，m)，7.50-7.70(4H，m)，7.75-7.80(2H，m).元素分析(C27H29N3O5S)
计算值：C，63.89；H，5.76；N，8.28；S，6.32
实测值：C，64.01；H，5.88；N，8.25；S，6.51.
实施例61 3-(3-(叔丁氧碳酰甲基(2-(噻吩-2-碳酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸烯丙酯37b
用化合物36b，按照化合物24的合成法，合成了标题化合物37b。Mp.142℃。IRνmax(KBr)：3343，1742，1722，1645，1595，1561cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.40(9H，s)，3.69(1H，d，J＝17.5Hz)，4.71(1H，d，J＝17.5Hz)，3.78(1H，d，J＝17.5Hz)，4.00(1H，d，J＝17.5Hz)，4.80(2H，dt，J＝6.0Hz，0.8Hz)，5.26(1H，dd，J＝9.0Hz，1.5Hz)，5.39(1H，dd，J＝17.4Hz，1.8Hz)，5.80-6.08(2H，m)，7.02(1H，s)，7.15(1H，m)，7.31(1H，m)，7.50-7.70(6H，m)，7.78(2H，m)，7.93(1H，m).元素分析(C30H31N3O7S)
计算值：C，62.38；H，5.41；N，7.27；S，5.55
实测值：C，62.19；H，5.43；N，7.26；S，5.53.
实施例62 3-(3-(叔丁氧碳酰甲基(2-(噻吩-2-碳酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸38
以化合物37b为原料，按照实施例21(3)的方法，合成了标题化合物38。Mp：184-186℃。IRνmax(KBr)：3385，1735，1698，1648，1560cm-1.NMR(DMSO-d6)δ：1.38(9H，s)，3.58(1H，dd，J＝16.8Hz，4.2Hz)，3.78(1H，dd，J＝16.8Hz，4.2Hz)，3.72(1H，d，J＝17.2Hz)，4.29(1H，d，J＝17.2Hz)，6.37(1H，t，J＝4.4Hz)，7.20-7.35(2H，m)，7.40-7.80(7H，m)，7.99(1H，m)，8.18(1H，dd，J＝5.0Hz，1.2Hz)，8.99(1H，s).元素分析(C27H27N3O7S·0.2H2O)
计算值：C，59.92；H，5.10；N，7.76；S，5.92
实测值：C，59.87；H，5.17；N，7.66；S，5.87.
Figure A9519244200771
Figure A9519244200772
a：R8＝m-Meb：R8＝p-CO2CH2CH＝CH2
Figure A9519244200773
实施例63 ((2-(4-甲氧基苯甲酰)苯基)-(2-(3-间甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯43a
用化合物42a，按照化合物24的合成法，合成了标题化合物。Mp：228-230℃。IRνmax(KBr)：3330，1744，1670，1640，1600cm-1.NMR(DMSO-d6)δ：1.36(9H，s)，2.22(3H，s)，3.62(1H，dd，J＝18Hz，5.1Hz)，3.68(1H，d，J＝16.8Hz)，3.77(1H，dd，J＝18.0Hz，5.1Hz)，3.83(3H，s)，4.20(1H，d，J＝16.8Hz)，6.36(1H，t，J＝5.1Hz)，6.70(1H，d，J＝7.5Hz)，7.05-7.18(5H，m)，7.52-7.76(5H，m)，8.79(1H，s).元素分析(C30H33N3O6)
计算值：C，67.78；H，6.25；N，7.90
实测值：C，67.75；H，6.35；N，7.98.
实施例64 3-(3-(叔丁氧碳酰甲基(2-(4-甲氧基苯甲酰)苯基)氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸烯丙酯43b
用化合物42b，按照化合物24的合成法，合成了标题化合物。Mp：190-191℃。IRνmax(KBr)：1741，1721，1645，1599，1566cm-1.NMR(DMSO-d6)δ：1.38(9H，s)，3.60-3.85(3H，m)，3.84(3H，s)，4.20(1H，d，J＝16.8Hz)，4.79(2H，d，J＝5.4Hz)，5.27(1H，d，J＝7.5Hz)，5.39(1H，d，J＝17.1Hz)，5.98-6.11(1H，m)，6.38(1H，t，J＝4.5Hz)，7.08(2H，d，J＝9.0Hz)，7.37(1H，t，J＝8.0Hz)，7.49-7.76(8H，m)，8.10(1H，s)，9.07(1H，s).元素分析(C33H35N3O8)
计算值：C，65.88；H，5.86；N，6.98
实测值：C，65.70；H，5.91；N，6.97.
实施例65 3-(3-(叔丁氧碳酰甲基(2-(4-甲氧基苯甲酰)苯基)氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸44
以化合物43b为原料，按照实施例21(3)的方法，合成了标题化合物44。Mp：198-200℃。IRνmax(KBr)：1743，1694，1647，1599，1557cm-1.NMR(CD3OD)δ：1.43(9H，s)，3.69(1H，d，J＝17.2Hz)，3.79(1H，d，J＝17.4Hz)，3.85(3H，s)，3.94(1H，d，J＝17.2Hz)，4.39(1H，d，J＝17.2Hz)，7.02-7.05(2H，m)，7.28-7.36(1H，m)，7.49-7.83(8H，m)，7.97-7.99(1H，m).元素分析(C30H31N3O8)
计算值：C，64.16；H，5.56；N，7.48
实测值：C，63.76；H，5.63；N，7.35.
Figure A9519244200791
实施例66 3-(3-(叔丁氧碳酰甲基(2-(N-(苄氧碳酰)哌啶-4-碳酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸烯丙酯52
以3-(3-(2-(N-(苄氧碳酰)哌啶-4-碳酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸烯丙酯化合物51(599mg)为原料，按照化合物24的合成法，合成标题化合物52(140mg)。收率20％。NHR(CDCl3)δ：1.47-1.74(2H，m)，1.74-1.94(2H，m)，1.39(9H，s)，2.76-3.04(2H，m)，3.17-3.37(1H，m)，3.53(1H，d，J＝17.6Hz)，3.62(1H，dd，J＝4.4Hz，17.5Hz)，3.88(1H，dd，J＝4.8Hz，17.5Hz)，4.05-4.33(2H，m)，4.74(1H，d，J＝17.6Hz)，4.77(2H，d，J＝4.2Hz)，5.12(2H，s)，5.22-5.44(2H，m)，5.90-6.17(2H，m)，7.20-7.41(7H，m)，7.47-7.76(6H，m)，7.93(1H，s).
实施例67 3-(3-(叔丁氧碳酰甲基(2-(N-(苄氧碳酰)哌啶-4-碳酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸53
以3-(3-(叔丁氧碳酰甲基(2-(N-(苄氧碳酰)哌啶-4-碳酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸烯丙酯化合物52(130mg)为原料，按照实施例21(3)的方法，合成标题化合物53(96mg)。收率78％。NHR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，1.51-1.95(4H，m)，2.80-3.08(2H，m)，3.20-3.44(1H，m)，3.54(1H，d，J＝17.2Hz)，3.69-3.98(2H，m)，4.18-4.38(2H，m)，4.79(1H，d，J＝17.2Hz)，5.11(2H，s)，7.16(1H，brs)，7.40-7.87(8H，m)，8.21-8.40(2H，m).
实施例68 3-(3-(叔丁氧碳酰甲基(2-(哌啶-4-碳酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸54
向3-(3-(叔丁氧碳酰甲基(2-(N-(苄氧碳酰)哌啶-4-碳酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸(化合物53)(19mg，1.49μmol)的乙醇(1.0ml)溶液中添加环己烯(144μl)、10％炭载钯(15mg)，回流搅拌30分钟。将反应液过滤、滤液减压浓缩，得到目标化合物54(12mg)。收率79％。NHR(CD3OD)δ：1.44(9H，s)，1.65-2.19(4H，m)，3.17-3.91(5H，m)，3.64(1H，d，J＝17.2Hz)，3.68(1H，d，J＝17.2Hz)，3.84(1H，d，J＝17.2Hz)，4.65(1H，d，J＝17.2Hz)，7.12-7.84(7H，m)，8.17(1H，m).
实施例69 2-(N-(叔丁基氨基甲酰甲基)-N’-(间-(烯丙氧氨基甲酰)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮16a
用化合物6b作为起始物质，按照实施例14的方法，合成了标题化合物。呈粉末状。IRνmax(KBr)：3372，3068，2969，2931，1719，1662cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.20(7H，s)，1.36(2H，s)，3.76(1H，d，J＝15.6Hz)，3.84(1H，dd，J＝4.8Hz，17.4Hz)，3.97(1H，dd，1H，J＝4.8Hz，17.1Hz)，4.32(1H，d，J＝15.6Hz)，4.78(1H，J＝3.8Hz)，7.42-7.80(12H，m)，7.95(1H，t，J＝1.8Hz).元素分析(C32H34N4O6·0.2C6H14·0.1H2O)
计算值：C，67.44；H，6.31；N，9.47
实测值：C，67.19；H，6.55；N，9.59.
Figure A9519244200821
实施例70 2-(N-(叔丁基氨基甲酰甲基)-N’-(间羧基苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮16b
用化合物16a作为起始物质，与实施例23一样进行合成。呈粉末状。IRνmax(KBr)：3376，3067，2969，1661cm-1.NMR(CDCl3＋CD3OD)：1.24(9H，s)，3.76(1H，d，J＝15.6Hz)，3.80(1H，d，J＝17.4Hz)，3.99(1H，d，J＝17.4Hz)，4.40(1H，d，J＝15.6Hz)，7.30-7.89(13H，m).元素分析(C29H30N4O6·0.1C6H14·0.25C4H10·0.4H2O)
计算值：C，65.06；H，6.19；N，9.92
实测值：C，64.92；H，6.48；N，10.22.
用离体试验和活体试验测试了实施例制备的化合物(I)的促胃液素药理作用。
实验例1 用Schild法进行酸分泌抑制作用评价
禁食(自由摄水)24小时的雄性Sprague Dawley品系大鼠(8周龄)进行乌拉坦(氨基甲酸乙酯)麻醉(1.5g/kg，皮下)，安装气管插管以确保呼吸。开腹后，经口插入食道插管直至前胃部，在喷门附近结扎，同时将一根用于回收灌流液的插管从十二指肠插入胃内，并在幽门附近结扎。此外，将一根给药用导管装到十二指肠内、结扎。闭腹后，通过食道插管向胃内灌流生理食盐水(加温至37℃)，每15分钟采集一次灌流液。灌流液用0.01N NaOH溶液滴定，算出酸度。在基础酸分泌达到稳定时，经总颈静脉持续注入五肽促胃液素(10μg/kg/h)，90分钟后(酸分泌大致达到最大值时)将被测试化合物(0.5％M.C.悬浮液)经导管向十二指肠内给药。然后，每15分钟观察一次90分钟内的酸分泌量变化。按以下计算被测试化合物的抑制率。
结果汇总在以下表1中。
本发明化合物与YM-022相比，在促胃液素和CCK-B受体与CCK-A受体之间显示出充分的作用分离性，而且即使在活体内的作用方面也显示出显著差异。
实验例2  对促胃液素和CCK的拮抗作用的离体试验
用离体试验考察了上述实施例制备的化合物的药理效果，共进行三项试验：用豚鼠胃底腺细胞测试其对促胃液素受体的拮抗作用，用小鼠的大脑皮质粗膜样品(CCK-B受体)和胰脏粗膜样品(CCK-A)测试其拮抗作用。
实验动物：雄性Hartley品系豚鼠(体重450～600g)，或雄性ddY小鼠(体重24～30g)。
(1)促胃液素受体拮抗作用
胃底腺细胞制备：
雄性Hartley品系豚鼠(体重450～600g)放血宰杀后立即取出胃，用胶原酶处理制备胃底腺细胞。
被试验化合物的配制与置换试验
将被试验化合物溶解在DMSO溶液中，制成1mM浓度。然后用50％DMSO溶液逐级稀释，配成各为1/10浓度的系列样品。
向各含〔125I〕标记促胃液素(最终浓度0.2nM)的不同浓度被试验化合物中添加胃底腺细胞，以使反应开始。在25℃培养30分钟后，以2000rpm离心分离5分钟，吸取除去上清液。添加冰冷却的培养缓冲液，轻轻混合后立即离心分离，吸取除去上清液。用γ射线计数器测定放射性。以同样方法进行，用50％DMSO溶液代替被试验化合物测定对照总结合数，并用人体促胃液素I(最终浓度2μM)测定非特异性结合数。
IC50的计算：
计算出被试验化合物的特异性结合数(总结合数(cpm)-非特异性结合数(cpm))与对照组的特异性结合数(总结合数(cpm)-非特异性结合数(cpm))的比例(％)，绘制半对数图，对应于50％的浓度即为IC50。
(2)CCK-A和CCK-B受体拮抗作用
CCK受体样品的制备：
雄性ddY小鼠(体重24～30g)断头宰杀后迅速摘取大脑皮质(CCK-B)和胰脏(CCK-A)，添加50mM Tris盐酸缓冲剂(pH＝7.4)，用特氟隆-玻璃匀化器和Polytron匀化器制成粗膜样品。
被试验化合物的配制与置换试验
将被试验化合物溶解在DMSO溶液中，配成1mM浓度。然后用50％DMSO逐级稀释，配成各为1/10浓度的系列样品。
向各含〔3H〕CCK-8(最终浓度1nM)的不同浓度被试验化合物中添加粗膜样品，以使反应开始。在25℃培养90分钟后，用玻璃过滤器吸滤，用冷却的50mM Tris缓冲液洗涤。添加Aquazol-2 cocktail后，测定放射性。以同样方法进行，用50％DMSO代替被试验化合物测定对照总结合数，并用Ceruletide(最终浓度1μM)测定非特异性结合数。
IC50的计算：
计算被试验化合物的特异性结合数(总结合数(dpm)-非特异性结合数(dpm))与对照组的特异性结合数(总结合数(dpm)-非特异性结合数(dpm))的比例(％)，绘制半对数图，对应于50％的浓度即为IC50。
结果列于以下表1中。
                        表1
           受体(IC50，nM)         大鼠抗酸分泌作用化合物号   促胃液素  CCK-B   CCK-A    ED50，i.d.(mg/kg)8i          2        3     17008h          4        64    5000     0.0149l          7        56    1350     0.048j          3        8     22009m          2        11    13507f          1        8     16507y          42       190   18007z          6        66    19008ha         2        42    3400     0.0038hb         3        54    3400     0.00715b         5        6     1150     0.02615d         3        6     200016a         25       215   440016b         6.0      210 ＞10000YM-022      2        2     100      0.107以上结果表明本发明化合物具有促胃液素/CCK-B受体拮抗作用。
以下制剂例是说明本发明组合物的实例。
制剂例1
用通常方法制备含有50mg活性物质、具有以下组成的硬质明胶胶囊剂：2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(间-(2-(三苯甲基)四唑-5-基)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮7f                          ---50mg纤维素                        ---18mg乳糖                          ---55mg胶体二氧化硅                  ---1mg羧甲基淀粉钠                  ---10mg滑石粉                        ---10mg硬脂酸镁                      ---1mg
制剂例2
用通常方法制备含有50mg活性物质、具有以下组成的硬质明胶胶囊剂：2-〔(叔丁氧碳酰甲基)-[3-(间羧基苯基)脲基甲基碳酰]]氨基二苯酮钠盐8ha            ---50mg纤维素                       ---18mg乳糖                         ---55mg胶体二氧化硅                 ---1mg羧甲基淀粉钠                 ---10mg滑石粉                       ---10mg硬脂酸镁                     ---1mg
制剂例3
用通常方法制备含有50mg活性物质、具有以下组成的锭剂：
2-〔(叔丁氧碳酰甲基)-〔3-
(间羧基苯基)脲基甲基碳酰]]
氨基二苯酮8h                   ---50mg
乳糖                           ---104mg
纤维素                         ---40mg
聚乙烯吡咯烷酮                 ---10mg
羧甲基淀粉钠                   ---22mg
滑石粉                         ---10mg
硬脂酸镁                       ---2mg
胶体二氧化硅                   ---2mg
羟基纤维素、甘油和二氧化钛
的混合物(72∶3.5∶24.5)        ---使1个包衣成品锭剂的重
                              达到245mg所需的重量
制剂例4
用通常方法制备含有50mg活性物质、具有以下组成的锭剂：2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(间溴苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮7v                       ---50mg乳糖                           ---104mg纤维素                         ---40mg聚乙烯吡咯烷酮                 ---10mg羧甲基淀粉钠                   ---22mg滑石粉                         ---10mg硬脂酸镁                       ---2mg胶体二氧化硅                   ---2mg羟基纤维素、甘油和二氧化钛的混合物(72∶3.5∶24.5)        ---使1个包衣成品锭剂的重
                              达到245mg所需的重量
制剂例5
制备含有10mg活性物质、具有以下组成的注射用溶液：2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(间-(羧甲氧基)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮8j                ---10mg苯甲酸                         ---80mg苄醇                              ---0.06ml苯甲酸钠                          ---80mg乙醇(95％)                        ---0.4ml氢氧化钠                          ---24mg丙二醇                            ---1.6ml水                                ---补足至4ml
制剂例6
制备含有10mg活性物质、具有以下组成的注射用水溶液：2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(对甲苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮7z                          ---10mg苯甲酸                            ---10mg苄醇                              ---0.06ml苯甲酸钠                          ---10mg乙醇(95％)                        ---0.4ml氢氧化钠                          ---5mg丙二醇                            ---1.6ml

Claims (9)

1.通式(I)所示的化合物或其药物上可接受的盐：
Figure A9519244200021
式中R1是氢或低级烷基；R2是低级烷氧基、低级烷氨基、低级环烷基、有任选取代的苯基或有任选取代的杂环；R3是有任选取代的苯基；R4是有任选取代的苯基、有任选取代的环烷基、有任选取代的烷基或有任选取代的杂环。
2.权利要求1所述的化合物，其中R1是氢，R2是低级烷氧基或低级烷氨基。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中R4是有任选取代的苯基。
4.权利要求3所述的化合物，其中R1是氢，R2是-O-tBu，R3是羧基苯基，R4是苯基。
5.权利要求1所述的化合物，该化合物是2-[(叔丁氧碳酰甲基)-[3-(间羧基苯基)脲基甲基碳酰]]氨基二苯酮。
6.含有权利要求1～5中任何一项所述化合物的医药组合物。
7.对促胃液素受体或CCK-B受体有特异性拮抗作用的权利要求6所述的医药组合物。
8.具有抗溃疡作用的权利要求6所述的医药组合物。
9.具有使类鸦片药物诱发的镇痛作用增强或持续的作用的权利要求6所述的医药组合物。
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