CN114504571B - 一种用于治疗小儿肺炎的药物组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于治疗小儿肺炎的药物组合物及其用途，所述药物组合物的活性成分为野鸢尾黄素和大黄酸或其药学上可接受的盐的组合。本发明通过从中药组分中挖掘活性单体野鸢尾黄素和大黄酸，并将其制成药物组合物，由此可以提高患者接受的程度。本发明的野鸢尾黄素和大黄酸通过特定比例的组合，大黄酸的加入有助于提高野鸢尾黄素治疗小儿肺炎的治疗效果。

Description

一种用于治疗小儿肺炎的药物组合物及其用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于治疗小儿肺炎的药物组合物及其用途。

背景技术

肺炎支原体肺炎(MPP)是由肺炎支原体引起的呼吸系统感染性疾病，以发热，顽固性、阵发性咳嗽多见。大环内酯类药物是治疗肺炎支原体感染的首选药物，然而近期临床报道表明，其耐药现象增多，治疗周期延长，且不良反应明显，故临床应用中药制剂治疗MPP越来越被临床医生及患儿家长所重视。

例如，本申请的发明人曾研究抗支糖浆对小儿肺炎支原体肺炎的治疗作用，相关研究成果发表在“李志军,马冰宇,and范越."抗支糖浆治疗小儿肺炎支原体肺炎70例临床疗效分析."中医药学报44.6(2016):3.”抗支糖浆由蜜麻黄、石膏、射干、苦杏仁、蜜百部、平贝母、桑白皮、黄芩、虎杖、拳参等药物组成。其中，蜜麻黄为君药，辛、微苦，温；归肺、膀胱经。此药辛散苦泄，温通宣畅，入肺经能开宣肺气，具有开腠理、宣肺气平喘之功效，且取其能宣肺而泄邪热之用，是“火郁发之”之义。因其性温，故方中配伍辛甘大寒之石膏。石膏：性辛、大寒，味甘；归肺、胃经，能清泄肺热，止咳平喘。此方中麻黄与石膏相伍，一宣一清，透邪于外，合而用之，既使肺中风热得以宣散，又使肺中郁热得以清宣。二者又可相互制约，麻黄得石膏，宣肺平喘而不助热，石膏得麻黄，清解肺热而不凉遏，二者合用既消致病之因，又使肺气肃降有权，相辅相成，咳喘自平。方中臣以苦寒之射干，取其利咽喉、散痰结之效，与辛温之麻黄相配，以畅肺气，增强宣降之功，进而达到祛痰顺气止咳之用。方中苦杏仁降气平喘，与蜜麻黄相伍宣降相应。蜜百部、平贝母、桑白皮三者合用，共奏止咳化痰之功；黄芩、虎杖、拳参、鱼腥草合用，加大清热解毒之效；芦根则取其清热泻火生津之力；地龙、僵蚕为入络之药，可活血祛风通络，清热开肺平喘，诸药合用，共为佐药¨。甘草为使药，具有泻火解毒、平喘止咳之效，且能调和诸药。

虽然抗支糖浆在配伍上巧妙而不失严谨，诸药合用，令气机调和，津液得以运行，百脉通调，则气顺痰少，喘咳自止。但是，由于抗支糖浆组方较为复杂，其质量控制存在一定的难度，而且，对于年龄较小的婴幼儿而言，口服中药存在给药困难。如果能够基于抗支糖浆提供一种活性成分明确的药物组合物，对于治疗小儿肺炎将具有重要意义。

例如，中国专利申请CN106668189A公开了一种治疗小儿肺炎支原体肺炎的药物组合物及其制备方法，制成该治疗小儿肺炎支原体肺炎的药物组合物的原料药的组成和重量份为：野胡萝卜根8565-8665重量份金钟花4325-4425重量份牛耳大黄3655-3755重量份姜石245-345重量份L-苏氨酸102-112重量份没食子酸癸酯25-35重量份。但该专利申请提到从牛耳大黄中分离出的大黄素、大黄酚均有较明显的止咳作用，大黄素作用强于大黄酚，总蒽醌也有轻度止咳作用，大黄酸则无止咳作用。水煎液及去蛋白后水煎液有祛痰作用(小鼠酚红法)，总蒽醌作用不明显。总蒽醌给豚鼠灌胃有较明显的平喘作用(组织胺喷雾法)，但大黄素、大黄酸及大黄酚均无效。

再例如，中国专利申请CN101491513A公开了丹参素治疗小儿肺炎新用途，、所述的丹参素是从唇形科鼠尾草属植物丹参干燥根部的水提取液中分离得到的一种有效成分，即D(+)β－(3，4－二羟基苯基)乳酸。丹参素作为丹参中主要的水溶性成分，对治疗小儿重症肺炎具有疗效显著，作用迅速，副作用小等特点。治疗上述新用途的丹参素可加工成多种制剂，如片剂、胶囊、颗粒剂、口腔崩解剂、口服液、注射剂等。

此外，有关中药中能够用于缓解肺炎的相关文献数以万计，但是，如何从中挖掘出确实能够治疗小儿肺炎的药物组合物，仍然是本领域技术人员亟待解决的技术问题。

发明内容

基于上述背景技术，本发明所要解决的技术问题在于提供一种用于治疗小儿肺炎的药物组合物及其用途。为了实现本发明的发明目的，拟采用如下技术方案：

本发明一方面涉及一种用于治疗小儿肺炎的药物，所述药物的活性成分为野鸢尾黄素和大黄酸或其药学上可接受的盐的组合。需要说明的是，虽然单独的大黄酸对于治疗小儿肺炎几乎没有任何作用，但是当其与野鸢尾黄素进行组合时，有助于提高野鸢尾黄素治疗小儿肺炎的效果。

本发明的野鸢尾黄素其结构式如下：

本发明的大黄酸的结构式如下：

在本发明的一个优选实施方式中，所述野鸢尾黄素和大黄酸或其药学上可接受的盐的重量比为1：0.2-0.4；优选为1：0.25-0.35；特别优选为1：0.3。本发明通过将野鸢尾黄素和大黄酸的重量比控制在本发明的优选范围内，有助于进一步提高其治疗小儿肺炎的效果。

在本发明的一个优选实施方式中，所述药物组合物含有或者不含有其它活性成分。

在本发明的另一个优选实施方式中，所述药物组合物还含有药学上可接受的辅料。

在本发明的一个优选实施方式中，所述药物组合物为口服制剂，所述口服制剂包括但不限于糖浆剂、片剂、胶囊剂等；优选地，所述口服制剂为糖浆剂。本发明通过将药物组合物制作成糖浆剂，更有利于小儿患者接受，能够提高患者的依从性。

本发明另一方面还涉及上述药物组合物的用途，所述药物组合物用于制备治疗小儿肺炎的药物。

在本发明的一个优选实施方式中，所述药物用于缓解肺炎患者咳嗽症状。

在本发明的一个优选实施方式中，所述药物用于缓解肺炎患者发热症状。

有益效果

本发明通过从中药组分中挖掘活性单体野鸢尾黄素和大黄酸，并将其制成药物组合物，由此可以提高患者接受的程度。本发明的野鸢尾黄素和大黄酸通过特定比例的组合，大黄酸的加入有助于提高野鸢尾黄素治疗小儿肺炎的治疗效果。

具体实施方式

为了进一步理解本发明，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

如无特殊说明，本发明实施例中所涉及的试剂均为市售产品，均可以通过商业渠道购买获得。

实施例1：动物学实验。

1材料

1.1实验动物及分组

成年Wistar大鼠70只，体质量180-230g，由黑龙江中医药大学实验动物中心提供。随机分为空白组、模型组、野鸢尾黄素组、大黄酸组、野鸢尾黄素和大黄酸组合组1、野鸢尾黄素和大黄酸组合组2、抗支口服液组。

1.2药品和试剂

抗支口服液(组成：麻黄、石膏、杏仁、黄芩、射干、僵蚕、地龙、炙百部、川贝母、桑白皮、虎杖、芦根、甘草，由黑龙江中医药大学附属第二医院制剂室生产)；野鸢尾黄素、大黄酸、大鼠IgE试剂盒和ECP大鼠血清试剂盒购自于试剂公司。

2实验方法

2.1动物分组及给药

实验大鼠经适应性饲养3天后，将70只实验大鼠随机分为空白组、模型组、野鸢尾黄素组(0.2mg/kg/d)、大黄酸(0.2mg/kg/d)组、野鸢尾黄素(0.2mg/kg/d)和大黄酸(0.06mg/kg/d)组合组1、野鸢尾黄素(0.2mg/kg/d)和大黄酸(0.08mg/kg/d)组合组2、抗支口服液组(20g/kg/d)，每组10只。除空白组外，对各组动物皮下注射环磷酰胺100mg/kg体重。给药后第4天除空白组外，将大鼠用乙醚轻度麻醉，以甲型H1N1流感病毒液滴鼻感染，每只60μL。感染后第20天，称取大鼠体重，如大鼠提前死亡，则将死亡大鼠冷冻保存；解剖摘取全肺称重，计算肺指数及肺指数抑制率。

2.2统计学处理

肺指数＝肺湿重/体重

肺指数抑制率＝(模型组肺重-治疗组肺重)/(模型组肺重-空白组肺重)×100％

观察感染后20天内实验大鼠的死亡情况，计算死亡率、死亡保护率、平均存活天数和生命延长率。

生命延长率＝(治疗组存活天数-模型组存活天数)/模型组存活天数×100％。

应用统计软件SPSS 25.0软件进行t检验或方差分析，P<0.05为有统计学意义，结果如表1所示。

表1动物模型实验结果

实验结果显示，模型组与空白组相比，肺指数极显著增高(P<0.01)；与模型组相比，各治疗组(除大黄酸组)的肺指数均极显著降低(P<0.01)。野鸢尾黄素和大黄酸组合组1、2与抗支口服液组之间无显著差异，野鸢尾黄素组、大黄酸组与抗支口服液组有明显差异。提示野鸢尾黄素和大黄酸以特定比例进行组合，在显著降低给药量的情况下，能够实现与抗支口服液基本相似甚至是更明显降低肺炎大鼠的肺指数，还能够显著的延长感染大鼠的生命。

实施例2：临床药效学实验

1资料与方法

1.1一般资料：选取2019年6月至2020年6月于黑龙江中医药大学附属第二医院儿科住院部治疗的小儿肺炎支原体肺炎患儿作为研究对象，入选患儿共计60例，符合纳入标准，按随机数字表法，将患儿随机分为治疗组与对照组，各30例。对两组患儿的平均年龄、病程、体重进行比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表2。

表2患者一般资料比较

1.2诊断标准

1.2.1西医诊断标准：

参照《诸福棠实用儿科学(第七版)》：①起病急缓不一，多数有发热，热型不固定；②咳嗽突出而持久，初期干咳，继而分泌痰液；③体征轻微而胸片阴影显著，x线表现多为单侧病变；④使用青霉素无效，大环内酯类抗生素治疗效果好；⑤外周血白细胞数正常或稍高；⑥肺炎支原体抗体IgM阳性，可作为临床确诊的依据。

1.2.2中医诊断标准：参照《中医儿科学》痰热闭肺证：发热，咳嗽，有汗，咳痰黄稠或喉间痰鸣，气急喘促，鼻翼煽动，面色红，口渴欲饮，纳呆，便秘，小便黄少，舌质红，苔黄，脉滑数。

1.3纳入标准：

①患儿均符合小儿肺炎支原体肺炎的中西医诊断标准；

②患儿年龄2—14岁；

③患者家长知情同意并签字。

1.4排除标准：

①合并有心血管、肝、肾及其他脏器疾病者；

②未按规定服药，无法判断疗效者；

③患儿年龄小于2岁或大于l4岁者；

④已知对该类药物过敏者。

1.5治疗方法：

对照组：采用红霉素20mg/(kg·d)，分2次静脉滴注；

治疗组：在对照组治疗基础上加服药物组合物(含野鸢尾黄素2mg/mL、大黄酸0.6mg/mL、蔗糖0.1g/mL)15-30mL/次，日3次口服。

1.6观察指标：

观察治疗前后两组中医证候(咳嗽、发热)，肺功能变化、临床疗效等情况。

1.7临床疗效判定标准：

参照《中医病症诊断疗效标准》制定：

痊愈：症状体征消失或基本消失，证候积分减少≥95％，肺部X线复查正常；

显效：症状体征明显改善，证候积分减少>70％，肺部X线检查病灶尚未完全吸收；

有效：症状体征有改善，证候积分减少介于70％～30％之间，肺部X线检查病灶尚部分吸收；

无效：症状体征无明显改善，甚至加重，证候积分减少<30％，肺部X线检查病灶未吸收，甚至增多。

2结果

2.1两组治疗前后咳嗽症状及发热症状积分比较见表3。

表3患者治疗前后咳嗽症状及发热症状积分比较(x±s)

由表3可看出，两组患儿治疗后咳嗽症状及发热症状积分较治疗前均显著降低，且差异有统计学意义(P<0.05)，治疗后治疗组患儿较对照组咳嗽症状及发热症状积分降低值高，且差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2两组综合疗效比较，见表4。

表4患者综合治疗效果比较

组别	n	痊愈	显效	有效	无效	愈显率(％)	总有效率(％)
								治疗组	30	16	9	4	1	83	97
对照组	30	12	6	5	7	60	77

两组患儿显控率及总有效率比较，治疗组愈显率(83％)及总有效率(97％)明显高于对照组，且差异具有统计学意义(P＜0.05)。

以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (9)

1.一种用于治疗小儿肺炎的药物组合物，所述药物组合物的活性成分为野鸢尾黄素和大黄酸的组合，所述野鸢尾黄素和大黄酸的重量比为1：0.2-0.4；所述药物组合物不含有其它活性成分。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，所述野鸢尾黄素和大黄酸重量比为1：0.25-0.35。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，所述野鸢尾黄素和大黄酸的重量比为1：0.3。

4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，所述药物组合物还含有药学上可接受的辅料。

5.根据权利要求1或2所述的药物组合物，所述药物组合物为口服制剂，所述口服制剂选自糖浆剂、片剂、胶囊剂。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，所述口服制剂为糖浆剂。

7.权利要求1-6任意一项所述药物组合物的用途，所述药物组合物用于制备治疗小儿肺炎的药物。

8.根据权利要求7所述的用途，所述药物用于缓解肺炎患者咳嗽症状。

9.根据权利要求7所述的用途，所述药物用于缓解肺炎患者发热症状。