CN114502154A - 含苯甲酸酯的组合物治疗神经退行性疾病的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明一般涉及用于治疗疾病和病症的改良药物组合物。更具体地说，本发明涉及包含三苯甲酸甘油酯和/或二苯甲酸甘油酯的用于治疗神经退行性疾病和周围疾病的药物组合物。

Description

含苯甲酸酯的组合物治疗神经退行性疾病的用途
发明领域
本发明一般涉及用于治疗疾病和病症的改良药物组合物。更具体地说，本发明涉及包含三苯甲酸甘油酯和/或二苯甲酸甘油酯的用于治疗神经退行性疾病和外周疾病的药物组合物。
发明背景
肉桂是肉桂树的褐色树皮，是甜点、糖果、巧克力等常用的香料和调味品。它也有很长的药用历史。中世纪的医生在药物中使用肉桂来治疗各种疾病，包括关节炎、咳嗽、声音嘶哑、喉咙痛等。除了含有锰、膳食纤维、铁和钙外，肉桂还含有三种主要化合物——肉桂醛、肉桂乙酸酯和肉桂醇。摄入后，这三种活性化合物分别通过氧化和水解转化为肉桂酸。然后，肉桂酸在肝脏中被β-氧化成苯甲酸盐。这种苯甲酸盐以钠盐(苯甲酸钠)或苯甲酰辅酶A的形式存在。
三苯甲酸甘油酯或三苯精(IUPAC名称：2,3-二苯甲酰氧基丙基苯甲酸酯)，属于苯甲酸家族。它由甘油通过酯键连接到三个苯甲酸分子构成。三苯甲酸甘油酯在体内被不同的脂肪酶分解生成三个苯甲酸分子。通常，胰脂肪酶水解酯化至甘油的第一和第三碳原子的苯甲酸，形成2-单苯甲酰甘油和两个苯甲酸分子。然后异构酶将酯键从位置2转移到位置1。第一个位置的键然后被胰脂肪酶水解，形成游离甘油和另一个苯甲酸分子。此外，苯甲酸主要以其钠盐的形式存在。苯甲酸钠通过尿液迅速从体内排出，需要高剂量才能保持有效剂量。三苯甲酸甘油酯是FDA批准的一种间接食品添加剂，通常被认为在食品或食品包装中使用是安全的。
由于其抗微生物的特性，苯甲酸钠是一种广泛使用的食品防腐剂。它作为
Figure BDA0003471439320000011
的一个组分也具有医学重要性，
Figure BDA0003471439320000012
是一种食品和药物管理局(FDA)批准的药物(现已停产)，用于治疗与高氨血症相关的肝脏代谢缺陷，如尿素循环障碍。本发明者探索了苯甲酸钠在治疗雌性SJL/J小鼠复发缓解型EAE疾病过程中的新用途(见Brahmachari和Pahan，“苯甲酸钠，一种食品添加剂和肉桂的代谢物，在多个步骤中修饰T细胞，并抑制实验性变态反应性脑脊髓炎的过继转移(Sodium benzoate,a foodadditive and a metabolite of cinnamon,modifies T cells at multiple steps andinhibits adoptive transfer of experimental allergic encephalomyelitis)”J.Immunol.，2007年7月1日；179(1)：275-83，其全部内容通过引用明确并入本申请)。
有趣的是，已经发现促炎细胞因子在神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿病中起作用。例如，已有研究表明，小胶质细胞响应中枢神经系统内的许多不同病理状态被激活，包括损伤、缺血和感染。小胶质细胞活化导致促炎细胞因子如IL-1、IL-6和TNF-α的产生。这种慢性小胶质细胞激活也可能有助于神经退行性疾病的发展和进展。见Smith等，“小胶质细胞释放的促炎细胞因子在神经退行性疾病中的作用(Role of pro-inflammatory cytokines released from microglia inneurodegenerative diseases)”，Brain Research Bull，2012年，87页：第10-20页。
亨廷顿病(HD)是一种神经退行性疾病，其特征是纹状体和皮层神经元选择性缺失，导致进行性运动功能障碍、认知能力下降和精神障碍。虽然引起HD的原因已被充分描述，但HD是由染色体4p16.3上编码亨廷顿蛋白(HTT)的基因的三核苷酸(CAG)重复扩增引起的遗传性疾病－神经元死亡的最终原因仍不确定。除了处理异常蛋白质的系统受损外，其他代谢途径和机制可能有助于HD的神经退行性变性和进展。其中，炎症似乎在HD发病机制中起作用。因此，有人试图通过靶向免疫系统来减缓HD进展。见Rocha等，“亨廷顿病的神经免疫学：重新审视人类研究的证据(Neuroimmunology of Huntington’s Disease:Revisiting Evidence from Human Studies)”，Mediators Inflammation 2016(文章编号8653132)：第1-10页。
HD还与中枢神经系统和外周炎性介质的增加有关。越来越多的证据表明，炎症过程导致的外周组织病变是疾病进展的重要因素。这些外周组织病变包括骨骼肌功能障碍(如肌营养不良)、心肌病和心力衰竭、胃肠道疾病、骨质疏松症、糖尿病、肥胖和男性生殖功能障碍。见Mielcarek，“亨廷顿病是一种多系统疾病(Huntington's disease is a multi-system disorder)”，Rare Dis.2015；(文章编号e1058464)：第1-3页；Akiho等，“胃肠道疾病中细胞因子诱导的胃肠动力改变(Cytokine-induced alterations ofgastrointestinal motility in gastrointestinal disorders)”，World JGastrointest Pathophysiol 2011；2：第72-81页；DePaepe等，“细胞因子和趋化因子作为骨骼肌炎症调节因子：呈现Duchenne肌营养不良症的案例(Cytokines and Chemokines asRegulators of Skeletal Muscle Inflammation:Presenting the Case of DuchenneMuscular Dystrophy)”，Mediators Inflammation，2013年(文章编号540370)：第1-10页；Kumar等，“细胞因子在心力衰竭中的作用(Role of Cytokines in Heart Failure)”，JPharmacol Rep 2017，第2期，第1-6页；Stenz等，“高血糖危象患者的促炎细胞因子、心血管风险标志物、氧化应激和脂质过氧化(Proinflammatory Cytokines,Markers ofCardiovascular Risks,Oxidative Stress,and Lipid Peroxidation in Patients withHyperglycemic Crises)”，Diabetes,2004,53:第2079-2086页；Xiao等，“细胞因子与糖尿病研究(Cytokines and Diabetes Research)”，J Diabetes Res,2014(文章编号920613)：第1-2页；Schmidt等，“全身炎症细胞因子与中枢性肥胖和体力活动的调节作用(Inflammatory Cytokines in General and Central Obesity and Modulating Effectsof Physical Activity)”，PLOS One，2015，文章编号0121971)：第1-17页；McLean，“促炎细胞因子与骨质疏松症(Proinflammatory Cytokines and Osteoporosis)”，CurrentOsteoporosis Rep.2009,7:134-139页；Loveland等，“男性生育和生殖病理学中的细胞因子：免疫调节和超越(Cytokines in Male Fertility and Reproductive Pathologies:Immunoregulation and Beyond)”，Front.Endocrinol.8:307.doi:10.3389/fendo.2017.00307。
此外，本发明者还发现苯甲酸钠可以抑制小鼠多发性硬化症(MS)的发病过程。发明人还发现苯甲酸钠上调了一种名为DJ-1的蛋白质，这是一种有益的神经保护蛋白，对神经退行性疾病有影响，例如帕金森病(PD)和阿尔茨海默病(AD)(见Khasnavis和Pahan，“苯甲酸钠，肉桂和食品添加剂的代谢物，在星形胶质细胞和神经元中上调神经保护性帕金森病蛋白DJ-1(Sodium Benzoate,a Metabolite of Cinnamon and a Food Additive,Upregulates Neuroprotective Parkinson Disease Protein DJ-1 in Astrocytes andNeurons)”，Journal of Neuroimmune Pharmacology，2012年6月，第7卷，第2期，第424-435页，其全部内容通过引用明确并入本申请)。
此外，研究发现，患有不同神经退行性疾病(如AD和PD)的患者大脑中的神经营养因子(如脑源性神经营养因子(BDNF)和神经营养因子-3(NT-3))水平降低。最近，本发明人发现苯甲酸钠可增加脑细胞中BDNF和NT-3的生成，表明它可能有益于神经退行性疾病(见Jana等，“肉桂及其代谢物苯甲酸钠对神经营养因子的上调：对神经退行性疾病的治疗意义(Up-regulation of neurotrophic factors by cinnamon and its metabolite sodiumbenzoate:therapeutic implications for neurodegenerative disorders)”，J.Neuroimmune Pharmacol.，2013年6月；8(3)：739-55，其全部内容通过引用明确并入本申请)。
然而，苯甲酸钠很快被代谢并从体内排出。因此，通常每天多次服用苯甲酸钠，以确保血流中有毒氨的持续清除。
所需要的是用于给予苯甲酸钠和相关药物的组合物和方法，其易于给药且便于患者。虽然苯甲酸钠对多发性硬化症、帕金森病、阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病具有有益的作用，苯甲酸钠被迅速代谢并从体内排出这一事实带来了某些问题，只有通过全天反复给患者服用这种化合物才能解决这些问题。因此，允许减少给药方案和提高患者依从性的长期接触苯甲酸钠会是有益的。
发明概述
发明人已经发现了治疗各种疾病和病症的组合物和方法。在一些实施方式中，本发明提供了一种抑制亨廷顿病进展的方法。该方法包括向有需要的患者给予有效量的包含三苯甲酸甘油酯和/或二苯甲酸甘油酯的药物组合物，其中给予包括递送药物组合物的吸入剂型，并且其中所述药物组合物由所述患者吸入。
在其他实施方式中，该方法可进一步包括雾化药物组合物以产生吸入剂型。在某些实施方式中，药物组合物可通过吸入器雾化。在其他实施方式中，给予可进一步包括向患者递送药物组合物的口服剂型。在所公开的任何实施方式中，所述方法可进一步包括向患者施用经皮贴剂以给予所述药物组合物。
在所公开的任何实施方式中，可将药物组合物以包括每天一次、每天两次和每天三次的任何形式给予患者。
本发明还提供了一种抑制神经退行性疾病进展的方法。该方法包括向有需要的患者给予有效量的包含三苯甲酸甘油酯和/或二苯甲酸甘油酯的药物组合物。
在所公开的任何实施方式中，神经退行性疾病可以是亨廷顿病。
本发明还提供了一种用于改善患者运动活动的方法。该方法包括向患者给予有效量的包含三苯甲酸甘油酯和/或二苯甲酸甘油酯的药物组合物。
在一些实施方式中，运动活动可包括步行、跑步、跳跃中的一个或多个及其任意组合。
本发明还提供了一种方法，其包括向患者给予有效量的包含三苯甲酸甘油酯和/或二苯甲酸甘油酯的药物组合物，并减少患者大脑中细胞的激活，其中所述细胞选自下组：星形胶质细胞，小胶质细胞及其任何组合。
在某些实施方式中，皮层和/或纹状体包含该细胞。
本发明还提供了一种方法，包括向患者给予有效量的包含三苯甲酸甘油酯和/或二苯甲酸甘油酯的药物组合物，并治疗中枢神经系统外的组织和/或器官。
在一些实施方式中，器官是心脏，并且该方法防止或延迟心力衰竭。
在其他实施方式中，该方法防止或延迟选自下组的病症：非预期体重减轻、葡萄糖不耐受、骨质疏松、胃肠道异常、肌肉萎缩、睾丸萎缩和其任何组合。
本发明还提供了一种抑制亨廷顿病进展的方法。该方法包括向有需要的患者给予有效量的包含三苯甲酸甘油酯和/或二苯甲酸甘油酯的药物组合物，其中所述给予包括颊黏膜给予。
本发明还提供了一种用于颊黏膜给药的组合物(例如，颊黏膜组合物)。该颊黏膜组合物包含三苯甲酸甘油酯和/或二苯甲酸甘油酯。此外，该组合物可包含本文公开的任何其他组分。例如，该组合物可包含三苯甲酸甘油酯和/或二苯甲酸甘油酯稳定剂(“GTB/GDB稳定剂”)。
在公开的任何实施方式中，吸入剂型包含三苯甲酸甘油酯和/或二苯甲酸甘油酯，并且还可以包含本文公开的任何其他成分。例如，该组合物可包含GTB/GDB稳定剂。
本发明还提供了一种口服三苯甲酸甘油酯和/或二苯甲酸甘油酯剂型，其包括颊黏膜、片剂、胶囊、溶液或薄膜形式的三苯甲酸甘油酯和/或二苯甲酸甘油酯。此外，该组合物可包含本文公开的任何其他组分。例如，该组合物可包含GTB/GDB稳定剂。
在一些实施方式中，本文中的组合物、药物制剂或剂型可进一步包含GTB/GDB稳定剂。GTB/GDB稳定剂可以是但不限于选自下组的一种或多种试剂：磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺或其他磷脂。它也可能包含不同磷脂的混合物。对于颊黏膜给药，添加稳定剂很重要，因为唾液中的脂肪酶可能会在口腔中分解三苯甲酸甘油酯。一种或多种GTB/GDB稳定剂的存在可为但不限于适于经口、经鼻或经皮给药的组合物、药物制剂或剂型的元素，或利用其的方法。此外，对于鼻内给药或雾化吸入，它可以与盐水混合。
前述内容相当宽泛地描述了本发明内容的特征和技术优点，使得能够更好地理解以下的详细说明。下文将描述构成本申请权利要求对象的本发明的其他特征和优点。本领域技术人员应当理解，所公开的概念和特定实施方式可容易地用作修改或设计其它实施方式以实现本发明的相同目的的基础。本领域技术人员还应认识到，这种等效实施方式不偏离所附权利要求中阐述的本发明的精神和范围。
附图简要说明
图1A-1E描述进行的实验结果，表明雾化吸入三苯甲酸甘油酯可改善亨廷顿转基因(N171-82Q)小鼠的运动活动。
图2A和2B显示了免疫组织化学研究的结果，图2C和2D显示了GTB处理和未处理小鼠纹状体和皮质中亨廷顿包涵体(+ve)细胞的数量，并且图2E和2F显示了蛋白质印迹分析的结果。
图3A显示了免疫组织化学研究的结果，图3B显示了双标记免疫荧光研究的结果，图3C统计了对照小鼠(nTg)、未经处理的N171-82Q小鼠和经GTB处理的N171-82Q小鼠中Iba-1+ve细胞的数量，图3D显示了对照小鼠(nTg)中iNOS的平均荧光强度(MFI)，未经处理的N171-82Q小鼠和经GTB处理的N171-82Q小鼠，图3E是Iba-1和iNOS的Western印迹，并且图3F和3G是图3E所示的Western印迹的定量分析。
图4A显示了免疫组织化学研究的结果，图4B显示了双标记免疫荧光研究的结果，图4C统计了对照小鼠(nTg)、未经处理的N171-82Q小鼠和经GTB处理的N171-82Q小鼠中Iba-1+ve细胞的数量，图4D显示了对照小鼠(nTg)中iNOS的平均荧光强度(MFI)，未经处理的N171-82Q小鼠和经GTB处理的N171-82Q小鼠，图4E是Iba-1和iNOS的Western印迹，并且图4F和4G是图4E所示的Western印迹的定量分析。
图5A和5B显示DAB染色过程的结果，在两个纹状体和皮质切片中计数GFAP(+)ve细胞的数量，如图5C和5D所示。
图6A和6B显示了口服给予三苯甲酸甘油酯(GTB)降低亨廷顿转基因(N171-82Q)小鼠血清促炎细胞因子水平的结果。
具体实施方式
在本发明中，各种量(例如数量、大小、尺寸、比例等)以范围格式呈现。应当理解，量的范围形式的描述仅仅是为了方便和简洁，而不应被解释为对任何实施方式范围的硬性限制。因此，除非上下文另有明确规定，范围的描述应当被认为已经具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的各数值。例如，应当认为诸如1至6的范围描述已具体公开了子范围，如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及该范围内的各数字，如1.1、2、2.3、4.62、5和5.9。这普遍适用，与范围广度无关。所述中间范围内可独立地包含这些较小范围的上下限，它们也属于本发明范围，受到所述范围明确排除的限值制约。设定范围包含一个或两个限值时，除非上下文另有明确规定，本发明也包括排除所述限值之一或两个的范围。
本文所用的术语仅仅用来描述具体的实施方式，而不是用于限制任何实施方式。如本文所用，单数形式的“一个”，“一种”和“该”也包括复数形式，除非上下文另有明确说明。还应当理解，本说明书所用的术语“包括”、“包含”、“含有”和/或“含”特指存在所陈述的特征、整数、步骤、操作、元件和/或部件，但不排除存在或添加有一个或多个其他特征、整数、步骤、操作、元件、部件和/或其组合。如本文所使用的，术语“和/或”包括一个或多个相关联的所列项目的任何一项及所有组合。此外，应当理解，以“A、B和C中的至少一个”的形式包括在列表中的项目可以表示(A)；(B)；(C)；(A和B)；(B和C)；(A和C)；或(A、B和C)。类似地，以“A、B和C中的至少一个”的形式包括在列表中的项目可以表示(A)；(B)；(C)；(A和B)；(B和C)；(A和C)；或(A、B和C)。
除非上下文中明确说明或显而易见，如本文所用，提及数字或数字范围的术语“约”应理解为指所述数字和数字+/-其10％，或范围值的所列下限以下10％和所列上限以上10％。
本发明为神经退行性疾病提供了新的治疗方法，包括但不限于亨廷顿病、阿尔茨海默病、帕金森病和其他运动障碍，每天只需服用一次药物组合物。此外，发明人还发现，通过使用雾化技术递送组合物，可以显著减少给予患者的组合物的量。在某些实施方式中，本文公开的药物组合物包含三苯甲酸甘油酯(也称为三苯精)。在某些实施方式中，本文公开的药物组合物包含二苯甲酸甘油酯。在一些实施方式中，药物组合物包含三苯甲酸甘油酯和二苯甲酸甘油酯。
二苯甲酸甘油酯和三苯甲酸甘油酯会在体内慢慢形成苯甲酸钠，因为这些分子会在肠道内被各种脂肪酶分解。因此，假设与苯甲酸钠相比，二苯甲酸甘油酯和三苯甲酸甘油酯将显示出高度改善的治疗效果。
在一些实施方式中，公开了一种用于抑制神经退行性疾病进展的治疗。神经退行性疾病的一个非限制性例子是亨廷顿病。该治疗包括向有需要的患者给予有效量的包含三苯甲酸甘油酯和/或二苯甲酸甘油酯的药物组合物。在某些方面，神经退行性疾病可通过BDNF或NT-3水平相对于正常对象的降低来确定。根据本发明，治疗可每天给予一次。在某些方面，治疗可以每天给予两次、每天给予三次或每天给予三次以上。
在本公开所预期的治疗方法中，三苯甲酸甘油酯和/或二苯甲酸甘油酯可以单独使用或与药学上可接受的运载体或赋形剂联用。例如，口服剂型组合物除了药学上可接受的运载体之外还可包含三苯甲酸甘油酯和/或二苯甲酸甘油酯。吸入剂型组合物除了药学上可接受的运载体之外还可包含三苯甲酸甘油酯和/或二苯甲酸甘油酯。用于颊黏膜给药的组合物除了药学上可接受的运载体之外还可包含三苯甲酸甘油酯和/或二苯甲酸甘油酯。此外，如果透皮贴片用作向患者给予三苯甲酸甘油酯和/或二苯甲酸甘油酯的方法的一部分，则透皮贴片除了药学上可接受的运载体之外还可包含三苯甲酸甘油酯和/或二苯甲酸甘油酯。
如本文所用，术语“药学上可接受的运载体”是指任何类型的无毒、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或制剂助剂。
可用作药学上可接受的运载体的物质的一些示例包括：糖，例如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如乙基纤维素、乙酸纤维素和羧甲基纤维素钠；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒相容性润滑剂，例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，脱模剂，包衣剂，甜味剂，调味剂和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中，根据配方师的判断。其他合适的药学上可接受的赋形剂述于《雷明顿药物科学》“(Remington'sPharmaceutical Sciences)”，麦克出版公司(Mack Pub.Co.)，新泽西州，1991，其所表达的内容通过引用纳入本文。
本文中的组合物、制剂或剂型可进一步包含一种或多种GTB/GDB稳定剂。如本文所用，GTB/GDB稳定剂是一种物质，与不存在时的转化相比，它延长了三苯甲酸甘油酯或二苯甲酸甘油酯在给予制剂或剂型的环境中转化为苯甲酸盐之前的时间。GTB/GDB稳定剂的非限制性示例包括磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺或其他磷脂。进一步包含一种或多种GTB/GDB稳定剂的组合物、制剂或剂型可在本文所述的任何一种方法中给予。GTB/GDB稳定剂可在本文的组合物、制剂或剂型中以约50mg至约1000mg的量存在。在一些实施方式中，GTB/GDB稳定剂的存在量范围为约50mg至约500mg或约50mg至约100mg。
除了三苯甲酸甘油酯、二苯甲酸甘油酯和/或药学上可接受的运载体外，口服剂型组合物可包含一种或多种GTB/GDB稳定剂。口服剂型的GTB/GDB稳定剂可以约50mg至约1000mg的量存在。在一些实施方式中，GTB/GDB稳定剂的存在量范围为约50mg至约500mg或约50mg至约100mg。
除了三苯甲酸甘油酯、二苯甲酸甘油酯和/或药学上可接受的运载体外，吸入剂型组合物可包含一种或多种GTB/GDB稳定剂。吸入剂型的GTB/GDB稳定剂可以约50mg至约1000mg的量存在。在一些实施方式中，GTB/GDB稳定剂的存在量范围为约50mg至约500mg或约50mg至约100mg。
除了三苯甲酸甘油酯、二苯甲酸甘油酯和/或药学上可接受的运载体外，用于颊黏膜给药的组合物可包含一种或多种GTB/GDB稳定剂。用于颊黏膜给药的组合物中的GTB/GDB稳定剂可以约50mg至约1000mg的量存在。在一些实施方式中，GTB/GDB稳定剂的存在量范围为约50mg至约500mg或约50mg至约100mg。
除了三苯甲酸甘油酯、二苯甲酸甘油酯和/或药学上可接受的运载体外，透皮贴剂可包含一种或多种GTB/GDB稳定剂。用于透皮给药的组合物中的GTB/GDB稳定剂可以约50mg至约1000mg的量存在。在一些实施方式中，GTB/GDB稳定剂的存在量范围为约50mg至约500mg或约50mg至约100mg。
如本领域中通常理解的，透皮贴片是放置在患者皮肤上的粘合剂贴片。该贴片包含组合物/药物，并通过皮肤将组合物/药物递送给患者。
在一些实施方式中，可使用雾化技术向患者给予药物组合物。雾化器可用于将药物组合物的液体溶液变为可被患者吸入的细雾。发明人确定了这种技术相对于其他给药技术(如注射或给予药丸)的许多好处。
例如，当使用雾化作为递送方法时，可显著降低药物组合物的剂量。在某些情况下，与例如注射、口服/摄入液体溶液或口服/摄入药丸相比，剂量可减少约十分之一或二十分之一。此外，使用雾化技术绕过消化系统，而摄入药物组合物的药丸或液体溶液将组合物发送到消化系统。最后，使用雾化技术允许药物组合物从嗅球直接进入大脑。
在一些实施方式中，可通过口腔或鼻腔通道中的一个或两个吸入雾化药物组合物。不希望囿于理论，据信组合物的经鼻递送可以利用“鼻-脑”(N2B)转运系统，其中存在绕过血脑屏障直接递送到脑的几种可能性。其包括被鼻粘膜吸收的药物排入鼻窦并最终排入颈动脉，在那里可能发生从静脉血到大脑的“逆流转移”。从嗅觉三叉神经和中枢神经系统(CNS)之间进入血管周围空间的淋巴引流也被假定为N2B转运的机制。
本领域已知雾化器，本发明可与任何雾化器结合使用。例如，本文公开的药物组合物可使用吸入器或
Figure BDA0003471439320000111
吸入塔多合一控制器雾化。
在某些实施方式中，三苯甲酸甘油酯和/或二苯甲酸甘油酯可经口给予以供人类和其他动物摄入。
可配制三苯甲酸甘油酯和/或二苯甲酸甘油酯用于给药。配制方法是本领域熟知的(参见，例如，《雷明顿：药学的科学和实践》(Remington:The Science and Practice ofPharmacy)，麦克出版公司(Mack Publishing Company)，宾夕法尼亚州伊斯顿，第19版(1995))。根据本公开使用的药物组合物可以是无菌的，无热原液体溶液或悬浮液，包衣胶囊，冻干粉剂或本领域已知的其他形式。
作为说明性但非限制性的实例，用于口服的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末、薄膜和颗粒。在固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或运载体混合。赋形剂或运载体的说明性、非限制性示例包括柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)一种或多种填料或填充剂(填料或填充剂可以是但不限于从淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸中选择的一种或多种)，b)一种或多种粘合剂(粘合剂可选自但不限于羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶)，c)一种或多种保湿剂(保湿剂可为但不限于甘油)，d)一种或多种崩解剂(崩解剂可选自但不限于琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、硅酸盐和碳酸钠)，e)一种或多种溶液缓凝剂(例如，但不限于石蜡)，f)一种或多种吸收促进剂(选自但不限于季铵化合物)，g)一种或多种润湿剂(例如，但不限于，乙酰醇和单硬脂酸甘油酯)，h)一种或多种吸收剂(选自但不限于高岭土和膨润土)，和i)一种或多种润滑剂(选自但不限于滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇和十二烷基硫酸钠)。例如，就胶囊、片剂和丸剂而言，剂型中还可含有缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可作为填充剂用于软填充和硬填充明胶胶囊中，其使用例如乳糖或乳糖分以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。
片剂、糖丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和壳制备。包衣和壳的说明性、非限制性示例包括肠溶包衣和药物配制领域中众所周知的其他包衣/壳。它们可以任选地含有遮光剂，并且还可以是仅在肠道的某一或某些部分或优先在肠道的某一或某些部分释放活性成分的组合物，所述释放可以是缓释方式。可使用的包埋组合物的实例包括但不限于聚合物质和蜡。
活性化合物也可以是伴有一种或多种上述赋形剂的微胶囊形式。片剂、糖丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和壳制备。包衣或壳可以是但不限于肠道包衣、控释包衣和药物配制技术中的其他包衣。在固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂混合。惰性稀释剂可包括但不限于蔗糖、乳糖或淀粉中的一种或多种。剂型还可包含除惰性稀释剂以外的其他物质。其他物质可能是但不限于压片润滑剂和其他压片助剂。压片润滑剂和其他助剂可以是但不限于硬脂酸镁和微晶纤维素。例如，就胶囊、片剂和丸剂而言，剂型中还可含有缓冲剂。它们可能包含遮光剂。它们可以是仅在肠道的某一部分释放活性成分，或者优先在肠道的某一部分释放活性成分的组合物。释放可能以延迟的方式进行。可使用的包埋组合物的实例包括但不限于聚合物质和蜡。
用于口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可包含一种或多种惰性稀释剂。惰性稀释剂可以从本领域常用的稀释剂中选择。惰性稀释剂的非限制性示例包括水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂(包括但不限于乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，EtOAc，苄醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油类(尤其是棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢呋喃醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物)。口服组合物可包含一种或多种辅助试剂。辅助试剂的说明性、非限制性实例包括润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和香料。
本发明组合物的有效量包括足以抑制(例如，减缓或停止)神经退行性疾病进展的任何量。在一些实施方式中，有效量的组合物包括足以抑制(例如，减缓或停止)患者运动活动恶化的任何量。在一些实施方式中，有效量的组合物包括足以改善患者运动活性的任何量。
在一些实施方式中，所述组合物的有效量包括足以减少患者大脑中细胞的激活的任何量，其中所述细胞选自下组：星形胶质细胞、小胶质细胞及其任何组合。在一些实施方式中，所述组合物的有效量包括足以治疗中枢神经系统外的组织和/或器官的任何量。
可与可选运载体材料结合以产生单一剂量的活性成分(三苯甲酸甘油酯和/或二苯甲酸甘油酯)的量可根据治疗的宿主和特定给药方式而变化。针对任何特定患者的具体剂量水平取决于各种因素，所述因素包括所采用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速度、药物组合、以及进行治疗的疾病或病症的严重程度。给定情况下的治疗有效量可以通过常规实验轻易确定，并且在普通临床医生的技能和判断范围内。
根据本申请公开的某些治疗方法，通过向患者给予有效量的三苯甲酸甘油酯和/或二苯甲酸甘油酯，可减缓或停止患者(患者可以是人类、低等哺乳动物或温血动物)中各种疾病的进展，并在必要的时间内达到预期的效果。有效减缓或停止疾病或病症进展的化合物量可指以适用于任何医疗的合理效益/风险比治疗疾病或病症的足量化合物。
本发明化合物和组合物的总每日使用量可由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者的具体有效剂量水平可取决于多种因素，包括正在治疗的疾病和疾病的严重程度；所用特定化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；给予时间、治疗途径和所用特定化合物的排泄率；治疗持续时间；以及与所用特定化合物联合或共同使用的药物。
待给予温血动物(如人类)的本发明化合物(如三苯甲酸甘油酯和/或二苯甲酸甘油酯)的“有效量”或剂量可能因待治疗的疾病而异。对于某些神经退行性疾病，如但不限于亨廷顿病或其他疾病，如帕金森病和阿尔茨海默病，以及任何待治疗的外周疾病，有效量可能为每50kg人每天约1g至约20g，或其任何量或子范围。例如，有效量可为约17g、约18g或约19g。在某些方面，剂量可为每50kg人每天约1g至约16g。在一个特定方面，剂量可为约5g/50kg人/天。在其它方面，有效量可为每人每天约25mg/kg至约50mg/kg。子范围的低端点可具有5g/50kg人/天，并且以1g/50kg人/天增量至最高达49g/50kg人/天。子范围的高端点可具有51g/50kg人/天，并且以1g/50kg人/天增量至最高达50g/50kg人/天。
然而，如果使用某些给药技术(例如雾化)作为给予药物组合物的方法，则发明人确定上述有效量可显著降低。例如，在一些实施方式中，给予患者的量可为约2mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天，例如约2mg/kg体重/天至约8mg/kg体重/天或约2mg/kg体重/天至约5mg/kg体重/天。在一些实施方式中，给予患者的量为约2mg/kg体重/天、约3mg/kg体重/天、约4mg/kg体重/天或约5mg/kg体重/天。给药量可为约2mg/kg/天至约10mg/kg/天范围内的值。该值可在从2mg/kg/天至约10mg/kg/天范围内的剂量中选择的子范围内。子范围的低端点可为2mg/kg/天，并且超出2mg/kg/天时以0.1mg/kg/天的增量一直到9.9mg/kg/天。子范围的高端点可为2.1mg/kg/天，并且超出2.1mg/kg/天时以0.1mg/kg/天的增量一直到10mg/kg/天。选择子范围的低端点和高端点，使低端点低于高端点。给药可以是每天一次、每天两次或每天两次以上。
在一个实施方式中，通过口服给药递送的三苯甲酸甘油酯和/或二苯甲酸甘油酯的剂量为约25至约400mg/kg/天。考虑包括该剂量的制剂和方法。剂量可为约25至约400mg/kg/天的任何值，或在从约25至约400mg/kg/天的任何两个整数值中选择的子范围内。
在一个实施方式中，通过透皮贴剂给予的三苯甲酸甘油酯和/或二苯甲酸甘油酯的剂量为约25至约200mg/kg/天。考虑了制剂、包括所述制剂的经皮贴剂以及包括该剂量的方法。剂量可为约25至约200mg/kg/天的任何值，或在从约25至约200mg/kg/天的任何两个整数值中选择的子范围内。
在一个实施方式中，通过雾化给予的三苯甲酸甘油酯和/或二苯甲酸甘油酯的剂量为约2至约5mg/kg/天。考虑包括该剂量的制剂和方法。剂量可为约2至约5mg/kg/天的任何值，或在从约2mg/kg/天以0.1mg/kg/天增量一直到约5mg/kg/天的任何两个选择的子范围内。
在一个实施方式中，通过颊黏膜给药给予的三苯甲酸甘油酯和/或二苯甲酸甘油酯的剂量为约0.5至约5mg/天。考虑包括该剂量的制剂和方法。剂量可为约0.5至约5mg/kg/天的任何值，或在从约0.5mg/kg/天以0.1mg/kg/天增量一直到约5mg/kg/天的任何两个选择的子范围内。
此外，在一些实施方式中，患者可通过多种给药方法接收三苯甲酸甘油酯和/或二苯甲酸甘油酯。在一些实施方式中，可通过注射、雾化、颊黏膜给药、口服给药(例如，溶液、胶囊、片剂、薄膜等)、透皮贴剂和上述任何组合向患者给予三苯甲酸甘油酯和/或二苯甲酸甘油酯。例如，除了口服给药之外，还可以使用雾化技术向患者给予三苯甲酸甘油酯和/或二苯甲酸甘油酯。在一些实施方式中，口服给药可用于在鼻治疗期间维持患者的最佳药物浓度。在一些实施方式中，除了注射外，还可使用雾化技术向患者给予三苯甲酸甘油酯和/或二苯甲酸甘油酯。在一些实施方式中，除了透皮贴剂外，还可使用雾化技术向患者给予三苯甲酸甘油酯和/或二苯甲酸甘油酯。本发明包含本文所述或预期的给药技术的任何组合。
本发明人发现，本文公开的药物组合物以及给药方法可用于改善运动活动(参见本文公开的实施例)。因此，本发明还涉及用于改善运动活动的组合物和方法。在一些实施方式中，运动活动选自下组：步行、跑步、跳跃及其任意组合。
可通过向患者给予药物组合物来改善任何或所有这些运动活性，其中该组合物包含二苯甲酸甘油酯和/或三苯甲酸甘油酯。在一些实施方式中，使用雾化技术给予该组合物，由此患者吸入该药物组合物。根据给药方法和每天给药次数(可选地，除其他因素外)，本领域普通技术人员可在本申请提供的指导下选择有效量。
此外，发明人发现本文公开的药物组合物以及给药方法可用于减少大脑中某些细胞的激活。例如，将本申请中公开的药物组合物与本文公开的一种或多种给药方法结合使用，发明人发现可以减少脑中星形胶质细胞和小胶质细胞的激活(参见本文公开的实施例)。在一些实施方式中，细胞包含在皮层和/或纹状体中。
此外，发明人发现，目前公开的药物组合物和给药方法可用于治疗中枢神经系统(CNS)以外的组织和/或器官。例如，亨廷顿病不仅是一种神经退行性疾病，而且是一种全身性疾病，影响多个外周器官。该病的神经退行性影响最为严重，因为导致该病的亨廷顿蛋白在脑细胞中高度表达。鼻腔/吸入给药模式允许三苯甲酸甘油酯和/或二苯甲酸甘油酯绕过血脑屏障，因此非常适合治疗亨廷顿病的神经退行性作用。然而，发明人确定使用不同的给药方法，例如但不限于颊黏膜、注射、透皮贴剂和/或口服(例如溶液、胶囊、片剂、薄膜等)，可以治疗CNS以外的组织和/或器官。
以下实施例旨在说明本发明的一些实施方式，并不旨在以任何方式限制权利要求的公开或范围。
实施例
实施例1：
三苯甲酸甘油酯雾化吸入在改善亨廷顿转基因(N171-82Q)小鼠的某些运动活动中的功效
由于在N171-82Q转基因小鼠中模拟了亨廷顿病的许多特征，因此在N171-82Q小鼠中研究了三苯甲酸甘油酯雾化对运动活动的影响。使用
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吸入塔多合一控制器雾化三苯甲酸甘油酯。全身室装有Aeroneb超声波雾化器，由
Figure BDA0003471439320000162
偏流泵提供空气。允许亨廷顿转基因(N171-82Q)小鼠以约2和约5mg/kg体重/天的剂量(溶解于100μl盐水体积/小鼠)雾化吸入三苯甲酸甘油酯3分钟。简言之，三月龄的转基因小鼠接受不同剂量(约2和约5mg/kg体重/天)的三苯甲酸甘油酯(通过雾化溶解在约100μl盐水中)的治疗。对照亨廷顿病小鼠仅接受100μl盐水作为载剂。治疗6周后，监测运动活动。数据为每组三只小鼠的平均值+SEM。
如图1A-1E所示，雾化吸入三苯甲酸甘油酯可改善亨廷顿转基因(N171-82Q)小鼠的运动活动。与月龄匹配的非Tg小鼠相比，在亨廷顿病转基因小鼠中观察到运动活动受损。然而，两种剂量的三苯甲酸甘油酯(GTB)雾化显著改善了亨廷顿病转基因小鼠的速度(图1A)、总距离(图1B)、移动频率(图1C)、累积持续时间(图1D)和转棒(rotorod)表现(图1E)。速度是指小鼠步行的速度。总距离是指小鼠在一定时间内所覆盖的距离。移动频率是指小鼠在给定时间段内移动的次数，累计持续时间是指小鼠在中心停留的总持续时间。
实施例2：
三苯甲酸甘油酯(GTB)减少亨廷顿转基因(N171-82Q)小鼠纹状体和皮层中亨廷顿包涵体的功效。
亨廷顿(HTT)包涵体的沉积是亨廷顿病的病理特征。这种病变是基于4号染色体上亨廷顿基因外显子1中CAG重复序列的扩增，该外显子产生了导致异常HTT聚集的突变亨廷顿蛋白。由于GTB治疗减少了胶质细胞的激活，因此通过免疫染色在纹状体和皮层中监测GTB对HTT包涵体的影响。
简言之，三月龄的转基因小鼠通过管饲用GTB(约50mg/kg体重/天)处理。对照亨廷顿病小鼠仅接受100μl的0.5％甲基纤维素作为载剂。治疗两个月后，通过免疫组织化学在脑切片(纹状体-图2A，皮层-图2B)中监测亨廷顿包涵体(HTT)。此外，在每组6只小鼠各自的两个切片(纹状体-图2C，皮质-图2D)中计数HTT阳性(“(+)ve”)细胞。
图2A和2B显示了免疫组织化学的结果，表明给予GTB减少纹状体和皮层中HTT包涵体的数量。图2C和2D显示了GTB治疗和未治疗小鼠纹状体和皮层中HTT(+ve)细胞的数量，并表明治疗小鼠中HTT的数量减少。
口服GTB治疗导致N171-82Q Tg小鼠纹状体和皮层中HTT包涵体显著减少(图2A-2D)。这也通过Western印迹证实。通过Western印迹，发明人可以检测口服GTB治疗抑制的皮层中聚集HTT的348kDa条带(图2E-2F)。
如图2A-2F所示，口服三苯甲酸甘油酯减少亨廷顿转基因小鼠纹状体和皮层中的亨廷顿包涵体。
实施例3：
三苯甲酸甘油酯(GTB)降低亨廷顿转基因(N171-82Q)小鼠纹状体小胶质细胞激活的功效。
三月龄的转基因小鼠通过管饲用GTB(约50mg/kg体重/天)处理。对照亨廷顿病小鼠仅接受100μl的0.5％甲基纤维素作为载剂。治疗两个月后，通过DAB染色(图3A)和双标记免疫荧光(图3B)监测纹状体切片中的小胶质细胞激活。如图3A–3G所示的结果代表每组6只小鼠的分析。
图3A显示了在对照小鼠(nTg)、未经处理的N171-82Q小鼠和经GTB处理的N171-82Q小鼠的皮层中使用Iba-1抗体进行免疫组织化学染色的结果。图3B显示了双标记免疫荧光的结果，图3C计算了对照小鼠(nTg)、未经处理的N171-82Q小鼠和经GTB处理的N171-82Q小鼠中Iba-1阳性(“+ve”)细胞的数量。图3D描绘了对照小鼠(nTg)、未经处理的N171-82Q小鼠和经GTB处理的N171-82Q小鼠中iNOS的平均荧光强度(MFI)。图3E是Iba-1和iNOS的Western印迹，图3F和3G是图3E所示Western印迹的定量分析。
实施例4：
三苯甲酸甘油酯(GTB)降低亨廷顿转基因(N171-82Q)小鼠皮层小胶质细胞激活的功效。
三月龄的转基因(Tg)小鼠通过管饲用三苯甲酸甘油酯(约50mg/kg体重/天)处理。对照亨廷顿病小鼠仅接受100μl的0.5％甲基纤维素作为载剂。治疗两个月后，通过DAB染色(图4A)和双标记免疫荧光(图4B)监测皮层切片中的小胶质细胞激活。如图4A–4B所示的结果代表每组6只小鼠的分析。
图4A显示了在对照小鼠(nTg)、未经处理的N171-82Q小鼠和经GTB处理的N171-82Q小鼠的皮层中使用Iba-1抗体进行免疫组织化学染色的结果。图4B显示了双标记免疫荧光的结果，图4C统计了对照小鼠(nTg)、未经处理的N171-82Q小鼠和经GTB处理的N171-82Q小鼠中Iba-1阳性(“+ve”)细胞的数量。图4D描绘了对照小鼠(nTg)、未经处理的N171-82Q小鼠和经GTB处理的N171-82Q小鼠中iNOS的平均荧光强度(MFI)。图4E是Iba-1和iNOS的Western印迹，图4F和4G是图4E所示Western印迹的定量分析。
如图3A-3G和4A-4G所示，口服给予三苯甲酸甘油酯降低亨廷顿转基因小鼠纹状体和皮层中的小胶质细胞激活。从Iba-1免疫染色和Iba-1 Western印迹可以明显看出，发明人在未经治疗的N171-82Q Tg小鼠的纹状体(图3)和皮层(图4)中发现了小胶质细胞增生。活化的小胶质细胞也表达诱导型一氧化氮合酶(iNOS)。因此，未经治疗的N171-82Q Tg小鼠纹状体(图3)和皮层(图4)中的iNOS水平显著升高。然而，口服GTB治疗显著抑制N171-82QTg小鼠纹状体(图3)和皮层(图4)中的小胶质细胞增生以及iNOS的表达。
实施例5：
三苯甲酸甘油酯(GTB)降低亨廷顿转基因(N171-82Q)小鼠皮层和纹状体中星形胶质细胞激活的功效。
三月龄的转基因(Tg)小鼠通过管饲用三苯甲酸甘油酯(约50mg/kg体重/天)处理。对照亨廷顿病小鼠仅接受100μl的0.5％甲基纤维素作为载剂。治疗两个月后，通过DAB染色在纹状体(图5A)和皮层(图5B)切片中监测星形胶质细胞的激活。此外，在每组6只小鼠各自的两个纹状体(图5C)和皮层(图5D)切片中计数胶质纤维酸性蛋白(GFAP)(+)ve细胞的数量。
由于星形胶质细胞是中枢神经系统的主要细胞类型，因此这种细胞类型的任何贡献都将是显著的。因此，发明人还监测了N171-82Q Tg小鼠中枢神经系统中的星形胶质细胞增生。与非Tg小鼠相比，N171-82Q Tg小鼠纹状体和皮层GFAP免疫染色上调表明N171-82QTg小鼠中枢神经系统星形胶质细胞增生增加。然而，口服GTB治疗减少了N171-82Q Tg小鼠中枢神经系统的星形胶质细胞增生。这些结果表明，口服GTB能够减轻中枢神经系统中的胶质细胞激活和炎症。
实施例6：
口服给予三苯甲酸甘油酯(GTB)降低亨廷顿转基因(N171-82Q)小鼠中血清促炎细胞因子水平。
三月龄的Tg小鼠(每组n＝3)通过管饲用GTB(50mg/kg体重/天)与100μl 0.5％甲基纤维素混合处理。因此，对照HD小鼠仅接受100μl的0.5％甲基纤维素作为载剂。治疗1个月后，用夹心ELISA法测定血清中白细胞介素-6(IL-6)和IL-1β的水平。
图6A和6B显示了GTB治疗后IL-6和IL-1β的水平。结果为每组三只小鼠的平均值+SEM。*p<0.05；***p<0.001。结果表明，GTB显著降低亨廷顿转基因(N171-82Q)小鼠外周(血清)促炎细胞因子的量。
根据本公开，本文公开和要求保护的所有组合物和方法都可以在不进行不当实验的情况下制造和执行。虽然本发明可以以许多不同形式实施，但本文详细描述了本发明的特定优选实施方式。本发明是本发明原理的示例，并不旨在将本发明局限于所示的特定实施方式。
此外，本发明包括本文所述的一些或所有各种实施方式的任何和所有可能的组合。还应当理解，对本文描述的当前优选实施方式的各种改变和修改对于本领域技术人员来说是显而易见的。可以在不脱离本发明的精神和范围并且不降低其预期优点的情况下进行这种改变和修改。因此，希望所附权利要求涵盖此类改变和修改。

Claims (20)

1.一种抑制神经退行性疾病进展的方法，所述方法包括向有需要的患者给予有效量的包含三苯甲酸甘油酯或二苯甲酸甘油酯之一或两者的药物组合物，其中给予包括递送所述药物组合物的吸入剂型，并且其中所述药物组合物由所述患者吸入。
2.如权利要求1所述的方法，进一步包括雾化所述药物组合物以产生吸入剂型。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物以选自下组的方式给予所述患者：每天一次，每天两次和每天三次。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述有效量为约2mg/kg/天至约10mg/kg/天。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述给予还包括向所述患者递送口服剂型的所述药物组合物。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述神经退行性疾病是亨廷顿病。
7.一种改善患者的运动活动的方法，包括向所述患者给予有效量包含三苯甲酸甘油酯和二苯甲酸甘油酯中的一种或多种的药物组合物。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述药物组合物以选自下组的方式给予所述患者：每天一次，每天两次和每天三次。
9.如权利要求7所述的方法，其中所述有效量为约2mg/kg/天至约400mg/kg/天。
10.如权利要求7所述的方法，其中给予所述药物组合物包括以下的一种或多种：向所述患者施用所述药物组合物的透皮贴剂、递送所述药物组合物的吸入剂型和递送所述药物组合物的口服剂型。
11.一种治疗或抑制神经退行性疾病进展的方法，所述方法包括向患者给予有效量的包含三苯甲酸甘油酯和二苯甲酸甘油酯中的一种或多种的药物组合物，其中给予有效量的包含三苯甲酸甘油酯和二苯甲酸甘油酯中的一种或多种的药物组合物减少患者的脑中细胞的激活，其中所述细胞选自下组：星形胶质细胞，小胶质细胞及其任何组合，并且其中所述神经退行性疾病选自以下的一种或多种：亨廷顿病、帕金森病和阿尔茨海默病。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述药物组合物以选自下组的方式给予所述患者：每天一次，每天两次和每天三次。
13.如权利要求11所述的方法，其中所述有效量为约2mg/kg/天至约400mg/kg/天。
14.如权利要求11所述的方法，其中给予所述药物组合物包括以下的一种或多种：向所述患者递送口服剂型、施加透皮贴剂和递送吸入剂型。
15.一种治疗或延迟亨廷顿病患者中中枢神经系统外的疾病的方法，所述方法包括向患者给予有效量的包含三苯甲酸甘油酯和二苯甲酸甘油酯中的一种或多种的药物组合物，并且其中所述中枢神经系统外的疾病包括以下的一种或多种：心力衰竭、非预期体重减轻、葡萄糖不耐受、骨质疏松、胃肠道异常、肌肉萎缩和睾丸萎缩。
16.一种抑制神经退行性疾病亨廷顿病进展的方法，所述方法包括向有此需要的患者给予有效量的包含三苯甲酸甘油酯和二苯甲酸甘油酯中的一种或多种的药物组合物，所述给予包括颊黏膜给予，并且其中所述神经退行性疾病选自以下的一种或多种：亨廷顿病、帕金森病和阿尔茨海默病。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述药物组合物还包括三苯甲酸甘油酯和二苯甲酸甘油酯稳定剂。
18.一种颊黏膜制剂，其包含三苯甲酸甘油酯和二苯甲酸甘油酯中的一种或多种，任选地所述颊黏膜制剂还包含三苯甲酸甘油酯和二苯甲酸甘油酯稳定剂，其中所述三苯甲酸甘油酯和二苯甲酸甘油酯稳定剂包含以下的一种或多种：磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺或其他磷脂。
19.一种吸入剂型，其包含三苯甲酸甘油酯和二苯甲酸甘油酯中的一种或多种，其中所述吸入剂型还任选地包含三苯甲酸甘油酯和二苯甲酸甘油酯稳定剂以及盐水。
20.一种口服剂型，其包含三苯甲酸甘油酯和二苯甲酸甘油酯中的一种或多种，还包含三苯甲酸甘油酯和二苯甲酸甘油酯稳定剂以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
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