CN114480208B - 一种缓解免疫性病症的直投式益生菌发酵剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种缓解免疫性病症的直投式益生菌发酵剂及其应用。所述缓解免疫性病症的直投式益生菌发酵剂包括嗜热链球菌ST81发酵物、保加利亚乳杆菌LB42发酵物和鼠李糖乳杆菌LRa05发酵物，其具有显著的矫正免疫失衡、提高机体的细胞免疫功能，及缓解湿疹等免疫性病症的功效，在制备治疗和/或预防免疫性病症的药物中具有重要的应用价值。特别地，由其制得药物在缓解湿疹以及减少疾病复发方面的临床疗效显著，实现了改善患者身体状态，调节肠道内的微生态系群落结构和功能，减少湿疹等免疫性病症带来的困扰，使得患者摆脱药物治疗带来的恐惧和副作用，减少复发，具有重要的应用价值。

Description

一种缓解免疫性病症的直投式益生菌发酵剂及其应用
技术领域
本发明属于微生物发酵技术领域，涉及一种缓解免疫性病症的直投式益生菌发酵剂及其应用。
背景技术
根据《中国湿疹诊疗指南(2011年)》，湿疹是一类能使皮肤发痒、发炎或者有皮疹样外观症状的疾病，在任何年龄段都可能存在，甚至有周期性复发的倾向。有数据分析表示，约有7-10％比例的人口患有不同程度的湿疹。其中，湿疹在婴幼儿中属于常见的过敏性疾病，存在普遍易感性和高复发率，这严重影响着患者的生活质量。目前的治疗方式多采用药物涂抹或选用内治药物暂时止痒等，但这些治疗的效果均不够理想，甚至会影响患者的生长发育，因此有必要发展新的治疗策略以实现对湿疹病症的缓解。
有关资料报道，湿疹和机体免疫因子的分泌有一定相关性，当分泌因子的分泌出现异常时，便会影响患者的免疫系统，引发湿疹症状。通常，Th1与Th2之间保持着免疫发育的一个动态平衡过程，Th1细胞能分泌IFN-γ、IL-2等因子，Th2细胞能分泌IL-4、IL-10等因子，当机体免疫功能出现异常时二者之间将失去平衡进而影响到细胞因子的分泌，导致机体发生过敏反应，出现湿疹等过敏性疾病。因此，如果能够改善患者的免疫反应，将会有效降低患者发生湿疹的风险。一些研究发现益生菌对机体的免疫具有调节和促进作用，可对湿疹有一定的缓解作用，但效果并不显著。
因此，如何提供一种能够有效缓解湿疹的直投式益生菌发酵剂并将其应用在药物中，能改善身体状态，调节肠道内的微生态系群落结构和功能，缓解常见过敏性疾病湿疹带来的困扰，并减少复发，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种缓解免疫性病症的直投式益生菌发酵剂及其应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种缓解免疫性病症的直投式益生菌发酵剂，所述缓解免疫性病症的直投式益生菌发酵剂包括嗜热链球菌ST81发酵物、保加利亚乳杆菌LB42发酵物和鼠李糖乳杆菌LRa05发酵物。
本发明创造性地将嗜热链球菌ST81发酵物、保加利亚乳杆菌LB42发酵物与鼠李糖乳杆菌LRa05发酵物复配形成一种直投式益生菌发酵剂，其具有显著的矫正免疫失衡、提高机体的细胞免疫功能，及缓解湿疹等免疫性病症的功效，在制备治疗和/或预防免疫性病症的药物中具有重要的应用价值。
在所述直投式益生菌发酵剂中，鼠李糖乳杆菌LRa05发酵物对于免疫失衡的矫正、湿疹症状的缓解起到关键性作用，而嗜热链球菌ST81发酵物与保加利亚乳杆菌LB42发酵物的矫正免疫失衡、缓解湿疹的效果不理想，但二者与鼠李糖乳杆菌LRa05发酵物复配后，显著提高了发酵剂的矫正免疫失衡、缓解湿疹的疗效。证明嗜热链球菌ST81发酵物与保加利亚乳杆菌LB42发酵物相互配合，促进了鼠李糖乳杆菌LRa05生长繁殖、在增强发酵剂矫正免疫失衡、缓解湿疹的疗效方面具有意料不到的协同增效的功效。
优选地，所述缓解免疫性病症的直投式益生菌发酵剂以重量份数计包括嗜热链球菌ST81发酵物15-40份、保加利亚乳杆菌LB42发酵物1-3份和鼠李糖乳杆菌LRa05发酵物3-40份。
上述15-40份中的具体数值例如15份、18份、20份、22份、25份、28份、30份、32份、35份、37份、40份等。
上述1-3份中的具体数值例如1份、1.2份、1.5份、1.8份、2份、2.2份、2.5份、2.8份、3份等。
上述3-40份中的具体数值例如3份、5份、7份、10份、12份、15份、18份、20份、22份、25份、28份、30份、32份、35份、37份、40份等。
优选地，所述保加利亚乳杆菌LB42发酵物与嗜热链球菌ST81发酵物的质量比为(18-23):(1-3)。
上述(18-23)中的具体数值例如18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23等。
上述(1-3)中的具体数值例如1、1.2、1.4、1.6、1.8、2、2.2、2.4、2.6、2.8、3等。
优选地，所述缓解免疫性病症的直投式益生菌发酵剂还包括保护剂，所述保护剂包括乳糖、葡萄糖、麦芽糊精、黄油粉、甘露醇、维生素C钠或吐温-80中的任意一种或至少两种的组合，所述至少两种的组合例如葡萄糖和麦芽糊精的组合、黄油粉和甘露醇的组合、乳糖和葡萄糖的组合等，其他任意的组合方式均可，优选为乳糖、葡萄糖、麦芽糊精、黄油粉、甘露醇、维生素C钠和吐温-80的组合。
优选地，所述保护剂以重量份数计包括乳糖12-20份、葡萄糖2-10份、麦芽糊精1-10份、黄油粉2-5份、甘露醇0.05-5份、维生素C钠0.01-1份和吐温-80 0.02-0.5份。
上述12-20份中的具体数值例如12份、13份、14份、15份、16份、17份、18份、19份、20份等。
上述2-10份中的具体数值例如2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份、10份等。
上述1-10份中的具体数值例如1份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份、10份等。
上述2-5份中的具体数值例如2份、2.2份、2.5份、2.7份、3份、3.2份、3.5份、3.7份、4份、4.2份、4.5份、4.7份、5份等。
上述0.05-5份中的具体数值例如0.05份、0.07份、0.1份、0.3份、0.5份、1份、2份、2.2份、2.5份、2.7份、3份、3.2份、3.5份、3.7份、4份、4.2份、4.5份、4.7份、5份等。
上述0.01-1份中的具体数值例如0.01份、0.03份、0.05份、0.07份、0.1份、0.2份、0.3份、0.4份、0.5份、0.6份、0.7份、0.8份、0.9份、1份等。
上述0.02-0.5份中的具体数值例如0.02份、0.05份、0.07份、0.1份、0.2份、0.3份、0.4份、0.5份等。
第二方面，本发明提供如第一方面所述的缓解免疫性病症的直投式益生菌发酵剂在制备治疗和/或预防免疫性病症的药物中的应用。
优选地，在所述药物中，所述缓解免疫性病症的直投式益生菌发酵剂的接种量为20-50g/T，例如20g/T、22g/T、25g/T、27g/T、30g/T、32g/T、35g/T、37g/T、40g/T、42g/T、45g/T、47g/T、50g/T等。
优选地，所述药物的剂型包括片剂、冲剂、胶囊剂或溶液剂中的任意一种。
优选地，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
优选地，所述辅料包括稀释剂、调味剂、粘合剂或填充剂中的任意一种或至少两种的组合，所述至少两种的组合例如稀释剂和调味剂的组合、调味剂和粘合剂的组合、粘合剂和填充剂的组合等，其他任意的组合方式均可。
第三方面，本发明提供一种益生菌酸奶水果泥，所述益生菌酸奶水果泥包括如第一方面所述的直投式益生菌发酵剂、牛奶和水果。
优选地，所述益生菌酸奶水果泥还包括浓缩牛奶蛋白、浓缩乳清蛋白或燕麦粉中的任意一种至少两种的组合，所述至少两种的组合例如浓缩牛奶蛋白和浓缩乳清蛋白的组合、浓缩乳清蛋白和燕麦粉的组合、浓缩乳清蛋白和燕麦粉的组合等，其他任意的组合方式均可。
优选地，所述益生菌酸奶水果泥以重量份数计包括牛奶10-60份、浓缩牛奶蛋白0.1-2份、浓缩乳清蛋白0.1-3份、燕麦粉1-5份、水果1-10份、缓解免疫性病症的直投式益生菌发酵剂和水。
上述10-60份中的具体数值例如10份、15份、20份、25份、30份、35份、40份、45份、50份、55份、60份等。
上述0.1-2份中的具体数值例如0.1份、0.3份、0.5份、0.7份、1份、1.2份、1.5份、1.7份、2份等。
上述0.1-3份中的具体数值例如0.1份、0.3份、0.5份、0.7份、1份、1.2份、1.5份、1.7份、2份、2.2份、2.5份、2.7份、3份等。
上述1-5份中的具体数值例如1份、1.5份、2份、2.5份、3份、3.5份、4份、4.5份、5份等。
上述1-10份中的具体数值例如1份、1.5份、2份、2.5份、3份、3.5份、4份、4.5份、5份、5.5份、6份、6.5份、7份、7.5份、8份、8.5份、9份、9.5份、10份等。
第四方面，本发明提供一种益生菌口服液，所述益生菌口服液包括如第一方面所述的直投式益生菌发酵剂。
优选地，所述益生菌口服液还包括乳糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、胶原蛋白肽、柠檬酸、水果汁、水果发酵液、蔬菜汁或蔬菜发酵液中的任意一种或至少两种的组合，所述至少两种的组合例如乳糖醇和山梨糖醇的组合、聚葡萄糖和胶原蛋白肽的组合、胶原蛋白肽和柠檬酸的组合等，其他任意的组合方式均可。
优选地，所述益生菌口服液以重量份数计包括乳糖醇5-25份、山梨糖醇5-25份、聚葡萄糖1-5份、果蔬发酵液0.1-2份、水果汁0.5-8份、胶原蛋白肽0.1-0.5份、柠檬酸0.1-0.5份、缓解免疫性病症的直投式益生菌发酵剂和水。
上述5-25份中的具体数值例如5份、7份、10份、12份、15份、17份、20份、22份、25份等。
上述1-5份中的具体数值例如1份、1.5份、2份、2.5份、3份、3.5份、4份、4.5份、5份等。
上述0.1-2份中的具体数值例如0.1份、0.3份、0.5份、0.7份、1份、1.2份、1.5份、1.7份、2份等。
上述0.5-8份中的具体数值例如0.5份、1份、1.5份、2份、2.5份、3份、3.5份、4份、4.5份、5份、5.5份、6份、6.5份、7份、7.5份、8份等。
上述0.1-0.5份中的具体数值例如0.1份、0.15份、0.2份、0.25份、0.3份、0.35份、0.4份、0.45份、0.5份等。
本发明所述的数值范围不仅包括上述列举的点值，还包括没有列举出的上述数值范围之间的任意的点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明创造性地将嗜热链球菌ST81发酵物、保加利亚乳杆菌LB42发酵物与鼠李糖乳杆菌LRa05发酵物复配形成一种直投式益生菌发酵剂，其具有显著的矫正免疫失衡、提高机体的细胞免疫功能，及缓解湿疹等免疫性病症的功效，在制备治疗和/或预防免疫性病症的药物中具有重要的应用价值。
特别地，由所述直投式益生菌发酵剂制得的药物在缓解湿疹以及减少疾病复发方面的临床疗效显著，能改善患者身体状态，调节肠道内的微生态系群落结构和功能，减少湿疹等免疫性病症带来的困扰，减少复发，具有重要的应用价值。
在所述直投式益生菌发酵剂中，鼠李糖乳杆菌LRa05发酵物对于免疫失衡的矫正、湿疹症状的缓解起到关键性作用，而嗜热链球菌ST81发酵物与保加利亚乳杆菌LB42发酵物的矫正免疫失衡、缓解湿疹的效果不理想，但二者与鼠李糖乳杆菌LRa05发酵物复配后，显著提高了发酵剂的矫正免疫失衡、缓解湿疹的疗效。证明嗜热链球菌ST81发酵物与保加利亚乳杆菌LB42发酵物相互配合，促进了鼠李糖乳杆菌LRa05生长繁殖、在增强发酵剂矫正免疫失衡、缓解湿疹的疗效方面具有意料不到的协同增效的功效。
在此基础上，申请人发现，在总量相同的条件下，保加利亚乳杆菌LB42发酵物与嗜热链球菌ST81发酵物的配比不同，其增强发酵剂矫正免疫失衡、缓解湿疹的疗效的效果也有所差异，保加利亚乳杆菌LB42发酵物与嗜热链球菌ST81发酵物的质量比在(18-23):(1-3)范围内时，得到的发酵剂矫正免疫失衡、缓解湿疹的疗效最佳。
此外，冻干保护剂的配方选择对制得的产品的稳定性有一定的影响。本发明采用乳糖、葡萄糖、麦芽糊精、黄油粉、甘露醇、维生素C钠、吐温-80的组合作为冻干保护剂，相比于其他配方，更利于对菌群的保护，减少活菌数的损失，提高了制得的产品在货架期的稳定性。
具体实施方式
为更进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合本发明的优选实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明并非局限在实施例范围内。
下述实施例、对比例、应用例和对比应用例所涉及的原料信息如下：
鼠李糖乳杆菌LRa05，其分类命名为鼠李糖乳杆菌Lactobacillus rhamnosus(更新后的菌种名称为鼠李糖乳酪杆菌，Lacticaseibacillus rhamnosus)，保藏单位为中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCCNO.1.12734，保藏日期为2020.07.20，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号。
嗜热链球菌ST81，其分类命名为嗜热链球菌Streptococcus thermophilus，保藏单位为中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCC No.15752，保藏日期为2018年5月11日，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号。
保加利亚乳杆菌LB42，其分类命名为德式乳杆菌保加利亚亚种Lactobacillusdelbrueclii subsp.bulgaricus，保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCC No.15751，保藏日期为2018.05.11，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号。
鼠李糖乳杆菌LRa05发酵物、嗜热链球菌ST81发酵物、保加利亚乳杆菌LB42发酵物、植物乳杆菌发酵物以及长双歧杆菌发酵物的制备方法为：将甘油管保存的菌种按2％比例接种于MRS液体培养基中，37℃静置培养24h，活化3代。将活化好的种子以3％接种到发酵罐中，37℃培养10h，pH控制在5.5-6.0，得菌液。将菌液以80000r/min离心10min，弃去上清液，收集菌泥，即得。
黄油粉购自贝尔香精公司、麦芽糊精购自上海若嘉食品有限公司、浓缩牛奶蛋白购自新西兰NZMP公司、浓缩乳清蛋白购自新西兰NZMP公司、燕麦粉购自贵阳君乐康膳生物科技有限公司、聚葡萄糖购自上海若嘉食品有限公司、胶原蛋白肽购自辰康药业、综合果蔬发酵液购自泽钰生物科技有限公司。
实施例1
本实施例提供一种直投式益生菌发酵剂，其以重量份数计包括嗜热链球菌ST81发酵物22份、保加利亚乳杆菌LB42发酵物1份、鼠李糖乳杆菌LRa05发酵物5份、乳糖13份、葡萄糖8份、麦芽糊精7份、黄油粉3.5份、甘露醇0.05份、维生素C钠0.5份、吐温-80 0.45份。
其制备方法为：将各原料进行简单的物理混合，真空冷冻干燥，即得。
实施例2
本实施例提供一种直投式益生菌发酵剂，其以重量份数计包括嗜热链球菌ST81发酵物19份、保加利亚乳杆菌LB42发酵物3份、鼠李糖乳杆菌LRa05发酵物5份、乳糖15份、葡萄糖3份、麦芽糊精5份、黄油粉5份、甘露醇3份、维生素C钠0.25份、吐温-80 0.25份。
其制备方法为：将各原料进行简单的物理混合，真空冷冻干燥，即得。
实施例3
本实施例提供一种直投式益生菌发酵剂，其以重量份数计包括嗜热链球菌ST81发酵物21份、保加利亚乳杆菌LB42发酵物2份、鼠李糖乳杆菌LRa05发酵物5份、乳糖18份、葡萄糖5份、麦芽糊精2份、黄油粉2份、甘露醇1份、维生素C钠0.1份、吐温-80 0.1份。
其制备方法为：将各原料进行简单的物理混合，真空冷冻干燥，即得。
实施例4
本实施例提供一种直投式益生菌发酵剂，其与实施例1的区别仅在于将实施例1的冻干保护剂“乳糖13份、葡萄糖8份、麦芽糊精7份、黄油粉3.5份、甘露醇0.05份、维生素C钠0.5份、吐温-80 0.45份”替换为“乳糖20份、葡萄糖12份、吐温-80 0.5份”，其他组分及含量均不变。
其制备方法参照实施例1。
实施例5
本实施例提供一种直投式益生菌发酵剂，其与实施例1的区别仅在于将实施例1的冻干保护剂“乳糖13份、葡萄糖8份、麦芽糊精7份、黄油粉3.5份、甘露醇0.05份、维生素C钠0.5份、吐温-80 0.45份”替换为“乳糖18份、麦芽糊精9份、甘露醇5份、维生素C钠0.5份”，其他组分及含量均不变。
其制备方法参照实施例1。
实施例6
本实施例提供一种直投式益生菌发酵剂，其与实施例1的区别仅在于将实施例1的“嗜热链球菌ST81发酵物22份、保加利亚乳杆菌LB42发酵物1份”替换为“嗜热链球菌ST81发酵物19份、保加利亚乳杆菌LB42发酵物4份”，其他组分及含量均不变。
其制备方法参照实施例1。
实施例7
本实施例提供一种直投式益生菌发酵剂，其与实施例1的区别仅在于将实施例1的“嗜热链球菌ST81发酵物22份、保加利亚乳杆菌LB42发酵物1份”替换为“嗜热链球菌ST81发酵物22.5份、保加利亚乳杆菌LB42发酵物0.5份”，其他组分及含量均不变。
其制备方法参照实施例1。
对比例1
本对比例提供一种直投式益生菌发酵剂，其与实施例1的区别仅在于缺少“保加利亚乳杆菌LB42发酵物”，缺少的量用嗜热链球菌ST81发酵物补足，其他组分及含量均不变。
其制备方法参照实施例1。
对比例2
本对比例提供一种直投式益生菌发酵剂，其与实施例1的区别仅在于缺少“嗜热链球菌ST81发酵物”，缺少的量用保加利亚乳杆菌LB42发酵物补足，其他组分及含量均不变。
其制备方法参照实施例1。
对比例3
本对比例提供一种直投式益生菌发酵剂，其与实施例1的区别仅在于同时缺少嗜热链球菌ST81发酵物和保加利亚乳杆菌LB42发酵物，其他组分及含量均不变。
其制备方法参照实施例1。
对比例4
本对比例提供一种直投式益生菌发酵剂，其与实施例1的区别仅在于缺少“鼠李糖乳杆菌LRa05发酵物”，缺少的量用保加利亚乳杆菌LB42发酵物和嗜热链球菌ST81发酵物补足，其中保加利亚乳杆菌LB42发酵物与嗜热链球菌ST81发酵物的质量比为22:1，其他组分及含量均不变。
其制备方法参照实施例1。
对比例5
本对比例提供一种直投式益生菌发酵剂，其与实施例1的区别仅在于将“保加利亚乳杆菌LB42发酵物”替换为“植物乳杆菌(ATCC8014)发酵物”，其他组分及含量均不变。
其制备方法参照实施例1。
对比例6
本对比例提供一种直投式益生菌发酵剂，其与实施例1的区别仅在于将“嗜热链球菌ST81发酵物”替换为“长双歧杆菌(ATCC15707)发酵物”，其他组分及含量均不变。
其制备方法参照实施例1。
应用例1
本应用例提供一种益生菌酸奶水果泥，其配方以质量百分含量计为：实施例1的直投式益生菌发酵剂(接种量37g/T)、牛奶58.3％、浓缩牛奶蛋白0.1％、浓缩乳清蛋白0.1％、燕麦粉1.5％、草莓2.5％、苹果2.5％，余量为水。
其制备方法如下：
A.预处理：鲜奶验收，净乳，标准化，巴氏杀菌，得牛奶，冷藏待用；
B.化料：称取所需牛奶加热至50℃，加入浓缩牛奶蛋白、浓缩乳清蛋白和燕麦粉，溶解并混合均匀，静置水合30min，得物料；
C.均质：将物料加热至65℃，均质机压力调至120MPa(先调二级使压力表指示为5MPa，再调一级使压力表指示为20MPa)进行均质，得料液；
D.杀菌：将料液加热至97℃并保温5min进行杀菌；
E.冷却和接种：混合物冷却至43℃，接入菌种，搅拌15min，至完全溶解；
F.发酵和冷却：基料于43℃条件发酵7h，至pH值4.4-4.6，滴定酸度70-75°T，破乳并冷却至25℃，得酸奶；
G.水果泥的添加：将草莓、苹果洗净后切块，使用搅拌器打成水果泥，按1:1混合后以5％比例加入酸奶中，混合均匀；
H.分装、冷藏：用无菌瓶分装，并在2-8℃冷藏，即得。
使用方法及效果：
取10mL益生菌酸奶水果泥，用生理盐水复溶，定容到20mL，每只小鼠每天灌胃0.2mL，连续两周，有效缓解了小鼠慢性湿疹的症状(具体实验方法参见测试例1)。
应用例2-3
应用例2-3提供两种益生菌酸奶水果泥，其配方与应用例1的区别仅在于将“实施例1的直投式益生菌发酵剂”分别替换为等量的实施例4和5的直投式益生菌发酵剂。
应用例4
本应用例提供一种益生菌口服液，其配方以质量百分含量计为：实施例2的直投式益生菌发酵剂(接种量37g/T)、乳糖醇液(含乳糖醇约99％)25％、山梨糖醇15％，聚葡萄糖3％，综合果蔬发酵液0.5％，浓缩樱桃汁0.5％，浓缩柠檬汁1.5％，发酵苹果汁0.5％，浓缩蓝莓汁2％，胶原蛋白肽0.5％，柠檬酸0.4％，余量为水。
其制备方法如下：
A.先将纯净水打入配料罐(加入总水量的70％～80％)，启动搅拌，通过混料机先后加入聚葡萄糖、胶原蛋白肽、柠檬酸和发酵剂，剪切循环搅拌10min(搅拌条件35Hz)至均匀无颗粒液体。
B.分别将山梨糖醇液、乳糖醇液、发酵苹果汁、综合果蔬发酵液、浓缩蓝莓汁、浓缩柠檬汁、和樱桃浓缩汁依次加入至调配罐，剪切循环搅拌15min(搅拌条件35Hz)至混合物料颜色、状态呈均一溶液，定容。
C.将步骤B所得溶液先进行预热(板换预热到65℃左右)、脱气(真空度0.05Mpa左右)后均质(均质压力约20Mpa)、套管杀菌机杀菌(杀菌条件为105℃，120s)，最后冷却至25℃以下无菌灌装和封盖，并在常温且无菌环境下进行分箱包装，产品含量检测依据国家标准或者行业标准。
使用方法及效果：
取200μL益生菌口服液，每天按照107CFU/kg体重的剂量对小鼠进行灌喂，连续4周，有效缓解了小鼠慢性湿疹的症状(具体实验方法参见测试例1)。。
测试例1
(1)测试益生菌发酵剂对湿疹小鼠的治疗效果
SPF级小鼠58只，体重18-20g，由上海市实验动物研究中心提供，已获得上海实验动物研究中心动物伦理委员会(伦理号：2021082003)的伦理批准。随机选4只作为空白组，其余为模型组。在模型组小鼠背部皮肤S1处(2cm×2cm)和S2处(3cm×3cm)脱毛。24h后，量取100μL 0.7％的2，4-二硝基氯苯丙酮溶液在小鼠皮肤S1处致敏，不久可观察到小鼠剧烈瘙痒，出现打滚，搔抓行为。5d后，量取100μL 0.7％的2，4-二硝基氯苯丙酮溶液在皮肤S2处致敏。每隔3d激发1次，累计致敏8次，S2处皮肤渐渐可观察到红斑、豆疹、抓痕、脱屑等现象，对每次致敏后皮损情况进行评分和分析。空白组小鼠只在S1、S2两处脱毛，并用蒸馏水替代2，4-二硝基氯苯丙酮溶液涂抹。
致敏结束后，随机选取两只模型组的小鼠，处死，取S2处的皮肤进行HE染色并观察组织病理变化，出现表皮增厚粗糙且角化过度，炎细胞浸润的湿疹病理即显示造模成功。
在此基础上，将模型组剩余的52只小鼠进行随机分为13组，每组4只，第1组为阳性组，给与市售药物皮敏消；第2组为对照组，不进行特殊给药；第3-13组为实验组，分别给与实施例1-3、6-7和对比例1-3、5-6的发酵剂以及对比例4的组合物。各组具体给药方式为：阳性对照组灌喂皮敏消混悬液(浓度0.72g/kg，溶剂为生理盐水)0.5g；对照组仅灌喂生理盐水0.5g；实验组：将发酵剂溶于生理盐水中，混匀后灌喂0.5g，各实验组灌喂的药物中鼠李糖乳杆菌LRa05活菌数均为1×109CFU，其中对比例4中不含有鼠李糖乳杆菌LRa05，其发酵剂用量与实施例1相同。于停止致敏的第二天，分别依照分组进行给药，每天给药一次，共计10天，其中空白组小鼠在实验过程中不进行给药处理。所有小鼠均为自由饮水和摄食(水源与饲料相同)。
分别于每次给药前、后观察造模处皮肤状况，以红斑程度、水肿或丘疹、表皮剥脱或抓痕程度、伤口有无渗出或渗出后结痂程度、角质层苔藓样变程度进行皮损评分。皮损评分标准：0分为无症状，3分为上述症状十分明显，分值以0.5为单位增加。结果见表1(分，X±S)。
表1
组别 给药前 给药后第2天 给药后第6天 给药后第10天
阳性组 4.62±0.11 4.38±0.19 1.96±0.52 0.92±0.31
对照组 4.60±0.75 4.55±0.26 3.48±0.20 3.47±0.14
实施例1 4.69±0.19 4.55±0.19 2.51±0.15 0.89±0.13
实施例2 4.71±0.25 4.58±0.33 2.55±0.12 0.93±0.23
实施例3 4.95±0.18 4.73±0.16 2.68±0.25 0.99±0.31
实施例7 4.66±0.13 4.58±0.12 2.72±0.14 1.11±0.40
实施例8 4.69±0.22 4.60±0.10 2.80±0.63 1.15±0.33
对比例1 4.65±0.39 4.58±0.22 2.99±0.32 1.55±0.26
对比例2 4.72±0.58 4.65±0.18 3.05±0.24 1.62±0.31
对比例3 4.67±0.29 4.59±0.27 3.09±0.22 1.83±0.26
对比例4 4.59±0.37 4.51±0.14 3.21±0.12 3.02±0.19
对比例5 4.68±0.21 4.59±0.14 2.92±0.11 1.44±0.53
对比例6 4.69±0.35 4.58±0.26 2.85±0.61 1.35±0.68
(2)测试益生菌发酵剂对湿疹小鼠Th1/Th2免疫失衡的矫正效果
对上述各组给药10天后的小鼠进行采血，离心得到上层血清，利用酶联免疫吸附实验对血清中IL-4和IFN-γ含量进行检测，并计算二者含量比值以反映Th1/Th2免疫失衡的程度。结果见表2。
表2
组别 IFN-γ(pg/mL) IL-4(pg/mL) IFN-γ/IL-4
空白组 165.12±12.34 111.06±10.23 1.49±0.11
阳性组 173.90±21.32 115.04±2.98 1.51±0.22
对照组 141.01±14.63 133.15±5.19 1.06±0.68
实施例1 193.21±15.27 131.02±9.12 1.48±0.36
实施例2 188.56±11.37 126.28±5.21 1.49±0.31
实施例3 191.41±19.23 131.12±8.19 1.45±0.63
实施例7 183.28±22.25 130.26±9.22 1.40±0.39
实施例8 182.21±21.15 131.88±5.35 1.39±0.44
对比例1 172.38±23.51 129.25±7.14 1.33±0.15
对比例2 177.41±23.11 132.12±4.14 1.34±0.27
对比例3 170.26±15.18 131.05±6.12 1.30±0.39
对比例4 152.07±14.73 135.15±1.18 1.12±0.36
对比例5 178.45±20.11 131.38±6.25 1.36±0.25
对比例6 179.51±19.18 131.22±7.39 1.37±0.59
结果显示，各实施例提供的益生菌发酵剂显著矫正了湿疹模型小鼠Th1/Th2的失衡，由此可见，发酵剂可以通过抑制致敏因子的生成，提高机体的细胞免疫功能，从而缓解湿疹等免疫性病症。各实施例提供的益生菌发酵剂对于小鼠皮损的修复、湿疹症状的缓解均具有较好的疗效，其中实施例1-3的益生菌发酵剂的疗效甚至达到了市售药物的水准，此结果令人惊喜。
通过实施例1(同时含有嗜热链球菌ST81发酵物、保加利亚乳杆菌LB42发酵物和鼠李糖乳杆菌LRa05发酵物)、对比例1(只含有嗜热链球菌ST81发酵物和鼠李糖乳杆菌LRa05发酵物)、对比例2(只含有保加利亚乳杆菌LB42发酵物和鼠李糖乳杆菌LRa05发酵物)、对比例3(只含有鼠李糖乳杆菌LRa05发酵物)和对比例4(只含有嗜热链球菌ST81发酵物和保加利亚乳杆菌LB42发酵物)的结果对比可知：实施例1的疗效显著好于上述其他对比例，对比例4的疗效最差，但好于对照组。此结果说明鼠李糖乳杆菌LRa05发酵物对于Th1/Th2的失衡矫正、小鼠皮损的修复、湿疹症状的缓解起到关键性作用，而嗜热链球菌ST81发酵物与保加利亚乳杆菌LB42发酵物的矫正免疫失衡、缓解湿疹的效果不理想，但二者与鼠李糖乳杆菌LRa05发酵物复配后，显著提高了发酵剂矫正免疫失衡、缓解湿疹的疗效。证明嗜热链球菌ST81发酵物与保加利亚乳杆菌LB42发酵物相互配合，促进了鼠李糖乳杆菌LRa05生长繁殖、在增强发酵剂矫正免疫失衡、缓解湿疹的疗效方面具有意料不到的协同增效的功效。此外，对比例5和对比例6分别采用其他菌种的发酵物替换保加利亚乳杆菌LB42发酵物与嗜热链球菌ST81发酵物，组成的新组合在一定程度上也增强了发酵剂矫正免疫失衡、缓解湿疹的疗效，但其增强效果远不如保加利亚乳杆菌LB42发酵物与嗜热链球菌ST81发酵物的组合，进一步说明了二者的协同增效的效果是难以预料的。
通过实施例1、实施例7和实施例8的对比结果可知，在总量相同的条件下，保加利亚乳杆菌LB42发酵物与嗜热链球菌ST81发酵物的配比不同，其增强发酵剂矫正免疫失衡、缓解湿疹的疗效的效果也有所差异，保加利亚乳杆菌LB42发酵物与嗜热链球菌ST81发酵物的质量比在(18-23):(1-3)范围内时，得到的发酵剂矫正免疫失衡、缓解湿疹的疗效最佳。
测试例2
测试益生菌发酵剂对湿疹患儿的治疗效果
为了评估益生菌发酵剂的缓解湿疹的临床疗效，选取了2020年11月-2021年11月在上海市某妇幼保健院就诊过的85名湿疹患儿作为研究对象，按随机数字表法分为实验组(n＝43)和对照组(n＝43)。实验组男22例，女21例，年龄1.2-3岁，平均年龄(1.5±0.11)岁；对照组男25例，女18例，年龄1.3-3.5岁，平均年龄(1.6±0.37)岁。2组患者在年龄、病程、性别方面的差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本实验已通过该妇幼保健院医学伦理委员会的批准，同时在患儿家属同意下签署了知情同意书。
纳入及排除标准如下：
纳入标准：a.根据《湿疹治疗指南(2011年)》诊断为慢性湿疹；b.对本次研究能配合医嘱进行治疗。
排除标准：a.在过去4周内曾服用过其他益生菌产品或接受过其他各类药物治疗；b.已知对所实施干预的成分过敏；c.合并其他严重的原发性疾病，包括先天疾病、感染疾病和肿瘤等。
治疗方法如下：
对照组：接受常规治疗，使用糖皮质激素乳膏常规药物涂抹于患处，每天两次，包括饮食、环境和皮肤清洁等。
实验组：接受常规治疗，方案同对照组，在此基础上额外给予患儿应用例1的益生菌酸奶水果泥，具体方法为：餐后1h，给予患儿益生菌酸奶水果泥，每次半盒，每日两次，每半盒水果泥中的鼠李糖乳杆菌LRa05的活菌数约为5×108CFU。
观察指标及判定标准如下：
治疗效果参考疗效标准(《中国湿疹诊疗指南(2011年)》)：显效：湿疹面积消退70％以上，患儿自感皮肤无瘙痒情况，皮损情况完全恢复；有效：湿疹面积消退30-70％，且临床症状有所改善；无效：湿疹面积消退30％以下，且临床症状基本没有改善。总有效率＝(显效+有效)/总例数×100％。治疗结束后责任护士需要对患儿进行为期1年的电话或随访，记录其中治疗结束后发生复发的湿疹患儿的例数，比较两组的湿疹复发率。失访患儿均排除，并补充符合纳入、排除的患儿。
统计学方法：采用SPSS27.0统计学软件处理数据，计量资料采用t检验，计数资料采用x2检验，P<0.05表示差异存在统计学意义。结果见表3和表4。
表3两组患儿治疗效果比较[n(％)]
组别 例数 显效 有效 无效 总有效
对照组 43 23(53.49) 9(20.93) 11(25.58) 32(74.42)a
实验组 43 33(76.74) 8(18.6) 2(4.65) 41(95.35)
X2值 6.13
P值 0.011
注：与对照组比较，aP<0.05
表4两组患儿治疗后1年内复发情况比较[n(％)]
组别 例数 湿疹复发
对照组 43 17(39.57)a
实验组 43 6(13.95)
X2值 7.011
P值 0.008
结果显示：研究前，两组患儿湿疹情况的比较无显著差异(P>0.05)；实验后，实验组患儿治疗总有效率(95.35％)高于对照组(74.42％)，两组的差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗后一年内，实验组患儿湿疹的复发率(13.95％)显著低于对照组(39.57％)，两组的差异具有统计学意义(P<0.05)。
上述结果充分证实了，由本发明提供的益生菌发酵剂制得的产品在缓解湿疹方面临床疗效显著，且在调整胃肠道有效菌群及免疫等方面产生了良好的作用，提升了患儿的抵抗力，使湿疹复发情况得到改善，配方安全可靠，具有较高的应用价值。
测试例3
冻干保护剂对产品在货架期的稳定性的影响
产品是否能保持充足的益生菌活菌数是决定其能否在货架期维持功效的关键。因此，对应用例1-4的益生菌酸奶果泥在货架期间(10℃冷藏21天)的总活菌数变化情况进行测试，以反映产品的稳定性。
按照国标GB4789.35-2016的方法进行活菌数检测，并计算菌的存活率，存活率＝第n天活菌数/第0天活菌数×100％，n＝0-21，结果见表5。
表5
组别 第0天 第10天 第21天
应用例1 100％ 79.3％ 72.0％
应用例2 100％ 27.8％ 20.2％
应用例3 100％ 23.6％ 13.5％
结果显示：随着放置时间的增加，各组产品的活菌数有所下降，其中应用例1的活菌数下降程度相较于应用例2-3更小，说明其稳定性更好。应用例1-3之间的区别在于冻干保护剂的配方不同，说明应用例1采用的冻干保护剂配方更利于菌群的保护，减少活菌数的损失，提高了产品在货架期的稳定性。
申请人声明，本发明通过上述实施例、应用例来说明本发明的一种缓解免疫性病症的直投式益生菌发酵剂及其应用，但本发明并不局限于上述实施例、应用例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例、应用例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims (10)

1.一种直投式益生菌发酵剂在制备治疗湿疹的药物中的应用，其特征在于，所述直投式益生菌发酵剂包括嗜热链球菌ST81发酵物、保加利亚乳杆菌LB42发酵物和鼠李糖乳杆菌LRa05发酵物；
其中，所述嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)ST81，其保藏单位为中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCCNo.15752，保藏日期为2018年5月11日，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号；
所述保加利亚乳杆菌(Lactobacillus delbrueclii subsp.bulgaricus)LB42，其保藏单位为中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCC No.15751，保藏日期为2018年5月11日，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号；
所述鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)LRa05，其保藏单位为中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCC NO.1.12734，保藏日期为2020年7月20日，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述直投式益生菌发酵剂以重量份数计包括嗜热链球菌ST81发酵物15-40份、保加利亚乳杆菌LB42发酵物1-3份和鼠李糖乳杆菌LRa05发酵物3-40份。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述保加利亚乳杆菌LB42发酵物与嗜热链球菌ST81发酵物的质量比为(18-23):(1-3)。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述直投式益生菌发酵剂还包括保护剂，所述保护剂为乳糖、葡萄糖、麦芽糊精、黄油粉、甘露醇、维生素C钠或吐温-80中的任意一种或至少两种的组合。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述保护剂为乳糖、葡萄糖、麦芽糊精、黄油粉、甘露醇、维生素C钠和吐温-80的组合。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述保护剂以重量份数计为乳糖12-20份、葡萄糖2-10份、麦芽糊精1-10份、黄油粉2-5份、甘露醇0.05-5份、维生素C钠0.01-1份和吐温-80 0.02-0.5份。
7.如权利要求1所述的应用，其特征在于，在所述药物中，所述直投式益生菌发酵剂的接种量为20-50g/T。
8.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型包括片剂、冲剂、胶囊剂或溶液剂中的任意一种。
9.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述辅料包括稀释剂、调味剂、粘合剂或填充剂中的任意一种或至少两种的组合。
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