CN114474708A - 一种用于压电促愈合型伤口敷料制备的3d打印技术 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于压电促愈合型伤口敷料制备的3D打印技术，包括以下步骤：S1：首先在3ds Max软件上建立孔隙密布、畅通且均匀的3D模型，设计敷料尺寸、单位面积孔隙数目和孔隙内径，并导出STL格式；S2：采用挤压式3D打印机进行打印，打印层数根据敷料厚度进行调整；所述打印所用的墨水为挤压式3D打印机所使用的打印材料。本发明的有益效果是：本发明采用3D打印技术制备了ZPFSA压电支架，构建了垂直溶胀与水平摩擦双重压电释放模型，具有经济高效、操作简单、模式灵活、成本低廉等优点；所提供的伤口敷料采用海藻酸钠、聚偏氟乙烯、纳米氧化锌等材料，其生物安全性高，具有优良的亲水溶胀性能、压电促愈合性能以及瘢痕预防性能。

Description

一种用于压电促愈合型伤口敷料制备的3D打印技术
技术领域
本发明涉及一种伤口敷料3D打印技术，具体为一种用于压电促愈合型伤口敷料制备的3D打印技术，属于医用生物材料技术领域。
背景技术
由于定向离子流的存在，生物体内时刻产生着稳定的内源性电场，表现为密布全身的“生物电”，在机体生理状态改变时发生电势的变化，产生促进机体生理调节与修复的电信号。皮肤是人体防御外界生物与非生物入侵的第一道防线，在外界刺激的作用下，如手术、感染、外伤等，皮肤的外形与功能遭到破坏，形成暴露于外界环境的伤口，导致病原微生物入侵，造成机体防御平衡受损。一般而言，伤口的自然愈合需要经历止血、炎症、增生、组织重塑四个相互关联的漫长修复过程。因此这种起效的“生物电”也会随着缓慢的伤口愈合过程逐渐减弱，导致基因调控混乱，伤口愈合级联反应下调，从而造成胶原纤维无序沉积，细胞外基质异常重塑，诱导上皮向创面中心快速增生堆叠，形成瘢痕性愈合，严重影响机体的功能与美观，降低患者的生活质量。因此开发新型伤口敷料，暂时弥补皮肤机械防御屏障的缺失、抵御外界病原刺激的入侵、促进伤口愈合、预防瘢痕组织的形成，一直是研究的热门话题。
随着医学技术的革新，各种皮肤创伤治疗的原理与方法被逐渐提出、研究以及临床应用，包括清创、压迫包扎、高压氧治疗、负压治疗以及电刺激修复等。因此，压电性能优异、生物相容性良好、热稳定性卓越、耐化学刺激等的聚偏氟乙烯(Polyvinylidenefluoride，PVDF)在皮肤伤口修复领域可能具有广阔的应用前景。然而，PVDF是一种具有五种结晶型的超疏水性聚合物，包括α、β、γ、δ、ε，其中仅有β相表现出相对优异的压电性能，而且，皮肤伤口的自然愈合受湿度、氧量、感染等多种因素的影响，所以若想实现新型伤口敷料的成功制备，挑选多功能材料与其复合改善PVDF的固有缺陷至关重要。
发明内容
本发明的目的就在于为了解决上述问题而提供一种用于压电促愈合型伤口敷料制备的3D打印技术。
本发明通过以下技术方案来实现上述目的，一种用于压电促愈合型伤口敷料制备的3D打印技术，包括以下几个步骤：
S1：首先在3ds Max软件上建立孔隙密布、畅通且均匀的3D模型，设计敷料尺寸、单位面积孔隙数目和孔隙内径，并导出STL格式；
S2：采用挤压式3D打印机进行打印，打印层数根据敷料厚度进行调整。
优选的，所述打印所用的墨水为挤压式3D打印机所使用的打印材料。
一种压电促愈合型3D打印伤口敷料，包括：敷料结构主体和敷料功能主体，所述敷料的结构主体为海藻酸钠，所述敷料的功能主体为聚偏氟乙烯，所述聚偏氟乙烯的亲水极化改性是通过将纳米ZnO均匀地分布在ZPFSA 压电支架网络中进行。
一种压电促愈合型3D打印伤口敷料的制备方法，所述ZPFSA压电支架的构建包括以下过程；
在纳米ZnO改善溶剂环境后，分别加入海藻酸钠与聚偏氟乙烯搅拌均匀，然后置于打印条件下进行打印，打印结束先用CaCl2溶液进行预交联塑型，随后冷冻干燥，利用CaCl2溶液进一步交联成型，形成ZPFSA压电支架。
优选的，包括以下几个步骤；
第一步：首先将N,N－二甲基甲酰胺和去离子水混合均匀，然后加入 ZnO纳米颗粒，超声处理1h，得到混合溶液；
第二步：称取海藻酸钠粉末溶解在第一步所得到的混合溶液中，得到海藻酸钠复合凝胶溶液；
第三步：称取聚偏氟乙烯完全溶于第二步得到的复合凝胶溶液中，混合均匀，得到纳米ZnO改性聚偏氟乙烯/海藻酸钠复合凝胶；
第四步：将第三步制得的复合凝胶填充至3D打印机料筒中，启动3D 打印机进行打印；
第五步：打印完毕后将第四步制得的样品用0.1-1mol/L的CaCl2溶液预交联10-30min进行塑型，随后冷冻干燥24-48h，然后再用0.1-1mol/L 的CaCl2溶液充分浸泡12-24h交联定型，最后用去离子水浸泡将杂质去除干净，得到纳米ZnO改性聚偏氟乙烯/海藻酸钠压电支架。
优选的，所述用于3D打印的混合物中溶剂N,N－二甲基甲酰胺与去离子水体积比为3：7。
优选的，所述用于3D打印的混合物中纳米ZnO与混合溶剂的质量比为 0.5-5：100-1000。
优选的，所述用于3D打印的混合物中海藻酸钠与混合溶剂的质量比为 0.6-6：10-100。
优选的，所述用于3D打印的混合物中聚偏氟乙烯与混合溶剂的质量比为0.8-8：10-100。
本发明的有益效果是：
其一，本发明采用3D打印技术制备了ZPFSA压电支架，作为压电促愈合型伤口敷料，具有经济高效、操作简单、模式灵活、成本低廉等优点；所提供的伤口敷料采用海藻酸钠、聚偏氟乙烯、纳米氧化锌等材料，其生物安全性高，具有优良的亲水溶胀性能、压电促愈合性能以及瘢痕预防性能。
其二，本发明中ZPFSA压电支架通过垂直溶胀以及水平摩擦产生压电效应，释放电刺激，共同模拟与放大调节机体生理状态改变的内源性“生物电”，延续伤口愈合级联反应的调控作用，加速伤口愈合过程，预防瘢痕组织产生；纳米ZnO颗粒均匀地镶嵌在ZPFSA压电支架中，对PVDF进行稳定的亲水极化改性，改善PVDF的固有疏水性，利于细胞黏附生长与伤口渗液的吸收，且赋予敷料良好的抗菌性能，防止伤口感染恶化。
其三，本发明采用更为可控的3D打印技术，实现支架的定向成型，精确调控其宏观结构及微观尺寸，提供的制备方法简单明了，制备条件容易满足，易实现批量化生产，在伤口敷料领域拥有广阔的市场前景。
附图说明
图1为本发明不同浓度配比ZPFSA压电支架3D打印与冻干微距图；
图2为本发明ZPFSA压电支架化学组成与亲水溶胀机械性能分析图；
图3为本发明ZPFSA压电支架的微观结构与元素分析图；
图4为本发明ZPFSA压电支架的共培养抗菌图；
图5为本发明ZPFSA压电支架压电测试分析图；
图6为本发明ZPFSA压电支架伤口愈合与体表电流图；
图7为本发明伤口组织的HE与Masson染色图；
图8为本发明ZPFSA支架伤口愈合免疫组化图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
一种用于压电促愈合型伤口敷料制备的3D打印技术，包括以下几个步骤：
S1：首先在3ds Max软件上建立孔隙密布、畅通且均匀的3D模型，设计敷料尺寸、单位面积孔隙数目和孔隙内径(敷料尺寸大小按需任意设计，单位面积孔隙数目及内径大小按需设计)，并导出STL格式；
S2：采用挤压式3D打印机进行打印，打印层数根据敷料厚度进行调整。
所述打印所用的墨水为挤压式3D打印机所使用的打印材料。
一种压电促愈合型3D打印伤口敷料，包括敷料结构主体和敷料功能主体，所述敷料的结构主体为海藻酸钠(SA)，SA同时提供良好的亲水溶胀性能及优异的可打印性；所述敷料的功能主体为聚偏氟乙烯(PVDF)，PVDF 同时提供卓越的压电响应性能、力学性能以及热稳定性；所述PVDF的亲水极化改性通过将纳米ZnO均匀地分布在ZPFSA压电支架网络中进行；改善 PVDF的固有疏水性，利于细胞黏附生长与伤口渗液的吸收，且赋予敷料良好的抗菌性能，防止伤口感染恶化。
ZPFSA压电支架有效地构建了水平摩擦与垂直溶胀双重压电释放模型， SA结构基团在吸收伤口渗液时带动疏水的PVDF结构基团进行溶胀伸缩式运动，实现垂直方向上的压电响应，PVDF作为功能基团持续地感受应力释放电刺激，在支架与皮肤间发生相对摩擦运动时实现水平方向上的压电响应，共同模拟与放大调节机体生理状态改变的内源性“生物电”，延续伤口愈合级联反应的调控作用，加速伤口愈合过程，预防瘢痕组织产生。
一种压电促愈合型3D打印伤口敷料的制备方法，所述ZPFSA压电支架的构建包括以下过程；
在纳米ZnO改善溶剂(DMF)环境后，分别加入SA与PVDF搅拌均匀，然后置于打印条件下进行打印，打印结束先用CaCl2溶液进行预交联塑型，随后冷冻干燥，利用CaCl2溶液进一步交联成型，形成ZPFSA压电支架。
作为本发明的一种技术优化方案，包括以下几个步骤；
第一步：首先将N,N－二甲基甲酰胺(DMF)和去离子水混合均匀，然后加入ZnO纳米颗粒，超声处理1h，得到混合溶液；
所述用于3D打印的混合物中溶剂N,N－二甲基甲酰胺与去离子水体积比为3：7，用于3D打印的混合物中纳米ZnO与混合溶剂的质量比为0.5-5： 100-1000。
第二步：称取SA粉末溶解在第一步所得到的混合溶液中，得到SA复合凝胶溶液；
用于3D打印的混合物中SA与混合溶剂的质量比为0.6-6：10-100。
第三步：称取PVDF完全溶于第二步得到的复合凝胶溶液中，混合均匀，得到纳米ZnO改性PVDF/SA复合凝胶；
用于3D打印的混合物中PVDF与混合溶剂的质量比为0.8-8：10-100。
第四步：将第三步制得的复合凝胶填充至3D打印机料筒中，启动3D 打印机进行打印；
第五步：打印完毕后将第四步制得的样品用0.1-1mol/L的CaCl2溶液预交联10-30min进行塑型，随后冷冻干燥24-48h，然后再用0.1-1mol/L 的CaCl2溶液充分浸泡12-24h交联定型，最后用去离子水浸泡将杂质去除干净，得到纳米ZnO改性PVDF/SA压电支架。
本发明提供的ZPFSA压电支架，以质量为基准，3D打印墨水里，DMF、水、SA、PVDF与纳米ZnO的质量比为(300～3000)：(700～7000)：(5～100)： (5～100)：(5～50)。
实施例1：SA支架的制备；
(1)N,N－二甲基甲酰胺(DMF)与去离子水混合均匀(体积比3:7))。
(2)称取SA粉末溶解在步骤(1)得到的混合溶剂中，得到SA凝胶溶液，SA与溶剂质量比为6：100。
(3)将步骤(2)制得的SA凝胶填充至3D打印机料筒中，3D打印机进行打印。
(4)打印完毕后将步骤(3)制得的样品用0.1mol/L的CaCl2溶液预交联10min进行塑型，随后冷冻干燥24h以上，然后再用0.1mol/L的CaCl2溶液充分浸泡24h交联定型，最后用离子水浸泡至多余杂质去除干净，得到SA支架。
实施例2：PVDF支架的制备；
(1)N,N－二甲基甲酰胺(DMF)与去离子水混合均匀(体积比3:7)。
(2)称取PVDF粉末溶解在步骤(1)得到的混合溶剂中，得到PVDF 溶液，PVDF与溶剂质量比为8：100。
(3)将步骤(2)制得的PVDF溶液平铺在培养皿中，冷冻干燥24h，得到PVDF支架。
参考图2－图5，实施例3：ZPFSA 0的制备；
(1)N,N－二甲基甲酰胺(DMF)与去离子水混合均匀(体积比3:7)。
(2)称取SA粉末溶解在步骤(1)得到的混合溶剂中，得到SA复合凝胶溶液，SA与溶剂质量比为6：100。
(3)称取适量PVDF完全溶于步骤(2)得到的复合凝胶溶液中，混合均匀，得到PVDF/SA复合凝胶，PVDF与溶剂质量比为8：100。
(4)将步骤(3)制得的复合凝胶填充至3D打印机料筒中，3D打印机进行打印。
(5)打印完毕后将步骤(4)制得的样品用0.1mol/L的CaCl2溶液预交联10min进行塑型，随后冷冻干燥24h以上，然后再用0.1mol/L的CaCl2溶液充分浸泡24h交联定型，最后用离子水浸泡至将多余杂质去除干净，得纳米ZnO改性PVDF/SA压电支架(ZPFSA压电支架)。
实施例4：ZPFSA 0.01的制备；
该实施例与实施例3相同，不同之处在于：配制混合溶剂后首先添加纳米ZnO改善溶剂环境，质量比为0.01：100，得到纳米ZnO改性PVDF/SA 复合凝胶。
实施例5：ZPFSA 0.1的制备；
该实施例与实施例3相同，不同之处在于：配制混合溶剂后首先添加纳米ZnO改善溶剂环境，质量比为0.1：100，得到纳米ZnO改性PVDF/SA 复合凝胶。
实施例6：ZPFSA 0.5的制备；
该实施例与实施例3相同，不同之处在于：配制混合溶剂后首先添加纳米ZnO改善溶剂环境，质量比为0.5：100，得到纳米ZnO改性PVDF/SA 复合凝胶。
实施例7：ZPFSA 2S的制备；
该实施例与实施例3相同，不同之处在于：SA与混合溶剂质量比为2： 100，得到PVDF/SA复合凝胶。
实施例8：ZPFSA 4S的制备；
该实施例与实施例3相同，不同之处在于：SA与混合溶剂质量比为4：100，得到PVDF/SA复合凝胶。
实施例9：ZPFSA 6S的制备；
该实施例与实施例3相同，不同之处在于：SA与混合溶剂质量比为6： 100，得到PVDF/SA复合凝胶。
实施例10：ZPFSA 8S的制备；
该实施例与实施例3相同，不同之处在于：SA与混合溶剂质量比为8： 100，得到PVDF/SA复合凝胶。
实施例11：ZPFSA 2P的制备；
该实施例与实施例3相同，不同之处在于：PVDF与混合溶剂质量比为 2：100，得到PVDF/SA复合凝胶。
实施例12：ZPFSA 4P的制备；
该实施例与实施例3相同，不同之处在于：PVDF与混合溶剂质量比为 4：100，得到PVDF/SA复合凝胶。
实施例13：ZPFSA 6P的制备；
该实施例与实施例3相同，不同之处在于：PVDF与混合溶剂质量比为 6：100，得到PVDF/SA复合凝胶。
实施例14：ZPFSA 8P的制备；
该实施例与实施例3相同，不同之处在于：PVDF与混合溶剂质量比为 8：100，得到PVDF/SA复合凝胶。
参考图6，是本发明所提供的ZPFSA压电支架伤口愈合与体表电流图；图中(a)Control组、SA组、ZPFSA 0组、ZPFSA 0.5组伤口愈合实物图； (b)SA组、ZPFSA 0组、ZPFSA0.5组伤口愈合率；(c)ZPFSA 0.5组体表电流测量。(柱状图中*代表p＜0.05，**代表p＜0.01)；
实施例15：
本实施例将实施例1、3、6中的SA、ZPFSA 0、ZPFSA 0.5作为实施对象，用于以下实验；
实验方法如下：
所有实验均在研究所动物伦理委员会的批准下进行；使用大鼠全层皮肤伤口模型评价ZPFSA压电支架的伤口愈合功效，选择体重120-150g的成年雌性SD大鼠进行动物实验，设置SA组、SA/PVDF支架组以及SA/PVDF/ 纳米ZnO支架组为实验组，加上空白对照组，分别标记为Control、SA、ZPFSA 0以及ZPFSA 0.5(SA、PVDF以及纳米ZnO均为最佳浓度)，每组12只大鼠。首先用水合氯醛麻醉大鼠，去除背侧毛发，在大鼠背部剪出1cm×1cm 的全层开放式伤口，平行且等距，对伤口进行拍照，以便后续测量伤口面积。伤口形成后，将不同的支架敷料(1.5cm×1.5cm×3mm)分别覆盖于伤口上，并用无菌纱布固定，对照组伤口仅用无菌纱布覆盖固定；处理完成后，将不同组大鼠安置在单独的笼子里，喂以大鼠饲料与水，直至处死；无菌纱布每隔一天更换一次；分别在第4、7以及14d实验后，每组处死4 只大鼠，再次测量伤口尺寸以确定新的伤口面积。伤口缩小量通过以下公式计算：
伤口愈合率＝(A0-At)/A0×100％
其中A0为原始伤口面积，At为实验组愈合过程中伤口面积。
另外，伤口形成后，将ZPFSA 0.5压电支架(1.5cm×1.5cm×3mm)固定于伤口上，连接高精度台式数显万用表，设置为直流电模式，待大鼠苏醒恢复运动，敷料与大鼠皮肤之间相对摩擦，于电流波动显示稳定后测量记录体表电流数据(0d、4d、7d以及14d)，验证双重压电响应模式的可行性。
参考图7和图8；图7是本发明所提供的伤口组织的HE与Masson染色图；其中(a)Control组、SA组、ZPFSA 0组、ZPFSA 0.5组在第4、7、 14d时伤口组织的HE染色图；(b)Control组、SA组、ZPFSA 0组、ZPFSA 0.5组在第4、7、14d时伤口组织的胶原沉积占比；(c)Control组、SA 组、ZPFSA 0组、ZPFSA 0.5组在第4、7、14d时伤口组织的Masson染色图。(柱状图中*代表p＜0.05，**代表p＜0.01，n代表p＞0.05)
图8是本发明所提供的ZPFSA支架伤口愈合免疫组化图；其中(a-e) 分别为Control组、SA组、ZPFSA 0组、ZPFSA 0.5组第7d伤口组织的CD31、α-SMA、EGF、VEGF、TGF-β染色图；(f)Control组、SA组、ZPFSA 0组、 ZPFSA 0.5组在第4、7、14d伤口组织的CD31、α-SMA、EGF、VEGF、TGF- β表达占比柱状图。(柱状图中*代表p＜0.05，**代表p＜0.01，n代表p ＞0.05)
实施例16
本实施例将实施例1、3、6中的SA、ZPFSA 0、ZPFSA 0.5作为实施对象，用于以下实验。
实验方法如下：
所有实验均在研究所动物伦理委员会的批准下进行。使用大鼠全层皮肤伤口模型评价ZPFSA压电支架的伤口愈合功效。选择体重120-150g的成年雌性SD大鼠进行动物实验，设置SA组、SA/PVDF支架组以及SA/PVDF/ 纳米ZnO支架组为实验组，加上空白对照组，分别标记为Control、SA、ZPFSA 0以及ZPFSA 0.5(SA、PVDF以及纳米ZnO均为最佳浓度)，每组12只大鼠。首先用水合氯醛麻醉大鼠，去除背侧毛发，在大鼠背部剪出1cm×1cm 的全层开放式伤口，平行且等距，对伤口进行拍照，以便后续测量伤口面积。伤口形成后，将不同的支架敷料(1.5cm×1.5cm×3mm)分别覆盖于伤口上，并用无菌纱布固定，对照组伤口仅用无菌纱布覆盖固定。处理完成后，将不同组大鼠安置在单独的笼子里，喂以大鼠饲料与水，直至处死。无菌纱布每隔一天更换一次。
在第4、7、14d伤口愈合实验后，处死各组大鼠，采集组织标本(包含整个伤口与邻近的正常皮肤)在4％多聚甲醛缓冲液中固定，石蜡包埋，通过二甲苯与酒精梯度脱水，切片机切片。利用苏木精与伊红染色(HE染色)和Masson'sTrichrome(MT)染色，于光学显微镜下观察。对不同组切片中上皮形成、炎性细胞浸润、纤维增生、新生血管形成以及胶原沉积等现象进行评估。并对CD31、a-SMA、EGF、VEGF以及TGF-β等进行免疫组织化学染色，对其相对含量进行定量分析。
实验结果：
图2(a)在4000至400cm-1的范围内分析了ZPFSA压电支架各组分的分子间相互作用。由于－COO的伸缩振动，SA在1617cm-1与1420cm-1处显示出了特征吸收峰，而在1304cm-1处呈现出由－CH对称伸缩引起的一个相对较小的峰，在1031cm-1处显示了－CO的特征吸收峰以及在3493cm-1 为－OH的吸收峰，这均可说明ZPFSA压电支架中含有SA成分，且在与Ca2+溶液交联后未发生其他化学反应。另外，由于－CH2与－CF2的弯曲伸缩，图线在1401cm-1、1186cm-1、763cm-1以及613cm-1处显示了PVDFα晶相的吸收峰，对比显示随着纳米ZnO填料的添加α晶相吸收峰的高度有所下降，表明α晶相的占比在逐渐减少。而在1278cm-1以及840cm-1处显示了PVDFβ晶相的吸收峰，对比显示ZPFSA压电支架较之纯PVDF其β晶相峰值有所增加，也表明了纳米ZnO填料的添加对PVDF晶相的极化作用在一定程度上稳定存在，而且通过各支架材料吸收峰的对比显示无多余吸收峰出现，也表明了ZPFSA压电支架各组分材料在复合过程中未出现化学变化。
图2(b)显示出现在2θ＝31.7°、34.4°、36.2°、47.9°、56.5°、62.8°的衍射峰分别对应纳米ZnO晶体的(100)、(002)、(101)、(102)、 (110)以及(103)晶面，与纳米ZnO的X射线衍射结果相对应，表明纳米ZnO在压电支架中无成分改变。另外，PVDFα晶相的衍射峰出现在18.5°与26.5°左右，而在20.5°处的衍射峰代表了PVDFβ晶相，对比显示，纳米ZnO填料的添加使PVDFα晶相的衍射峰峰值与宽度减小，β晶相的衍射峰比例略微增加，这表明了纳米ZnO填料的添加对PVDF晶相的极化有一定程度的促进作用。而且通过各支架材料衍射峰的对比，无多余衍射峰出现，也表明了ZPFSA压电支架各组分材料在复合过程中未出现化学变化。
图2(c)显示在热分解时，复合材料首先随着温度升高蒸发链内水分子，随后转变为通过链内结构的逐步破坏逐渐失去重量。由于PVDF的添加使得压电支架具有了热稳定性较高的疏水成分，因此在热分解初期压电支架的分解比重介于SA与PVDF之间。纳米ZnO的添加在一定程度上对PVDF 进行了亲水改性，所以ZPFSA 0.5因链内水分子蒸发损失的质量较ZPFSA 0 略多。然而，纳米ZnO也在一定程度上增加了压电支架的导热性，因此随着温度增加ZPFSA 0.5较ZPFSA 0因链内结构的破坏损失的质量略微减少。因此，ZPFSA压电支架的热稳定性介于SA与PVDF之间，各组分材料之间相互影响。
图2(d)显示随着PVDF与纳米ZnO的添加ZPFSA 0.5较ZPFSA 0与 SA可承受的拉应力上限提高，而且能够承受更大的应变，甚至可以达到应力1415KPa左右以及应变33％左右，表明了PVDF与纳米ZnO的添加改善了 ZPFSA压电支架的力学性能，减少了其在应用过程中的力学限制。
图2(e)展现了在PBS缓冲液中浸泡3d后不同浓度配比的ZPFSA压电支架的溶胀变化。SA是常见的水凝胶材料，具有丰富的自由羟基与羧基，亲水溶胀性能十分优异。在PVDF固定为较为适宜打印浓度8％时，随着SA 浓度的增加，压电支架的溶胀率逐渐增加。而PVDF具有固有疏水性，因此在SA固定为较为适宜打印浓度6％时，随着PVDF浓度的增加，压电支架的溶胀率逐渐降低。当SA与PVDF均处于较为适宜打印浓度时，压电支架的溶胀率在331％左右，仍然满足构建溶胀式垂直压电响应模式的需要。另外，如图2(f)，将ZPFSA 0.5压电支架浸泡于碘酊染色的PBS缓冲液中10min 后，支架从最初的白色转变为与碘酊相同的棕黄色，折裂支架，可以看到在其内部结构中也呈现出棕黄色，表明了ZPFSA 0.5压电支架良好的亲水溶胀性能，为构建溶胀式垂直应力压电响应模式提供了更直观的依据。
图2(g)显示当5μL液滴滴落在支架表面时，SA迅速吸收液滴使接触角表现为平均12.6°±1.3°，展现了SA良好的亲水溶胀性能。由于PVDF 具有固有疏水性，当液滴滴落时在其表面产生极强的斥力，表现出巨大的接触角，平均为141.3°±2.1°。在SA与PVDF复合后，ZPFSA 0的亲水溶胀性能由两者中和表现为平均62.1°±0.9°，而随着纳米ZnO的添加，其在支架结构中发挥着稳定的亲水改性作用，使ZPFSA 0.5的水接触角随之减小，表现为平均54.6°±1.7°。因此，ZPFSA压电支架的亲水性能由 SA与PVDF相互影响，在纳米ZnO亲水改性过后为细胞黏附生长提供了有利的环境，也为通过溶胀构建垂直方向上的压电响应模式提供了可能。
图3(a-c)显示纳米ZnO颗粒呈现出由小球团聚成的片状，其较大的比表面积有利于对PVDF进行充分的亲水极化改性。ZPFSA压电支架表面粗糙，微米级孔隙密布且均匀，结构平整立体，为细胞黏附生长与敷料吸脓排脓提供了有利的环境，也为水平摩擦与垂直溶胀双重压电响应模型的构建提供了可能。图3(d)显示纳米ZnO均匀的分布在复合凝胶中，稳定地发挥亲水极化作用。图3(e-i)分别显示了复合材料中F、Ca、C、Zn的元素分布与含量，F与C作为支架材料的主体元素与支架的多孔状结构相对应，而Ca2+作为SA的交联元素也与支架的多孔状结构相对应，表明Ca2+对于SA 的交联均匀且充分，稳定地增强ZPFSA压电支架的机械性能，另外由于纳米ZnO颗粒的含量仅为0.5％，所以Zn元素的分布相对散在，但仍然被均匀地复合在压电支架中稳定地发挥亲水极化作用。
图4(a)分别显示了Control、ZPFSA 0、ZPFSA 0.01、ZPFSA 0.1、 ZPFSA 0.5五组与大肠杆菌以及金黄色葡萄球菌共培养24h后稀释涂布长出的单一菌落，结果表明随着纳米ZnO浓度的增加大肠杆菌与金黄色葡萄球菌长出的单一菌落数量均在逐渐减少，最终完全没有菌落生长，展现了纳米ZnO良好的抗菌性能。图4(b-c)分别展现了ZPFSA 0、ZPFSA0.01、 ZPFSA 0.1、ZPFSA 0.5对大肠杆菌与金黄色葡萄球菌的抗菌率，数据显示， ZPFSA压电支架对大肠杆菌的抗菌率从33.43±1.45％到59.61±1.67％，再到81.77±1.29％，最后到99.8±0.35％；而对金黄色葡萄球菌的抗菌率从 35.45±1.28％到61.8±1.33％，再到87.43±1.49％，最后到99.93±0.13％，更直观的表明了随着纳米ZnO浓度的增加在对PVDF进行稳定亲水极化改性的同时发挥着持续有效的抗菌作用，避免伤口的感染恶化，结合支架的打印结果，确定纳米ZnO较适宜的浓度为0.5％。
如图5(a-c)，固定纳米ZnO浓度为较为适宜浓度0.5％且在PVDF浓度固定为8％较适宜打印浓度时随着SA浓度的增加，亲水溶胀结构基团的占比逐渐增加，产生的压电响应也随之增加，产出电流的波动也随之从0.3μA 左右增加到0.5μA左右最后稳定在0.6μA左右。图5显示，固定纳米ZnO 浓度为较适宜浓度0.5％且在SA浓度固定为6％较适宜打印浓度时随着PVDF 浓度的增加，压电响应的功能主体占比随之增加，产生的压电响应也在逐渐增加，产出电流的波动从0.2μA左右增加到0.4μA左右再到0.5μA左右最后稳定在0.6μA左右。另外，图5显示在PVDF与SA浓度均固定为较适宜打印浓度时纳米ZnO的添加改善了支架的压电性能，产出电流的波动从0.15μA左右增加到0.6μA左右，这是由于纳米ZnO对PVDF发挥着稳定有效的极化作用，使得PVDF晶相转变从本质上增强了支架的压电性能。
如图6(a)，随着伤口愈合，由ZPFSA 0.5包扎后的伤口面积缩小速度更快，愈合效果更佳，在第14d时已经与周围正常组织接近。对比显示， ZPFSA 0组伤口愈合效果略差，可能由于在伤口愈合过程中缺少纳米ZnO抵御外界病原微生物入侵的屏障作用，但两组的愈合效果均远高于SA组与空白对照组。SA组的伤口愈合效果明显差于其他三组，原因可能为SA的辅助包扎导致伤口透气性降低，厌氧菌滋生，抵消了SA为伤口愈合带来的湿润环境优势。另外，空白对照组在第14d的伤口结痂周围有明显的瘢痕聚集，而由ZPFSA压电支架包扎的伤口周围无明显瘢痕挛缩表现，直观地证明了 ZPFSA压电支架组伤口在级联反应调控下快速愈合，有效地预防了瘢痕组织的形成。图6(b)计算了不同支架的伤口愈合率，从数据角度更直观地证明了ZPFSA压电支架卓越的伤口愈合疗效，ZPFSA 0.5组在第14d可以达到98.74±0.87％的伤口愈合，远高于其余组，展现了极大的临床应用可能。
另外，如图6(c)，在0d伤口表面，ZPFSA 0.5产生的体表电流在0.4μA 左右波动，略小于体外模拟压电测试的结果。随着伤口愈合结痂，渗液减少，垂直方向上的溶胀式压电响应逐渐衰弱，通过支架与皮肤间的摩擦运动产生的压电响应起主导作用，因此支架产生的体表电流逐渐减小，在第 4d于0.3μA左右波动，到第7d在0.25μA左右波动，最后第14d仅在0.1μA 左右波动与支架在正常皮肤上产生的体表电流接近，但此时伤口也几乎痊愈。因此，结果表明ZPFSA压电支架在构建垂直溶胀与水平摩擦双重压电响应模型方案上具有巨大的可行性及应用性，将其固定于伤口表面时刻感受应力产生电刺激，模拟与放大调节机体生理状态改变的“生物电”，可以有效地减少伤口愈合级联反应的下调，促进伤口痊愈，预防瘢痕组织的产生。
图7(a)通过对第4、7、14d伤口组织HE染色显示，ZPFSA 0.5组伤口肉芽组织形成与机化迅速，血管增生活跃，炎性细胞随着伤口愈合逐渐减少，细胞空泡性变与液化坏死较少，再上皮化良好，第14d时毛囊与皮脂腺等皮肤附属器官已逐渐形成，与正常组织无明显差异。而其他实验组的伤口愈合效果较差，尤其是Control组以及SA组，组织缺损明显，肉芽组织形成与机化缓慢，上皮连续性断裂且愈合上皮的角化层增厚，炎性细胞浸润较多，组织层次愈合较为错乱无序，导致瘢痕组织的形成。对愈合第14d的伤口组织进行Masson染色，图7(b-c)显示，随着伤口愈合，组织中的胶原与纤维含量逐渐增多，染色逐渐加深，其中ZPFSA 0.5组伤口组织胶原沉积的量更多，纤维支架网络排列更加有序，促进组织重塑，在第14d可以达到49.53±1.61％的沉积率，远高于Control组(35.95±1.56％) 与SA组(36.87±1.57％)，略高于ZPFSA 0组(44.25±1.69％)，表明了 ZPFSA 0.5优异的伤口促愈合性能。
图8(a，f)显示，在愈合过程中，ZPFSA 0.5组的表达均高于其余各组，在第7d伤口愈合处于高峰期时，组织中CD31表达量最多，平均为 14.46±1.42％，表明ZPFSA 0.5组伤口组织血管增生活跃，充足的血供有利于所需物质的输送，促进伤口愈合。α-SMA是由肌成纤维细胞分泌的α－平滑肌肌动蛋白，在组织增生的中后期表达较多，促进伤口收缩，但在伤口愈合末期由于基因的正常调控导致肌成纤维细胞凋亡使得α-SMA表达量逐渐减少，以防止持续的高表达造成胶原纤维的过度收缩诱导瘢痕组织的形成。如图8(b，f)，在第4、7dZPFSA 0.5组伤口α-SMA表达量均高于其他各组，在第7d表达最高，平均为23.65±1.80％，有效地促进伤口收缩。但在第14d，ZPFSA 0.5组伤口近乎痊愈，其α-SMA的表达量维持在较低水平，而其他各组由于伤口愈合较为缓慢仍停留在愈合后期，与ZPFSA 0.5组相比，α-SMA仍在相对持续地高表达，尤其是Control组与SA组，提高了瘢痕组织形成的可能。
图8(c-f)，随着伤口愈合，EGF、VEGF以及TGF-β三种生长因子的表达水平均先升高后下降，ZPFSA 0.5组的表达量高于其余各组，在第7d 愈合高峰时EGF的表达量平均为17.86±0.91％，VEGF的表达量平均为 15.44±1.42％，TGF-β的表达量平均为16.81±1.15％，表明了ZPFSA压电支架在接受应力产生电刺激时促进了细胞生长因子的产生与作用，缩短伤口愈合的时间，极大地加速了伤口愈合的进程，细胞生长因子的调控性高表达致使伤口有序地愈合，减少伤口愈合级联反应的下调，预防瘢痕组织的形成，证明了ZPFSA压电支架在伤口敷料领域的可行性与优越性。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (9)

1.一种用于压电促愈合型伤口敷料制备的3D打印技术，其特征在于，包括以下几个步骤：
S1：首先在3ds Max软件上建立孔隙密布、畅通且均匀的3D模型，设计敷料尺寸、单位面积孔隙数目和孔隙内径，并导出STL格式；
S2：采用挤压式3D打印机进行打印，打印层数根据敷料厚度进行调整。
2.根据权利要求1所述的一种用于压电促愈合型伤口敷料制备的3D打印技术，其特征在于：所述打印所用的墨水为挤压式3D打印机所使用的打印材料。
3.一种压电促愈合型3D打印伤口敷料，其特征在于：包括敷料结构主体和敷料功能主体，所述敷料的结构主体为海藻酸钠，所述敷料的功能主体为聚偏氟乙烯，所述聚偏氟乙烯的亲水极化改性是通过将纳米ZnO均匀地分布在ZPFSA压电支架网络中进行。
4.一种压电促愈合型3D打印伤口敷料的制备方法，其特征在于：所述ZPFSA压电支架的构建包括以下过程；
在纳米ZnO改善溶剂环境后，分别加入海藻酸钠与聚偏氟乙烯搅拌均匀，然后置于打印条件下进行打印，打印结束先用CaCl2溶液进行预交联塑型，随后冷冻干燥，利用CaCl2溶液进一步交联成型，形成ZPFSA压电支架。
5.根据权利要求4所述的一种压电促愈合型3D打印伤口敷料的制备方法，其特征在于：包括以下几个步骤；
第一步：首先将N,N－二甲基甲酰胺和去离子水混合均匀，然后加入ZnO纳米颗粒，超声处理1h，得到混合溶液；
第二步：称取海藻酸钠粉末溶解在第一步所得到的混合溶液中，得到海藻酸钠复合凝胶溶液；
第三步：称取聚偏氟乙烯完全溶于第二步得到的复合凝胶溶液中，混合均匀，得到纳米ZnO改性聚偏氟乙烯/海藻酸钠复合凝胶；
第四步：将第三步制得的复合凝胶填充至3D打印机料筒中，启动3D打印机进行打印；
第五步：打印完毕后将第四步制得的样品用0.1-1mol/L的CaCl2溶液预交联10-30min进行塑型，随后冷冻干燥24-48h，然后再用0.1-1mol/L的CaCl2溶液充分浸泡12-24h交联定型，最后用去离子水浸泡将杂质去除干净，得到纳米ZnO改性聚偏氟乙烯/海藻酸钠压电支架。
6.根据权利要求5所述的一种压电促愈合型3D打印伤口敷料的制备方法，其特征在于：所述用于3D打印的混合物中溶剂N,N－二甲基甲酰胺与去离子水体积比为3：7。
7.根据权利要求5所述的一种压电促愈合型3D打印伤口敷料的制备方法，其特征在于：所述用于3D打印的混合物中纳米ZnO与混合溶剂的质量比为0.5-5：100-1000。
8.根据权利要求5所述的一种压电促愈合型3D打印伤口敷料的制备方法，其特征在于：所述用于3D打印的混合物中海藻酸钠与混合溶剂的质量比为0.6-6：10-100。
9.根据权利要求5所述的一种压电促愈合型3D打印伤口敷料的制备方法，其特征在于：所述用于3D打印的混合物中聚偏氟乙烯与混合溶剂的质量比为0.8-8：10-100。
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