CN111643720A - 一种具有抗菌性能的烧伤创面愈合用水凝胶及其制备方法 - Google Patents

一种具有抗菌性能的烧伤创面愈合用水凝胶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种抗菌性能优异的烧伤创面愈合用水凝胶及其制备方法，其是由聚乙二醇单体和N‑异丙基丙烯酰胺单体聚合而成的ABA型三嵌段网状共聚物，所述共聚物包含贻贝仿生组织粘合基团和纳米颗粒锚定基团，所述水凝胶负载有银纳米颗粒和锌纳米颗粒，所述水凝胶的表面及内部搭载有环孢素A。本发明制备的水凝胶材料具有高度应变性、生物相容性、粘合性、热敏性、可注射性和抗微生物性等特性，能够促进全层烧伤创面的愈合速度。同时，其具有优异的抗菌活性。

Description

一种具有抗菌性能的烧伤创面愈合用水凝胶及其制备方法
技术领域
本发明属于水凝胶材料技术领域，具体涉及一种抗菌性能优异的烧伤创面愈合用水凝胶及其制备方法。
背景技术
烧伤是一种由来源于包括热液、高温气体、火焰、炽热金属、化学物质等多种热力引起的组织损坏，主要发生于皮肤、粘膜等体表组织。机会出现严重的烧伤之后，除了区域性的皮肤粘膜局部损伤，还会产生以下反应：新陈代谢增加、体温下降、水分过度散失、蛋白质大量丢失以及内分泌和免疫系统的失调。其中暴露的烧伤创面，除了在短时间内会造成机体体液平衡紊乱、防御屏障的破坏之外，长期不愈合的创面还会成为细菌定植生长的温床。因此在烧伤发生后，尤其是大面积烧伤中，使用敷料覆盖创面，临时作为体表保护屏障，防止细菌的进一步入侵，促进创面愈合，就显得至关重要。
目前临床上针对烧伤创面大多使用的传统医用敷料，是以纱布、棉垫为主，其具有吸水性和一定的透气性，另外该传统医用敷料制作流程简单，价格便宜，可重复使用。但是传统敷料保湿效果不佳，且自身不具备抗菌能力，与此同时，还会出现敷料移位、脱落；更换伤口敷料时，因纱布干结、肉芽组织生长出现与创面的粘连，造成病人疼痛、出血等二次损伤。如何通过医用敷料促进深度的烧伤创面局部组织的再生和修复，逐渐引起临床医生的关注。已有研究得出，适宜的组织再生环境包括一定的湿度、温度和无菌条件。因此理想的敷料应具备吸收创面渗液、保持创面湿度温度、一定的透气性和抗菌能力等特点，从而促进创面愈合。
人们早就发现合成材料有助于促进皮肤创伤的愈合。1962年，伦敦大学的Winter博士在Nature杂志上发表著名论文，论证了湿润环境对创面的愈合作用：与用聚乙烯膜封闭猪断层皮肤缺损创面相比，暴露在空气中的创面再上皮化概率增加50％(Nature.1962；193:293-4)。Pulat等(Polymer edition.2013；24(7):807-819)以乙二醇二甲基丙烯酸酯为交联剂，以聚丙烯酰胺和壳聚糖为原料，合成了一种新型创面敷料──半渗透网络水凝胶，以期实现抗生素的突释和生长因子的控制释放。此凝胶的水含量非常高(约80％)，并且在创面基质pH范围内(pH4.0-7.0)膨胀性质稳定；并且该种材料载有抗生素哌拉西林-三唑巴坦，生长因子为EGF；创面敷用此敷料1h，血清哌拉西林-三唑巴坦浓度即可达到治疗量，可实现EGF的持续释放达 5天的时间之久。Choi等(Journal ofbiomedical materialsresearch. 2010；95(2):564-573)制备了一种用于糖尿病性溃疡的创面黏附性感温水凝胶，将甲基丙烯酸缩水甘油酯化壳寡糖，二丙烯酰普朗尼克和 rhEGF共混制得物理交联水凝胶，再经光照射制得化学交联凝胶；小鼠背部烧伤创面敷用溶液状态的物理交联凝胶80μL(含1μg rhEGF)，光照30s使其发生化学交联，再覆以医用绷带；研究结果表明，包封 rhEGF的水凝胶可提高创面的局部rhEGF浓度，维持角蛋白细胞的分化，从而促进难愈性创面的愈合。在上述一系列研究中，水凝胶是一种主要的有效成分。它作为一种高分子聚合物，性能优于传统敷料和生物敷料，其中的亲水集团使得水凝胶本身具体强大的吸水能力，吸水过后，水凝胶发生膨胀，与水分子牢固结合并保存，可以在吸收创面渗液的同时，具备一定保湿能力。水凝胶高分子交联形成的三维网状结构，使得其除了自身固有的特点之外，还可以成为某些特定药物的载体，发挥药物的功能。另一方面，多种研究表明，水凝胶的有机成分，具有改善创面微环境的能力，可以有效促进创面愈合。
然而水凝胶也存在很多不足。比如，水凝胶置于创面后，身体肌肉的运动易导致胶体的损坏甚至破裂，增加感染风险，同时也破坏水凝胶结构，影响其功能。除此之外，水凝胶本身也不具备抗菌性，无法抵御细菌的入侵，因此存在感染的风险。长期使用水凝胶之后，水凝胶因强大的吸水能力而发生肿胀，与创面贴合较差。另外，应用于烧伤创面的理想水凝胶剂需达到更高要求：自动修复敷料损坏，具备应变性；搭载部分药物，防止创面感染，具备抗菌性；状态可改变，具备长时间的贴合性；释放某种促进创面愈合的药物等；然而目前临床并没有能达到上述特性的水凝胶。
因此能否生产出一种水凝胶敷料，在保证吸水性、保湿性的基础上，还可自动修复敷料损坏，具备应变性；状态可改变，具备长时间的贴合性；同时，释放某种促进创面愈合的药物；这成为了一个值得研究的技术问题。另外，制备除具有以上性能的水凝胶敷料之外，能够制备出具有高抗菌性能的优异水凝胶敷料，成为本发明亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的就是为了解决上述技术问题，而提供一种抗菌性能优异的烧伤创面愈合用水凝胶及其制备方法。本发明提供的水凝胶材料用于治疗烧伤创面，促使烧伤创面的愈合，不仅具有生物组织粘合性、温敏性和高效促进烧伤创面愈合，还具有优异的抗菌性。
本发明的目的之一是提供一种抗菌性能优异的烧伤创面愈合用水凝胶，其是由聚乙二醇单体和N-异丙基丙烯酰胺单体聚合而成的 ABA型三嵌段网状共聚物，所述共聚物包含贻贝仿生组织粘合基团和纳米颗粒锚定基团，所述水凝胶负载有银纳米颗粒和锌纳米颗粒。同时水凝胶还负载有环孢素A。
其中，所述贻贝仿生组织粘合基团为多巴胺基团，所述纳米颗粒锚定基团为巯基。所述聚乙二醇的数均分子量为5000-10000。
本发明提供的上述水凝胶材料的结构具有如下特点：
1)本发明的水凝胶材料含有温敏响应基团，能够赋予水凝胶良好的温度响应性能，在常温或是低于体温条件下呈液体状态，在体温或是接触体表的时候转变为凝胶状态，方便于其储存运输，并且有益于手术使用如采用喷涂或注射使用；
2)贻贝仿生组织粘合基团(多巴胺基团)，已经被证明可以赋予制备的粘合剂对生物组织良好的粘接性，该基团的引入可以保证水凝胶在使用过程中对烧伤组织良好的附着力；
3)纳米颗粒锚定基团(巯基)，该基团的引入可使水凝胶和银纳米颗粒与锌纳米颗粒之间进行有机的动态键结合，进一步提高纳米颗粒复合水凝胶的强度，同时由于银粒子和锌粒子的共同作用，使得该水凝胶材料能够具备高效的抗菌性。在低温条件下，将该水凝胶与 CsA(环孢素A)按照实验条件需求制备出具有合适浓度的水溶液，该溶液可以通过喷涂或注射使用与烧伤伤口处，通过伤口处的温度变化形成水凝胶保护层。
本发明提供的上述三嵌段网状共聚物的分子结构式如式(Ⅰ)所示：
Figure RE-GDA0002593694170000051
其中，所述x、y、z均为1～n的整数。
本发明提供的上述水凝胶材料具有高度应变性、生物相容性、粘合性、热敏性、可注射性和抗微生物性等特性。该水凝胶在低温或是室温下可以实现有效的溶胶凝胶转变，该性能赋予这种材料良好的注射性和术后清理方便性，同时由于水凝胶中的主要成分为生物相容性良好的高分子材料如聚氧化乙烯(PEG)，保证所得水凝胶材料对细胞有着优异的生物相容性。
本发明的水凝胶可以通过缓释作用让烧伤伤口始终处于抗菌及 CsA给药的作用下。并且，由于该水凝胶存在儿茶酚氢键、pi-pi相互作用力及动态巯银键，因此该水凝胶材料将具备良好的自修复性能，这一性能可以保证伤口在外力损坏进行自我修复免于因伤口的裸露带来的伤害。
本发明的水凝胶具有高度应变性、生物相容性、粘合性、热敏性、可注射性和抗微生物性等特性。该水凝胶在低温或是室温下可以实现有效的溶胶凝胶转变，该性能赋予这种材料良好的注射性和术后清理方便性，同时由于水凝胶中的主要成分为生物相容性良好的高分子材料聚氧化乙烯(PEG)，保证所得水凝胶材料对细胞有着优异的生物相容性。
本发明制备的水凝胶具有良好的自修复性能，对常见的E-coli 细菌具有优异的抗菌效果，同时对皮肤细胞明显防粘自清洁，同时该水凝胶的温度响应性使其使用方便，可以通过注射的方式进行。该水凝胶材料的力学强度可以通过改变贻贝仿生高分子材料中多巴胺的含量及其他组分的比例进行调节。
本发明提供的上述水凝胶材料对烧伤创面具有明显的促愈作用，其中CsA的局部释放有助于促进烧伤创面愈合以及减少烧伤局部炎症反应强度。研究表明本发明的水凝胶材料可以促进全层烧伤创面愈合速度，减少体内炎症因子释放、促进肉芽组织生长等作用。
本发明的目的之二是提供了上述抗菌性能优异的烧伤创面愈合用水凝胶的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)先将N-异丙基丙烯酰胺单体和聚乙二醇单体采用RAFT聚合法合成共聚物；
(2)然后将步骤(1)所得共聚物中的活性酯与与贻贝仿生组织粘合基团进行置换，向聚合物中引入贻贝仿生组织粘合基团；
(3)向步骤(2)所得物中加入巯基乙胺进行化学接枝反应；
(4)将步骤(3)所得物中加入硝酸银和硫酸锌，负载锌纳米和银纳米颗粒，于低温下负载环孢素A，得到抗菌性水凝胶。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明制备的水凝胶具有温敏性、自我修复能力、抗微生物性和防污染性，能够很好作为烧伤创面愈合用的敷料，该水凝胶负载CsA，并同时负载具有抗菌作用的银纳米颗粒和锌纳米颗粒，通过缓释让烧伤伤口始终处于抗菌及CsA给药的作用下，能够具备高效的抗菌作用，同时具备良好的自修复性能，保证伤口在外力损坏进行自我修复免于因伤口的裸露带来的伤害。同时该水凝胶可以促进全层烧伤创面愈合速度，减少体内炎症因子释放、促进肉芽组织生长等作用。
附图说明
图1为本发明的水凝胶结构示意图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行具体描述，有必要指出的是，以下实施例仅仅用于对本发明进行解释和说明，并不用于限定本发明。本领域技术人员根据上述发明内容所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
一种抗菌性能优异的烧伤创面愈合用水凝胶敷料，是由聚乙二醇单体和N-异丙基丙烯酰胺单体聚合而成的ABA型三嵌段网状共聚物，所述共聚物包含贻贝仿生组织粘合基团和纳米颗粒锚定基团，所述水凝胶负载有银纳米颗粒和锌纳米颗粒，所述水凝胶的表面及内部搭载有环孢素A。其中的ABA型三嵌段网状共聚物结构式如下：
Figure RE-GDA0002593694170000081
上述水凝胶具有温敏特性(如图1)，在常温或是低于体温条件下呈液体状态，在体温或是接触体表的时候转变为凝胶状态，方便于其储存运输，并且有益于手术使用如采用喷涂或注射使用。
该水凝胶的制备方法参考“ACS applied materials&interfaces. 2017；9(11):9221-9225”中的方法，具体为：
(1)先将N-异丙基丙烯酰胺单体和聚乙二醇单体采用RAFT聚合法合成共聚物；聚合反应过程中加入交联剂甲叉双丙烯酰胺、引发剂过硫酸铵和催化剂二硫代氨基甲酸酯；
(2)然后将步骤(1)所得共聚物中的活性酯与贻贝仿生组织粘合基团进行置换，向聚合物中引入贻贝仿生组织粘合基团；
(3)向步骤(2)所得物中加入巯基乙胺进行化学接枝反应；
(4)将步骤(3)所得物中加入硝酸银和硫酸锌，负载锌纳米和银纳米颗粒，于低温下负载环孢素A，得到抗菌性水凝胶。
其中聚乙二醇的数均分子量为5000-10000，聚乙二醇单体与N- 异丙基丙烯酰胺单体的质量比为1～2:3～4。
实验例1
构建大鼠重度烧伤模型，将实施例1所得水凝胶材料(以聚乙二醇单体与N-异丙基丙烯酰胺单体的质量比2:3，聚乙二醇的数均分子量为10000为例)用于烧伤后的修复，探讨实施例1所得水凝胶材料对于烧伤后大鼠局部组织恢复的保护作用和全身炎症反应的抑制作用，其方法如下：
取40只大鼠，分为4组，对照组(Control)、模型组(Burn)、阳性对照组(Burn+Intrasite Gel)、实验组(Burn+HydrogelA)。全部大鼠于背部剃毛，用1％戊巴比妥钠1mL腹腔注射进行全麻，取面积为30％总体表面积(TBSA＝K*W*0.5,K＝0.9,W为小鼠体重)为烧伤面积。除对照组外全部大鼠麻醉后于99摄氏度的水中烫伤15秒，对照组大鼠麻醉后于37摄氏度的水中温浴15秒。
烧伤后1d处理创面。实验组，创面用本发明搭载CsA的新型水凝胶敷料处理；阳性对照组，创面用清得佳(Intrasite Gel，一种临床常用水凝胶敷料)处理；模型组不给药，其余处理一致。在大鼠麻醉后，背部以洗必泰清洗消毒后，按照分组情况给药，给药厚度为3～5mm，防止药品脱落。在烧伤后3、7、10、14d，采用Image Pro Plus软件测量并记录创面愈合过程、计算痂面面积、创面愈合率、完全愈合时间，观察创面形态变化。
统计实验结果如表1所示：
表1
Figure RE-GDA0002593694170000101
实验例2
将“ACS applied materials&interfaces.2017；9(11):9221-9225”中制得的水凝胶用于上述大鼠重度烧伤模型，记为阳性对照组2，通过负载CsA，与本发明实验组相比，结果如表2：
表2
Figure RE-GDA0002593694170000102
实验例3
水凝胶的抗菌活性评价：
选择白色念珠菌ATCC10231、金黄色葡萄球菌ATCC6538、大肠杆菌ATCC25922进行水凝胶的抗菌性能评估。并选用商业化固体琼脂培养基作为对照(白色念珠菌选用沙氏葡萄糖琼脂培养基(广东环凯微生物科技有限公司)，大肠杆菌和金黄色葡萄球菌选用胰酪大豆胨琼脂培养基(广东环凯微生物科技有限公司)，通过抑菌圈实验对水凝胶的抗菌性能进行评价，每组设置3个平行样。
具体实验步骤如下：将第二代白色念珠菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌进行液相培养，待吸光度OD＝0.1时，取200μL菌液均匀铺满琼脂培养皿。取100μL紫外灭菌后的抗菌肽水凝胶(振荡变稀后，用移液枪吸取)或琼脂培养基(加热至100℃，用移液枪吸取)至培养皿中心位置。培养24h后，记录菌落生长情况。
实验结果表明，在添加本发明水凝胶的培养皿中，抑菌范围分别为：白色念珠菌3.23±0.05cm，金黄色葡萄球菌2.15±0.22cm，大肠杆菌2.98±0.04cm；而在添加琼脂培养基的表面皿中，几乎无明显的抑菌范围出现。
对比例1
按照实施例1的方法，将水凝胶中仅负载银纳米颗粒，制得水凝胶材料，记为对照例1。
对比例2
按照实施例1的方法，将水凝胶中仅负载锌纳米颗粒，制得水凝胶材料，记为对照例2。
将对比例1和2中的水凝胶用于上述大鼠重度烧伤模型，结果如表3。
表3
Figure RE-GDA0002593694170000111
将对比例1和2中的水凝胶用于抗菌活性测试，其结果为：对比例1中的抑菌范围为：白色念珠菌1.98±0.01cm，金黄色葡萄球菌 1.52±0.24cm，大肠杆菌2.00±0.05cm；对比例2的抑菌范围为：白色念珠菌1.88±0.02cm，金黄色葡萄球菌1.50±0.02cm，大肠杆菌1.98±0.32cm。

Claims (10)

1.一种抗菌性能优异的烧伤创面愈合用水凝胶，其特征在于，所述水凝胶是由聚乙二醇单体和N-异丙基丙烯酰胺单体聚合而成的ABA型三嵌段网状共聚物，所述共聚物包含贻贝仿生组织粘合基团和纳米颗粒锚定基团，所述水凝胶负载有银纳米颗粒和锌纳米颗粒。
2.根据权利要求1所述的抗菌性能优异的烧伤创面愈合用水凝胶，其特征在于，所述水凝胶还负载有环孢素A。
3.根据权利要求1所述的抗菌性能优异的烧伤创面愈合用水凝胶，其特征在于，所述贻贝仿生组织粘合基团为多巴胺基团。
4.根据权利要求1所述的抗菌性能优异的烧伤创面愈合用水凝胶，其特征在于，所述纳米颗粒锚定基团为巯基。
5.根据权利要求1所述的抗菌性能优异的烧伤创面愈合用水凝胶，其特征在于，所述聚乙二醇的数均分子量为5000-10000。
6.根据权利要求1所述的抗菌性能优异的烧伤创面愈合用水凝胶，其特征在于，所述聚乙二醇单体与N-异丙基丙烯酰胺单体的质量比为1～2:3～4。
7.根据权利要求1所述的抗菌性能优异的烧伤创面愈合用水凝胶，其特征在于，所述ABA型三嵌段网状共聚物的分子结构式如式(Ⅰ)所示：
Figure FDA0002555213600000021
其中，所述x、y、z均为1～n的整数。
8.一种如权利要求1-7任一项所述抗菌性能优异的烧伤创面愈合用水凝胶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)先将N-异丙基丙烯酰胺单体和聚乙二醇单体采用RAFT聚合法合成共聚物；
(2)然后将步骤(1)所得共聚物中的活性酯基团与贻贝仿生组织粘合基团进行置换，向聚合物中引入贻贝仿生组织粘合基团；
(3)向步骤(2)所得物中加入巯基乙胺进行化学接枝反应；
(4)将步骤(3)所得物中加入硝酸银和硫酸锌，负载锌纳米和银纳米颗粒，于低温下负载环孢素A，得到抗菌性水凝胶。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述合成共聚物还包括加入交联剂、引发剂和催化剂。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述交联剂为甲叉双丙烯酰胺，所述引发剂为过硫酸铵，所述催化剂为二硫代氨基甲酸酯。
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