CN114469963A - 格列喹酮与顺铂联合用药在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了格列喹酮与顺铂联合用药在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明发现格列喹酮与顺铂两药联用时对肺癌细胞的抑制作用明显增强，顺铂在A549及A549/CDDP中的IC50分别是7.29±1.11μM和32.32±0.17μM，而顺铂与格列喹酮联合用药在A549及A549/CDDP中的IC50分别是4.00±0.14μM和18.16±1.03μM。格列喹酮能够在一定程度上逆转耐药细胞株A549/CDDP对CDDP的耐药性。

Description

格列喹酮与顺铂联合用药在制备抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及格列喹酮与顺铂联合用药在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
肺癌是恶性肿瘤中发病率第一，也是第一致死因素。
顺铂(CDDP)是肺癌手术后的一线化疗药物，但是顺铂具有耐药性，耐药性限制了顺铂的肺癌化疗疗效。因此，有必要开发逆转肺癌顺铂耐药性的药物。
格列喹酮(YXM-11)系第二代口服磺脲类降糖药，为高活性亲胰岛β细胞剂，与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合，可诱导产生适量胰岛素，以降低血糖浓度。格列喹酮药品标准已经纳入中国药典2020年版二部中，目前尚未见有格列喹酮与顺铂联合用药在制备抗肿瘤药物中的应用的报道。
发明内容
本发明的第一个目的在于，提供格列喹酮与顺铂联合用药在制备抗肿瘤药物中的应用，格列喹酮能够与抗癌药物顺铂协同发挥抗肿瘤作用，并可逆转耐药的发生。所述肿瘤为肺癌，优选为肺腺癌。格列喹酮与顺铂联用时对肺癌细胞的抑制作用明显增强。
本发明的第二个目的在于，提供格列喹酮在制备治疗耐药复发肿瘤药物中的应用。
本发明的第三个目的在于，提供一种治疗耐药复发肿瘤的药物组合物，格列喹酮与化疗药物顺铂联用可逆转肺癌或肺腺癌顺铂耐药患者对顺铂的耐药，可用于制备治疗肺癌或肺腺癌耐药复发的药物组合物。
本发明的第四个目的在于，提供格列喹酮在制备逆转肺癌患者顺铂耐药性的药物中的应用。
本发明的第五个目的在于，提供格列喹酮在制备逆转肺腺癌患者顺铂耐药性的药物中的应用。
本发明的第六个目的在于，提供格列喹酮与顺铂联合用药在肺腺癌伴糖尿病患者中的应用。
本发明的优点在于，
(1)格列喹酮及CDDP对A549和A549/CDDP细胞的IC50和两种药物的联合作用实验结果：为了研究格列喹酮和CDDP联合使用对人肺腺癌细胞是否具有药物协同作用，首先采用MTT实验检测不同浓度的格列喹酮和CDDP作用于肺腺癌细胞后48h后的细胞毒性，研究结果发现随着药物浓度的升高，细胞活性逐渐降低，通过GraphPad Prism 9.0软件计算，格列喹酮在A549及A549/CDDP的IC50分别是96.33±1.63μM和107.21±4.14μM，CDDP在A549 及A549/CDDP的IC50分别是7.29±1.11μM和32.32±0.17μM(表1)。然而使用约1/4IC50浓度(25μM)的格列喹酮和不同浓度梯度的CDDP分别处理A549及A549/CDDP细胞，加药48 h后，同样使用MTT检测细胞活性，发现两药联用时对肺癌细胞的抑制作用明显增强，联合用药在A549及A549/CDDP的IC50分别是4.00±0.14μM和18.16±1.03μM。
(2)格列喹酮及CDDP对A549和A549/CDDP细胞耐药性研究实验结果表明，格列喹酮能够在一定程度上逆转耐药细胞株A549/CDDP对CDDP的耐药性。
附图说明
图1为格列喹酮、CDDP及两者联用对A549细胞相对活性的统计图。
图2为格列喹酮、CDDP及两者联用对A549/CDDP细胞相对活性的统计图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式来对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不以此限制本发明。
实施例1格列喹酮、顺铂对A549细胞和A549/DDP细胞的增值抑制作用
细胞来源
A549细胞使用含10％胎牛血清的RPMI-1640培养基培养，每隔2-3d传代1次。细胞培养箱设置条件为：CO2浓度：5％，温度：37℃，取对数生长期的细胞用于实验。
A549/DDP细胞使用含10％胎牛血清+1％P/S+1μg/mL CDDP的RPMI-1640培养基培养，每隔2-3d传代1次。细胞培养箱设置条件为：CO2浓度：5％，温度：37℃，取对数生长期的细胞用于实验。
细胞活性检测
将悬浮的A549细胞和A549/CDDP细胞接种于96孔板(6.5×103个/孔/100μL)，孵育24h后，加入格列喹酮(设定浓度：0.03，0.1，0.3，1，3，10，30，100和150μM)或CDDP (设定浓度：0.03，0.1，0.3，1，3，10，30，50和70μM)，继续孵育48h。每孔加入10μL MTT溶液(终浓度为0.5mg/mL)，将培养板放入培养箱中孵育4h，吸走上清后，加入100μL DMSO溶解甲瓒，酶标仪测定490nm处的吸光值(OD)。细胞活性(100％)＝给药组OD值 /空白组OD值*100％。Graphpad计算格列喹酮及顺铂对A549细胞及对A549/CDDP细胞的 IC50值(表1)。
格列喹酮联合CDDP对A549细胞和A549/DDP细胞的增值抑制作用
将悬浮的A549和A549/CDDP细胞接种于96孔板(6.5×103个/孔/100μL)，孵育24h后，分别加入格列喹酮(12.5或25μM)和CDDP(A549细胞：1.75，3.5，7和14μM；A549/CDDP 细胞：8，16，32和64μM)，继续孵育48h。每孔加入10μL MTT溶液(终浓度为0.5mg/mL)，将培养板放入培养箱中孵育4h，吸走上清后，加入100μL DMSO溶解甲瓒，酶标仪测定490 nm处的吸光值(OD)。细胞活性(100％)＝给药组OD值/空白组OD值*100％。Graphpad 计算IC50数值(表1)。
格列喹酮和CDDP相互作用采用两药相互作用系数(Coefficient of druginteraction,CDI) 来评价。CDI的计算公式为：CDI＝AB/(A×B)。按照OD值来计算，两药物单独使用 OD值与对照组的比值用A或B表示，联合用药组OD值与对照组的比值用AB表示。当CDI <1时，两药有协同作用；当CDI＝1时，两药的作用为相加；当CDI>1时，两药的作用为拮抗或无协同作用。
统计分析
采用GraphPad Prism 9统计作图软件，数据采用平均数±标准差(Mean±SD)表示，不同组间的数据差异采用单因素方差分析，然后用Dunnett’s检验，以P＜0.05表示有显著性统计学差异。
实验结果
格列喹酮及CDDP对A549和A549/CDDP细胞的IC50和两种药物的联合作用
为了研究格列喹酮和CDDP联合使用对人肺腺癌细胞是否具有药物协同作用，首先采用 MTT法检测不同浓度的格列喹酮和CDDP作用于肺腺癌细胞48h后的细胞毒性，结果发现随着药物浓度的升高，细胞活性逐渐降低，通过GraphPad Prism 9.0软件计算，格列喹酮在 A549及A549/CDDP的IC50分别是96.33±1.63μM和107.21±4.14μM，CDDP在A549及 A549/CDDP的IC50分别是7.29±1.11μM和32.32±0.17μM。格列喹酮(25μM)和不同浓度的CDDP分别处理A549及A549/CDDP细胞，加药48h后，使用MTT检测细胞活性，发现两药联用时对肺癌细胞的抑制作用明显增强，联合用药在A549及A549/CDDP的IC50分别是4.00±0.14μM和18.16±1.03μM(表1)。
表1.格列喹酮、CDDP及两者联用在A549和A549/CDDP细胞中的IC50。
细胞 CDDP 格列喹酮 格列喹酮(25μM)+CDDP
A549cell 7.29±1.11 96.33±1.63 4.00±0.14
A549/CDDP cell 32.32±0.17 107.21±4.14 18.16±1.03
为进一步明确格列喹酮和CDDP的联合作用，按照格列喹酮和CDDP的IC50进行等比加药， A549细胞实验结果见表2-3；A549/CDDP细胞实验结果见表5-8，结果显示格列喹酮在25μM 和12.5μM时，与CDDP联用具有协同作用。
表2.格列喹酮(25μM)和CDDP联用在A549细胞中CDI计算。
Figure BDA0003521590590000041
表3.格列喹酮(12.5μM)和CDDP联用在A549细胞中CDI计算。
Figure BDA0003521590590000042
表4.格列喹酮(25μM)和CDDP联用在A549/CDDP细胞中CDI计算。
Figure BDA0003521590590000043
表5.格列喹酮(12.5μM)和CDDP联用在A549/CDDP细胞中CDI计算。
Figure BDA0003521590590000044
实施例2格列喹酮及CDDP对A549和A549/CDDP细胞耐药性
为进一步研究格列喹酮对CDDP耐药细胞A549/CDDP耐药性的影响，采用MTT法检测加入格列喹酮(25μM)前后CDDP耐药细胞A549/CDDP的耐药指数(RI)的变化。结果发现，在A549细胞的实验中，未加入格列喹酮前，测得IC50值为7.29μM，而在加入格列喹酮后，A549细胞的IC50值降低至4.00μM；而在A549/CDDP细胞中，CDDP单药作用下的IC50值为32.32μM，联合用药时为18.16μM。通过计算两种细胞对不同药物的IC50，可以获得 A549/CDDP细胞对CDDP的RI，在CDDP单药组为4.43倍，联合用药组为4.54倍，其逆转倍数为1.78(表6)。因此，上述数据表明，格列喹酮能够在一定程度上逆转耐药细胞株 A549/CDDP对CDDP的耐药性。耐药指数(RI)＝CDDP在A549/DDP的IC50值/A549细胞IC50值；逆转倍数＝CDDP对A549/CDDP的IC50值/(化合物+CDDP对A549/CDDP的IC50值)。
表6.格列喹酮联用CDDP在A549和A549/CDDP细胞中的RI和逆转倍数计算。
Figure BDA0003521590590000051
研究结论
格列喹酮具有协同增敏及逆转CDDP耐药特性。

Claims (8)

1.格列喹酮与顺铂联合用药在制备抗肿瘤药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的格列喹酮与抗癌药物联合用药在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤为肺癌。
3.根据权利要求2所述的格列喹酮与抗癌药物联合用药在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤为肺腺癌。
4.格列喹酮在制备治疗耐药复发肿瘤药物中应用，其特征在于，所述肿瘤是耐药复发肿瘤，包括肺癌、肺腺癌。
5.一种治疗耐药复发肿瘤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括格列喹酮与顺铂。
6.格列喹酮在制备逆转肺癌患者顺铂耐药性的药物中的应用。
7.格列喹酮在制备逆转肺腺癌患者顺铂耐药性的药物中的应用。
8.格列喹酮与顺铂联合用药在肺腺癌伴糖尿病患者中的应用。
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刘呈祥等: ""肺腺癌组织 Nrf2 和 xCT 蛋白表达及与顺铂耐药相关性分析"", 《社区医学杂志》 *

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