CN114456185A - 一种血根碱的化学合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药合成领域，公开了一种血根碱的化学合成方法，本发明通过全新的化学合成方法制备血根碱，与提取法相比，原料易得，避免使用博落回提取物等植物提取物做原料；与现有的化学合成方法相比，可避免经由含碘或溴的原料和中间体，工艺可操作性强，劳动安全性大大提高。并且本发明具有合成路线短、反应条件温和、生产成本低、环保、收率高、产物纯度高的优点。

Description

一种血根碱的化学合成方法
技术领域
本发明涉及医药合成领域，尤其涉及一种血根碱的化学合成方法。
背景技术
芳香性苯并[c]菲啶类生物碱包括血根碱(sanguinarine，SA)、白屈菜红碱(chelerythrine，CHE)等。博落回中有效化学成分主要为血根碱和白屈菜红碱，以果实中含量最高。博落回提取物，取博落回果颊，经过提取纯化而得，作为饲料添加剂，可代替抗生素。
Figure BDA0003374698400000011
方法1，博落回提取物树脂分离纯化法。陈波等在2004年专利CN1532197中公开了高纯度血根碱和白屈菜红碱分离制备工艺：该方法以博落回提取物或其他含血根碱等生物碱的植物提取物为原料，加水溶解，超声提取，滤液经甲醇浸泡预处理过的大孔吸附树脂柱层析，用不同浓度的甲醇水溶液、100％乙醇、水进行洗脱、分离，分别收集洗脱液，甲醇/浓盐酸溶液重结晶，得血根碱和白屈菜红碱盐酸盐，血根碱纯度98.3％，回收率75％。
方法2，博落回叶片原料液生物转化和分离纯化法。黄鹏等在2019年专利CN109468351中公开了一种高效酶催化合成血根碱与白屈菜红碱的方法：该方法对参与血根碱和白屈菜红碱生物合成的基因进行密码子优化，再将博落回基因优化序列与辅酶基因、二氢苯并菲啶氧化酶基因优化序列一起构建到表达载体上，转入酵母工程菌中转化得重组酵母工程菌株；然后将博落回叶片原料液与重组酵母工程菌进行发酵培养24小时后，裂解菌体、分离纯化得血根碱和白屈菜红碱。
方法3，化学合成法。苯并[c]菲啶骨架由四个环A、B、C和D组成，合成方法可通过构筑环的顺序来分类，即根据哪个环的形成是构筑该结构的最后一步对合成方法进行分类。根据现有文献，在最后一步构筑B环或C环是这类化合物合成中最常用的方法。传统的以苯炔、自由基或烯酰胺为中间体环化的反应和近年来快速发展的钯催化的分子内偶联反应一般都是采用C10a-C11a键的连接在最后一步构筑苯并[c]菲啶骨架。
Figure BDA0003374698400000021
碘代物或溴代物偶联路线。南开大学吕培等在2011年《中国第五届植物化感作用学术研讨会论文摘要集》中发表了血根碱的全合成方法，以取代的二溴苯为原料与N-甲基吡咯经过D-A反应得到关键中间体氮杂环，再与取代邻碘苯甲酸甲酯偶联关环得到氢化的苯并菲啶类生物碱骨架，再经氧化、还原得到芳香苯并菲啶类生物碱。南开大学黄康伦等在2013年杂志《高等学校化学学报》34(2013)1858-1862中发表了白屈菜红碱的化学合成方法，通过金属钯催化关键中间体取代邻碘苯甲酸甲酯与关键中间体氮杂环串联反应一步构建白屈菜红碱的B/C环。湖南农业大学程辟等在2012年杂志《有机化学》中综述苯并菲啶类生物碱及其衍生物合成，对于苯并菲啶基本骨架B环C10a-C11a成键环合中的钯催化芳基偶联反应路线，以醋酸钯为催化剂催化溴或碘取代的芳香酰胺中间体，进行分子内芳香偶联反应。
然而，上述方法均各自存在明显的缺点，限制了工业化生产：
(1)博落回提取物树脂分离纯化法，博落回提取物价格高、市场供应不稳定；分离工艺需使用树脂柱层析和大量甲醇、乙醇溶剂进行洗脱提取，不仅操作繁琐，而且产生大量低沸点的挥发性醇类有机废气和不易再生回收的树脂固废。
(2)博落回叶片原料液生物转化和分离纯化法，通过将博落回叶片原料液直接进行生物转化，使原阿片碱与别隐品碱转化成血根碱与白屈菜红碱，提高有效成分含量，避免使用博落回提取物，降低原料成本；仍存在生物转化时间长、后处理分离纯化操作步骤繁琐等缺点。
(3)现有报道的化学合成法需要使用碘代物或溴代物中间体偶联反应制备苯并[c]菲啶骨架，碘代物或溴代物原料和中间体刺激性大，需要自行制备，反应步骤长，产生大量含碘或溴的废水无法有效处理。
因此，开发一种步骤短、反应条件温和易操作、生产成本低、工艺环保、收率高、产品纯度高的化学合成方法制备血根碱，成为亟需解决的难题。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种血根碱的化学合成方法。本发明通过全新的化学合成方法制备血根碱，与提取法相比，原料易得，避免使用博落回提取物等植物提取物做原料；与现有的化学合成方法相比，可避免经由含碘或溴的原料和中间体，工艺可操作性强，劳动安全性大大提高。并且本发明具有合成路线短、反应条件温和、生产成本低、环保、收率高、产物纯度高的优点。
本发明的具体技术方案为：一种血根碱的化学合成方法，合成路线如下所示：
Figure BDA0003374698400000031
由中间体化合物I进行分子内芳香偶联反应制备得到氧化血根碱，氧化血根碱再经还原反应制备血根碱。
作为优选，所述分子内芳香偶联反应在钯催化剂、配体和氧化剂的作用下进行。
作为优选，所述钯催化剂选自醋酸钯、三氟乙酸钯、氯化钯、Pd(dba)2和Pd(dppf)Cl2等。
作为优选，所述配体选自三苯基膦、DPPP、DPPF、BINAP、P(o-Tol)3、N，N-四甲基乙二胺、菲啰啉和L-脯氨酸等。
作为优选，所述氧化剂选自双氧水、叔丁基过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、高锰酸钾、二氧化锰、Oxone、过硫酸钠、过硫酸钾、焦硫酸钠、DDQ、苯醌和氧气等。
作为优选，所述分子内芳香偶联反应的反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、DMF、甲苯、1，2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、醋酸、三氟乙酸和THF等。
作为优选，所述分子内芳香偶联反应的反应温度为-10～150℃，进一步优选为0-50℃。
作为优选，所述还原反应中，还原剂选自氢化铝锂、红铝、DIBAL-H、硼烷、硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锂等。
作为优选，所述还原反应的反应溶剂选自THF、二氧六环、叔丁基甲醚和甲苯等。
作为优选，所述还原反应的反应温度为-30～70℃，进一步优选为-10～40℃。
与现有技术对比，本发明的有益效果是：本发明通过全新的化学合成方法制备血根碱，与提取法相比，原料易得，避免使用博落回提取物等植物提取物做原料；与现有的化学合成方法相比，可避免经由含碘或溴的原料和中间体，工艺可操作性强，劳动安全性大大提高。并且本发明具有合成路线短、反应条件温和、生产成本低、环保、收率高、产物纯度高的优点。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
总实施例
一种血根碱的化学合成方法，总合成路线如下所示：
Figure BDA0003374698400000041
(1)化合物C的制备：由化合物A与化合物B通过缩合反应制备得到，具体方法包括：化合物A先与二氯亚砜反应，再与化合物B通过缩合反应制备化合物C；所述缩合反应在碱性条件下进行。
其中，所述碱性条件由有机碱或无机碱提供。进一步地，所述有机碱选自三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺等；所述无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠等，所述缩合反应的反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、氯苯等，反应温度为-10～110℃，优选0-40℃。
(2)化合物I的制备：由化合物C通过甲基化反应制得化合物I。
作为优选，所述甲基化试剂选自MeI、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、氯甲烷、溴甲烷等；反应溶剂选自DMF、DMAC、DMSO、NMP、甲苯、THF、二氧六环等。
(3)氧化血根碱的制备：化合物I经钯催化剂催化进行分子内芳香偶联反应制备得到氧化血根碱。
作为优选，钯催化剂选自醋酸钯、三氟乙酸钯、氯化钯、Pd(dba)2、Pd(dppf)Cl2等；配体选自三苯基膦、DPPP、DPPF、BINAP、P(o-Tol)3、N，N-四甲基乙二胺、菲啰啉、L-脯氨酸等；氧化剂选自双氧水、叔丁基过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、高锰酸钾、二氧化锰、Oxone、过硫酸钠、过硫酸钾、焦硫酸钠、DDQ、苯醌、氧气等；反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、DMF、甲苯、1，2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、醋酸、三氟乙酸、THF等；反应温度在-10～150℃，优选0-50℃。
(4)血根碱的制备：氧化血根碱经还原反应制得血根碱。
作为优选，还原剂选自氢化铝锂、红铝、DIBAL-H、硼烷、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂等，反应溶剂选自THF、二氧六环、叔丁基甲醚、甲苯等，反应温度在-30～70℃，优选-10～40℃。
实施例1
Figure BDA0003374698400000051
(1)化合物C的制备：反应器1中加入化合物A(5g，30mmol)，20mL二氯甲烷，滴加二氯亚砜(3.94g，33mmol)，升温回流反应，TLC跟踪至无原料剩余，减压浓缩除去多余的二氯亚砜，40mL二氯甲烷稀释；反应器2中加入化合物B(5.62g，30mmol)，100mL二氯甲烷，三乙胺(3.19g，31.5mmol)，反应器1中反应液在0℃下滴加至反应器2中，自然升至室温反应，TLC跟踪至无原料剩余，依次用5％NaOH，5％H2SO4，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，二氯甲烷重结晶得到6g白色固体，即为化合物C，收率59.5％，HPLC纯度98.5％。
(2)化合物I的制备：反应器3中加入化合物C(5g，14.91mmol)，20mLDMF，60％钠氢(0.626g，15.65mmol)，室温滴加MeI(2.33g，16.4mmol)，TLC跟踪至无原料剩余，二氯甲烷萃取，饱和食盐水水洗，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析得2.48g白色固体，即为化合物I，收率47.6％，HPLC纯度99.5％。
(3)氧化血根碱的制备：在反应器中加入化合物I(0.5g，1.43mmol)，醋酸钯(0.0224g，0.1mmol)，30％双氧水(0.648g，5.72mmol)，DPPP(0.0825g，0.2mmol)，二氯甲烷(50mL)，40℃反应60h，二氯甲烷萃取，饱和食盐水水洗，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析得白色固体氧化血根碱0.20g，收率40.2％，HPLC纯度99％。
(4)血根碱的制备：在反应器中加入氧化血根碱(0.2g，0.57mmol)，THF(2mL)，0℃下分批加入氢化铝锂(0.043g，1.14mmol)，自然升温至室温反应，TLC跟踪至无原料剩余。稀盐酸破坏，调碱，二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析得淡黄色固体血根碱0.17g，收率88.2％，HPLC纯度99％。
实施例2
Figure BDA0003374698400000052
(1)化合物C的制备：反应器1中加入化合物A(10g，60mmol)，40mL甲苯，滴加二氯亚砜(3.94g，33mmol)，升温70℃反应，TLC跟踪至无原料剩余，减压浓缩除去多余的二氯亚砜，80mL甲苯稀释；反应器2中加入化合物B(11.2g，60mmol)，200mL甲苯，二异丙基乙胺(8.14g，63mmol)，反应器1中反应液在0℃下滴加至反应器2中，自然升至室温反应，TLC跟踪至无原料剩余，依次用5％NaOH，5％H2SO4，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，二氯甲烷重结晶得到13g白色固体，即为化合物C，收率64.4％，HPLC纯度99.1％。
(2)化合物I的制备：反应器3中加入化合物C(10g，29.8mmol)，40mLNMP，60％钠氢(1.3g，32.8mmol)，室温滴加硫酸二甲酯(4.52g，35.8mmol)，TLC跟踪至无原料剩余，二氯甲烷萃取，饱和食盐水水洗，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析得7.2g白色固体，即为化合物I，收率69.1％，HPLC纯度99.6％。
(3)氧化血根碱的制备：在反应器中加入化合物I(0.5g，1.43mmol)，氯化钯(0.0177g，0.1mmol)，30％双氧水(0.648g，5.72mmol)，三苯基膦(0.0524g，0.2mmol)，醋酸(50mL)，80℃反应50h，二氯甲烷萃取，饱和食盐水水洗，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析得白色固体氧化血根碱0.25g，收率50.3％，HPLC纯度99.1％。
(4)血根碱的制备：在反应器中加入氧化血根碱(0.2g，0.57mmol)，二氧六环(2mL)，0℃下滴加70％红铝甲苯溶液(0.3292g，1.14mmol)，自然升温至室温反应，TLC跟踪至无原料剩余。稀盐酸破坏，调碱，二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析得淡黄色固体血根碱0.15g，收率78.4％，HPLC纯度99.2％。
实施例3
Figure BDA0003374698400000061
(1)化合物C的制备：反应器1中加入化合物A(10g，60mmol)，40mL甲苯，滴加二氯亚砜(3.94g，33mmol)，升温70℃反应，TLC跟踪至无原料剩余，减压浓缩除去多余的二氯亚砜，80mL甲苯稀释；反应器2中加入化合物B(11.2g，60mmol)，200mL甲苯，二异丙基乙胺(8.14g，63mmol)，反应器1中反应液在0℃下滴加至反应器2中，自然升至室温反应，TLC跟踪至无原料剩余，依次用5％NaOH，5％H2SO4，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，二氯甲烷重结晶得到13g白色固体，即为化合物C，收率64.4％，HPLC纯度99.1％。
(2)化合物I的制备：反应器3中加入化合物C(10g，29.8mmol)，40mLNMP，60％钠氢(1.3g，32.8mmol)，室温滴加硫酸二甲酯(4.52g，35.8mmol)，TLC跟踪至无原料剩余，二氯甲烷萃取，饱和食盐水水洗，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析得7.2g白色固体，即为化合物I，收率69.1％，HPLC纯度99.6％。
(3)氧化血根碱的制备：在反应器中加入化合物I(0.5g，1.43mmol)，氯化钯(0.0177g，0.1mmol)，叔丁基过氧化氢(0.5155g，5.72mmol)，三苯基膦(0.0524g，0.2mmol)，THF(50mL)，60℃反应50h，二氯甲烷萃取，饱和食盐水水洗，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析得白色固体氧化血根碱0.23g，收率46.3％，HPLC纯度99.3％。
(4)血根碱的制备：在反应器中加入氧化血根碱(0.2g，0.57mmol)，二氧六环(2mL)，0℃下滴加三氟化硼乙醚(0.1618g，1.14mmol)，自然升温至室温反应，TLC跟踪至无原料剩余。稀盐酸破坏，调碱，二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析得淡黄色固体血根碱0.17g，收率88.8％，HPLC纯度99.3％。
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (10)

1.一种血根碱的化学合成方法，其特征在于：合成路线如下所示：
Figure FDA0003374698390000011
由中间体化合物I进行分子内芳香偶联反应制备得到氧化血根碱，氧化血根碱再经还原反应制备血根碱。
2.如权利要求1所述的血根碱的化学合成方法，其特征在于：所述分子内芳香偶联反应在钯催化剂、配体和氧化剂的作用下进行。
3.如权利要求1所述的血根碱的化学合成方法，其特征在于：
所述钯催化剂选自醋酸钯、三氟乙酸钯、氯化钯、Pd(dba)2和Pd(dppf)Cl2中的一种或多种；和/或
所述配体选自三苯基膦、DPPP、DPPF、BINAP、P(o-Tol)3、N，N-四甲基乙二胺、菲啰啉和L-脯氨酸中的一种或多种；和/或
所述氧化剂选自双氧水、叔丁基过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、高锰酸钾、二氧化锰、Oxone、过硫酸钠、过硫酸钾、焦硫酸钠、DDQ、苯醌和氧气中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的血根碱的化学合成方法，其特征在于：所述分子内芳香偶联反应的反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、DMF、甲苯、1，2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、醋酸、三氟乙酸和THF中的一种或多种。
5.如权利要求1-4之一所述的血根碱的化学合成方法，其特征在于：所述分子内芳香偶联反应的反应温度为-10～150℃。
6.如权利要求5所述的血根碱的化学合成方法，其特征在于：所述分子内芳香偶联反应的反应温度为0-50℃。
7.如权利要求1所述的血根碱的化学合成方法，其特征在于：所述还原反应中，还原剂选自氢化铝锂、红铝、DIBAL-H、硼烷、硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锂中的一种或多种。
8.如权利要求1所述的血根碱的化学合成方法，其特征在于：所述还原反应的反应溶剂选自THF、二氧六环、叔丁基甲醚和甲苯中的一种或多种。
9.如权利要求1或7或8所述的血根碱的化学合成方法，其特征在于：所述还原反应的反应温度为-30～70℃。
10.如权利要求9所述的血根碱的化学合成方法，其特征在于：所述还原反应的反应温度为-10～40℃。
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