CN114438038A - N-钙黏素多肽修饰间充质干细胞源性外泌体的制备和应用 - Google Patents

N-钙黏素多肽修饰间充质干细胞源性外泌体的制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种N‑钙黏素多肽修饰间充质干细胞源性外泌体的制备和应用，制备方法包括以下步骤：S1、构建含有信号肽序列‑标签序列‑柔性蛋白接头序列‑N‑钙粘素仿生多肽序列‑柔性蛋白接头序列‑标签序列‑跨膜蛋白序列的质粒，将构建的质粒转染构建稳定表达N‑钙粘素多肽的间充质干细胞；S2、从S1中构建的间充质干细胞内提取外泌体，提取得到的外泌体即为N‑钙黏素多肽修饰间充质干细胞源性外泌体，对其进行培养增殖；公开的该N‑钙黏素多肽修饰间充质干细胞源性外泌体的应用包括制备用于调控软骨细胞功能以及治疗软骨组织相关疾病的药物等方面。

Description

N-钙黏素多肽修饰间充质干细胞源性外泌体的制备和应用
技术领域
本发明涉及生物技术领域，具体涉及一种N-钙黏素多肽修饰间充质干细胞源性外泌体的制备和应用。
背景技术
间充质干细胞不仅能够自身修复受损组织，其也可以通过旁分泌作用参与组织修复功能。外泌体(Exosomes)是间充质干细胞旁分泌的重要功能性物质之一，其可以作用于受损部位的组织细胞和微环境，实现多种组织修复与再生的治疗性功能。在软骨组织损伤修复与再生方面，有文献研究表明间充质干细胞源性外泌体可以通过增加损伤部位软骨细胞的增值和浸润，增强基质合成和再生的免疫表型。
目前，间充质干细胞源性外泌体参与软骨修复与再生的主要方式是通过与靶细胞(软骨细胞)结合，经过膜融合将其自身携带的功能性miRNAs、mRNAs、蛋白和脂质等活性分子释放到软骨细胞中，激活或沉默软骨细胞相关通路的信号转导，进而调控软骨细胞的功能及生物学行为。然而，间充质干细胞源性外泌体实现软骨组织损伤修复与再生功能却存在一些问题，如间充质干细胞源性外泌体并不能够有效与软骨细胞结合，不能被软骨细胞特异性摄取，在治疗中则体现在无法在软骨组织细胞损伤部位聚集，限制了其治疗转化。
发明内容
因此，本发明实施例提供了一种N-钙黏素多肽修饰间充质干细胞源性外泌体的制备和应用，以解决上述背景技术中存在的问题。
为了实现上述目的，本发明实施例提供了以下技术方案：
第一方面，本发明实施例提供了一种间充质细胞源性外泌体，其膜表面修饰有N-钙黏素多肽。
第二方面，本发明实施例提供了一种N-钙黏素多肽修饰间充质干细胞源性外泌体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、构建含有信号肽序列-标签序列-柔性蛋白接头序列-N-钙粘素仿生多肽序列-柔性蛋白接头序列-标签序列-跨膜蛋白序列的质粒，将该质粒转染构建稳定表达N-钙粘素多肽的间充质干细胞；
S2、从S1中构建的间充质干细胞内提取外泌体，提取得到的外泌体即为N-钙黏素多肽修饰间充质干细胞源性外泌体，对其进行培养增殖。
优选地，S2中，从间充质干细胞内提取外泌体的操作具体是：使用超速离心法离心间充质干细胞，在离心后得到的上层清液中提取外泌体。
第三方面，本发明实施例提供了一种间充质干细胞，其稳定表达N-钙粘素多肽。
第四方面，本发明实施例提供了上述间充质干细胞源性外泌体在制备用于调控软骨细胞功能以及治疗软骨组织相关疾病的药物方面的应用。
与现有技术相比，本发明实施例至少具有以下有益效果：
(1)本发明实施例基于仿生多肽的功能化修饰技术，结合N-钙粘素仿生化介导的与软骨细胞的粘附连接作用，帮助间充质干细胞源性外泌体与软骨细胞的特异性结合，为以钙粘素为基础的仿生多肽修饰技术在间充质干细胞源性外泌体中的应用从而实现对目标组织细胞的精准治疗提供支持。
(2)本发明实施例首次采用以N-钙粘素多肽修饰干细胞源性外泌体，N-钙粘素为软骨细胞本身特异性高表达的膜蛋白，属于仿生化修饰靶向软骨细胞体系；N-钙黏素多肽可以特异性介导与软骨细胞及软骨组织的粘附连接作用，本实施例制备获得基于N-钙黏素多肽仿生化修饰的干细胞源性外泌体，实验结果显示，仿生化修饰后的干细胞源性外泌体可以靶向软骨细胞，提高软骨细胞对其的摄取效率；同时，N-钙黏素多肽仿生化修饰的干细胞源性外泌体基于自身特性，促进了软骨细胞增殖与迁移，暗示其可能具有软骨损伤的治疗功效，可为后续调控软骨细胞功能以及治疗提供支持。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面将对本发明实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是示例性的，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图引申获得其它的附图。
以下附图仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本发明可实施的限定条件，任何形式的调整，在不影响本发明所能产生的功效及所能达成的目的的前提下，均应仍落在本发明所揭示的技术内容能涵盖的范围内。
图1为实施例制备N-钙黏素多肽修饰间充质干细胞源性外泌体的流程；其中，1-间充质干细胞，2-软骨细胞，3-含有N-钙粘素仿生多肽序列的质粒，4-N-钙黏素仿生多肽，5-N-钙黏素多肽修饰间充质干细胞源性外泌体；
图2为实施例进行的N-钙黏素多肽修饰间充质干细胞源性外泌体的制备和表征，其中：
图2-(A)为构建的质粒结构示意图；
图2-(B)为质粒的酶切效果图；
图2-(C)为N-钙黏素多肽修饰间充质干细胞源性外泌体的标志性蛋白表达结果；
图2-(D)为N-钙黏素多肽修饰间充质干细胞源性外泌体的TEM结果图；
图3为软骨细胞对N-钙黏素多肽修饰间充质干细胞源性外泌体的流式细胞摄取效率；其中，control为空白对照组，exosomes为未修饰的间充质干细胞源性外泌体组，N-cadherin-exosomes为N-钙黏素多肽仿生化修饰的间充质干细胞源性外泌体组；
图4为N-钙黏素多肽修饰间充质干细胞源性外泌体对软骨细胞行为的影响结果(*P<0.05，**P<0.01)，图4-(A)～(D)中，PBS为PBS空白对照组、exosomes为间充质干细胞源外泌体组，N-cad-exosomes为N-钙黏素多肽仿生化修饰的间充质干细胞源性外泌体组；其中：
图4-(A)为软骨细胞在不同处理组中的CCK-8检测结果；
图4-(B)～(C)为软骨细胞在不同处理组中的Transwell实验结果；
图4-(D)为软骨细胞在不同处理组中的划痕实验结果。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图以及具体实施例，对本发明请进行进一步详细说明。应当理解，此处描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
在本发明的描述中，若存在术语“包括”、“具有”以及它们的任何变形，其意图皆在于覆盖不排他的包含，例如，包括了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于已明确列出的那些步骤或单元，而是还可包含虽然并未明确列出的但对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元，或者基于本发明构思进一步的优化方案所增加的步骤或单元。
实施例
本实施例制备得到了一种间充质干细胞源性外泌体，其膜表面修饰有N-钙黏素多肽，即为一种N-钙黏素多肽修饰间充质干细胞源性外泌体。其制备流程如图1所示。
接下来为本实施例的具体操作：
第一方面，本实施例进行了一种N-钙黏素多肽修饰间充质干细胞源性外泌体的制备和表征，如图2所示，具体流程如下：
通过基因工程的方法构建含有Signal peptide(信号肽序列)-HA(标签序列)-Linker(柔性蛋白接头序列)-N-cadherin peptide(N-钙粘素仿生多肽序列)-Linker(柔性蛋白接头序列)-Myc(标签序列)-Transmembrane domain(跨膜蛋白序列)的质粒，如图2-(A)所示；
使用酶切法鉴定上述质粒，鉴定结果如图2-(B)所示；转染构建稳定表达N-钙黏素多肽的间充质干细胞并通过超速离心法获得培养上清中的N-钙黏素多肽仿生化修饰的间充质干细胞源性外泌体，通过western blot检测外泌体标志性蛋白CD63、CD81和TSG101的表达，HA蛋白的表达证明了N-钙黏素多肽被成功修饰到了外泌体膜上，如图2-(C)所示；
通过透射电子显微镜(Transmission Electron Microscope，TEM)鉴定间充质干细胞源性外泌体和得到的N-钙黏素多肽仿生化修饰的间充质干细胞源性外泌体的形态和粒径(标尺100nm)，如图2-(D)所示，间充质干细胞源性外泌体和N-钙黏素多肽仿生化修饰的间充质干细胞源性外泌体均为杯状双层膜结构，粒径分布为40-100nm，证明N-钙黏素多肽修饰没有改变外泌体的形态和大小。
以上结果表明，我们获得了N-钙黏素多肽仿生化修饰的间充质干细胞源性外泌体。
第二方面，本实施例对得到的N-钙黏素多肽仿生化修饰的间充质干细胞源性外泌体进行软骨细胞靶向效果验证：
荧光共聚焦显微镜结果显示，在与软骨细胞孵育12小时后，相比于未修饰的间充质干细胞源性外泌体，N-钙黏素多肽仿生化修饰的间充质干细胞源性外泌体具有更好的软骨细胞靶向效果；
同时，流式细胞摄取结果表明，N-cadherin-exosomes具有更高的软骨细胞摄取效率；流式细胞摄取效率图表如图3所示，其中，control为空白对照组，exosomes为未修饰的间充质干细胞源性外泌体组，N-cadherin-exosomes为N-钙黏素多肽仿生化修饰的间充质干细胞源性外泌体组。
以上结果表明，通过N-钙黏素多肽的仿生化修饰，促进了外泌体与软骨细胞的特异性粘附连接作用，N-钙黏素多肽仿生化修饰的间充质干细胞源性外泌体能够有效被软骨细胞摄取，该特性为后续靶向影响软骨细胞功能提供了支持；因此，本实施例得到的是一种软骨细胞靶向的N-钙黏素多肽修饰间充质干细胞源性外泌体。
第三方面，本实施例评价了N-钙黏素多肽仿生化修饰的间充质干细胞源性外泌体对软骨行为的影响：
第一，以软骨细胞为受试细胞，分PBS空白对照组、间充质干细胞源外泌体组和N-钙黏素多肽仿生化修饰的间充质干细胞源性外泌体组三个处理组，分别进行CCK-8检测，检测结果如图4-(A)所示，CCK-8结果表明，与对照PBS组相比，间充质干细胞源外泌体组(exosomes)和N-钙黏素多肽仿生化修饰的间充质干细胞源性外泌体组(N-cad-exosomes)显著促进了软骨细胞的代谢活性，其中，N-钙黏素多肽仿生化修饰的间充质干细胞源性外泌体组具有更高的显著性差异(P<0.01)。
以上结果证明，N-钙黏素功能化修饰的间充质干细胞源外泌体可以显著促进软骨细胞的增殖；
第二，由于软骨损伤组织及周围的软骨细胞向受损部位的迁移对修复与再生具有重要作用，故本实施例评价了N-钙黏素功能化修饰的间充质干细胞源外泌体对软骨细胞迁移的影响：
如图4-(B)～(C)所示，Transwell结果表明，与对照PBS组相比，间充质干细胞源外泌体组和N-钙黏素仿生化修饰的间充质干细胞源外泌体组显著增加了软骨细胞的迁移细胞数量(>1.5fold change)，而N-钙黏素仿生化修饰的间充质干细胞源外泌体组与PBS组相比具有更高的显著性差异(P<0.01)。此外，划痕实验表明了相同的结果：如图4-(D)所示，间充质干细胞源外泌体组和N-钙黏素仿生化修饰的间充质干细胞组划痕愈合效果显著高于PBS组。
以上结果证明，N-钙黏素仿生化修饰的间充质干细胞源外泌体可以显著促进软骨细胞的迁移。
综上所述，本实施例得到的N-钙黏素多肽修饰间充质干细胞源性外泌体可有效靶向影响软骨细胞，提升软骨细胞对其的摄取效率，与未经修饰的间充质干细胞源性外泌体相比，可更加显著地促进软骨细胞的增殖与迁移，在制备用于调控软骨细胞功能以及治疗软骨组织相关疾病的药物方面具有十分广阔的应用前景。
以上实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述；这些未明确写出的实施例，也都应当认为是本说明书记载的范围。
上文中通过一般性说明及具体实施例对本发明作了较为具体和详细的描述。应当指出的是，在不脱离本发明构思的前提下，显然还可以对此具体实施例作出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。因此，本申请专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (5)

1.一种间充质干细胞源性外泌体，其特征在于，其膜表面修饰有N-钙黏素多肽。
2.一种N-钙黏素多肽修饰间充质干细胞源性外泌体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、构建含有信号肽序列-标签序列-柔性蛋白接头序列-N-钙粘素仿生多肽序列-柔性蛋白接头序列-标签序列-跨膜蛋白序列的质粒，将所述质粒转染构建稳定表达N-钙粘素多肽的间充质干细胞；
S2、从S1中构建的所述间充质干细胞内提取外泌体，提取得到的外泌体即为N-钙黏素多肽修饰间充质干细胞源性外泌体，对其进行培养增殖。
3.根据权利要求1所述的一种N-钙黏素多肽修饰间充质干细胞源性外泌体的制备方法，其特征在于，S2中，从所述间充质干细胞内提取所述N-钙黏素多肽修饰间充质干细胞源性外泌体的操作具体是：使用超速离心法离心所述间充质干细胞，在离心后得到的上层清液中提取所述N-钙黏素多肽修饰间充质干细胞源性外泌体。
4.一种间充质干细胞，其特征在于，所述间充质干细胞稳定表达N-钙粘素多肽。
5.权利要求1所述的一种间充质干细胞源性外泌体在制备用于调控软骨细胞功能以及治疗软骨组织相关疾病的药物方面的应用。
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