CN112941029A - 一种双向抗体重组的外泌体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公布了一种双向抗体重组的外泌体，该外泌体为CAR‑Exos，其包括有两种抗体，其中一个为具有遗传编码的抗人CD3抗体，另一个为具有遗传编码的抗人CD38抗体，本发明还公布了一种双向抗体重组的外泌体的制备方法，包括以下制作步骤：步骤一：每50mL细胞需要准备50μg pDisplay‑CD3 scfv‑CD38 nanobody质粒，用2mL Opti‑MEM培养基稀释质粒，混匀后静置5分钟；与现有技术相比，本发明的有益效果是：产生的双重靶向T细胞CD3和CD38受体的CAT‑Exos可以将人T细胞募集到CD38阳性多发性多发骨髓瘤细胞中，达到靶向治疗的目的。

Description

一种双向抗体重组的外泌体及其制备方法
技术领域
本发明涉及基因技术领域，具体为一种双向抗体重组的外泌体及其制备方法。
背景技术
CAR-T细胞疗法是指将经过设计的CAR-T细胞可在实验室培养生长，达到数十亿之多将扩增后的CAR-T细胞注入到患者体内，注入之后的T细胞也会在患者体内增殖，并杀死具有相应特异性抗原的肿瘤细胞。CAR是一种蛋白质受体，可使T细胞识别肿瘤细胞表面的特定蛋白质(抗原)，表达CAR的T细胞可识别并结合肿瘤抗原，进而攻击肿瘤细胞。这种表达CAR的T细胞被称为CAR-T。
表达嵌合抗原受体(CAR)的基因工程T细胞作为一种最有希望的针对血液恶性肿瘤的新治疗方法。但CAR-T疗法可引起快速而持久的临床反应，CAR-T细胞易受免疫抑制机制的影响，本专利提出一种名为双向抗体重组的外泌体(CAR-Exo)的开发，该外体作为细胞免疫的调节剂，可重新定向免疫效应细胞并控制其免疫反应性。。
发明内容
本发明的目的在于提供一种双向抗体重组的外泌体及其制备方法，以解决背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种双向抗体重组的外泌体，该外泌体为CAR-Exos，其包括有两种抗体，其中一个为具有遗传编码的抗人CD3抗体，另一个为具有遗传编码的抗人CD38抗体。
优选的，类血小板源性生长因子受体的跨膜域作为融合靶蛋白在外泌体CAR-Exos表面展示CD3抗体和CD38抗体。
优选的，该外泌体CAR-Exos用于治疗多发性多发骨髓瘤。
优选的，该外泌体CAR-Exos将人T细胞募集到CD38阳性多发性多发骨髓瘤细胞中。
一种双向抗体重组的外泌体的制备方法，包括以下制作步骤：
步骤一：每50mL细胞需要准备50μg pDisplay-CD3 scfv-CD38nanobody质粒，用2mL Opti-MEM培养基稀释质粒，混匀后静置5分钟；
步骤二：每50mL细胞需要准备100μL PEI试剂，用2mL Opti-MEM培养基稀释，混匀后静置5分钟；
步骤三：将步骤一、步骤二中试剂混匀静置15分钟；
步骤四：3.将试剂加入细胞中，混匀，放置于轨道摇床置于≥80％相对湿度和8％CO2的37℃培养箱内进行培养
步骤五：72h后收集外泌体；
步骤六：收获的细胞培养的上清液体含有将外泌体在4℃下以100×g离心10分钟，并以4000×g，离心30分钟，然后14000×g保持50分钟；
步骤七：然后收集上清液然后使用0.2μm注射器过滤器过滤后的上清在超高速离心转子中以200,000×g离心2小时；
步骤八：倒出上清液后，获得纯化后的外泌体。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：产生的双重靶向T细胞CD3和CD38受体的CAT-Exos可以将人T细胞募集到CD38阳性多发性多发骨髓瘤细胞中，达到靶向治疗的目的。
附图说明
图1为本发明的外泌体结构示意图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供一种技术方案：一种双向抗体重组的外泌体，该外泌体为CAR-Exos，其包括有两种抗体，其中一个为具有遗传编码的抗人CD3抗体，另一个为具有遗传编码的抗人CD38抗体。
其中，CD3抗体的全长蛋白序列为：
MDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDIRNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPWTFAGGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLQQSGPELVKPGASMKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKNLEWMGLINPYKGVSTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTTLTVFSGGGGSSSSGGGGSSSSGGGGSSSSPRDVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCTGSGRTFRNYPMAWFRQAPGKEREFVAGITWVGASTLYADFAKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYSCAAGRGIVAGRIPAEYADWGQGTQVTVSS。
CD38抗体的全长DNA序列为：
ATGGACATCCAGATGACCCAGACCACCAGCTCCCTCAGCGCCTCCCTCGGCGACAGAGTGACAATTAGCTGTAGAGCCAGCCAGGACATCAGAAACTACCTGAACTGGTATCAGCAAAAACCCGACGGCACAGTGAAGCTGCTGATCTACTACACCAGCAGACTGCACAGCGGTGTGCCCAGCAAGTTCTCAGGCTCTGGCAGCGGGACTGATTACAGCCTGACCATCAGCAATCTGGAACAGGAGGATATCGCCACCTACTTCTGCCAGCAGGGGAATACACTGCCTTGGACCTTTGCCGGCGGCACCAAGCTGGAAATCAAGGGCGGCGGCGGCTCCGGCGGCGGCGGAAGCGGCGGAGGCGGAAGCGAGGTGCAGCTGCAACAAAGCGGCCCTGAGCTGGTGAAACCAGGAGCCTCTATGAAAATCAGCTGCAAGGCCAGCGGCTACAGCTTCACCGGATACACAATGAACTGGGTCAAGCAGAGCCACGGAAAGAACCTGGAATGGATGGGCCTGATCAACCCTTACAAGGGAGTGAGCACATACAACCAGAAGTTTAAGGACAAGGCAACACTGACCGTGGACAAGTCCTCCTCGACCGCCTACATGGAACTGCTGTCACTGACATCTGAGGATTCTGCCGTGTACTACTGCGCCAGAAGCGGCTATTACGGCGATAGCGACTGGTACTTCGACGTTTGGGGCCAGGGCACGACCCTGACAGTCTTTAGCGGCGGCGGAGGCTCCTCTTCTAGCGGCGGCGGAGGTTCGAGCAGCTCTGGCGGAGGCGGCTCTAGCAGCTCCCCGCGGGATGTGCAGCTGCAGGAGAGCGGCGGCGGACTGGTGCAGGCCGGAGGCAGCCTGCGGCTGAGCTGCACCGGCAGCGGCAGGACCTTCCGGAACTACCCTATGGCCTGGTTCAGACAGGCTCCTGGCAAGGAAAGAGAGTTCGTGGCTGGCATCACCTGGGTGGGCGCTTCTACCCTGTACGCTGACTTCGCTAAAGGCAGATTCACCATCAGCCGGGACAACGCCAAGAATACCGTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGAAGCCCGAGGACACCGCCGTGTATTCTTGTGCCGCCGGCCGAGGAATCGTGGCCGGCCGGATCCCTGCCGAGTACGCCGATTGGGGCCAGGGCACACAGGTGACAGTGTCCAGC
类血小板源性生长因子受体的跨膜域作为融合靶蛋白在外泌体CAR-Exos表面展示CD3抗体和CD38抗体。
该外泌体CAR-Exos用于治疗多发性多发骨髓瘤。
该外泌体CAR-Exos将人T细胞募集到CD38阳性多发性多发骨髓瘤细胞中。
一种双向抗体重组的外泌体的制备方法，包括以下制作步骤：
步骤一：每50mL细胞需要准备50μg pDisplay-CD3 scfv-CD38nanobody质粒，用2mL Opti-MEM培养基稀释质粒，混匀后静置5分钟；
步骤二：每50mL细胞需要准备100μL PEI试剂，用2mL Opti-MEM培养基稀释，混匀后静置5分钟；
步骤三：将步骤一、步骤二中试剂混匀静置15分钟；
步骤四：3.将试剂加入细胞中，混匀，放置于轨道摇床置于≥80％相对湿度和8％CO2的37℃培养箱内进行培养
步骤五：72h后收集外泌体；
步骤六：收获的细胞培养的上清液体含有将外泌体在4℃下以100×g离心10分钟，并以4000×g，离心30分钟，然后14000×g保持50分钟；
步骤七：然后收集上清液然后使用0.2μm注射器过滤器过滤后的上清在超高速离心转子中以200,000×g离心2小时；
步骤八：倒出上清液后，获得纯化后的外泌体。
本专利提出一种名为双向抗体重组的外泌体(CAR-Exo)的开发，该外体作为细胞免疫的调节剂，可重新定向免疫效应细胞并控制其免疫反应性。通过在基因工程方法在外泌体上同时展示两种类型的抗体，其中一种抗体能特异针对人T细胞表面的CD3，另外一个纳米抗体(nanobody)特异识别多发性多发骨髓瘤的表面蛋白CD38，这样一种CAR-Exo同时结合T细胞表面和癌细胞，我们证明在体外和体内具有很高的抗癌免疫力。
如图1，创新性设计了的CAR-Exos，在外泌体表面具有遗传编码的抗人CD3和抗人CD38抗体。结果显示，产生的双重靶向T细胞CD3和CD38受体的CAT-Exos不仅可以将人T细胞募集到CD38阳性多发性多发骨髓瘤细胞中。重要的是，使用小鼠异种移植模型的体内研究表明，CAR-Exos具有出色的抗肿瘤活性。
与CAR-T细胞相比，CAR外泌体不表达程序性细胞死亡蛋白1(PD1)。与CAR-T疗法相比，本发明专利通过创新设计的CAR外泌体的给药相对安全。这项研究支持将外泌体用作仿生纳米囊泡。具有很好的市场应用前景，具有较好的普及前景，对于医疗上面有重要的意义。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (5)

1.一种双向抗体重组的外泌体，其特征在于：该外泌体为CAR-Exos，其表面包括有两种抗体，其中一个为具有遗传编码的抗人CD3抗体，另一个为具有遗传编码的抗人CD38抗体。
2.根据权利要求1所述的一种双向抗体重组的外泌体，其特征在于：类血小板源性生长因子受体的跨膜域作为融合靶蛋白在外泌体CAR-Exos表面展示CD3抗体和CD38抗体。
3.根据权利要求1所述的一种双向抗体重组的外泌体，其特征在于：该外泌体CAR-Exos用于治疗多发性多发骨髓瘤。
4.根据权利要求3所述的一种双向抗体重组的外泌体，其特征在于：该外泌体CAR-Exos将人T细胞募集到CD38阳性多发性多发骨髓瘤细胞中。
5.一种权利要求1-4任意一项所述的双向抗体重组的外泌体的制备方法，其特征在于，包括以下制作步骤：
步骤一：每50mL细胞需要准备50μg pDisplay-CD3 scfv-CD38 nanobody质粒，用2mLOpti-MEM培养基稀释质粒，混匀后静置5分钟；
步骤二：每50mL细胞需要准备100μL PEI试剂，用2mL Opti-MEM培养基稀释，混匀后静置5分钟；
步骤三：将步骤一、步骤二中试剂混匀静置15分钟；
步骤四：3.将试剂加入细胞中，混匀，放置于轨道摇床置于≥80％相对湿度和8％CO2的37℃培养箱内进行培养
步骤五：72h后收集外泌体；
步骤六：收获的细胞培养的上清液体含有将外泌体在4℃下以100×g离心10分钟，并以4000×g，离心30分钟，然后14000×g保持50分钟；
步骤七：然后收集上清液然后使用0.2μm注射器过滤器过滤后的上清在超高速离心转子中以200,000×g离心2小时；
步骤八：倒出上清液后，获得纯化后的外泌体。
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