CN114432490A - 3d打印材料及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种3D打印材料，该材料包括趋化因子、负载促成骨因子的聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒和胶原；将负载促成骨因子的聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒分散于趋化因子溶液中，加入胶原溶解后，获得所述3D打印材料，该材料能够通过时间与空间的精准调控实现对MSCs趋化、促成骨因子的按需递送，降低材料的总载药量，减小副作用，降低成本，促进高效成骨。

Description

3D打印材料及其制备方法和应用
技术领域
本申请涉及生物医学技术领域，具体而言，涉及一种3D打印材料及 其制备方法和应用。
背景技术
3D打印骨支架材料可进行个性化设计，从而匹配患者复杂形态的骨缺 损，在骨再生与骨组织工程领域展现出广阔的应用前景。为了提升3D打印 支架材料的骨修复效果，常需要负载药物、细胞因子及蛋白等生物活性因 子以促进新骨形成。然而，如何实现负载药物的时序控释与按需精准释放， 使得材料中所负载的药物或因子在最低载荷量发挥最大效果，从而降低成 本，减小药物副作用，是目前亟待解决的问题。例如，材料植入后需要募集自体干细胞到达缺损区域，随后促进干细胞的成骨向分化。因此，在骨 损伤修复与骨再生过程中，若能够在适当时间序列、按需精准递送生物活 性因子，时序调控干细胞趋化与成骨分化过程，可使载药效果最大化，不 仅能够高效修复骨缺损，并且能够降低成本，减小药物副作用，减轻社会 经济负担。
然而，3D打印材料在生物活性因子递送方面存在两大问题：1)现有 递送系统常依赖于支架中不同生物材料的不同降解特性与降解时间来实 现因子的序列释放，具有不可控性；2)经典诱导因子多为蛋白(如，经 典趋化因子SDF-1、经典促成骨因子BMP-2)，若在3D打印前混入生物墨 水中，打印过程中蛋白降解率高，大多数因子在3D打印后已经降解或失效， 若采用3D打印后再浸润负载的方案，因子仅吸附于支架表面，常形成短期 突释，无法实现稳定的释放，更不能按需序列释放。而且支架不便于消毒。
刺激释放的设计理念为解决上述问题、实现因子的时序按需释放带来 可能。相比于pH改变、温度改变、超声刺激等方法，近红外光(NIR)刺 激作用温和，避免不必要的刺激损伤。目前，已有发明(CN202110384198.8、 CN202010616171.2、CN201711307308.0)利用NIR响应性材料的光热特性， 通过将NIR光能转变为热能而实现骨修复材料及周围组织高热(约 50～60℃)，以达到NIR调控抗肿瘤的效果。同时，骨修复材料可释放或通 过响应NIR刺激控制性递送化疗药物，有效杀伤病灶局部肿瘤细胞。此外， NIR响应性材料的光热特性已被证实具有理想的抗菌作用。例如，王怀雨 等人(CN202010207995.4)通过在羟基磷灰石支架表面增加二价金属离子 修饰的二维黑磷纳米材料及可降解高分子聚合物涂层，赋予骨支架NIR响 应特性。通过施加NIR刺激调节骨支架植入部位的温度，在较高温度 (45～60℃)和较低温度(39～42℃)时分别实现抗菌和促成骨的效果。 然而，在目前已有研究中，NIR响应性材料响应NIR刺激伴随的局部高热 在杀伤肿瘤细胞、细菌的同时，可能会损伤正常组织和细胞，不利于新生 骨组织形成。同时，尽管上述促成骨支架能够通过黑磷的降解和二价金属 离子(锌离子、钙离子)的缓释与局部微热协同作用，促进缺损部位的骨 修复，但其对骨组织再生的调节依旧依赖磷、锌、钙等促成骨离子的缓释， 仍难以实现对复杂骨再生进程的序列、精准调控。
发明内容
本发明提供了一种3D打印材料，该材料包括趋化因子、负载促成骨 因子的聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒和胶原；将负载促成骨因子的 聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒分散于趋化因子溶液中，加入胶原溶 解后，获得所述3D打印材料。
进一步的，该材料还包括：
(1)将纳米羟基磷灰石颗粒分散于多巴胺盐溶液中获得聚多巴胺包 裹的纳米羟基磷灰石颗粒；
(2)所述趋化因子为骨修复早期具有促成血管能力或趋化能力或促 成骨能力的药物或营养物、所述促成骨因子为骨修复后期能够促进骨修复 进程的药物或营养物或者所述趋化因子为趋化间充质干细胞的药物、所述 促成骨因子为通过表观遗传调控促成骨的药物；并且所述趋化因子和所述 促成骨因子均为小分子化合物；
(3)将促成骨因子分散于聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒悬浊 液中获得所述负载促成骨因子的聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒。
更进一步的，
(1)所述多巴胺盐溶液中的多巴胺盐与所述纳米羟基磷灰石颗粒的 质量比为1:5-1:2；
(2)所述多巴胺盐溶液为多巴胺-Tris盐酸盐溶液；
(3)采用超声震荡和/或磁力搅拌使得所述纳米羟基磷灰石颗粒分散 于所述多巴胺盐溶液中，然后离心去除未反应的多巴胺分子，获得所述聚 多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒；
(4)所述促成骨因子为帕吉林；所述趋化因子为辛伐他汀；
(5)当所述趋化因子为辛伐他汀时，所述胶原与所述趋化因子辛伐 他汀的质量比为300:1-200:1；
(6)当所述促成骨因子为帕吉林时，所述胶原与促成骨因子帕吉林 的质量比为40:1-10:1，所述胶原与负载促成骨因子帕吉林的聚多巴胺包裹 的纳米羟基磷灰石颗粒的质量比为4:1-1:1。
具体的，
(1)按照10mg/mL的比例将纳米羟基磷灰石颗粒分散于2mg/mL 的多巴胺-Tris盐酸盐溶液中，600rpm磁力搅拌反应6小时；反应结束后， 通过13000rpm离心20分钟，所得沉淀用去离子水洗涤3次，每次通过 13000rpm离心20分钟去除未反应多巴胺分子，获得聚多巴胺包裹的纳米 羟基磷灰石颗粒；
(2)将聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒用1×磷酸盐缓冲溶液配 制成10mg/mL的悬浊液，将帕吉林按66.7mmol/L溶于上述溶液，室温 旋转混合24小时，12000rpm高速离心5分钟，所得沉淀即为负载帕吉林 的聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒；
(3)10mmol/L的辛伐他汀乙醇溶液用去离子水稀释得到0.5mmol/L 的辛伐他汀溶液；将负载帕吉林的聚多巴胺包裹纳米羟基磷灰石颗粒按50 mg/mL分散于所述辛伐他汀溶液中，按50mg/mL加入胶原，磁力搅拌30 分钟至粘稠状，4℃静置过夜，充分混匀，获得所述3D打印材料。
本发明还提供一种3D打印材料的制备方法，包括如下步骤：
(1)将纳米羟基磷灰石颗粒分散于多巴胺盐溶液中获得聚多巴胺包 裹的纳米羟基磷灰石颗粒；
(2)将促成骨因子分散于聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒悬浊 液中获得负载促成骨因子的聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒；
(3)将负载促成骨因子的聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒分散 于趋化因子溶液中；
(4)在步骤(3)获得的溶液中加入胶原搅拌至粘稠状。
进一步的，该制备方法还包括如下(1)-(6)的一项或多项：
(1)所述趋化因子为骨修复早期具有促成血管能力或趋化能力或促 成骨能力的药物或营养物、所述促成骨因子为骨修复后期能够促进骨修复 进程的药物或营养物或者所述趋化因子为趋化间充质干细胞的药物、所述 促成骨因子为通过表观遗传调控促成骨的药物，并且所述趋化因子和所述 促成骨因子均为小分子化合物；优选的，所述促成骨因子为帕吉林，所述 趋化因子为辛伐他汀；
(2)所述多巴胺盐溶液为多巴胺-Tris盐酸盐溶液；
(3)采用超声震荡和/或磁力搅拌使得所述纳米羟基磷灰石颗粒分散 于所述多巴胺盐溶液中，然后离心去除未反应的多巴胺分子，获得所述聚 多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒；
(4)所述多巴胺盐溶液与所述纳米羟基磷灰石颗粒的质量比为5:2；
(5)当所述趋化因子为辛伐他汀时，所述胶原与所述趋化因子辛伐 他汀的质量比为300:1-200:1；
(6)当所述促成骨因子为帕吉林时，所述胶原与促成骨因子帕吉林 的质量比为40:1-10:1，所述胶原与负载促成骨因子帕吉林的聚多巴胺包裹 的纳米羟基磷灰石颗粒的质量比为4:1-1:1。
具体的，
(1)按照10mg/mL的比例将纳米羟基磷灰石颗粒分散于2mg/mL 的多巴胺-Tris盐酸盐溶液中，600rpm磁力搅拌反应6小时；反应结束后， 通过13000rpm离心20分钟，所得沉淀用去离子水洗涤3次，每次通过 13000rpm离心20分钟去除未反应多巴胺分子，获得聚多巴胺包裹的纳米 羟基磷灰石颗粒；
(2)将聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗用1×磷酸盐缓冲溶液配制 成10mg/mL的悬浊液，将帕吉林按66.7mmol/L溶于上述溶液，室温旋 转混合24小时，12000rpm高速离心5分钟，所得沉淀即为负载帕吉林的 聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒；
(3)10mmol/L的辛伐他汀乙醇溶液用去离子水稀释得到0.5mmol/L 的辛伐他汀溶液；将负载帕吉林的聚多巴胺包裹纳米羟基磷灰石颗粒按50 mg/mL分散于所述辛伐他汀溶液中，按50mg/mL加入胶原，搅拌30分 钟至粘稠状，4℃静置过夜，充分混匀，获得所述3D打印材料。
本发明还提供一种前述的3D打印材料或制备方法制备的3D打印材 料在制备骨缺陷修复以及骨再生药物或器械中的应用。
具体的，所述应用为将所述3D打印材料打印为可植入到待修复部位 的支架。
更具体的，
(1)使用挤压式三维打印机打印支架；
(2)打印参数为：料筒温度4℃，针头直径300μm，打印压力100kPa， 针头移动速度20mm/s，线距1.5mm，打印平台温度为室温(实际室温控 制在20-21℃)；
(3)所述药物或器械在植入部位可通过近红外光刺激按需释放促成 骨因子，近红外光刺激强度0.5W/cm2。
本发明的有益效果包括：
本发明基于胶原与近红外光控释的聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石 颗粒，构建近红外光刺激响应按需释放促成骨因子的3D打印材料，其时 空控释的实现方式为：外层胶原负载趋化因子，实现植入早期趋化因子的 稳定释放，对自体间充质干细胞进行快速趋化与募集；胶原内部分散的聚 多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒具有近红外光响应特性，能够在体外近 红外光刺激下按需、控制性释放促成骨因子，通过调节近红外光刺激强度 稳定局部组织温度在合适范围(＜45℃)内，同时完成促成骨因子的高效、 稳定释放。通过对MSCs趋化、促成骨因子的序列、按需递送，降低材料 的总载药量，减小副作用，降低成本，有利于两种因子发挥协同作用，实 现对复杂骨再生进程在时间与空间上的精准调控，进一步促进高效成骨。
本发明采用聚多巴胺涂层改性纳米羟基磷灰石颗粒作为NIR响应性光 热材料，一方面，相较于其他NIR响应性材料，聚多巴胺涂层具有促进细 胞粘附、增殖、分化的优势，生物相容性良好。另一方面，聚多巴胺改性 材料表面具有大量的邻苯二酚等功能基团，可同时作为药物递送的有效载 体，赋予3D打印材料NIR响应性、按需、控制性释放促成骨因子的特性， 进而使趋化因子、促成骨因子能够序列作用于骨缺损部位组织，调节骨再 生进程，有利于新生骨组织的生成。
本发明采用小分子化合物辛伐他汀作为间充质干细胞(MSCs)趋化 因子，采用小分子化合物帕吉林通过表观遗传学途径促进MSCs成骨，不 仅避免了蛋白类因子易降解的问题，且创新性地实现了“老药新用”，构建 了安全、高效、低成本的3D打印骨支架材料。
附图说明
图1为本发明3D打印材料的支架(胶原+辛伐他汀+负载帕吉林的聚多巴 胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒，Col+SIM+nHA@PDA-PGL支架)及对照 3D打印支架(胶原+聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒，Col+nHA@PDA 支架)打印及交联后实物图；
图2为本发明3D打印材料的支架(Col+SIM+nHA@PDA-PGL支架)及 对照3D打印支架(Col+nHA@PDA支架)的扫描电镜(SEM)图；
图3为本发明3D打印材料的支架(Col+SIM+nHA@PDA-PGL支架)及 对照3D打印支架在不同近红外光刺激强度下温度随时间变化曲线图；其 中，图3A为对照3D打印支架1(胶原，Col支架)，图3B为对照3D打 印支架2(Col+nHA@PDA支架)，图3C为对照3D打印支架3(胶原+ 辛伐他汀+聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒，Col+SIM+nHA@PDA支 架)，图3D为本发明3D打印材料的支架(Col+SIM+nHA@PDA-PGL支 架)；
图4为本发明3D打印材料的支架(Col+SIM+nHA@PDA-PGL支架)及 对照3D打印支架在0.5W/cm2近红外光刺激强度下光热效应图；
图5为本发明3D打印材料的支架(Col+SIM+nHA@PDA-PGL支架)及 对照3D打印支架在0.5W/cm2的光稳定性曲线图；
图6为本发明3D打印材料的支架(Col+SIM+nHA@PDA-PGL支架)及 对照3D打印支架的抗压试验以及溶胀比结果图，其中图6A为本发明3D 打印材料的支架(Col+SIM+nHA@PDA-PGL支架)及对照3D打印支架 的应力-应变曲线图；图6B为本发明3D打印材料的支架 (Col+SIM+nHA@PDA-PGL支架)及对照3D打印支架的压缩模量图；
图6C为本发明3D打印材料的支架(Col+SIM+nHA@PDA-PGL支架)及 对照3D打印支架的抗压强度图(与Col组比较*P<0.05，**P<0.01)；
图7为帕吉林载荷于纳米羟基磷灰石颗粒表面的近红外光控释3D打印材 料的支架(Col+SIM+nHA@PDA-PGL支架)与帕吉林载荷于胶原中的非 近红外光控释对照组3D打印支架(Col+SIM+PGL+nHA@PDA支架)的 帕吉林释放曲线图；
图8为负载辛伐他汀3D打印材料的支架(Col+SIM+nHA@PDA支架)及 对照3D打印支架(Col+nHA@PDA)趋化兔骨髓间充质干细胞(BMMSCs) 能力检测的结晶紫染色图；
图9为本发明3D打印材料的支架(Col+SIM+nHA@PDA-PGL支架)及 对照3D打印支架植入新西兰大耳白兔6mm颅骨缺损的术中图；
图10为本发明3D打印材料的支架(Col+SIM+nHA@PDA-PGL支架)与 对照3D打印支架修复新西兰大耳白兔6mm颅骨缺损8周后的Micro-CT 扫描三维重建图；
图11为本发明3D打印材料的支架(Col+SIM+nHA@PDA-PGL支架)及 对照3D打印支架修复新西兰大耳白兔6mm颅骨缺损8周后的Micro-CT 定量分析图；其中图11A为骨体积分数定量图；图11B为骨密度定量图； 图11C为骨小梁数目定量图；图11D为骨小梁分离度定量图(与 Col+nHA@PDA组比较*P<0.05；**P<0.01)；
图12为本发明3D打印材料制备及应用原理图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步说明和描述，但所描述的实施例 仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明和实施 例中，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其 他发明和实施例，都属于本发明保护的范围。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径 得到。
实施例1、一种3D打印材料
其制备方法如下:
(1)聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒的制备
配置500mL Tris盐酸盐缓冲溶液，称取0.788g Tris-盐酸盐粉末 (Aladdin，中国)溶于500mL去离子水中，用1mol/L氢氧化钠(NaOH) 溶液调pH至8.5。称取100mg多巴胺盐酸盐粉末(Sigma，美国)，溶于 50mL Tris-盐酸盐溶液中，得到2mg/mL多巴胺-Tris盐酸盐溶液。称取500mg纳米羟基磷灰石颗粒(Sigma，美国)，分散于2mg/mL多巴胺-Tris 盐酸盐溶液中，室温条件下避光磁力搅拌(600rpm)反应6小时。反应 结束后使用高速离心机(13000rpm)离心20分钟，弃去上清，保留沉淀。 向沉淀中加入10mL去离子水，吹打沉淀，超声分散10分钟，继续使用 高速离心机(13000rpm)离心20分钟，反复冲洗离心3次，去除未反应 的多巴胺分子。最终获得聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒 (nHA@PDA)。
(2)负载帕吉林的聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒 (nHA@PDA-PGL)的制备
将制备好的聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒(nHA@PDA)用1× 磷酸盐缓冲溶液(PBS)配制成10mg/mL的悬浊液。将帕吉林(PGL，Sigma， 美国)按66.7mmol/L溶于上述溶液。置于旋转混合仪中室温旋转24小时， 高速离心机(12000rpm)离心5分钟，弃去上清，获得沉淀为负载帕吉 林的聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒(nHA@PDA-PGL)。
(3)负载辛伐他汀和帕吉林的近红外光控释胶原3D打印材料 (Col+SIM+nHA@PDA-PGL)的制备
配置10mmol/L的辛伐他汀(SIM，Sigma，美国)乙醇溶液，用去 离子水稀释至0.5mmol/L。将负载帕吉林的聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰 石颗粒(nHA@PDA-PGL)按50mg/mL分散于上述辛伐他汀溶液中。将 Ⅰ型胶原(Col，考力森生物科技有限公司，河北)按50mg/mL溶于上述 分散有nHA@PDA-PGL的SIM溶液中，搅拌30分钟至粘稠状，4℃静置 过夜备用。取两个20mL注射器，用长约1厘米的输液软管相连，将溶解 后的材料放入其中一个注射器中，排除空气，两注射器对推80次，充分 混匀，获得负载辛伐他汀和帕吉林的近红外光控释胶原3D打印材料 (Col+SIM+nHA@PDA-PGL)。
(4)负载辛伐他汀和帕吉林的近红外光控释胶原3D打印支架 (Col+SIM+nHA@PDA-PGL支架)的制备
将负载辛伐他汀(SIM)和帕吉林(PGL)的近红外光控释胶原3D打印材 料(Col+SIM+nHA@PDA-PGL)置入料筒中，使用挤压式三维打印机 (3D-Bioplotter，EnvisionTEC，德国)打印支架。打印参数为：料筒温度 4℃，针头直径300μm，打印压力100kPa，针头移动速度20mm/s，线距 1.5mm，打印平台温度为室温(实际室温控制在20-21℃)。打印完毕后将 支架室温浸泡于1mmol/L的京尼平溶液24小时进一步交联，交联后分别 用乙醇洗脱1次15分钟，去离子水洗脱3次，每次5分钟，去除多余的 交联剂。-20℃冷冻过夜，冷冻干燥机(SPEX6770，LABCONCO，德国) 冻干24小时后得到负载辛伐他汀和帕吉林的近红外光控释胶原3D打印支 架(Col+SIM+nHA@PDA-PGL支架)。其在打印后及交联冻干后的大体结 构如图1所示，支架大小：10×10×2mm。
实施例2、本发明3D打印材料的支架(Col+SIM+nHA@PDA-PGL支架) 的形貌分析及光热特性
(1).形貌分析
将冻干后的本发明3D打印材料的支架(Col+SIM+nHA@PDA-PGL 支架)及对照组3D打印支架(胶原+聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石， Col+nHA@PDA支架)真空喷金，通过场发射扫描电镜(SU8010，Hitachi， 日本)观察支架表面形貌及内部微结构，电压为5.0kV。
本发明3D打印材料的支架(Col+SIM+nHA@PDA-PGL支架)及对 照组3D打印支架(Col+nHA@PDA支架)的表面形貌扫描电镜图如图2 所示，通过比较可见，本发明的支架内部为多孔结构，表面可见聚多巴胺 包裹的纳米羟基磷灰石颗粒(nHA@PDA)均匀分布，负载辛伐他汀(SIM) 和帕吉林(PGL)两种药物对支架微观结构无明显影响。
(2).光热效应
为检测本发明3D打印材料的支架(Col+SIM+nHA@PDA-PGL支架) 的近红外光刺激下的光热效应，实验使用808nm波长的近红外激光激发 器(MDL-III-808，长春新产业，中国)，分别对本发明3D打印材料的支 架(Col+SIM+nHA@PDA-PGL支架)及三组对照组3D打印支架进行不 同强度的近红外光照，照射时长为10分钟，照射强度分别为0.4W/cm2、 0.5W/cm2及0.6W/cm2。使用热成像仪(875-1i，Testo，德国)记录各组 3D打印支架的温度变化。结果如图3所示，在0.5W/cm2近红外刺激强度 下，Col+SIM+nHA@PDA-PGL支架在4分钟内温度升至42℃后温度趋于 稳定，考虑到材料植入体内后进行近红外光刺激时局部温度不宜过高，所 以选择0.5W/cm2为后续实验使用的近红外光刺激强度。
随后检测本发明3D打印材料的支架(Col+SIM+nHA@PDA-PGL支 架)及对照组3D打印支架在相同近红外光刺激下的温度变化差异，使用 热成像仪记录各组支架在0.5W/cm2强度下照射十分钟的温度变化。结果 如图4所示，对照组3D打印支架1(胶原，Col支架)不具有光热特性， 温度不随近红外光照射而变化，对照组3D打印支架2(胶原+聚多巴胺包 裹的纳米羟基磷灰石，Col+nHA@PDA支架)具有光热特性，负载辛伐他 汀(SIM)和帕吉林(PGL)对支架光热特性无明细影响。
为进一步检测本发明3D打印材料的支架支架 (Col+SIM+nHA@PDA-PGL支架)的光热稳定性，在0.5W/cm2强度下， 对本发明3D打印材料的支架(Col+SIM+nHA@PDA-PGL支架)及对照 组3D打印支架(Col+nHA@PDA支架)进行循环照射，照射5分钟，支 架自然冷却5分钟，共计循环照射5次，用热成像仪记录照射期间及冷却 期间的材料温度变化。结果如图5所示，本发明3D打印材料的支架 (Col+SIM+nHA@PDA-PGL支架)经过多次光照后，温度峰值无明显变 化，自然冷却后温度均能恢复到初始温度，具有一定的光热稳定性，可用 于药物按需刺激释放。
实施例3、本发明3D打印材料的支架(Col+SIM+nHA@PDA-PGL支架) 及对照组3D打印支架的抗压特性
为验证本发明3D打印材料的支架(Col+SIM+nHA@PDA-PGL支架) 的抗压特性，使用电子万能材料力学试验机(5969 50KN，Instron英斯特， 美国)，在室温下，以0.5mm/min的压缩速度对支架进行压缩，压缩至形 变30％，绘制应力-应变曲线图，计算抗压强度，以应变5％至15％的曲线 斜率计算压缩模量，结果如图6A-6C所示。应力-应变曲线显示，对照组3D打印支架2(Col+nHA@PDA支架)及本发明3D打印材料的支架 (Col+SIM+nHA@PDA-PGL支架)在形变30％的最大应力均显著高于对 照组3D打印材料1(Col支架)，抗压强度及压缩模量也显著高于对照组 3D打印材料1(Col)支架，负载辛伐他汀(SIM)和帕吉林(PGL)对 抗压强度及压缩模量无明显影响。
实施例4、本发明3D打印材料的支架(Col+SIM+nHA@PDA-PGL支架) 近红外刺激药物释放检测
为检测本发明3D打印材料的支架(Col+SIM+nHA@PDA-PGL支架) 在近红外光刺激下帕吉林(PGL)的释放，将帕吉林载荷于聚多巴胺包裹 的纳米羟基磷灰石上的本发明3D打印材料的支架 (Col+SIM+nHA@PDA-PGL支架)与帕吉林载荷于胶原(Col)中的非近 红外光控释对照组3D打印支架(Col+SIM+PGL+nHA@PDA支架)置于 1mL 1×磷酸盐缓冲溶液(PBS)中，在第3、7、11天对 Col+SIM+nHA@PDA-PGL支架进行近红外光刺激，在不同时间点采集溶液，用紫外-可见光分光光度计(Cary 60，安捷伦，美国)测定在257nm 波长下的吸光度，计算并绘制帕吉林释放曲线。结果如图7所示，近红外 光控释支架(Col+SIM+nHA@PDA-PGL支架)在近红外光刺激下快速释 放帕吉林，在非刺激期间缓慢释放；非近红外光控释对照组3D打印支架 (Col+SIM+PGL+nHA@PDA支架)持续快速释放帕吉林，在第七天释放 超过80％，结果表明近红外光控释支架(Col+SIM+nHA@PDA-PGL支架) 能够实现近红外光刺激响应的帕吉林按需控释。
实施例5、辛伐他汀(SIM)的体外骨髓间充质干细胞趋化效果检测
使用Transwell法检测负载辛伐他汀3D打印支架 (Col+SIM+nHA@PDA支架)及对照组3D打印支架(Col+nHA@PDA 支架)趋化兔骨髓间充质干细胞(BMMSCs)的能力。将支架置于下室内， 细胞培养于上室，培养24小时后擦去上室细胞，用1％结晶紫染色，结果 如图8所示，负载辛伐他汀3D打印支架(Col+SIM+nHA@PDA支架)的 细胞穿膜数量显著高于对照组3D打印支架(Col+nHA@PDA支架)，结 果显示辛伐他汀具有趋化兔骨髓间充质干细胞(BMMSCs)的能力。
实施例6、本发明3D打印材料的支架(Col+SIM+nHA@PDA-PGL支架) 的体内应用实例及促成骨效果检测
使用2.5-3kg的雄性新西兰大耳白兔制备双侧颅骨缺损，缺损直径为 6mm，缺损部位分别植入对照组3D打印支架(Col+nHA@PDA支架)、 非近红外光控释对照组3D打印支架(Col+SIM+PGL+nHA@PDA支架) 及近红外光控释3D打印支架(Col+SIM+nHA@PDA-PGL支架)，打印支 架直径6.5mm，高1.5mm，术中图如图9所示。在植入后的第3、7和 11天对近红外光控释3D打印支架(Col+SIM+nHA@PDA-PGL支架)植 入部位进行近红外光刺激，刺激强度0.5W/cm2，刺激时间5分钟。术后8 周取材，进行Micro-CT及组织学分析。Micro-CT三维重建如图10所示， 八周后，颅骨缺损从边缘向中心有不同程度的新骨形成，相比于对照组3D 打印支架(Col+nHA@PDA支架)，两组载药3D打印支架植入的缺损处 新骨形成更多，且近红外光控释3D打印支架(Col+SIM+nHA@PDA-PGL 支架)植入的缺损处新骨形成显著多于非近红外光控释对照组3D打印支 架(Col+SIM+PGL+nHA@PDA支架)。Micro-CT定量分析如图11所示， 近红外光控释3D打印支架(Col+SIM+nHA@PDA-PGL支架)的骨体积 分数、骨密度和骨小梁数目均显著高于对照组3D打印支架 (Col+nHA@PDA支架)及非近红外光控释对照组3D打印支架(Col+SIM+PGL+nHA@PDA支架)，且近红外光控释3D打印支架(Col+SIM+nHA@PDA-PGL支架)的骨小梁分离度显著低于其他两种。 结果表明近红外光控释3D打印支架(Col+SIM+nHA@PDA-PGL支架) 通过按需释放帕吉林，可有效增强颅骨缺损处的骨组织再生。

Claims (10)

1.一种3D打印材料，其特征在于，所述材料包括趋化因子、负载促成骨因子的聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒和胶原；将负载促成骨因子的聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒分散于趋化因子溶液中，加入胶原溶解后，获得所述3D打印材料。
2.根据权利要求1所述的3D打印材料，其特征在于，包括如下(1)-(3)的一项或多项：
(1)将纳米羟基磷灰石颗粒分散于多巴胺盐溶液中获得聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒；
(2)所述趋化因子为骨修复早期具有促成血管能力或趋化能力或促成骨能力的药物或营养物、所述促成骨因子为骨修复后期能够促进骨修复进程的药物或营养物或者所述趋化因子为趋化间充质干细胞的药物、所述促成骨因子为通过表观遗传调控促成骨的药物；并且所述趋化因子和所述促成骨因子均为小分子化合物；
(3)将促成骨因子分散于聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒悬浊液中获得所述负载促成骨因子的聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒。
3.根据权利要求2所述的3D打印材料，其特征在于，包括如下(1)-(6)的一项或多项：
(1)所述多巴胺盐溶液中的多巴胺盐与所述纳米羟基磷灰石颗粒的质量比为1:5-1:2；
(2)所述多巴胺盐溶液为多巴胺-Tris盐酸盐溶液；
(3)采用超声震荡和/或磁力搅拌使得所述纳米羟基磷灰石颗粒分散于所述多巴胺盐溶液中，然后离心去除未反应的多巴胺分子，获得所述聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒；
(4)所述促成骨因子为帕吉林；所述趋化因子为辛伐他汀；
(5)当所述趋化因子为辛伐他汀时，所述胶原与所述趋化因子辛伐他汀的质量比为300:1-200:1；
(6)当所述促成骨因子为帕吉林时，所述胶原与促成骨因子帕吉林的质量比为40:1-10:1，胶原与负载促成骨因子帕吉林的聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒的质量比为4:1-1:1。
4.根据权利要求3所述的3D打印材料，其特征在于，包括如下(1)-(3)的一项或多项：
(1)按照10mg/mL的比例将纳米羟基磷灰石颗粒分散于2mg/mL的多巴胺-Tris盐酸盐溶液中，600rpm磁力搅拌反应6小时；反应结束后，通过13000rpm离心20分钟，所得沉淀用去离子水洗涤3次，每次通过13000rpm离心20分钟去除未反应多巴胺分子，获得聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒；
(2)将聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒用1×磷酸盐缓冲溶液配制成10mg/mL的悬浊液，将帕吉林按66.7mmol/L溶于上述溶液，室温旋转混合24小时，12000rpm高速离心5分钟，所得沉淀即为负载帕吉林的聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒；
(3)10mmol/L的辛伐他汀乙醇溶液用去离子水稀释得到0.5mmol/L的辛伐他汀溶液；将负载帕吉林的聚多巴胺包裹纳米羟基磷灰石颗粒按50mg/mL分散于所述辛伐他汀溶液中，按50mg/mL加入胶原，磁力搅拌30分钟至粘稠状，4℃静置过夜，充分混匀，获得所述3D打印材料。
5.一种3D打印材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将纳米羟基磷灰石颗粒分散于多巴胺盐溶液中获得聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒；
(2)将促成骨因子分散于聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒悬浊液中获得负载促成骨因子的聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒；
(3)将负载促成骨因子的聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒分散于趋化因子溶液中；
(4)在步骤(3)获得的溶液中加入胶原搅拌至粘稠状。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，包括如下(1)-(6)的一项或多项：
(1)所述趋化因子为骨修复早期具有促成血管能力或趋化能力或促成骨能力的药物或营养物、所述促成骨因子为骨修复后期能够促进骨修复进程的药物或营养物或者所述趋化因子为趋化间充质干细胞的药物、所述促成骨因子为通过表观遗传调控促成骨的药物，并且所述趋化因子和所述促成骨因子均为小分子化合物；优选的，所述促成骨因子为帕吉林，所述趋化因子为辛伐他汀；
(2)所述多巴胺盐溶液为多巴胺-Tris盐酸盐溶液；
(3)采用超声震荡和/或磁力搅拌使得所述纳米羟基磷灰石颗粒分散于所述多巴胺盐溶液中，然后离心去除未反应的多巴胺分子，获得所述聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒；
(4)所述多巴胺盐溶液与所述纳米羟基磷灰石颗粒的质量比为5:2；
(5)当所述趋化因子为辛伐他汀时，所述胶原与所述趋化因子辛伐他汀的质量比为300:1-200:1；
(6)当所述促成骨因子为帕吉林时，所述胶原与促成骨因子帕吉林的质量比为40:1-10:1，所述胶原与负载促成骨因子帕吉林的聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒的质量比为4:1-1:1。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，包括如下(1)-(3)的一项或多项：
(1)按照10mg/mL的比例将纳米羟基磷灰石颗粒分散于2mg/mL的多巴胺-Tris盐酸盐溶液中，600rpm磁力搅拌反应6小时；反应结束后，通过13000rpm离心20分钟，所得沉淀用去离子水洗涤3次，每次通过13000rpm离心20分钟去除未反应多巴胺分子，获得聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒；
(2)将聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗用1×磷酸盐缓冲溶液配制成10mg/mL的悬浊液，将帕吉林按66.7mmol/L溶于上述溶液，室温旋转混合24小时，12000rpm高速离心5分钟，所得沉淀即为负载帕吉林的聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒；
(3)10mmol/L的辛伐他汀乙醇溶液用去离子水稀释得到0.5mmol/L的辛伐他汀溶液；将负载帕吉林的聚多巴胺包裹纳米羟基磷灰石颗粒按50mg/mL分散于所述辛伐他汀溶液中，按50mg/mL加入胶原，搅拌30分钟至粘稠状，4℃静置过夜，充分混匀，获得所述3D打印材料。
8.权利要求1-4任一项所述的3D打印材料或权利要求5-7任一项所述的制备方法制备的3D打印材料在制备骨缺陷修复以及骨再生药物或器械中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述应用为将所述3D打印材料打印为可植入到待修复部位的支架。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，包括如下(1)-(3)的一项或多项：
(1)使用挤压式三维打印机打印支架；
(2)打印参数为：料筒温度4℃，针头直径300μm，打印压力100kPa，针头移动速度20mm/s，线距1.5mm，打印平台温度为室温；
(3)所述药物或器械在植入部位可通过近红外光刺激按需释放促成骨因子，近红外光刺激强度0.5W/cm2。
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