CN114432301A

CN114432301A - 一种共价抑制剂衍生物及其在治疗病毒感染方面的应用

Info

Publication number: CN114432301A
Application number: CN202111272953.XA
Authority: CN
Inventors: 焦宁; 来鲁华; 豆晓东; 孙琦; 刘雅萌; 陆阳彬; 王琛; 张梓曜; 王亚冲
Original assignee: Peking University
Current assignee: Peking University
Priority date: 2020-11-03
Filing date: 2021-10-29
Publication date: 2022-05-06

Abstract

本发明涉及一种共价抑制剂衍生物及其在治疗病毒、优选冠状病毒感染方面的应用，具体提供了式A或式A’所示的化合物，其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式、或它们的任意组合或混合物在制备药物或试剂中的用途，所述药物用于以下的至少一种：1)治疗病毒、优选冠状病毒(优选SARS‑CoV‑2)引起的疾病或感染；2)作为病毒、优选冠状病毒(优选SARS‑CoV‑2)抑制剂；3)抑制病毒、优选冠状病毒(优选SARS‑CoV‑2)在细胞(例如哺乳动物细胞)中复制或繁殖；

Description

一种共价抑制剂衍生物及其在治疗病毒感染方面的应用

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种共价抑制剂衍生物及其在治疗病毒、优选冠状病毒(尤其是SARS-CoV-2)感染方面的应用。

背景技术

2019新型冠状病毒(2019-nCoV)是以前从未在人类中发现的冠状病毒新毒株。2020年2月11日，国际病毒分类委员会(ICTV)宣布，2019新型冠状病毒(2019-nCoV)的正式分类名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndromecoronavirus 2，SARS-CoV-2)。同日，世界卫生组织(WHO)宣布，由这一病毒导致的疾病的正式名称为COVID-19。SARS-CoV-2感染的症状主要以肺炎为主，依据病情的轻重程度可分为单纯性感染、轻症肺炎、重症肺炎、急性呼吸窘迫综合症、脓毒症、脓毒症休克等。单纯性感染的患者可能有非特异性症状，例如发热、咳嗽、咽痛、鼻塞、乏力、头痛、肌肉疼痛或不适，老年人和免疫抑制者可能会出现非典型症状。轻症肺炎的患者主要以咳嗽、呼吸困难+呼吸急促为主。重症肺炎可见于青少年、成人或儿童，主要症状为呼吸频率增加，严重的呼吸衰竭或呼吸困难，中心型发绀、嗜睡、意识不清或惊厥、抽气等。急性呼吸窘迫综合症的肺部影像为双侧磨玻璃影，但不能完全由积液、大叶渗出或者肺不张或者肺部块影解释，以肺水肿为主要症状。脓毒症患者往往有致命的器官功能障碍，脓毒性休克是最为危重的患者，死亡可能性较高。目前，针对新型冠状病毒感染，临床上以支持治疗为主，无特异抗病毒药物可用。

发明内容

本发明目的是发现对病毒、优选冠状病毒特别是SARS-CoV-2有抗病毒活性的药物，可用于其感染引起相关疾病如单纯性感染如发热、咳嗽和咽痛等、肺炎、急性或严重急性呼吸道感染、低氧性呼吸衰竭及急性呼吸窘迫综合征、脓毒症和脓毒性休克等的救治。发明人通过创造性的研究发现，本发明的化合物具有抑制SARS-CoV-2复制方面的功能，在治疗SARS-CoV-2引起的疾病方面具有很好的潜在治疗效果。

为此，在本发明的第一方面，本发明提供了式A或式A’所示的化合物，其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式、或它们的任意组合或混合物在制备药物或试剂中的用途，所述药物用于以下的至少一种：

1)治疗病毒、优选冠状病毒(优选SARS-CoV-2)引起的疾病或感染；

2)作为病毒、优选冠状病毒(优选SARS-CoV-2)抑制剂；

3)抑制病毒、优选冠状病毒(优选SARS-CoV-2)在细胞(例如哺乳动物细胞)中复制或繁殖；

其中：

表示单键

或双键

表示双键不存在或者存在且为

优选地，

中的双键存在且为

X¹、X²各自独立地选自CH₂、NH、O、S；

优选地，X¹选自CH₂、NH、O、S，X²为O；

更优选地，X¹为O，X²为O；

m1、m2各自独立地选自0、1；

优选地，m1、m2各自独立地选自0、1，且不同时为1；

更优选地，m1、m2均为0；

优选地，

选自

更优选地，

为

R^x、R^y各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基；

n选自0、1、2、3、4、5、6；

A不存在或存在，A存在时，A选自以下：

各A独立任选地被一个或多个(如1、2、3、4、5、6或7，优选1或2)R^c所取代；

R^c选自H，卤素，硝基，氰基，羟基，羧基，R^aR^bN-，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，卤代C1-C6烷基，被1个、2个或3个羟基取代的C1-C6烷基，卤代C1-C6烷氧基，C1-C6烷基-(C＝O)-，C1-C6烷氧基-(C＝O)-，R^aR^bN-(C＝O)-，R^aSO₂-，R^aSO-，R^aR^bNSO₂-，R^aR^bNSO-，C1-C6烷基-(C＝O)-NR^a-，5-6元杂芳基，5-6元杂芳基-O-、

其中，所述5-6元杂芳基任选地被1个或2个C1-C6烷基所取代，

或者，相邻两个R^c和与它们分别相连的碳原子一起形成5-6元杂环，所述5-6元杂环任选地被1个或2个C1-C6烷基所取代；

R^a、R^b各自独立地选自H、C1-C6烷基；

R^m、Rⁿ各自独立地选自H、C1-C6烷基；

q为0或1；

R^1’选自

5-6元杂芳基；

R^2’选自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基，所述C6-C10芳基任选地被1个或多个(如2个)R^d’所取代；

R^3’选自

R^4’选自H、C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被

所取代；

R^a’、R^b’各自独立地选自H、苄氧羰基(Cbz)、C5-C8杂芳基-(C＝O)-，所述C5-C8杂芳基任选地被叔丁氧羰基(Boc)所取代；

R^c’选自H、C1-C6烷基；

R^d’选自F、Cl、Br、I、C1-C6烷氧基，所述C1-C6烷氧基任选地被C3-C6环烷基所取代；

R^5’、R^6’各自独立地选自F、Cl、Br、I、C1-C6烷氧基，所述C1-C6烷氧基任选地被C3-C6环烷基所取代。

在本发明的第二方面，本发明提供了式A或式A’所示的化合物，其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式、或它们的任意组合或混合物，其用于以下的至少一种：

2)作为病毒、优选冠状病毒(优选SARS-CoV-2)抑制剂；

其中，式A或式A’所示的化合物如上所述。

在本发明的第三方面，本发明提供了治疗病毒、优选冠状病毒(优选SARS-CoV-2)引起的疾病或感染的方法，其包括给予有需要的受试者治疗有效量的式A或式A’所示的化合物，其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式、或它们的任意组合或混合物；其中，式A或式A’所示的化合物如上所述。

在本发明的第四方面，本发明提供了式A或式A’所示的化合物，其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式、或它们的任意组合或混合物在制备作为病毒、优选冠状病毒(优选SARS-CoV-2)抑制剂的药物或试剂中的用途；其中，式A或式A’所示的化合物如上所述。

在本发明的第五方面，本发明提供了抑制病毒、优选冠状病毒(优选SARS-CoV-2)在细胞(例如哺乳动物细胞)中复制或繁殖的方法，其包括给予细胞(例如哺乳动物细胞)有效量的式A或式A’所示的化合物，其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式、或它们的任意组合或混合物；其中，式A或式A’所示的化合物如上所述。

在一些实施方案中，上述的式A或式A’所示的化合物或上述的疾病或感染还包括以下的附加技术特征的一种或多种。

在一些实施方案中，R^x、R^y各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。

在一些实施方案中，R^x、R^y各自独立地选自H、Cl、Br、甲基。

在一些实施方案中，n选自0、1、2、3。

在一些实施方案中，n选自0、1。

在一些实施方案中，A不存在或存在，A存在时，A选自以下：

各A独立任选地被一个或多个(如1、2、3、4、5、6或7，优选1或2)R^c所取代。

在一些实施方案中，A不存在或存在，A存在时，A选自

在一些实施方案中，A不存在或存在，A存在时，A选自

在一些实施方案中，A不存在或存在，A存在时，A选自

在一些实施方案中，A不存在或存在，A存在时，A选自

在一些实施方案中，R^c选自H，卤素，硝基，氰基，羟基，羧基，R^aR^bN-，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，卤代C1-C6烷基，被1个、2个或3个羟基取代的C1-C6烷基，卤代C1-C6烷氧基，C1-C6烷基-(C＝O)-，C1-C6烷氧基-(C＝O)-，R^aR^bN-(C＝O)-，R^aSO₂-，R^aR^bNSO₂-，C1-C6烷基-(C＝O)-NR^a-，5-6元杂芳基-O-，

所述5-6元杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡唑基，其中，所述5-6元杂芳基任选地被1个或2个C1-C6烷基所取代。

在一些实施方案中，R^c选自H、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、R^aR^bN-、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-(C＝O)-、C1-C6烷氧基-(C＝O)-、R^aR^bN-(C＝O)-、R^aSO₂-、R^aR^bNSO₂-、C1-C6烷基-(C＝O)-NR^a-、吡啶基-O-、

在一些实施方案中，R^c选自H、F、Cl、Br、硝基、氰基、羟基、羧基、R^aR^bN-、甲基、乙基、甲氧基、-SMe、-CF₃、羟甲基、-OCF₃、甲基-(C＝O)-、甲氧基-(C＝O)-、R^aR^bN-(C＝O)-、R^aSO₂-、R^aR^bNSO₂-、甲基-(C＝O)-NR^a-、吡啶基-O-、

在一些实施方案中，相邻两个R^c和与它们分别相连的碳原子一起形成6元杂环，所述6元杂环选自

在一些实施方案中，相邻两个R^c和与它们分别相连的碳原子一起形成

在一些实施方案中，A存在且A为

时，相邻两个R^c和与它们分别相连的碳原子一起形成

在一些实施方案中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵各自独立地选自H、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、R^aR^bN-、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-(C＝O)-、C1-C6烷氧基-(C＝O)-、R^aR^bN-(C＝O)-、R^aSO₂-、R^aR^bNSO₂-、C1-C6烷基-(C＝O)-NR^a-、

或者，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵中，任意相邻的两个和与它们分别相连的碳原子一起形成6元杂环，所述6元杂环为、

在一些实施方案中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵各自独立地选自H、F、Cl、Br、硝基、氰基、羟基、羧基、R^aR^bN-、甲基、乙基、甲氧基、-SMe、-CF₃、羟甲基、-OCF₃、甲基-(C＝O)-、甲氧基-(C＝O)-、R^aR^bN-(C＝O)-、R^aSO₂-、R^aR^bNSO₂-、甲基-(C＝O)-NR^a-、

在一些实施方案中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵中，任意一个(如R¹、R²或R³)选自F、Cl、Br、硝基、氰基、羟基、羧基、R^aR^bN-、甲基、乙基、甲氧基、-SMe、-CF₃、羟甲基、-OCF₃、甲基-(C＝O)-、甲氧基-(C＝O)-、R^aR^bN-(C＝O)-、R^aSO₂-、R^aR^bNSO₂-、甲基-(C＝O)-NR^a-、

其余为H；或者，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵中，任意两个(如R¹和R³，或者R²和R³)选自F、Cl、Br、硝基、甲基，其余为H。

在一些实施方案中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵中，R²和R³和与它们分别相连的碳原子一起形成

在一些实施方案中，R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³各自独立地选自H、C1-C6烷基。

在一些实施方案中，R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³各自独立地选自H、甲基。

在一些实施方案中，R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²中，或者R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹²、R¹³中，或者R⁷、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³中，任意一个(如R⁷)为甲基，其余为H；或者，R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³均为H。

在一些实施方案中，R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁹各自独立地选自H、C1-C6烷基。

在一些实施方案中，R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁹均为H。

在一些实施方案中，R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷各自独立地选自H、羧基、C1-C6烷基。

在一些实施方案中，R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷各自独立地选自H、羧基。

在一些实施方案中，R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶中，或者R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁷中，任意一个(如R²⁵)为羧基，其余为H；或者，R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷均为H。

在一些实施方案中，R²⁸、R²⁹各自独立地选自H、C1-C6烷基、氰基、苯基、R^aR^bN-C1-C6烷基。

在一些实施方案中，R²⁸、R²⁹各自独立地选自H、氰基、苯基、R^aR^bN-甲基。

在一些实施方案中，R²⁸、R²⁹中，任意一个选自氰基、苯基、R^aR^bN-甲基，另一个为H。

在一些实施方案中，R³¹、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵各自独立地选自H、氰基、C1-C6烷氧基、吡啶基-O-。

在一些实施方案中，R³¹、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵各自独立地选自H、氰基、甲氧基、吡啶基-O-。

在一些实施方案中，R³¹、R³²、R³³、R³⁴中，或者R³¹、R³²、R³³、R³⁵中，或者R³¹、R³²、R³⁴、R³⁵中，任意一个(如R³¹或R³²)选自氰基、甲氧基、吡啶基-O-，其余为H；或者R³¹、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵均为H。

在一些实施方案中，R³⁶、R³⁷、R³⁸、R³⁹、R⁴⁰各自独立地选自H、C1-C6烷基。

在一些实施方案中，R³⁶、R³⁷、R³⁸、R³⁹、R⁴⁰均为H。

在一些实施方案中，R^a、R^b各自独立地选自H、甲基、乙基。

在一些实施方案中，R^a、R^b各自独立地选自H、甲基。

在一些实施方案中，Rⁿ、Rⁿ为H。

在一些实施方案中，

为

在一些实施方案中，R^1’选自

吡啶基。

在一些实施方案中，R^1’选自

在一些实施方案中，R^2’选自H、C6-C10芳基，所述C6-C10芳基被2个R^d’所取代。

在一些实施方案中，R^2’选自H、苯基，所述苯基被2个R^d’所取代。

在一些实施方案中，R^2’选自H、

在一些实施方案中，R^4’选自H、C1-C4烷基，所述C1-C4烷基被

所取代。

在一些实施方案中，R^4’选自H、甲基，所述甲基被

所取代。

在一些实施方案中，R^4’选自H、

在一些实施方案中，R^a’、R^b’各自独立地选自H、苄氧羰基(Cbz)、吲哚基-(C＝O)-，所述吲哚基任选地被叔丁氧羰基(Boc)所取代。

在一些实施方案中，R^a’、R^b’各自独立地选自H、苄氧羰基(Cbz)、

在一些实施方案中，R^c’选自C1-C6烷基。

在一些实施方案中，R^c’选自C1-C4烷基。

在一些实施方案中，R^c’为异丁基。

在一些实施方案中，R^d’选自F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基，所述C1-C4烷氧基被C3-C6环烷基所取代。

在一些实施方案中，R^d’选自Cl、甲氧基，所述甲氧基被环丙基所取代。

在一些实施方案中，R^5’、R^6’各自独立地选自F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基，所述C1-C4烷氧基被C3-C6环烷基所取代。

在一些实施方案中，R^5’、R^6’各自独立地选自Cl、甲氧基，所述甲氧基被环丙基所取代。

在一些实施方案中，R^5’、R^6’中，任意一个为Cl，另一个为被环丙基所取代的甲氧基。

在一些实施方案中，所述SARS-CoV-2引起的疾病为COVID-19。

在一些实施方案中，所述SARS-CoV-2引起的疾病或感染为呼吸系统疾病，例如单纯性感染、轻症肺炎、重症肺炎、急性呼吸道感染、严重急性呼吸道感染(SARI)、低氧性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合症、脓毒症、脓毒症休克等。

在一些实施方案中，所述单纯性感染包括但不限于发热、咳嗽、咽痛、鼻塞、乏力、头痛、肌肉疼痛或不适。

在一些实施方案中，所述轻症肺炎包括但不限于咳嗽，呼吸困难和/或呼吸急促。

在一些实施方案中，所述重症肺炎包括但不限于呼吸频率增加，严重的呼吸衰竭或呼吸困难，中心型发绀、嗜睡、意识不清或惊厥、抽气。

在一些实施方案中，所述急性呼吸窘迫综合症包括但不限于肺水肿。

在一些实施方案中，所述脓毒症包括但不限于器官功能障碍。

在本发明的第六方面，本发明提供了式A-1所示的化合物，其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式、或它们的任意组合或混合物在制备药物或试剂中的用途，所述药物用于以下的至少一种：

2)作为病毒、优选冠状病毒(优选SARS-CoV-2)抑制剂；

其中：

R^x、R^y各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基；

表示单键

或双键

表示双键不存在或者存在且为

X¹、X²各自独立地选自CH₂、NH、O、S；

m1、m2各自独立地选自0、1；

n选自0、1、2、3、4、5、6；

A不存在或存在，A存在时，A选自以下：

R^c选自H，卤素，硝基，氰基，羟基，羧基，R^aR^bN-，R^aR^bN-C1-C6烷基，R^aR^bN-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，卤代C1-C6烷基，被1个、2个或3个羟基取代的C1-C6烷基，卤代C1-C6烷氧基，C1-C6烷基-(C＝O)-，C1-C6烷氧基-(C＝O)-，R^aR^bN-(C＝O)-，R^aSO₂-，R^aSO-，R^aR^bNSO₂-，R^aR^bNSO-，C1-C6烷基-(C＝O)-NR^a-，5-6元杂环基，5-6元杂环基-O-，C6-C10芳基，C6-C10芳基-O-，5-6元杂芳基，5-6元杂芳基-O-、

其中，所述5-6元杂环基、C6-C10芳基、5-6元杂芳基任选地被1个或2个C1-C6烷基所取代，

或者，相邻两个R^c和与它们分别相连的碳原子一起形成5-6元杂环，所述5-6元杂环任选地被氧代(1个或2个)或被1个或2个C1-C6烷基所取代；

R^a、R^b各自独立地选自H、C1-C6烷基；

R^m、Rⁿ各自独立地选自H、C1-C6烷基。

在本发明的第七方面，本发明提供了式A-1所示的化合物，其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式、或它们的任意组合或混合物，其用于以下的至少一种：

2)作为病毒、优选冠状病毒(优选SARS-CoV-2)抑制剂；

其中，式A-1所示的化合物如上所述。

在本发明的第八方面，本发明提供了治疗病毒、优选冠状病毒(优选SARS-CoV-2)引起的疾病或感染的方法，其包括给予有需要的受试者治疗有效量的式A-1所示的化合物，其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式、或它们的任意组合或混合物；其中，式A-1所示的化合物如上所述。

在本发明的第九方面，本发明提供了式A-1所示的化合物，其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式、或它们的任意组合或混合物在制备作为病毒、优选冠状病毒(优选SARS-CoV-2)抑制剂的药物或试剂中的用途；其中，式A-1所示的化合物如上所述。

在本发明的第十方面，本发明提供了抑制病毒、优选冠状病毒(优选SARS-CoV-2)在细胞(例如哺乳动物细胞)中复制或繁殖的方法，其包括给予细胞(例如哺乳动物细胞)有效量的式A-1所示的化合物，其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式、或它们的任意组合或混合物；其中，式A-1所示的化合物如上所述。

在一些实施方案中，上述的式A-1所示的化合物或上述的疾病或感染还包括以下的附加技术特征的一种或多种。

在一些实施方案中，X¹选自CH₂、NH、O、S，X²为O。

在一些实施方案中，m1、m2各自独立地选自0、1，且不同时为1。

在一些实施方案中，

选自

在一些实施方案中，n选自0、1、2、3。

在一些实施方案中，n选自0、1。

在一些实施方案中，A不存在或存在，A存在时，A选自以下：

在一些实施方案中，A不存在或存在，A存在时，A选自

在一些实施方案中，A不存在或存在，A存在时，A选自

在一些实施方案中，R^c选自H，卤素，硝基，氰基，羟基，羧基，R^aR^bN-，R^aR^bN-C1-C6烷基，R^aR^bN-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，卤代C1-C6烷基，被1个、2个或3个羟基取代的C1-C6烷基，卤代C1-C6烷氧基，C1-C6烷基-(C＝O)-，C1-C6烷氧基-(C＝O)-，R^aR^bN-(C＝O)-，R^aSO₂-，R^aR^bNSO₂-，C1-C6烷基-(C＝O)-NR^a-，5-6元杂环基，5-6元杂环基-O-，苯基，5-6元杂芳基-O-，

所述5-6元杂环基选自哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢噻吩基，所述5-6元杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡唑基，其中，所述5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基任选地被1个或2个C1-C6烷基所取代。

在一些实施方案中，R^c选自H、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、R^aR^bN-、R^aR^bN-C1-C6烷基、R^aR^bN-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-(C＝O)-、C1-C6烷氧基-(C＝O)-、R^aR^bN-(C＝O)-、R^aSO₂-、R^aR^bNSO₂-、C1-C6烷基-(C＝O)-NR^a-、5-6元杂环基、5-6元杂环基-O-、苯基、吡啶基-O-、

所述5-6元杂环基选自哌啶基、哌嗪基，其中，所述5-6元杂环基、苯基、吡啶基任选地被C1-C6烷基所取代。

在一些实施方案中，R^c选自H、F、Cl、Br、硝基、氰基、羟基、羧基、R^aR^bN-、R^aR^bN-甲基、R^aR^bN-乙氧基、甲基、乙基、甲氧基、-SMe、-CF₃、羟甲基、-OCF₃、甲基-(C＝O)-、甲氧基-(C＝O)-、R^aR^bN-(C＝O)-、R^aSO₂-、R^aR^bNSO₂-、甲基-(C＝O)-NR^a-、5-6元杂环基、5-6元杂环基-O-、苯基、吡啶基-O-、

所述5-6元杂环基选自哌啶基、哌嗪基，其中，所述5-6元杂环基任选地被异丙基所取代。

所述6元杂环任选地被氧代(1个或2个)。

所述6元杂环任选地被氧代(1个或2个)。

在一些实施方案中，A存在且A为

时，相邻两个R^c和与它们分别相连的碳原子一起形成

或者，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵中，任意相邻的两个和与它们分别相连的碳原子一起形成6元杂环，所述6元杂环选自

所述6元杂环任选地被氧代(1个或2个)。

在一些实施方案中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵中，任意相邻的两个和与它们分别相连的碳原子一起形成

在一些实施方案中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵中，R¹和R²或者R²和R³和与它们分别相连的碳原子一起形成

在一些实施方案中，R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。

在一些实施方案中，R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³各自独立地选自H、甲基、甲氧基。

在一些实施方案中，R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²中，或者R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹²、R¹³中，或者R⁷、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³中，任意一个(如R⁷、R¹⁰或R¹²)选自甲基、甲氧基，其余为H；或者，R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³均为H。

在一些实施方案中，R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁹均为H。

在一些实施方案中，R³¹、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵各自独立地选自H、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、5-6元杂环基、5-6元杂环基-O-、吡啶基-O-、R^aR^bN-C1-C6烷氧基、R^aSO₂-，所述5-6元杂环基选自哌啶基、哌嗪基，其中，所述5-6元杂环基、吡啶基任选地被C1-C6烷基所取代。

在一些实施方案中，R³¹、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵各自独立地选自H、硝基、氰基、甲氧基、-CF₃、5-6元杂环基、5-6元杂环基-O-、吡啶基-O-、R^aR^bN-乙氧基、R^aSO₂-，所述5-6元杂环基选自哌啶基、哌嗪基，其中，所述5-6元杂环基任选地被异丙基所取代。

在一些实施方案中，R³¹、R³²、R³³、R³⁴中，或者R³¹、R³²、R³³、R³⁵中，或者R³¹、R³²、R³⁴、R³⁵中，任意一个(如R³¹、R³²或R³³)选自硝基、氰基、甲氧基、-CF₃、5-6元杂环基、5-6元杂环基-O-、吡啶基-O-、R^aR^bN-乙氧基、R^aSO₂-，其余为H，其中，所述5-6元杂环基选自哌啶基、哌嗪基，所述5-6元杂环基任选地被异丙基所取代；或者R³¹、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵均为H。

在一些实施方案中，R^a、R^b各自独立地选自H、甲基、乙基。

在一些实施方案中，Rⁿ、Rⁿ为H。

在一些实施方案中，所述SARS-CoV-2引起的疾病为COVID-19。

在一些实施方案中，前述的化合物选自以下：

在本发明的第十一方面，本发明提供了药物组合物在制备药物中的用途，所述药物组合物包含前述的化合物，其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式、或它们的任意组合或混合物，所述药物用于以下的至少一种：

2)作为病毒、优选冠状病毒(优选SARS-CoV-2)抑制剂；

3)抑制病毒、优选冠状病毒(优选SARS-CoV-2)在细胞(例如哺乳动物细胞)中复制或繁殖。

在本发明的第十二方面，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含前述的的化合物，其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式、或它们的任意组合或混合物，其用于以下的至少一种：

2)作为病毒、优选冠状病毒(优选SARS-CoV-2)抑制剂；

在本发明的第十三方面，本发明提供了治疗病毒、优选冠状病毒(优选SARS-CoV-2)引起的疾病或感染的方法，其包括给予有需要的受试者治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含前述的化合物，其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式、或它们的任意组合或混合物。

在本发明的第十四方面，本发明提供了药物组合物在制备作为病毒、优选冠状病毒(优选SARS-CoV-2)抑制剂的药物中的用途；其中，所述药物组合物包含前述的化合物，其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式、或它们的任意组合或混合物。

在本发明的第十五方面，本发明提供了抑制病毒、优选冠状病毒(优选SARS-CoV-2)在细胞(例如哺乳动物细胞)中复制或繁殖的方法，其包括给予细胞(例如哺乳动物细胞)有效量的药物组合物；其中，所述药物组合物包含前述化合物，其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式、或它们的任意组合或混合物。

在一些实施方案中，上述的疾病或感染还包括以下的附加技术特征的一种或多种。

在一些实施方案中，所述SARS-CoV-2引起的疾病为COVID-19。

在一些实施方案中，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体或辅料。

在一些实施方案中，所述药物组合物为固体制剂、注射剂、外用制剂、喷剂、液体制剂或复方制剂。

在一些实施方案中，所述哺乳动物包括牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物，例如是人，猫，狗或猪。

在本发明的第十六方面，本发明提供了式B或式B’所示的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其水合物，

其中：

式B中：

表示双键不存在或者存在且为

优选地，

中的双键存在且为

X¹选自CH₂、NH、O、S，X²为O；

优选地，X¹为O，X²为O；

m1、m2各自独立地选自0、1，且不同时为1；

优选地，m1、m2均为0；

优选地，

为

A’选自

表示单键

或双键

优选为双键

(1)A’为

且

为

时：

1)

为双键

R^x、R^y为H，n为0时：

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵中，R¹、R²、R⁴、R⁵之中的任意一个选自R^aR^bN-(C＝O)-、R^aSO₂-、C1-C6烷基-(C＝O)-NR^d-，其余为H；

优选地，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵中，R¹或R²选自R^aR^bN-(C＝O)-、R^aSO₂-、甲基-(C＝O)-NR^d-，其余为H；

R^a、R^b各自独立地选自H、C1-C6烷基，且R^a、R^b不同时为H；

优选地，R^a、R^b各自独立地选自H、甲基，且R^a、R^b不同时为H；

R^d选自C1-C6烷基；

优选地，R^d为甲基；

2)

为双键

R^x、R^y中的任意一个为Cl或Br(优选Br)，另一个为H，或者，R^x、R^y均为甲基，n＝0时：

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵中的任意一个为硝基，其余为H；

优选地，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵中，R¹为硝基，其余为H；

(2)A’为

且

为

时：

为双键

R^x、R^y为H，n＝0；

R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁹各自独立地选自H、C1-C6烷基；

优选地，R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁹均为H；

(3)A’为

且

为

时：

为双键

R^x、R^y为H，n＝0；

R³¹、R³²、R³³、R³⁵各自独立地选自H、5-6元杂芳基-O-，且R³¹、R³²、R³³、R³⁵不同时为H；

优选地，R³¹、R³²、R³³、R³⁵各自独立地选自H、吡啶基-O-，且R³¹、R³²、R³³、R³⁵不同时为H；

更优选地，R³¹、R³²、R³³、R³⁵中，R³¹为吡啶基-O-，其余为H；

式B’中：

表示单键

或双键

q为0或1；

优选地，

为

R^1’选自

5-6元杂芳基；

优选地，R^1’选自

吡啶基；

更优选地，R^1’选自

优选地，R^2’选自H、C6-C10芳基，所述C6-C10芳基被2个R^d’所取代；

更优选地，R^2’选自H、苯基，所述苯基被2个R^d’所取代；

最优选地，R^2’选自H、

R^3’选自

R^4’选自H、C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被

所取代；

优选地，R^4’选自H、C1-C4烷基，所述C1-C4烷基被

所取代；

更优选地，R^4’选自H、甲基，所述甲基被

所取代；

最优选地，R^4’选自H、

优选地，R^a’、R^b’各自独立地选自H、苄氧羰基(Cbz)、吲哚基-(C＝O)-，所述吲哚基任选地被叔丁氧羰基(Boc)所取代；

更优选地，R^a’、R^b’各自独立地选自H、苄氧羰基(Cbz)、

R^c’选自H、C1-C6烷基；

优选地，R^c’选自C1-C6烷基；

更优选地，R^c’选自C1-C4烷基；

最优选地，R^c’为异丁基；

优选地，R^d’选自F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基，所述C1-C4烷氧基被C3-C6环烷基所取代；

更优选地，R^d’选自Cl、甲氧基，所述甲氧基被环丙基所取代；

R^5’、R^6’各自独立地选自F、Cl、Br、I、C1-C6烷氧基，所述C1-C6烷氧基任选地被C3-C6环烷基所取代；

优选地，R^5’、R^6’各自独立地选自F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基，所述C1-C4烷氧基被C3-C6环烷基所取代；

更优选地，R^5’、R^6’各自独立地选自Cl、甲氧基，所述甲氧基被环丙基所取代；

最优选地，R^5’、R^6’中，任意一个为Cl，另一个为被环丙基所取代的甲氧基。

在本发明的第十七方面，本发明提供了式B-1所示的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其水合物，

其中：

表示双键不存在或者存在且为

X¹选自CH₂、NH、O、S，X²为O；

m1、m2各自独立地选自0、1，且不同时为1；

选自

A’选自

表示单键

(1)A’为

且

为

时：

1)

为双键

R^x、R^y为H，n为0时：

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵中，R¹、R²、R⁴、R⁵之中的任意一个选自R^aR^bN-(C＝O)-、R^aSO₂-、C1-C6烷基-(C＝O)-NR^d-，其余为H；或者，

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵中，R³为R^aR^bN-(C＝O)-，其余为H；或者，

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵中，R¹、R²和与它们分别相连的碳原子一起形成

其余为H，所述

任选地被氧代(1个或2个)；

或者优选地，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵中，R¹、R²和与它们分别相连的碳原子一起形成

其余为H，所述

任选地被氧代(1个或2个)；

或者更优选地，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵中，R¹、R²和与它们分别相连的碳原子一起形成

其余为H；

R^a、R^b各自独立地选自H、C1-C6烷基，且R^a、R^b不同时为H；

R^d选自C1-C6烷基；

优选地，R^d为甲基；

2)

为双键

R^x、R^y为H，n＝1时：

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵中的任意一个为R^aR^bN-(C＝O)-，其余为H；

优选地，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵中，R¹为R^aR^bN-(C＝O)-，其余为H；

R^a、R^b各自独立地选自H、C1-C6烷基；

优选地，R^a、R^b均为H；

3)

为双键

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵中的任意一个为硝基，其余为H；

优选地，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵中，R¹为硝基，其余为H；

4)

为单键

R^x、R^y中的任意一个为Br，另一个为H，n＝0时：

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵中的任意一个为硝基，其余为H；

优选地，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵中，R¹为硝基，其余为H；

(2)A’选自

且

为

时：

为双键

R^x、R^y为H，n＝0，R⁷＝H；

R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²或R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³中，任意一个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其余为H；

优选地，R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²或R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³中，任意一个选自甲基、甲氧基，其余为H；

更优选地，R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²或R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³中，R¹⁰或R¹²选自甲基、甲氧基，其余为H；

(3)A’为

且

为

时：

为双键

R^x、R^y为H，n＝0；

优选地，R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁹均为H；

(4)A’为

且

为

时：

为双键

R^x、R^y为H，n＝0；

R²⁸、R²⁹各自独立地选自H、氰基、R^aR^bN-C1-C6烷基、C6-C10芳基，且R²⁸、R²⁹不同时为H；

优选地，R²⁸、R²⁹各自独立地选自H、氰基、R^aR^bN-甲基、苯基，且R²⁸、R²⁹不同时为H；

R^a、R^b各自独立地选自H、C1-C6烷基；

优选地，R^a、R^b各自独立地选自H、乙基；

(5)A’选自

且

为

时：

为双键

R^x、R^y为H，n＝0；

R³¹、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵各自独立地选自H、硝基、卤代C1-C6烷基、5-6元杂环基、5-6元杂环基-O-、5-6元杂芳基-O-、R^aSO₂-、R^aR^bN-C1-C6烷氧基，且R³¹、R³²、R³³、R³⁴或R³¹、R³²、R³³、R³⁵或R³¹、R³²、R³⁴、R³⁵不同时为H，所述5-6元杂环基或5-6元杂芳基任选地被C1-C6烷基所取代；

优选地，R³¹、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵各自独立地选自H、硝基、卤代C1-C6烷基、5-6元杂环基、5-6元杂环基-O-、吡啶基-O-、R^aSO₂-、R^aR^bN-C1-C6烷氧基，且R³¹、R³²、R³³、R³⁴或R³¹、R³²、R³³、R³⁵或R³¹、R³²、R³⁴、R³⁵不同时为H，所述5-6元杂环基选自哌啶基或哌嗪基，所述哌啶基或哌嗪基任选地被C1-C6烷基所取代；

更优选地，R³¹、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵各自独立地选自H、硝基、-CF₃、5-6元杂环基、5-6元杂环基-O-、吡啶基-O-、R^aSO₂-、R^aR^bN-乙氧基，且R³¹、R³²、R³³、R³⁴或R³¹、R³²、R³³、R³⁵或R³¹、R³²、R³⁴、R³⁵不同时为H，所述5-6元杂环基选自哌啶基或哌嗪基，所述哌啶基或哌嗪基任选地被异丙基所取代；

R^a、R^b各自独立地选自H、C1-C6烷基；

优选地，R^a、R^b各自独立地选自H、甲基；

(6)A’为

且

为

时：

为双键

R^x、R^y为H，n＝0；

R³⁶、R³⁷、R³⁸、R³⁹、R⁴⁰各自独立地选自H、C1-C6烷基；

优选地，R³⁶、R³⁷、R³⁸、R³⁹、R⁴⁰均为H；

(7)A’为

且

选自

时：

n＝0；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵各自独立地选自H、硝基，且R¹、R²、R³、R⁴、R⁵不同时为H；

优选地，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵中，任意一个(如R¹)为硝基，其余为H。

在一些实施方案中，前述的化合物选自以下：

在本发明的第十八方面，本发明提供了药物组合物，其包含前述的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其水合物。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例，下面描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。

本发明中，所用术语“2019新型冠状病毒(2019-nCoV)”的正式分类名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)。

本发明中，所用术语“2019新型冠状病毒(2019-nCoV)引起的疾病”的正式名称为COVID-19。

在本发明中，“受试者”指脊椎动物。在某些实施方案中，脊椎动物指哺乳动物。所述哺乳动物包括牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物，例如是人，猫，狗或猪。哺乳动物包括，但不限于，牲畜(诸如牛)、宠物(诸如猫、犬、和马)、灵长类动物、小鼠和大鼠。在某些实施方案中，哺乳动物指人。

本发明中，术语“有效量”或“治疗有效量”是指在合理的医学判断范围内，足以治疗或预防患者疾病但足够低地避免严重副作用(在合理的利益/风险比)的量。化合物的治疗有效量将根据所选择的具体化合物(例如考虑化合物的效力、有效性和半衰期)、所选择的给药途径、所治疗的疾病、所治疗的疾病的严重性、所治疗的患者的年龄、大小、体重和身体疾病、所治疗的患者的医疗史、治疗持续时间、并行疗法的性质、所需的治疗效果等因素发生变化，但仍可以由本领域技术人员常规确定。

另外需要指出，所述式A、式A’、式A-1、式B、式B’或式B-1所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物针对不同患者的特定使用剂量和使用方法决定于诸多因素，包括患者的年龄，体重，性别，自然健康状况，营养状况，药物的活性强度，服用时间，代谢速率，病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。这里优选使用剂量介于0.001-1000mg/kg体重/天。

本发明式A、式A’、式A-1、式B、式B’或式B-1所示化合物的药学上可接受的盐包括其无机或有机酸盐，以及无机或有机碱盐，本发明涉及上述盐的所有形式。其中包括但不限于：钠盐、钾盐、钙盐、锂盐、葡甲胺盐、盐酸盐，氢澳酸盐，氢腆酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸氢盐，乙酸盐，丙酸盐，丁酸盐，草酸盐，三甲基乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，苦味酸盐，天冬氨酸盐，葡糖酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐等。

本发明涉及的药物组合物可以包括药学上可接受的载体，载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。

本发明所述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成各种形式。

根据本发明，所述的药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服、喷雾吸入、直肠用药、鼻腔用药、颊部用药、阴道用药、局部用药、非肠道用药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或输入、或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内用药方式。

当口服用药时，所述式A、式A’、式A-1、式B、式B’或式B-1所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂一般使用的载体包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬质酸镁。胶囊制剂一般使用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。

当直肠用药时，所述式A、式A’、式A-1、式B、式B’或式B-1所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物一般可制成栓剂的形式，其通过将药物与一种适宜的非刺激性赋形剂混合而制得。该赋形剂在室温下呈现固体状态，而在直肠温度下熔化释出药物。该类赋形剂包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，所述式A、式A’、式A-1、式B、式B’或式B-1所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物可根据不同的患面或器官制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下：

当眼部局部施用时，所述式A、式A’、式A-1、式B、式B’或式B-1所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。此外对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。

当皮肤局部施用时，所述式A、式A’、式A-1、式B、式B’或式B-1所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。这里软膏即可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。

当下肠道局部施用时，所述式A、式A’、式A-1、式B、式B’或式B-1所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物可制成如上所述的直肠栓剂制剂或适宜的灌肠制剂形式，另外也可使用局部透皮贴剂。

所述式A、式A’、式A-1、式B、式B’或式B-1所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液，或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。

上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。

在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-C6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基，或者“C1-C4烷基”，或者“C1-C3烷基”。

另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“…各自独立地选自”应做广义理解，其是指不同的符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，可以相同，也可以不同。

术语“C1-C6烷基”指的是任意的含有1－6个碳原子的直链或支链基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、叔戊基、正己基等。

术语“C1-C6烷氧基”指的是任意上述C1-C6烷基(如甲基、乙基)等，其通过氧原子(-O-)连接到分子的其余部分。

术语“C1-C6烷硫基”指的是任意上述C1-C6烷基(如甲基、乙基)等，其通过硫原子(-O-)连接到分子的其余部分。

术语“卤代C1-C6烷基”是指C1-C6烷基骨架被一个或多个卤素取代所成的基团，例如，单氟甲基，二氟乙基，三氟甲基等。

术语“C3-C6环烷基”是指具有饱和环的3-6元单环系统的烃，C3-C6环烷基可以为环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

术语“卤素”指的是氟、氯、溴、碘。

术语“被1个、2个或3个羟基取代的C1-C6烷基”是指C1-C6烷基骨架被1个、2个或3个羟基取代所成的基团，例如，羟甲基、1,2-二羟基乙基等。

术语“所述C6-C10芳基任选地被1个或多个(如2个)R^d’所取代”，其指的是，所述C6-C10芳基可以不被取代，也可以被1个R^d’所取代，也可以被2个或更多个R^d’所取代，且两个或更多个R^d’所表示的含义可以相同，也可以不同。其他类似的定义可以参照前述内容进行理解。

术语“卤代C1-C6烷氧基”是指C1-C6烷氧基骨架被一个或多个卤素取代所成的基团，例如，单氟甲氧基，二氟乙氧基，三氟甲氧基等。

复合结构如“C1-C6烷基-(C＝O)-”，其指的是任意上述C1-C6烷基(如甲基、乙基)等，其通过羰基(-(C＝O)-)连接到分子的其余部分。其他类似的复合结构的含义可以参照前述内容进行理解。

术语“芳基”指的是具有6-14个碳原子的碳环芳族体系的基团，例如C6-C10芳基，优选苯基。

术语“杂芳基”是指芳族的杂环，通常为具有1至3个选自N、O或S的杂原子的5-、6-、7-、8-元的杂环；杂芳基环可以任选地进一步稠合或连接于芳族和非芳族的碳环和杂环。所述杂芳基的非限制性的实例为例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻噁唑基、吡咯基、苯基-吡咯基、呋喃基、苯基-呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并1,3-二氧戊环(苯并二噁茂)、异二氢吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、1,2,3-三唑基、1-苯基-1,2,3-三唑基、2,3-二氢吲哚基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、苯并吡喃基、2,3-二氢苯并噁嗪基、2,3-二氢喹喔啉基等。

术语“杂环基”指的是3-、4-、5-、6-和7-元饱和或部分不饱和碳环，其中一个或多个碳原子被杂原子例如氮、氧和硫替代。杂环基的非限制性实例是，例如吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、二氢呋喃、四氢呋喃、1,3-二氧戊环、哌啶、哌嗪、吗啉、吗啡啉基、四氢吡咯基、硫吗啉基等。

A为

时，相邻两个R^c和与它们分别相连的碳原子一起形成

则A的结构可以为

其余类似的结构定义可以参照前述内容进行理解。

A为

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵中，R¹和R²或者R²和R³和与它们分别相连的碳原子一起形成

则A的结构可以为

其余类似的结构定义可以参照前述内容进行理解。

式A

中，若m1为0，则表示，式A的结构式为

其余类似的结构定义可以参照前述内容进行理解。

式A

中，

表示双键不存在或者存在且为

其指的是，式A的结构式为

其余类似的定义可以参照前述内容进行理解。

式A’或B’

中，

表示单键

或双键

q为0或1，其中，若

为双键

且q为1，式A’的结构式为

若

为单键

且q为0时，式A’的结构式为

下面结合具体实施例对本发明进行进一步的解释说明。

仪器与试剂

MS的测定使用Agilent(ESI)质谱仪，生产商：Agilent,型号：Agilent 6120B。

制备高分辨质谱采用PE SCLEX QSTAR光谱仪记录。

核磁氢谱和核磁碳谱采用Bruker AVIII-400光谱仪记录。

薄层色谱法纯化采用的事研讨产的GF254(0.4-0.5nm)硅胶板。

反应的监测采用薄层色谱法(TLC),使用的展开剂体系包括但不限于：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系和石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物调节，但可以加入少量的三乙胺等进行调节。

如实施例中无特殊说明，则反应温度为室温(20-30℃)。

如实施例中无特殊说明，实施例中所使用的试剂购自Acros oRganmes，AldrichChemical Company或者特伯化学等公司。

如本文中使用的缩写具有以下含义：

AcCl：乙酰氯；Ac₂O：乙酸酐；DCM：二氯甲烷；aq：水溶液；TBAI：四丁基碘化铵；DMF：N,N二甲基甲酰胺；EtOH：乙醇。

实施例1：1-(2-甲基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-1-1)的制备

第一步：(Z)-4-[(2-甲基苯基)氨基]-4-氧代丁基-3-烯酸(Int 1)的制备

将化合物1-1(2-甲基苯胺)(536mg，5.0mmol)、马来酸酐(540mg，5.5mmol)溶解于四氢呋喃(34mL)中，在室温下搅拌1h，有淡黄色固体析出，过滤并用石油醚洗涤淡黄色固体，加无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液，得到化合物1-2(923mg)，收率90％。

第二步：1-(2-甲基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-1-1)的制备

将化合物1-2((Z)-4-[(2-甲基苯基)氨基]-4-氧代丁基-3-烯酸)(923mg，4.5mmol)，乙酸钠(369mg，4.5mmol)溶于乙酸酐(30mL)钟，120℃加热搅拌，反应2-3h，冷却至室温，将反应液倒入含有冰块的冰水中，静置，搅拌有淡黄色固体析出，过滤，石油醚洗涤淡黄色固体，加无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液，得到目标化合物。反应24h，TLC监测反应完全，加水洗后，用稀盐酸酸化至体系为酸性，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，加无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液，旋干后柱层析分离纯化，得到目标产物NOX-2-1-1(808mg)，收率96％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.37-7.27(m,3H),7.11(d,J＝8Hz,1H),6.87(s,2H),2.16(s,3H)¹³C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.67,136.59,134.28,131.18,130.15,129.44,128.78,126.92,17.91.

实施例2：1-(2-乙基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-1-2)的制备

在实施例2中除了第一步用化合物2-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-1-2，两步收率81％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.45-7.38(m,2H),7.32(t-d,J1＝7.7Hz,J2＝2.1Hz,1H),7.11(d-d,J1＝7.9Hz J2＝0.96Hz,1H),6.80(s,2H),2.49(q,J＝7.6Hz,2H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H)¹³C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.98,142.45,134.39,129.79,129.37,129.35,129.01,126.92,24.34,14.20

实施例3：1-(2-氟苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-1-3)的制备

在实施例3中除了第一步用化合物3-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-1-3，两步收率85％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.45-7.39(m,1H),δ7.30-7.21(m,3H),6.89(s,2H).¹³C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.71,157.78(d,J＝251Hz),134.65,130.75(d,J＝7.9Hz),129.79,124.69(d,J＝3.9Hz),118.84(d,J＝13.4Hz),116.73(d,J＝19Hz).

实施例4：1-(2-氯苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-1-4)的制备

在实施例4中除了第一步用化合物4-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-1-4，两步收率83％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.54(d-d,J1＝2.3Hz,J2＝7.2Hz,1H),δ7.43-7.36(m,2H),7.27(d-d,J1＝2.4Hz,J2＝7.1Hz,1H),6.89(s,2H).¹³C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.88,134.54,133.13,130.77,130.39,129.09,127.81.

实施例5：1-(2-溴苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-1-5)的制备

在实施例5中除了第一步用化合物5-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-1-5，两步收率85％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.68(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.39(td,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.34–7.26(m,1H),7.24(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),6.81(s,2H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ168.86,134.52,133.53,131.09,130.99,130.85,128.55,123.31.

实施例6：1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-1-6)的制备

在实施例6中除了第一步用化合物6-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-1-6，两步收率83％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.81(m,1H),7.69(m,1H),7.61(m,1H),7.29(m,1H),6.90(s,2H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ169.15,134.73,133.16,131.70,130.11,127.66(q,J＝0.8Hz),124.23,121.51.

实施例7：1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-1-7)的制备

在实施例7中除了第一步用化合物7-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-1-7，两步收率84％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.42-7.38(m,1H),7.17(dd,J1＝8Hz,J2＝1.6Hz1H),7.05-6.99(m,2H),6.84(s,2H),3.79(s,3H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ169.13,134.72,133.15,131.70,130.10,127.57,77.33,77.01,76.69.

实施例8：1-(2-甲硫基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-1-8)的制备

在实施例8中除了第一步用化合物8-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-1-8，两步收率88％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44(t-d,J1＝8.0Hz,J2＝3.8Hz,1H),δ7.39(d-d,J1＝8.0Hz,J2＝1.5Hz,1H),δ7.28(t-d,J1＝7.5Hz,J2＝1.7Hz,1H),7.16(d-d,J1＝7.8Hz,J2＝1.3Hz,1H),6.87(s,2H),2.43(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.44,138.66,134.38,130.20,129.70,129.37,127.56,126.08,15.95.

实施例9：1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-1-10)的制备

在实施例9中除了第一步用化合物9-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-1-10，两步收率85％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.14(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.75(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.60(td,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.43(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),6.92(s,2H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ168.49,145.39,134.98,134.29,130.90,129.82,125.84,124.99.

实施例10：1-(2-氰基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-1-11)的制备

在实施例10中除了第一步用化合物10-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-1-11，两步收率86％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.75(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.68(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.50(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.35(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),6.90(s,2H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ168.32,134.79,133.90,133.71,133.67,129.39,129.36,115.95,112.40.

实施例11：1-(2-乙酰基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-1-12)的制备

在实施例11中除了第一步用化合物11-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-1-12，两步收率82％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.81(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.57(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.46(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.27(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),6.79(s,2H),2.50(s,3H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ198.91,169.87,135.28,134.55,132.79,130.43,129.90,129.08,129.05,28.39.

实施例12：2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯(NOX-2-1-14)的制备

在实施例12中除了第一步用化合物12-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-1-14，两步收率85％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.04(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.58(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.44(td,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.26(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),6.79(s,2H),3.73(s,3H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ169.79,165.20,134.60,133.36,131.59,131.31,130.46,129.16,127.91,52.40.

实施例13：N-甲基-2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺(NOX-2-2-1)的制备

在实施例13中除了第一步用化合物13-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-2-1，两步收率88％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.56(ddd,J＝9.2,8.0,1.6Hz,2H),7.44(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.37–7.21(m,1H),6.85(s,2H),6.20(s,1H),2.83(d,J＝4.9Hz,3H).¹³CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ169.86,167.50,134.55,133.79,131.30,130.10,129.62,129.08,127.86,26.75.

实施例14：1-(2-羟基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-2-2)的制备

在实施例14中除了第一步用化合物14-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-2-2，两步收率85％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),7.28(ddd,J＝8.3,7.4,1.8Hz,1H),7.17(s,2H),7.14(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),6.96(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),6.88(td,J＝7.6,1.3Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ170.13,153.97,134.96,130.40,130.20,119.11,118.58,116.45.

实施例15：1-(2-羟甲基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-2-3)的制备

在实施例15中除了第一步用化合物15-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-2-3，两步收率83％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.47(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.38(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.23(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.19(s,2H),5.22(t,J＝5.7Hz,1H),4.34(d,J＝5.7Hz,2H).¹³C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.01,140.54,134.91,129.16,128.94,128.91,127.65,127.46,59.51.

实施例16：1-(2-甲基磺酰基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-2-4)的制备

在实施例16中除了第一步用化合物16-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-2-4，两步收率79％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.90(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.81(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.60(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.28(s,2H),3.15(s,3H).¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ170.04,138.15,135.40,135.02,132.55,130.84,130.80,129.55,43.53.

实施例17：1-(2-氨基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-2-6)的制备

在实施例17中除了第一步用化合物17-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-2-6，两步收率86％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64-7.54(m,2H),7.50-7.43(m,2H),7.14(s,4H).¹³CNMR(101MHz,DMSO)δ169.30,135.33,130.18,129.58,128.94.

实施例18：1-(2-二甲氨基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-2-8)的制备

在实施例18中除了第一步用化合物18-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-2-8，两步收率88％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38(ddd,J＝8.2,7.3,1.7Hz,1H),7.21(s,2H),7.19(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.15(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.05(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),2.55(s,6H).¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ170.20,151.43,135.04,130.76,129.88,124.13,121.89,119.70,43.17.

实施例19：1-(2-乙酰氨基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-2-9)的制备

在实施例19中除了第一步用化合物19-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-2-9，两步收率84％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,1H),7.45–7.35(m,1H),7.31–6.73(m,4H),1.97(s,3H).¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ169.87,168.35,136.13,135.11,129.59,128.91,124.21,123.85,122.94,23.56.

实施例20：1-(3-甲基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-2-10)的制备

在实施例20中除了第一步用化合物20-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-2-10，两步收率80％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.35(t,J＝7.7Hz,1H),7.18(d,J＝7.7Hz,1H),7.15-7.10(m,2H),6.83(s,2H),2.39(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.6,139.2,134.1,131.0,128.9,128.9,126.8,123.2,21.3.

实施例21：1-(3-乙基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-2-11)的制备

在实施例21中除了第一步用化合物21-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-2-11，两步收率82％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.37(t,J＝7.7Hz,1H),7.21(d,J＝7.7Hz,1H),7.17–7.11(m,2H),6.83(s,2H),2.69(q,J＝7.6Hz,2H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.6,145.4,134.1,131.1,129.0,127.6,125.7,123.4,28.6,15.2.

实施例22：1-(3-氟)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-2-12)的制备

在实施例22中除了第一步用化合物22-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-2-12，两步收率85％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.46-7.39(m,1H),7.21-7.12(m,2H),7.10-7.04(m,1H),6.86(s,2H).¹³C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.0,163.8,161.3,134.2,132.6,132.5,130.2,130.1,121.3,121.3,114.9,114.7,113.4,113.1.

实施例23：1-(3-氯)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-2-13)的制备

在实施例23中除了第一步用化合物23-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-2-13，两步收率76％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.42-7.36(m,2H),7.36-7.31(m,1H),7.29-7.26(m,1H),6.84(s,2H).¹³C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.9,134.5,134.2,132.3,130.0,127.9,125.9,123.9.

实施例24：1-(3-溴苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-2-14)的制备

在实施例24中除了第一步用化合物24-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-2-14，两步收率81％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.56-7.55(m,1H),7.52-7.49(m,1H),7.34-7.32(m,2H),5.86(s,2H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ168.97,134.31,132.47,130.98,130.33,128.91,124.47,122.45.

实施例25：1-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-2-15)的制备

在实施例25中除了第一步用化合物25-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-2-15，两步收率83％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.68(s,1H),7.65–7.52(m,4H),6.91–6.83(m,3H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ169.01,134.41,132.05,131.64(q,J＝130.8Hz),129.77,129.09,124.52(q,J＝14.8Hz),123.67(q,J＝1083.2Hz),122.79(q,J＝15.6Hz).

实施例26：1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-3-1)的制备

在实施例26中除了第一步用化合物26-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-3-1，两步收率60％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.37(t,J＝8.1Hz,1H),6.96–6.87(m,3H),6.84(s,2H),3.82(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.4,160.0,134.2,132.2,129.8,118.3,113.8,111.9,55.4.

实施例27：1-(3-甲硫基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-3-2)的制备

在实施例27中除了第一步用化合物27-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-3-2，两步收率72％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.35(t,J＝8.0Hz,1H),7.25–7.20(m,2H),7.12–7.08(m,1H),6.81(s,2H),2.47(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.2,139.8,134.1,131.7,129.2,125.7,123.6,122.4,15.5.

实施例28：1-(3-三氟甲氧苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-3-3)的制备

在实施例28中除了第一步用化合物28-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-3-3，两步收率81％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.48(t,J＝8.2Hz,1H),7.37-7.34(m,1H),7.32-7.30(m,1H),7.25-7.21(m,1H),6.85(s,2H).¹³C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.8,149.3,149.3,149.2,149.2,134.2,132.6,130.1,124.2,123.8,121.6,119.9,119.1,118.5,116.5.

实施例29：1-(3-硝基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-3-4)的制备

在实施例29中除了第一步用化合物29-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-3-4，两步收率80％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.32-8.31(m,1H),8.22-8.20(m,1H),7.79-7.76(m,1H),7.65(t,J＝8Hz,1H),6.92(s,2H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ168.62,148.52,134.51,132.50,131.31,129.94,122.35,120.68.

实施例30：1-(3-氰基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-3-5)的制备

在实施例30中除了第一步用化合物30-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-3-5，两步收率83％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.75-7.74(m,1H),7.70-7.67(m,1H),7.66-7.63(m,1H),7.60-7.56(m,1H),6.90(s,2H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ168.65,134.47,132.34,131.07,130.05,129.78,128.90,117.82,113.41.

实施例31：1-(3-乙酰基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-3-6)的制备

在实施例31中除了第一步用化合物31-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-3-6，两步收率85％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.95-7.93(m,2H),7.57-7.55(m,2H),6.88(s,2H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ196.94,169.17,138.10,134.35,131.79,130.40,129.46,127.59,125.86,26.67.

实施例32：3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯甲酸(NOX-2-3-7)的制备

在实施例32中除了第一步用化合物32-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-3-7，两步收率83％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.14(brs,1H),7.97-7.94(m,2H),7.63-7.61(m,2H),7.20(s,2H),5.86(s,2H).¹³C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.22,167.07,135.21,132.37,132.06,131.35,129.68,128.81,127.81.

实施例33：3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯(NOX-2-3-8)的制备

在实施例33中除了第一步用化合物33-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-3-8，两步收率88％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.05-8.03(m,2H),7.55-7.53(m,2H),6.87(s,2H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ169.15,166.07,134.32,131.53,131.35,130.32,129.25,128.96,127.10,52.36.

实施例34：3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺(NOX-2-3-9)的制备

将NOX-2-3-5(990mg,5mmol),溴化钯(133mg,10mmol％)，乙酰胺(1.02g,21mmol)混合加入反应管，THF/H₂O(3:1)做溶剂，室温下反应12h，反应完成后将粗产品经硅胶柱层析分离，得到化合物NOX-2-3-9(756mg),收率70％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(brs,1H),7.91-7.84(m,1H),7.85-7.84(m,1H),7.57(t,J＝8Hz,1H),7.51-7.47(m,2H),7.21(s,2H).¹³C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.28,167.42,135.59,135.23,132.14,129.99,129.30,127.00,126.56.

实施例35：N-甲基-3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺(NOX-2-3-10)的制备

在实施例35中除了第一步用化合物35-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-3-10，两步收率88％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝4Hz,1H),7.86-7.83(m,1H),7.81(t,J＝4Hz,1H),7.58(t,J＝8Hz,1H),7.50-7.48(m,1H),7.21(s,2H),2.80(d,J＝4Hz,3H).¹³C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.78,165.69,135.32,134.74,131.70,129.27,128.87,126.04,125.66,26.28.

实施例36：3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯酚(NOX-2-3-11)的制备

在实施例36中除了第一步用化合物36-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-3-11，两步收率85％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.35–7.28(m,1H),6.94–6.90(m,1H),6.87–6.81(m,4H),5.48(s,1H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ169.64,156.31,134.39,132.29,130.25,118.36,115.37,113.41.

实施例37：3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺(NOX-2-3-14)的制备

在实施例37中除了第一步用化合物37-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-3-14，两步收率86％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93–7.87(m,2H),7.75(t,J＝8.2Hz,1H),7.67–7.61(m,1H),7.56(s,2H),7.26(s,2H).¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ170.59,145.80,135.76,132.93,130.86,130.67,125.79,124.65.

实施例38：1,1’-(1,3-亚苯基)二(1H-吡咯-2,5-二酮)(NOX-2-3-15)的制备

在实施例38中除了第一步用化合物38-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-3-15，两步收率88％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.56(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.49(t,J＝1.8Hz,1H),7.41(dd,J＝8.0,1.6Hz,2H),6.87(s,4H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ169.18,134.42,132.12,129.67,124.89,122.81.

实施例39：1-(3-二甲氨基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-4-2)的制备

在实施例39中除了第一步用化合物39-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-4-2，两步收率82％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.30(t,J＝8.1Hz,1H),6.82(s,2H),6.72(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.64–6.60(m,1H),6.59(t,J＝2.2Hz,1H),2.96(s,5H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ169.93,151.31,134.27,132.07,129.71,114.27,112.37,110.47,40.56.

实施例40：N-[3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯基]-N-甲基乙酰胺(NOX-2-4-3)的制备

在实施例40中除了第一步用化合物40-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-4-3，两步收率85％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(s,1H),7.21(d,J＝7.8Hz,1H),6.90(s,1H),3.29(s,3H),1.95(s,3H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.58,169.15,145.19,134.44,132.54,130.31,126.27,124.85,124.71,37.23,22.64.

实施例41：1-(4-甲基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-4-4)的制备

在实施例41中除了第一步用化合物41-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-4-4，两步收率86％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.26(d,J＝8.1Hz,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),6.82(s,2H),2.38(s,3H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ169.7,138.1,134.2,129.8,128.5,126.1,21.2.

实施例42：1-(4-乙基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-4-5)的制备

在实施例42中除了第一步用化合物42-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-4-5，两步收率78％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44–7.19(m,4H),6.83(s,2H),2.70(q,J＝7.6Hz,2H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ169.7,144.3,134.2,128.7,128.6,126.1,28.5,15.5.

实施例43：1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-4-6)的制备

在实施例43中除了第一步用化合物43-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-4-6，两步收率80％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.37–7.27(m,2H),7.20–7.10(m,2H),6.84(s,2H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ169.4,161.8(d,J＝248.9Hz,1C),134.2,127.9(d,J＝8.7Hz,1C),127.2(d,J＝3.4Hz,1C),116.1(d,J＝22.9Hz,1C).¹⁹F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-113.17.

实施例44：1-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-4-7)的制备

在实施例44中除了第一步用化合物44-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-4-7，两步收率82％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.46–7.39(m,1H),7.33–7.27(m,1H),6.83(s,1H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ169.2,134.3,133.6,129.8,129.3,127.1.

实施例45：1-(4-溴苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-4-8)的制备

在实施例45中除了第一步用化合物45-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-4-8，两步收率83％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.60(d,J＝8.7Hz,2H),7.27(d,J＝8.7Hz,2H),6.87(s,2H).¹³C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.07,134.30,132.29,130.31,127.37,121.58.

实施例46：1-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-4-9)的制备

在实施例46中除了第一步用化合物46-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-4-9，两步收率86％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.73(d,J＝8.5Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(s,2H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ168.9,134.5,134.4,129.6(q,J＝32.9Hz),126.2(q,J＝3.7Hz),125.7,123.8(q,J＝272.1Hz).¹⁹F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-62.64.

实施例47：1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-4-10)的制备

在实施例47中除了第一步用化合物47-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-4-10，两步收率83％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.25–7.15(m,2H),7.01–6.93(m,2H),6.80(s,2H),3.81(s,3H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ169.9,159.2,134.1,127.6,123.8,114.5,55.5.

实施例48：1-(4-甲硫基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-4-11)的制备

在实施例48中除了第一步用化合物48-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-4-11，两步收率84％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(d,J＝8.3Hz,2H),6.82(s,2H),2.49(s,3H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ169.5,138.8,134.2,128.1,126.9,126.4,15.8.

实施例49：1-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-4-12)的制备

在实施例49中除了第一步用化合物49-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-4-12，两步收率86％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.41(d,J＝8.7Hz,2H),7.31(d,J＝8.6Hz,2H),6.85(s,2H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ169.1,148.2,134.3,129.8,127.9,127.3,121.7,119.1.¹⁹F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-57.94.

实施例50：1-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-4-13)的制备

在实施例50中除了第一步用化合物50-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-4-13，两步收率81％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝9.0Hz,1H),7.66(d,J＝9.0Hz,2H),7.19(s,2H).¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ169.67,146.22,137.83,135.41,127.16,124.68

实施例51：1-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-4-14)的制备

在实施例51中除了第一步用化合物51-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-4-14，两步收率85％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.75(d,J＝8.7Hz,2H),7.59(d,J＝8.7Hz,2H),6.90(s,2H).¹³C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.56,135.46,134.54,132.98,125.67,118.15,111.13.

实施例52：1-(4-乙酰基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-4-15)的制备

在实施例52中除了第一步用化合物52-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-4-15，两步收率87％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.05(d,J＝8.6Hz,2H),7.53(d,J＝8.6Hz,2H),6.89(s,2H),2.62(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl3)δ196.96,168.91,135.89,135.49,134.43,125.35,26.63.

实施例53：4-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯甲酸(NOX-2-5-1)的制备

在实施例53中除了第一步用化合物53-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-5-1，两步收率80％。

¹H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.16(d,J＝8.7Hz,2H),7.60(d,J＝8.7Hz,2H),7.10(s,2H).¹³C NMR(101MHz,Acetone)δ204.82,168.81,165.61,135.78,134.19,129.67,128.76,125.34.

实施例54：4-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯(NOX-2-5-2)的制备

在实施例54中除了第一步用化合物54-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-5-2，两步收率92％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.14(d,J＝8.6Hz,2H),7.50(d,J＝8.6Hz,2H),6.88(s,2H),3.93(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.93,166.24,135.39,134.40,130.46,129.16,125.20,52.29.

实施例55：4-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯酚(NOX-2-5-5)的制备

在实施例55中除了第一步用化合物55-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例11第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-5-5，两步收率85％。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.71,7.12,7.11,7.09,6.86,6.84.¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ170.77,157.50,134.96,128.87,122.98,115.90.

实施例56：1-(4-甲基磺酰基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-5-7)的制备

在实施例56中除了第一步用化合物56-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-5-7，两步收率83％。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.08,8.06,7.69,7.66,7.25,3.27.¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ169.87,139.82,136.57,135.42,128.29,127.28,43.97.

实施例57：4-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺(NOX-2-5-8)的制备

在实施例57中除了第一步用化合物57-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-5-8，两步收率86％。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.95,7.93,7.58,7.56,7.45,7.24.¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ169.99,143.35,135.35,134.91,127.21,126.85.

实施例58：N-[4-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯基]乙酰胺(NOX-2-5-12)的制备

在实施例58中除了第一步用化合物58-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-5-12，两步收率82％。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.09,7.68,7.66,7.26,7.23,7.15,3.38,2.07.¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ170.52,168.95,139.25,135.05,127.74,126.62,119.65,24.46.

实施例59：1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-5-13)的制备

在实施例59中除了第一步用化合物59-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-5-13，两步收率85％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.67(s,2H),2.97(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.80,134.19,23.61.

实施例60：1-苯基-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-5-14)的制备

在实施例60中除了第一步用化合物60-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-5-14，两步收率87％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.49(dd,J＝8.4,7.0Hz,2H),7.43–7.32(m,3H),6.85(s,2H).¹³C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.55,134.21,131.25,129.16,127.98,126.10.

实施例61：1-苄基-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-5-15)的制备

在实施例61中除了第一步用化合物61-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-5-15，两步收率85％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.42–7.24(m,5H),6.72(s,2H),4.70(s,2H).¹³CNMR(101MHz,CDCl3)δ170.42,136.21,134.21,128.70,128.39,127.87,41.43.

实施例62：1-(2-甲基喹啉-8-基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-6-5)的制备

在实施例62中除了第一步用化合物62-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-6-5，两步收率87％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.05(s,J＝8.44Hz,H),7.85(m,1H),7.61(m,1H),7.54(t,J＝7.9Hz,1H),7.27(t,J＝8.44Hz,1H),6.94(s,2H),2.62(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.72,159.99,143.91,136.11,134.70,130.18,129.33,128.96,127.60,125.19,122.96,25.82.

实施例63：1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-6-6)的制备

在实施例63中除了第一步用化合物63-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-6-6，两步收率85％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.16(d,J＝2.7Hz,1H),7.54(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.87(s,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),3.96(s,3H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ169.33,163.30,144.53,136.49,134.40,121.73,111.28,53.84.

实施例64：1-(萘-1-甲基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-6-12)的制备

在实施例64中除了第一步用化合物64-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-6-12，两步收率86％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.32–8.26(m,1H),7.92–7.87(m,1H),7.83(d,J＝8.1Hz,1H),7.60(ddd,J＝8.4,6.8,1.5Hz,1H),7.57–7.50(m,2H),7.45(dd,J＝8.2,7.1Hz,1H),6.70(s,2H),5.17(s,2H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.56,134.20,133.77,131.27,131.09,128.78,128.74,127.19,126.58,125.90,125.28,123.31,39.35.

实施例65：1-(萘-2-甲基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-6-13)的制备

在实施例65中除了第一步用化合物65-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-6-13，两步收率83％。

1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.87–7.79(m,4H),7.55–7.44(m,3H),6.73(s,2H),4.86(s,2H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.46,134.24,133.57,133.25,132.85,128.57,127.93,127.65,127.41,126.30,126.18,126.16,41.63.

实施例66：1-(2-硝基苯基)吡咯烷-2,5-二酮(NOX-2-6-14)的制备

在实施例66中除了第一步用化合物66-1代替实施例1中的第一步化合物1-1，丁二酸酐代替实例1中的马来酸酐外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-6-14，两步收率85％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.92(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.83–7.69(m,1H),7.58(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),2.90(s,4H).¹³C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ176.54,145.75,135.06,130.99,130.71,126.13,125.82,29.10.

实施例67：1-(喹啉-6-基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-7-1)的制备

在实施例67中除了第一步用化合物67-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-7-1，两步收率88％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),8.78(d,J＝2.9Hz,1H),8.45(d,J＝1.8Hz,1H),8.29(d,J＝8.1Hz,1H),8.00(d,J＝9.1Hz,1H),7.83(dd,J＝9.1,2.1Hz,1H),7.46(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),6.56(d,J＝12.0Hz,1H),6.39(d,J＝12.0Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ167.2,163.8,149.3,144.9,136.7,135.9,131.6,130.8,129.6,128.4,123.6,122.0,115.7.

实施例68：1-(喹啉-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-7-2)的制备

在实施例68中除了第一步用化合物68-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-7-2，两步收率85％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),8.94(s,1H),8.77(s,1H),7.95(t,J＝9.3Hz,2H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(t,J＝7.3Hz,1H),6.57(d,J＝12.0Hz,1H),6.41(d,J＝12.0Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ167.1,164.1,144.5,144.4,132.5,131.3,130.7,128.6,128.1,127.8,127.2,122.6.

实施例69：1-(喹喔啉-6-基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-7-4)的制备

在实施例69中除了第一步用化合物69-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-7-4，两步收率84％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.89(s,2H),8.21(d,J＝9.1Hz,2H),7.86(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),6.95(s,2H).¹³C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.0,145.7,145.5,142.9,141.8,134.5,132.6,130.4,127.6,125.8.HRMS(ESI)[M+H]+calcd for C12H7N3O2:225.0538；found:226.0615.

实施例70：1-[(6-吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基]-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-7-10)的制备

在实施例70中除了第一步用化合物70-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-7-10，两步收率79％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.33(s,1H),3.83(t,J＝5.6Hz,2H),2.53(s,3H),2.26(s,3H),1.89–1.75(m,4H),1.27(s,6H).¹³C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.0,168.9,161.5,150.4,145.3,144.5,143.0,137.3,134.4,129.5,124.2,124.0,111.9,76.8.

实施例71：3-甲基-1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-7-15)的制备

在实施例71中除了第一步用化合物71-1代替实施例1中的第一步化合物1-1，3-甲基马来酸酐代替实施例1中的马来酸酐外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-5-15，两步收率82％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.12(t,J＝7.9Hz,1H),7.73(q,J＝6.7Hz,1H),7.58(q,J＝7.2Hz,1H),7.46–7.37(m,1H),6.55(s,1H),2.18(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.62,168.40,146.85,145.38,134.12,130.73,129.48,128.27,125.77,125.75,125.39,11.25.

实施例72：3,4-二甲基-1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-8-1)的制备

在实施例72中除了用化合物72-1代替实施例1中的1-1，3,4-二甲基马来酸酐代替实施例1中的马来酸酐外，采用实施例1所描述的类似方法合成化合物NOX-2-8-1，两步收率80％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.91(t,J＝7.7Hz,1H),7.73(t,J＝7.9Hz,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),2.03(s,6H).¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ170.04,145.68,138.60,135.04,131.25,130.24,125.90,125.31,9.14.

实施例73：3-溴-1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-8-2)的制备

在实施例73中除了用化合物73-1代替实施例1中的1-1，3-溴马来酸酐代替实施例1中的马来酸酐外，采用实施例1所描述的类似方法合成化合物NOX-2-8-2，两步收率85％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.95(td,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.83–7.75(m,2H),7.70(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.39,164.33,145.65,135.38,133.95,131.95,131.56,131.08,126.13,124.56.

实施例74：3,4-二氯-1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-8-3)的制备

在实施例74中除了用化合物74-1代替实施例1中的1-1，3,4-二甲基马来酸酐代替实施例1中的马来酸酐外，采用实施例1所描述的类似方法合成化合物NOX-2-8-3，两步收率83％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.98(t,J＝7.8Hz,1H),7.82(t,J＝7.9Hz,1H),7.73(dd,J＝7.9,3.3Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ161.71,145.63,135.59(d,J＝3.2Hz),134.02(d,J＝1.8Hz),131.58(d,J＝4.3Hz),131.49,126.34(d,J＝2.5Hz),123.91(d,J＝3.4Hz).

实施例75：1-(萘-2-基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-8-4)的制备

在实施例75中除了第一步用化合物75-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-8-4，两步收率81％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.93(d,J＝8.7Hz,1H),7.88-7.86(m,2H),7.84(d,J＝1.8Hz,1H),7.53-7.51(m,2H),7.45(d-d,J1＝8.7Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.89(s,2H).¹³C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.69,134.25,133.26,132.46,129.07,128.72,128.14,127.78,126.73,126.70,124.96,123.79.

实施例76：1-(萘-1-基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-8-5)的制备

在实施例76中除了第一步用化合物76-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-8-5，两步收率89％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.97(m,2H),δ7.61-7.51(m,4H),7.40(d,J＝7.2Hz,1H),6.99(s,2H).¹³C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.04,134.53,134.48,130.35,129.99,128.65,127.58,127.23,127.00,126.63,125.40,122.22.

实施例77：1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-8-7)的制备

在实施例77中除了第一步用化合物77-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-8-7，两步收率83％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.94(d,J＝8.6Hz,1H),6.85(d,J＝2.4Hz,1H),6.82(s,2H),6.78(d-d,J1＝8.6Hz,J2＝2.4Hz,1H),4.27(s,4H).¹³C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.71,143.70,143.51,134.11,124.19,119.61,117.58,115.75,64.31,64.24.

实施例78：1-(2-硝基-4-甲基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-8-11)的制备

在实施例78中除了第一步用化合物78-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-8-11，两步收率87％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.73(dd,J＝9.0,0.9Hz,1H),7.51(s,1H),7.32(s,2H),2.47(s,4H).¹³C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.55,145.49,141.21,135.91,135.59,131.32,126.04,122.29,20.86.

实施例79：1-(2-溴-4-甲基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-8-12)的制备

在实施例79中除了第一步用化合物79-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-8-12，两步收率86％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64(s,1H),7.40–7.29(m,4H),7.25(s,3H),2.37(s,4H).¹³C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.81,142.00,135.49,133.61,131.55,129.76,128.66,122.98,20.80.

实施例80：1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-8-13)的制备

在实施例80中除了第一步用化合物80-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-8-13，两步收率81％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65(dd,J＝6.8,2.3Hz,1H),7.57(t,J＝9.0Hz,1H),7.41(m,J＝8.7,4.2,2.5Hz,1H),7.22(s,1H).¹³C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.98,156.81(d,J＝247.5Hz),135.27,129.40,129.06,128.22(d,J＝7.9Hz),119.96(d,J＝18.8Hz),117.61(d,J＝22.2Hz).¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-116.99.0

实施例81：1-(3-硝基-4-甲基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-8-14)的制备

在实施例81中除了第一步用化合物81-1代替实施例1中的第一步化合物1-1外，采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物NOX-2-8-14，两步收率85％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(s,1H),7.65(m,J＝2.9Hz,3H),7.24(s,3H),2.57(s,4H).¹³C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.93,149.07,135.34,133.70,132.66,131.69,130.83,122.66,19.80.

实施例82：苄基((S)-4-甲基-1-氧代-1-((S)-2-氧代-5-((S)-2-氧代-3-吡咯甲基)-2,5-二氢-1-氢-吡咯-戊烷-2-氨基甲酸酯(NOX-2-10-1)的制备

1)中间体82-2：(2S,4R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯(82-2)的制备

将N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯(34.908g,126.8mmol)置入烘干的2L三口瓶中并置换氩气三次。加入500mL蒸馏过的THF，氩气鼓泡30分钟，降温控制其内温为-78℃。向此溶液中滴加LiHMDS(1.3M,200mL,260mmol),控制其内温不超过-75℃，12小时内滴完，随着锂试剂的滴加能观察到白色沉淀的析出后溶液转为微黄的澄清液体。在此温度下反应3个小时。溴乙腈(40g)加入碱性氧化铝(7g)搅拌2小时，过滤后取处理过的溴乙腈(22.824g,190.2mmol)，加入30mL蒸馏过的THF配成约5M的溶液，氩气鼓泡30min，后将其缓慢滴加入反应体系内，控制内温不超过-75℃，5小时内滴完。在此温度下反应72小时。TLC监测原料完全转化后，滴加预冷到-78℃的无水甲醇18mL，搅拌30分钟，滴加预冷到-78℃的乙酸THF溶液(乙酸16mL，THF 120mL)，搅拌30分钟后在1小时内缓慢升至0℃，加入300mL预冷至0℃的饱和食盐水。用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到微黄色油状液体(2S,4R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯(12g),收率70％。

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(d,J＝7.5Hz,1H),4.38(s,1H),3.77(s,3H),3.75(s,3H),2.92-2.82(m,1H),2.81-2.71(m,2H),2.24-2.08(m,2H),1.44(s,9H).

2)中间体82-3：(2S,3S)-((叔丁氧基羰基-氨基)-2-氧代-3-吡咯烷丙酸甲酯(82-3)的制备

将(2S,4R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯(4.71g,15mmol)置于烘干的500mL三口瓶中并加入无水甲醇150mL。控制其内温低于0℃搅拌30分钟，加入无水氯化钴(1.168g,9mmol)搅拌30分钟，直至溶液转为粉色澄清溶液。在30分钟内缓慢加入硼氢化钠(3.40g,90mmol)，反应过夜，加入150mL饱和氯化铵溶液，升至室温，旋转蒸发除去溶液中的甲醇，加入乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，柱层析(乙酸乙酯：氯仿：甲醇＝1：1：0.02)，得到无色油状液体(2S,3S)-((叔丁氧基羰基-氨基)-2-氧代-3-吡咯烷丙酸甲酯(2.9g),收率67％

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.64(s,1H),5.56(s,1H),4.29(d,J＝9.1Hz,1H),3.71(s,3H),3.37-3.26(m,2H),2.47-2.42(m,2H),2.13-2.08(m,1H),1.84-1.81(m,2H),1.41(s,9H).

3)中间体82-4：(2S,3S)-氨基-2-氧代-3-吡咯烷丙酸甲酯盐酸盐(82-4)的制备

将(2S,3S)-((叔丁氧基羰基-氨基)-2-氧代-3-吡咯烷丙酸甲酯(2.9g,10.1mmol)溶于50mL无水DCM中。降温至0℃。向溶液中加入45mL氯化氢的二氧六环溶液(4M,180mmol)，TLC监测原料消失后，蒸发去溶液和氯化氢，得到白色泡沫状无定型固体(2.91g)，无需处理直接投入下一步反应。

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.64(s,1H),5.56(s,1H),4.29(d,J＝9.1Hz,1H),3.71(s,3H),3.37-3.26(m,2H),2.47-2.42(m,2H),2.13-2.08(m,1H),1.84-1.81(m,2H).

4)中间体82-5：(S)-2-((S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲基戊酰氨基)-3-((S)-2-氧代3-吡咯烷丙酸甲酯(82-5)的制备

将Cbz-D-亮氨酸(2.65g,10.1mol)溶于20mL无水二氯甲烷中。加入HOBt(1.689g,12.5mmol)和EDCI(2.396g,12.5mmol)，在室温下搅拌30分钟，TLC监测原料的转化情况。同时，将(2S,3S)-氨基-2-氧代-3-吡咯烷丙酸甲酯盐酸盐(2.91g,10.1mmol)溶于15mL无水二氯甲烷中，降温至-5℃，滴加二异丙基乙基胺(5.196g，40mmol)，维持-5℃搅拌30分钟，将此溶液滴加入之前制备好的溶液中。TLC监测原料转化后，将反应溶液倒入200mL乙酸乙酯中，用100mL饱和碳酸氢钠溶液洗两次，合并水相用50mL乙酸乙酯反萃一次，合并有机相依次用10％柠檬酸水溶液(100mL)、饱和食盐水(100mL)各洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。柱层析(乙酸乙酯：氯仿：甲醇＝1：1：0.02)得到白色无定型泡沫状固体(S)-2-((S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲基戊酰氨基)-3-((S)-2-氧代3-吡咯烷丙酸甲酯(3.4g),收率81％。

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.88(1H,d,J＝6.6Hz),7.37-7.27(5H,m),6.31(1H,s),5.44(1H,d,J＝8.3Hz),5.09(2H,s),4.50-4.42(1H,m),4.39-4.31(1H,m),3.72(3H,s),3.35-3.23(2H,m),2.47-2.30(2H,m),2.23-2.14(1H,m),1.93-1.85(1H,m),1.85-1.77(1H,m),1.77-1.70(1H,m),1.70-1.63(1H,m),1.56-1.47(1H,m),1.0-0.91(6H,m).

5)中间体82-6：(S)-2-((S)-2-(苄氧羰基)氨基)-4-甲基戊酰氨基)-3-((S)-2-氧代3-吡咯烷丙酸(82-6)的制备

将(S)-2-((S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲基戊酰氨基)-3-((S)-2-氧代3-吡咯烷丙酸甲酯(1g,2.30mmol)溶于5mL甲醇，降温至-5℃。取氢氧化钠(0.56g,14mmol)溶于5mL蒸馏水并冷却至0℃。向溶液中缓慢滴加氢氧化钠水溶液，控制内温不高于5℃，滴加完后反应1h。TLC监测原料完全转化后，缓慢滴加12M盐酸调pH至中性(控制内温低于10℃)，旋转蒸发除去溶液中的甲醇，滴加12M盐酸调pH至2，用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，加入无水硫酸钠，浓缩得到白色无定型泡沫状固体。加入甲醇至完全溶解，蒸发除去甲醇得到无色无定型泡沫状固体，加入80℃的乙酸乙酯至固体完全溶解，静置15秒，白色粉末状晶体开始析出。加入正己烷(20mL)，室温下静置过夜，过滤，得到白色粉末状晶体(S)-2-((S)-2-(苄氧羰基)氨基)-4-甲基戊酰氨基)-3-((S)-2-氧代3-吡咯烷丙酸(814mg)，收率84％.

¹H NMR(400MHz,DMSO)12.58(1H,s),8.28(1H,d,J8.0),7.65(1H,s),7.34(6H,dd,J13.5,4.0),5.21–4.94(2H,m),4.30–4.19(1H,m),4.10(1H,dd,J14.0,9.6),3.13(2H,dt,J16.1,7.7),2.09(3H,m,J31.7,17.9,8.5),1.70–1.54(3H,m),1.52–1.36(2H,m),0.86(6H,t,J6.1).

6)中间体82-7：苄基((S)-1-(((S)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮-5-烯基)-1-羟基-3-(S)-2-氧代-3-吡咯烷-2氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-氨基甲酸酯(82-7)的制备

将(S)-2-((S)-2-(苄氧羰基)氨基)-4-甲基戊酰氨基)-3-((S)-2-氧代3-吡咯烷丙酸(83mg,0.2mmol)，Meldrum酸(42mg,0.3mmol)，DMAP(36mg,0.3mmol)溶于无水二氯甲烷2.5mL中，降温至-10℃。在3min内向溶液中缓慢加入EDCI(54mg,0.28mmol)，在此温度下反应3h，TLC监测原料消失后，将溶液倒入6mL乙酸乙酯中，用5％柠檬酸水溶液(10mL)、饱和食盐水(10mL)各洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到白色泡沫状无定型固体苄基((S)-1-(((S)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮-5-烯基)-1-羟基-3-(S)-2-氧代-3-吡咯烷-2氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-氨基甲酸酯(110mg)，收率99％，无需分离直接进行下一步反应。

¹H NMR(400MHz,DMSO)8.42(1H,dd,J33.3,7.1),7.65(1H,d,J8.3),7.46(1H,dd,J16.1,8.4),7.41–7.18(5H,m),5.56(1H,dt,J15.5,6.9),5.02(2H,d,J2.6),4.48(1H,s),3.13(2H,dt,J16.4,8.9),2.36–2.06(2H,m),1.64(6H,s),1.46(2H,m),0.86(6H,dd,J11.3,4.7).

7)中间体82-8：苄基((S)-1-((S)-3-羟基-5-氧代-2-(((S)-2-氧代-3-吡咯)甲基)-2,5-二氢-1-氢-吡咯)-4-甲基-1-氧代-2-戊烷氨基甲酸酯(82-8)的制备

将苄基((S)-1-(((S)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮-5-烯基)-1-羟基-3-(S)-2-氧代-3-吡咯烷-2氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-氨基甲酸酯(110mg,0.2mmol，粗产品)溶于5mL乙酸乙酯，回流1h，TLC监测原料消失后，蒸发除去乙酸乙酯，得到白色泡沫状无定型固体苄基((S)-1-((S)-3-羟基-5-氧代-2-(((S)-2-氧代-3-吡咯)甲基)-2,5-二氢-1-氢-吡咯)-4-甲基-1-氧代-2-戊烷氨基甲酸酯(85mg)，收率96％，无需分离直接进行下一步反应。

¹H NMR(400MHz,DMSO)12.61(1H,s),7.69(1H,d,J5.3),7.52(1H,t,J8.9),7.43–7.18(5H,m),5.28(1H,m),5.00(2H,m),4.95(1H,s),4.77–4.47(1H,m),3.12(2H,dd,J10.0,6.1),2.49–2.25(1H,m),2.19–2.00(2H,m),1.86(1H,m,),1.45(3H,m),0.88(6H,m).

8)中间体82-9：苄基(2S)-1-((2S)-3-羟基-5-氧-2-((S)-2-氧代-3-吡咯烷甲基)吡咯烷-4-甲基-1-氧代-2-戊烷氨基甲酸酯(82-9)的制备

将苄基((S)-1-((S)-3-羟基-5-氧代-2-(((S)-2-氧代-3-吡咯)甲基)-2,5-二氢-1-氢-吡咯)-4-甲基-1-氧代-2-戊烷氨基甲酸酯(85mg,0.2mmol，粗产品)溶于2mL无水二氯甲烷中，降温至-10℃。加入200μL乙酸。向溶液中缓慢加入硼氢化钠(16mg,0.4mmol)，3分钟内加完，反应过夜。TLC监测原料消失后，加入5mL饱和碳酸氢钠溶液在室温下搅拌30分钟，用乙酸乙酯10mL萃取三遍，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗一遍，加入无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩，柱层析分离(乙酸乙酯：氯仿：甲醇＝1：1：0.02后用二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得到无色油状液体苄基(2S)-1-((2S)-3-羟基-5-氧-2-((S)-2-氧代-3-吡咯烷甲基)吡咯烷-4-甲基-1-氧代-2-戊烷氨基甲酸酯(31.2mg),收率37％。

¹H NMR(400MHz,DMSO)7.69–7.47(2H,m),7.43–7.27(5H,m),5.52(1H,d,J4.5),5.32–5.11(1H,m),5.08–4.90(2H,m),4.53–4.11(2H,m),3.13(2H,qd,J9.1,4.2),2.87–2.42(2H,m),2.34–2.07(3H,m),1.98–1.91(2H,m),1.82–1.62(3H,m),1.47–1.29(2H,m),1.01–0.82(6H,m).

9)苄基((S)-4-甲基-1-氧代-1-((S)-2-氧代-5-((S)-2-氧代-3-吡咯甲基)-2,5-二氢-1-氢-吡咯-戊烷-2-氨基甲酸酯(NOX-2-10-1)的制备

将苄基(2S)-1-((2S)-3-羟基-5-氧-2-((S)-2-氧代-3-吡咯烷甲基)吡咯烷-4-甲基-1-氧代-2-戊烷氨基甲酸酯(82-9)(57mg,0.12mol)溶于2.5mL无水二氯甲烷中，降温至-10℃。加入甲基磺酰氯(20.6mg，0.18mmol)。向溶液中缓慢滴加二异丙基乙基胺(46.4mg,0.36mmol)，在此温度下反应1h，TLC监测原料消失后，加入DBU(22mg,0.14mmol)，在此温度下反应20min，将溶液倒入6mL乙酸乙酯中，用5％柠檬酸水溶液(10mL)，饱和食盐水(10mL)各洗一遍，加入无水硫酸钠，过滤后浓缩，柱层析(乙酸乙酯：氯仿：甲醇＝1：1：0.02后用二氯甲烷：甲醇＝20：1)分离，得到无色油状液体苄基((S)-4-甲基-1-氧代-1-((S)-2-氧代-5-((S)-2-氧代-3-吡咯甲基)-2,5-二氢-1-氢-吡咯-戊烷-2-氨基甲酸酯(36.6mg)，收率68％。

¹H NMR(400MHz,DMSO)8.00–7.54(3H,m),7.47–7.16(5H,m),6.25(1H,dd,J7.6,2.9),5.40–5.16(1H,m),5.12–4.88(2H,m),3.13(2H,dd,J15.6,7.6),2.40(1H,dt,J9.4,4.4),2.30–2.06(2H,m),1.93(1H,dd,J8.5,4.5),1.77(1H,dd,J6.4,3.7),1.58–1.32(13H,m),0.89(6H,dt,J18.1,5.5).

实施例83：(S)-1-((S)-2-氨基-4-甲基戊酰基)-5-((((S)-2-氧代-3-吡咯甲基)-1-氢-2-吡咯酮氢碘酸盐(NOX-2-10-2)的制备

((S)-4-甲基-1-氧代-1-((S)-2-氧代-5-((S)-2-氧代-3-吡咯甲基)-2,5-二氢-1-氢-吡咯-戊烷-2-氨基甲酸酯(36.6mg,0.08mmol)溶于1.5mL无水乙腈中，降温至-10℃。向溶液中缓慢加入三甲基碘硅烷(32mg,0.16mmol)，反应10分钟，加入无水甲醇100μL，旋转蒸发除去溶剂，得到无色油状液体(S)-1-((S)-2-氨基-4-甲基戊酰基)-5-((((S)-2-氧代-3-吡咯甲基)-1-氢-2-吡咯酮氢碘酸盐(36mg),无需纯化直接进行下一步反应。

¹H NMR(400MHz,DMSO)8.00–7.54(3H,m),7.47–7.16(5H,m),6.25(1H,dd,J7.6,2.9),5.40–5.16(1H,m),5.12–4.88(2H,m),3.13(2H,dd,J15.6,7.6),2.40(1H,dt,J9.4,4.4),2.30–2.06(2H,m),1.93(1H,dd,J8.5,4.5),1.77(1H,dd,J6.4,3.7),1.58–1.32(4H,m),0.89(6H,dt,J18.1,5.5).

实施例84：叔丁基-2-((S)-4-甲基-1-氧代-1-((S)-2-氧代-5-((S)-2-氧代-3-吡咯甲基)-2,5-二氢-1-氢-吡咯-戊烷-2-氨基甲酰基)-1-氢-吲哚-1-羧酸酯(NOX-2-10-3)的制备

将Boc-吲哚甲酸(26.1mg,0.1mmol)溶于2mL无水二氯甲烷中。加入HOBt(13.5mg,0.1mmol)和EDCI(19.2g,0.1mmol)，在室温下搅拌30分钟，TLC监测原料的转化情况。同时，将((S)-1-((S)-2-氨基-4-甲基戊酰基)-5-((((S)-2-氧代-3-吡咯甲基)-1-氢-2-吡咯酮氢碘酸盐(36mg,0.08mmol)溶于1mL无水二氯甲烷中，降温至-5℃，滴加二异丙基乙基胺(41.3mg，0.32mmol)，在-5℃搅拌30分钟，将此溶液滴加入之前制备好的溶液中。反应过夜，TLC监测原料转化后，将反应溶液倒入5mL乙酸乙酯中，用3mL饱和碳酸氢钠溶液洗两次，合并水相用5mL乙酸乙酯反萃一次，合并有机相用10％柠檬酸水溶液(5mL)、饱和食盐水(5mL)各洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。柱层析(乙酸乙酯：氯仿：甲醇＝1：1：0.02)得到白色无定型泡沫状固体叔丁基-2-((S)-4-甲基-1-氧代-1-((S)-2-氧代-5-((S)-2-氧代-3-吡咯甲基)-2,5-二氢-1-氢-吡咯-戊烷-2-氨基甲酰基)-1-氢-吲哚-1-羧酸酯(21.5mg)，收率50％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.57(d,J＝7.9Hz,1H),8.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.26(d,J＝1.5Hz,1H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),7.03(t,J＝7.5Hz,1H),6.25(1H,dd,J7.6,2.9),5.40–5.16(1H,m),3.13(2H,dd,J15.6,7.6),2.40(1H,dt,J9.4,4.4),2.30–2.06(2H,m),1.93(1H,dd,J8.5,4.5),1.77(1H,dd,J6.4,3.7),1.58–1.32(13H,m),0.89(6H,dt,J18.1,5.5).

实施例85：2-((S)-4-甲基-1-氧代-1-((S)-2-氧代-5-((S)-2-氧代-3-吡咯甲基)-2,5-二氢-1-氢-吡咯-戊烷-2-氨基甲酰基)-1-氢-吲哚盐酸盐(NOX-2-10-4)的制备

将叔丁基-2-((S)-4-甲基-1-氧代-1-((S)-2-氧代-5-((S)-2-氧代-3-吡咯甲基)-2,5-二氢-1-氢-吡咯-戊烷-2-氨基甲酰基)-1-氢-吲哚-1-羧酸酯(21.5mg,0.04mmol)溶于1mL无水甲基叔丁基醚中。降温至0℃。向溶液中滴加氯化氢的二氧六环溶液(4M)，直至TLC监测产物消失，过滤得到目标产物2-((S)-4-甲基-1-氧代-1-((S)-2-氧代-5-((S)-2-氧代-3-吡咯甲基)-2,5-二氢-1-氢-吡咯-戊烷-2-氨基甲酰基)-1-氢-吲哚盐酸盐(15mg)，收率80％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.57(d,J＝7.9Hz,1H),8.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.26(d,J＝1.5Hz,1H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),7.03(t,J＝7.5Hz,1H),6.25(1H,dd,J7.6,2.9),5.40–5.16(1H,m),3.13(2H,dd,J15.6,7.6),2.40(1H,dt,J9.4,4.4),2.30–2.06(2H,m),1.93(1H,dd,J8.5,4.5),1.77(1H,dd,J6.4,3.7),1.58–1.32(4H,m),0.89(6H,dt,J18.1,5.5).¹³C NMR(100MHz,DMSO)δ,178.76,173.52,161.54,136.93,131.76,127.72,127.51,123.85,122.01,120.18,112.73,103.97,56.85,51.18,39.89,39.56,37.79,34.21,33.65,32.31,29.78,27.76,26.56,26.27,26.11

实施例86：3-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)苯基)-5-N-马来酰亚氨基-1-(3'-吡啶基)-2-(1H)吡啶酮(NOX-2-10-5)的制备

1)中间体86-2：1-溴-3-氯-5-(环丙基甲氧基)苯(86-2)的制备

将化合物3-溴-5-氯苯酚(4.15g，20.0mmol)、溴甲基环丙烷(6.75g，50.mmol)、碳酸钾(8.28g，60.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，100℃加热搅拌，反应16h，冷却至室温，加水(200mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，加无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液，旋干后柱层析分离纯化，得到化合物1-溴-3-氯-5-(环丙基甲氧基)苯(6.94g)，收率96％。

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11-7.06(m,1H),7.02–6.94(m,1H),6.89–6.84(m,1H),3.79(d,J＝6.9Hz,2H),1.30-1.17(m,1H),0.74–0.62(m,2H),0.46–0.29(m,2H).

2)中间体86-4：3-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)苯基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶(86-4)的制备

将镁屑(608mg，25mmol)在氮气氛围下溶于氯化锂的四氢呋喃溶液(25mL,0.5M,12.5mmol)，加入DIBAL-H(100μL,1M,0.1mmol)室温下搅拌10min，之后加入1-溴-3-氯-5-(环丙基甲氧基)苯(2.62g，10mmol)，室温搅拌30min，期间温度升高后降至室温。混合体系在0℃氮气氛围下转移到氯化锌的四氢呋喃溶液(20mL,0.5M,10.0mmol),搅拌30min得到有机锌试剂(86-3)。再将得到的有机锌试剂滴加至3-溴-2-甲氧基-5-硝基吡啶(1.86g，8mmol)和四三苯基膦钯(462mg，0.4mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)，在50℃下搅拌24h，冷却至室温，加EDTA水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，加无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液，旋干后柱层析分离纯化，得到化合物3-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)苯基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶(1.33g)，收率40％。

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝2.8Hz,1H),7.13–7.10(m,1H),7.06(d,J＝2.9Hz,1H),7.02–6.99(m,1H),6.91–6.86(m,1H),3.91(s,3H),3.83(d,J＝6.9Hz,1H),1.37–1.20(m,1H),0.80–0.57(m,2H),0.46–0.31(m,2H).

3)中间体86-5：3-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)苯基)-2-甲氧基-5-氨基吡啶(86-5)的制备

将3-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)苯基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶(1.67g，5mmol)还原铁粉(1.60g,30mmol)溶于乙醇(20mL)和水(4mL)混合溶剂，加入浓盐酸(200μL，2.5mmol)在80℃下搅拌3h。冷却后过滤掉铁粉，用乙醇洗涤滤渣，滤液旋干，加入饱和碳酸氢钠至中性，用乙酸乙酯(50mL)萃取五次，合并有机相，加无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，无需纯化，得到3-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)苯基)-2-甲氧基-5-氨基吡啶(1.44g)，产率95％。

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝2.8Hz,1H),7.13–7.10(m,1H),7.06(d,J＝2.9Hz,1H),7.02–6.99(m,1H),6.91–6.86(m,1H),3.91(s,3H),3.83(d,J＝6.9Hz,1H),3.30(s,2H),1.37–1.20(m,1H),0.80–0.57(m,2H),0.46–0.31(m,2H).

4)中间体86-6：3-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)苯基)-2-羟基-5-氨基吡啶(86-6)的制备

将3-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)苯基)-2-甲氧基-5-氨基吡啶(1.22g，4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，氮气氛围下加入对甲苯磺酸(3.44g，20mmol)和氯化锂(0.85g，20mmol)，130度下搅拌3h。冷却后将N,N-二甲基甲酰胺旋干，之后加入饱和碳酸氢钠碱化，用乙酸乙酯萃取五次，合并有机相，加无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液，旋干后柱层析分离纯化，得到目标产物3-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)苯基)-2-羟基-5-氨基吡啶(592mg)，产率51％。

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.20(s,1H),7.53–7.18(m,2H),7.21–7.09(m,1H),6.96–6.77(m,2H),3.76(d,2H),3.30(s,2H),1.37–1.20(m,1H),0.80–0.57(m,2H),0.45–0.30(m,2H).

5)中间体86-7：3-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)苯基)-2-羟基-5-叔丁氧羰基氨基吡啶(86-7)的制备

将3-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)苯基)-2-羟基-5-氨基吡啶(580mg，2mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(404mg，4mmol)、(Boc酸酐(655mg，3mmol)，在室温下搅拌6h，直接旋干后柱层析分离纯化，得到3-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)苯基)-2-羟基-5-叔丁氧羰基氨基吡啶(468mg)，产率为60％。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.66(s,1H),8.99(s,1H),7.72(d,J＝2.7Hz,1H),7.58–7.54(m,1H),7.39–7.34(m,1H),7.25–7.21(m,1H),6.99–6.94(m,1H),3.88(d,J＝7.9Hz,2H),1.45(s,9H),1.37–1.20(m,1H),0.63–0.50(m,2H),0.45–0.25(m,2H).

6)中间体86-9：3-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)苯基)-5-叔丁氧羰基氨基-1-(3'-吡啶基)-2-(1H)吡啶酮(86-9)的制备

将3-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)苯基)-2-羟基-5-叔丁氧羰基氨基吡啶(195mg，0.5mmol)、碘化亚铜(191mg,1mmol)、碳酸钾(138mg，1mmol)在氮气条件下溶于甲苯(5mL)加入反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(142mg，1mmol)、3-溴吡啶(79mg，0.5mmol)，110℃搅拌24h，反应结束加入水(5mL)，用乙酸乙酯(20mL)萃取五次，合并有机相，加无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液，旋干后柱层析，得到3-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)苯基)-5-叔丁氧羰基氨基-1-(3'-吡啶基)-2-(1H)吡啶酮(154mg)，产率为66％。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.19(s,1H),8.83–8.63(m,2H),8.02–7.95(m,1H),7.92–7.85(m,1H),7.83–7.77(m,1H),7.66–7.55(m,1H),7.37–7.31(m,1H),7.25–7.19(m,1H),7.07–6.98(m,1H),3.87(d,J＝7.0Hz,2H),1.46(s,9H),0.92–0.80(m,1H),0.66–0.49(m,2H),0.43–0.27(m,2H).

7)中间体86-10：3-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)苯基)-5-氨基-1-(3'-吡啶基)-2-(1H)吡啶酮(86-10)的制备

将3-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)苯基)-5-叔丁氧羰基氨基-1-(3'-吡啶基)-2-(1H)吡啶酮(93.4mg，0.2mmol)溶于二氯甲烷(2mL),加入三氟甲磺酸(2mL)，室温下搅拌1h。反应结束加入饱和碳酸钠至中性，用乙酸乙酯(15mL)萃取三次，合并有机相，加无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液，得到3-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)苯基)-5-氨基-1-(3'-吡啶基)-2-(1H)吡啶酮(70mg)，产率为96％。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.69(s,2H),8.65–8.50(m,2H),8.02–7.95(m,1H),7.92–7.85(m,1H),7.83–7.77(m,1H),7.66–7.55(m,1H),7.37–7.31(m,1H),7.25–7.19(m,1H),7.07–6.98(m,1H),3.87(d,J＝7.0Hz,2H),0.92–0.80(m,1H),0.66–0.49(m,2H),0.43–0.27(m,2H).

8)中间体86-11：(Z)-4-((3-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)苯基)-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-5-基)氨基)-4-氧代丁基-3-烯酸(86-11)的制备

将3-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)苯基)-5-氨基-1-(3'-吡啶基)-2-(1H)吡啶酮(70mg，0.19mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)，加入马来酸酐(19mg，0.19mmol)，室温下搅拌3h，有固体析出，TLC监测反应至原料消失。过滤取滤饼，用乙酸乙酯淋洗，得到(Z)-4-((3-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)苯基)-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-5-基)氨基)-4-氧代丁基-3-烯酸(53mg)产率为60％。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ16.10(s,H),10.06(s,H)8.65–8.50(m,2H),8.02–7.95(m,1H),7.92–7.85(m,1H),7.83–7.77(m,1H),7.66–7.55(m,1H),7.37–7.31(m,1H),7.25–7.19(m,1H),7.07–6.98(m,1H),6.92–6.80(m,1H),6.55–6.40(m,1H),3.87(d,J＝7.0Hz,2H),0.92–0.80(m,1H),0.66–0.49(m,2H),0.43–0.27(m,2H).

9)3-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)苯基)-5-N-马来酰亚氨基-1-(3'-吡啶基)-2-(1H)吡啶酮(NOX-2-10-5)的制备

将(Z)-4-((3-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)苯基)-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-5-基)氨基)-4-氧代丁基-3-烯酸(53mg，0.11mmol)、乙酸钠(9mg，0.11mmol)溶于乙酸酐(2mL)中，120℃加热搅拌，反应2-3h，冷却至室温，加水，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，加无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液，旋干后柱层析分离纯化，得到3-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)苯基)-5-N-马来酰亚氨基-1-(3'-吡啶基)-2-(1H)吡啶酮(29mg)，产率56％

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.65–8.50(m,2H),8.02–7.95(m,1H),7.92–7.85(m,3H),7.83–7.77(m,1H),7.66–7.55(m,1H),7.37–7.31(m,1H),7.25–7.19(m,1H),7.07–6.98(m,1H),3.87(d,J＝7.0Hz,2H),0.92–0.80(m,1H),0.66–0.49(m,2H),0.43–0.27(m,2H).¹³CNMR(100MHz,DMSO)δ160.9,158.7,158.6,145.1,138.8,137.5,135.8,135.3,134.5,129.3,126.4,124.7,122.8,119.1,118.0,114.4,108.7,98.5,79.6,10.6,2.6.

实施例87：3-(3-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)苯基)-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-5-基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-10-6)的制备

1)中间体87-1：3-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)苯基)-5-硼酸-1-(3'-吡啶基)-2-(1H)吡啶酮(87-1)的制备

3-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)苯基)-5-氨基-1-(3'-吡啶基)-2-(1H)吡啶酮(36.7mg，0.1mmol)悬浮在水(1mL)中，室温下滴加浓盐酸(20μL，0.25mmol)。混合体系冷却至0℃，滴加亚硝酸钠(9mg，0.12mmol)的水(0.5mL)溶液，搅拌15min，加入四羟基二硼(18mg，0.2mmol)，醋酸钠(16mg，0.2mmol)和水(1mL),加热至室温并搅拌20min，加入碳酸钠水溶液至PH＝8，水层移除，加入盐酸调节PH＝1，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，加无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液旋干后柱层析分离纯化，得到目标产物3-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)苯基)-5-硼酸-1-(3'-吡啶基)-2-(1H)吡啶酮(21mg)，产率为53％。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.65–8.50(m,2H),8.02–7.95(m,1H),7.92–7.85(m,1H),7.83–7.77(m,1H),7.66–7.55(m,1H),7.37–7.31(m,1H),7.25–7.19(m,1H),7.07–6.98(m,1H),3.87(d,J＝7.0Hz,2H),0.92–0.80(m,1H),0.66–0.49(m,2H),0.43–0.27(m,2H).

2)3-(3-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)苯基)-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-5-基)-1H-吡咯-2,5-二酮(NOX-2-10-6)的制备

将3-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)苯基)-5-硼酸-1-(3'-吡啶基)-2-(1H)吡啶酮(20mg，0.05mmol)、醋酸钯(6mg，0.005mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(6mg，0.01mmol)、碳酸钾(14mg，0.1mmol)溶于甲苯(1mL)，加入3-溴-1H-吡咯-2,5-二酮(9mg，0.05mmol)，110℃搅拌24h，反应结束加入水(2mL)用乙酸乙酯萃取五次，合并有机相，加无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液，旋干后柱层析分离纯化，得到3-(3-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)苯基)-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-5-基)-1H-吡咯-2,5-二酮(15mg)，产率为66％

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ14.11(s,1H)8.65–8.50(m,2H),8.02–7.95(m,1H),7.92–7.85(m,2H),7.83–7.77(m,1H),7.66–7.55(m,1H),7.37–7.31(m,1H),7.25–7.19(m,1H),7.07–6.98(m,1H),3.87(d,J＝7.0Hz,2H),0.92–0.80(m,1H),0.66–0.49(m,2H),0.43–0.27(m,2H).¹³C NMR(100MHz,DMSO)δ171.6,173.7,158.7,158.6,150.2,145.1,138.8,137.5,135.3,134.5,129.6,129.3,126.4,124.7,122.8,119.1,118.0,114.4,108.7,98.5,79.6,10.6,2.6.

试验例1SARS-CoV-2 3CL蛋白酶抑制活性测试

1、实验材料：

SARS-CoV-2 3CL蛋白酶cDNA由Hienzyme Biotech合成，质粒pET-21a和大肠杆菌菌株BL21<DE3>购自Novagen，镍离子亲和柱与S-200凝胶过滤柱购自GE Healthcare，Dabcyl-KTSAVLQSGFRKM-Edans荧光底物由GL Biochemistry Ltd合成，多功能酶标仪为Biotek公司Synergy 4型，96孔黑板购自Corning公司。

2、实验方法：

1)SARS-CoV-2 3CL蛋白酶的表达与纯化：

构建SARS-CoV-2pET 3CL-21x表达质粒，并将其转入大肠杆菌BL21<DE3>菌株中培养到对数生长期，向培养液中加入终浓度0.5mM的IPTG(异丙基-β-D-硫代半乳糖苷)，在30℃下诱导表达3个小时后，离心收集菌泥。加入裂解液重悬菌泥，经超声破碎后离心收集上清，依次通过镍离子亲和柱与S-200凝胶过滤柱纯化得到C端含有6xHis标签的SARS-CoV-23CL蛋白。

2)化合物对SARS-CoV-2 3CL蛋白酶抑制活性测试：

不同浓度的化合物或DMSO加入至SARS-CoV-2 3CL蛋白酶的稀释液(SARS-CoV-23CL蛋白酶终浓度为0.5μM)中，稀释液为含有40mM PBS，100mM NaCl，1mM EDTA，0.1％Triton X-100，pH 7.3的缓冲液。孵育一定时间后，加入Dabcyl-KTSAVLQSGFRKM-Edans荧光底物(底物的终浓度为20μM)启动反应，用360nm激发、测定460nm荧光强度的变化。每36s读数一次，连续记录20min，然后以全区间的平均速率来计算抑制率(RFU/min)，IC₅₀采用Hill1公式拟合。

3、实验结果

实验结果如下表所示。

从上述实验结果可以看出，本发明的化合物具有优异的SARS-CoV-2 3CL蛋白酶抑制活性，在治疗SARS-CoV-2引起的疾病方面具有很好的潜在治疗效果。

试验例2体外抗病毒试验

用含1％胎牛血清的DMEM将DMSO中20mM的化合物稀释至200μM至0.00256μM。采用DMSO培养基(1％)作为阴性对照。在96孔板中培养过夜的Vero细胞，用0.01MOI病毒感染2h，取出培养液，加入新鲜的含抑制物的培养液，实验一式四份进行。48h后，将3个重复的细胞在裂解缓冲液中裂解。使用自动核酸提取系统(TIANLONG,中国)从100个受感染细胞的上清中提取病毒RNA。SARS-CoV-2检测采用一步法进行PrimeScript RT-PCR试剂盒(TaKaRa，日本)，使用

480实时PCR系统(罗氏，Rotkreuz，瑞士)。从cDNA中扩增ORF1ab，克隆到MS2-nCoV-ORF1ab中，测序鉴定后作为质粒标准品。连续稀释质粒(103-109拷贝)，测定拷贝数，得到标准曲线。定量PCR使用的引物如下:ORF1ab-F:5’-AGAAGATTGGTTAGATGATGATAGT-3’，ORF1ab-R:5’-TTCCATCTCTAATTGAGGTTGAACC-3’，和探针5“-FAM-TCCTCACTGCCGTCTTGTTGACCA-BHQ1-3”。72h后，在显微镜下观察其余复制细胞病理效应的变化。

使用Microsoft Excel 2016将Ct值改为病毒拷贝数(10^y)，公式y＝(Ct-35.461)/-3.4546。用Microsoft Excel 2016将不同浓度抑制剂的病毒拷贝数百分比除以阴性对照的病毒拷贝数，得到抑制率或相对RNA拷贝数百分比。用GraphPadPrism 8.0拟合log(inhibitor)模式与respons(三参数)模式绘制抑制曲线。用GraphPadPrism 8.0在结果表中也计算了EC50。GraphPad Prism 8.0进行相对RNA拷贝在抑制剂百分比中的柱状图和两柱间的未配对t检验。

实验结果如下表所示。

从上述示例性实验结果可以看出，本发明的化合物具有优异的SARS-CoV-2体外抗病毒活性。

Claims

1.式A或式A’所示的化合物，其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式、或它们的任意组合或混合物在制备药物或试剂中的用途，所述药物用于以下的至少一种：

2)作为病毒、优选冠状病毒(优选SARS-CoV-2)抑制剂；

其中：

表示单键

或双键

表示双键不存在或者存在且为

优选地，

中的双键存在且为

X¹、X²各自独立地选自CH₂、NH、O、S；

优选地，X¹选自CH₂、NH、O、S，X²为O；

更优选地，X¹为O，X²为O；

m1、m2各自独立地选自0、1；

优选地，m1、m2各自独立地选自0、1，且不同时为1；

更优选地，m1、m2均为0；

优选地，

选自

更优选地，

为

R^x、R^y各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基；

优选地，R^x、R^y各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；

更优选地，R^x、R^y各自独立地选自H、Cl、Br、甲基；n选自0、1、2、3、4、5、6；

优选地，n选自0、1、2、3；

更优选地，n选自0、1；

A不存在或存在，A存在时，A选自以下：

优选地，A不存在或存在，A存在时，A选自以下：

更优选地，A不存在或存在，A存在时，A选自

进一步优选地，A不存在或存在，A存在时，A选自

更进一步优选地，A不存在或存在，A存在时，A选自

最优选地，A不存在或存在，A存在时，A选自

其中，所述5-6元杂芳基任选地被1个或2个C1-C6烷基所取代，

优选地，R^c选自H，卤素，硝基，氰基，羟基，羧基，R^aR^bN-，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，卤代C1-C6烷基，被1个、2个或3个羟基取代的C1-C6烷基，卤代C1-C6烷氧基，C1-C6烷基-(C＝O)-，C1-C6烷氧基-(C＝O)-，R^aR^bN-(C＝O)-，R^aSO₂-，R^aR^bNSO₂-，C1-C6烷基-(C＝O)-NR^a-，5-6元杂芳基-O-，

所述5-6元杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡唑基，其中，所述5-6元杂芳基任选地被1个或2个C1-C6烷基所取代；

更优选地，R^c选自H、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、R^aR^bN-、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-(C＝O)-、C1-C6烷氧基-(C＝O)-、R^aR^bN-(C＝O)-、R^aSO₂-、R^aR^bNSO₂-、C1-C6烷基-(C＝O)-NR^a-、吡啶基-O-、

最优选地，R^c选自H、F、Cl、Br、硝基、氰基、羟基、羧基、R^aR^bN-、甲基、乙基、甲氧基、-SMe、-CF₃、羟甲基、-OCF₃、甲基-(C＝O)-、甲氧基-(C＝O)-、R^aR^bN-(C＝O)-、R^aSO₂-、R^aR^bNSO₂-、甲基-(C＝O)-NR^a-、吡啶基-O-、

或者优选地，相邻两个R^c和与它们分别相连的碳原子一起形成6元杂环，所述6元杂环选自

或者更优选地，相邻两个R^c和与它们分别相连的碳原子一起形成

或者最优选地，A存在且A为

时，相邻两个R^c和与它们分别相连的碳原子一起形成

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵各自独立地选自H、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、R^aR^bN-、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-(C＝O)-、C1-C6烷氧基-(C＝O)-、R^aR^bN-(C＝O)-、R^aSO₂-、R^aR^bNSO₂-、C1-C6烷基-(C＝O)-NR^a-、

优选地，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵各自独立地选自H、F、Cl、Br、硝基、氰基、羟基、羧基、R^aR^bN-、甲基、乙基、甲氧基、-SMe、-CF₃、羟甲基、-OCF₃、甲基-(C＝O)-、甲氧基-(C＝O)-、R^aR^bN-(C＝O)-、R^aSO₂-、R^aR^bNSO₂-、甲基-(C＝O)-NR^a-、

更优选地，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵中，任意一个(如R¹、R²或R³)选自F、Cl、Br、硝基、氰基、羟基、羧基、R^aR^bN-、甲基、乙基、甲氧基、-SMe、-CF₃、羟甲基、-OCF₃、甲基-(C＝O)-、甲氧基-(C＝O)-、R^aR^bN-(C＝O)-、R^aSO₂-、R^aR^bNSO₂-、甲基-(C＝O)-NR^a-、

其余为H；或者，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵中，任意两个(如R¹和R³，或者R²和R³)选自F、Cl、Br、硝基、甲基，其余为H；

或者优选地，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵中，R²和R³和与它们分别相连的碳原子一起形成

R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³各自独立地选自H、C1-C6烷基；

优选地，R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³各自独立地选自H、甲基；

更优选地，R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²中，或者R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹²、R¹³中，或者R⁷、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³中，任意一个(如R⁷)为甲基，其余为H；或者，R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³均为H；

优选地，R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁹均为H；

R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷各自独立地选自H、羧基、C1-C6烷基；

优选地，R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷各自独立地选自H、羧基；

更优选地，R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶中，或者R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁷中，任意一个(如R²⁵)为羧基，其余为H；或者，R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷均为H；

R²⁸、R²⁹各自独立地选自H、C1-C6烷基、氰基、苯基、R^aR^bN-C1-C6烷基；

优选地，R²⁸、R²⁹各自独立地选自H、氰基、苯基、R^aR^bN-甲基；

更优选地，R²⁸、R²⁹中，任意一个选自氰基、苯基、R^aR^bN-甲基，另一个为H；

R³¹、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵各自独立地选自H、氰基、C1-C6烷氧基、吡啶基-O-；

优选地，R³¹、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵各自独立地选自H、氰基、甲氧基、吡啶基-O-；

更优选地，R³¹、R³²、R³³、R³⁴中，或者R³¹、R³²、R³³、R³⁵中，或者R³¹、R³²、R³⁴、R³⁵中，任意一个(如R³¹或R³²)选自氰基、甲氧基、吡啶基-O-，其余为H；或者R³¹、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵均为H；

优选地，R³⁶、R³⁷、R³⁸、R³⁹、R⁴⁰均为H；

R^a、R^b各自独立地选自H、C1-C6烷基；

优选地，R^a、R^b各自独立地选自H、甲基、乙基；

更优选地，R^a、R^b各自独立地选自H、甲基；

R^m、Rⁿ各自独立地选自H、C1-C6烷基；

优选地，Rⁿ、Rⁿ为H；

q为0或1；

优选地，

为

R^1’选自

5-6元杂芳基；

优选地，R^1’选自

吡啶基；

更优选地，R^1’选自

更优选地，R^2’选自H、苯基，所述苯基被2个R^d’所取代；

最优选地，R^2’选自H、

R^3’选自

R^4’选自H、C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被

所取代；

优选地，R^4’选自H、C1-C4烷基，所述C1-C4烷基被

所取代；

更优选地，R^4’选自H、甲基，所述甲基被

所取代；

最优选地，R^4’选自H、

更优选地，R^a’、R^b’各自独立地选自H、苄氧羰基(Cbz)、

R^c’选自H、C1-C6烷基；

优选地，R^c’选自C1-C6烷基；

更优选地，R^c’选自C1-C4烷基；

最优选地，R^c’为异丁基；

2.权利要求1的用途，其中，所述SARS-CoV-2引起的疾病为COVID-19；

优选地，所述SARS-CoV-2引起的疾病或感染为呼吸系统疾病，例如单纯性感染、轻症肺炎、重症肺炎、急性呼吸道感染、严重急性呼吸道感染(SARI)、低氧性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合症、脓毒症、脓毒症休克等；

优选地，所述单纯性感染包括但不限于发热、咳嗽、咽痛、鼻塞、乏力、头痛、肌肉疼痛或不适；优选地，所述轻症肺炎包括但不限于咳嗽，呼吸困难和/或呼吸急促；优选地，所述重症肺炎包括但不限于呼吸频率增加，严重的呼吸衰竭或呼吸困难，中心型发绀、嗜睡、意识不清或惊厥、抽气；优选地，所述急性呼吸窘迫综合症包括但不限于肺水肿；优选地，所述脓毒症包括但不限于器官功能障碍。

3.权利要求1的用途，其中，式A或式A’所示的化合物选自以下：