CN114409545A - 一种连续制备2-(2-硝基苯基)乙醇的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种连续制备2‑(2‑硝基苯基)乙醇的方法，方法的步骤中含有：2‑硝基甲苯和甲醛在溶剂中、季铵碱的催化作用下在管式反应器中采用管式连续法发生亲核加成反应生成2‑(2‑硝基苯基)乙醇。它缩短了反应时间，减少了碱的用量，提高了反应选择性及收率，降低了能耗及三废产生量，具有良好的经济效益，符合节能减排的时代主题。
Description
技术领域
本发明涉及一种连续制备2-(2-硝基苯基)乙醇的方法。
背景技术
目前，吲哚是极为重要的化工燃料，在医药、农药、燃料等领域有着极为广泛的应用，众多的原料药含有吲哚结构。目前吲哚的合成方法主要有两类：一是传统的费歇尔合成法，即以苯肼的盐与乙醛反应制得；二是采用邻硝基甲苯法，即通过邻硝基甲苯与甲醛反应生成2-(2-硝基苯基)乙醇，再经过还原、环化生成吲哚。由于第二种方法使用的原料2-硝基甲苯是甲苯硝化的副产物，成本更低，因而目前工业上主要采用的是第二种。
文献报道制备2-(2-硝基苯基)乙醇的方法很多，基本上是以邻硝基甲苯与甲醛或多聚甲醛为原料，在碱催化下，DMSO中进行反应，生成2-(2-硝基苯基)乙醇，其中一篇文献Synthetic Communications,2011,41(14),2044-2052中介绍到如下方法：以2-硝基甲苯与甲醛为原料，NaOH溶液为催化剂，在DMSO中进行反应。反应式如下式所示：
由于生成的产物还可以跟另一分子甲醛反应，从而生成副产物二取代物，作者详细研究了甲醛的用量、温度及碱的浓度，以获得在收率、选择性及经济性方面的平衡。得到的最佳条件为20％浓度的NaOH作为催化剂，NaOH使用量为2.5mol％，甲醛用量为0.4～0.5倍摩尔当量(与2-硝基甲苯相比)，在40～60℃之间得到最高的收率87％(以转化掉的2-硝基甲苯计)，当加大甲醛用量或者升温的时候，反应收率会显著降低，双取代杂质显著增加。该方法采用2-硝基甲苯大大过量的方式抑制副产物双取代物的生成，虽然可以得到较高的收率，但是也导致每次2-硝基甲苯的转化率＜50％，反应液经过精馏回收再投入下一次的反应，整个过程的装备效率低，且多次精馏能耗大，不符合当今社会节能环保的时代主题。该反应为放热反应，当规模变大时，换热效率降低，容易导致局部温度过高而生成更多的副产物，此外，由于NaOH催化了甲醛自身的Cannizzaro反应，生成甲酸和甲醇，甲酸会消耗NaOH导致系统pH值降低，进而逐渐失去催化作用，如果补加NaOH则会明显增加副产物的生成，这是造成系统效率低下的另一个原因。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种连续制备2-(2-硝基苯基)乙醇的方法，以提高其转化率和装备效率，降低能耗。
为了解决上述技术问题，本发明的技术方案是：一种连续制备2-(2-硝基苯基)乙醇的方法，方法的步骤中含有：
2-硝基甲苯和甲醛在溶剂中、季铵碱的催化作用下在管式反应器中采用管式连续法发生亲核加成反应生成2-(2-硝基苯基)乙醇，具体反应式如下：
进一步，所述溶剂为二甲基亚砜或环丁砜。
将2-硝基甲苯溶解于溶剂中，并加入季铵碱，形成溶液A；将甲醛溶解于溶剂中，形成溶液B；
将溶液A和溶液B泵入管式反应器中进行连续反应。
管式反应器提前浸泡于恒温水浴中。
进一步，为了在合理用量的季铵碱的前提下，增加其转化率，季铵碱为季铵盐的氢氧化物，用量为2-硝基甲苯的0.3mol％～1mol％。
进一步，季铵碱为四正丁基氢氧化铵、四正丙基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、四甲基氢氧化铵、苄基三乙基氢氧化铵、苯基三甲基氢氧化铵、正十六烷基三乙基氢氧化铵、双正癸基二甲基氢氧化铵、正辛基正癸基二甲基氢氧化铵中的一种。
进一步，为了在提高转化率的同时，提高其产物选择性，2-硝基甲苯、甲醛的摩尔比为1:(0.8～0.9)。
进一步，为了获得较高的产物选择性和2-硝基甲苯转化率，管式反应器中的反应温度为:40～50℃。
进一步，为了在合理产出效率的前提下，增加2-硝基甲苯转化率，管式反应器中的停留时间为30～60分钟。
进一步，为了在提高转化率的同时，提高其产物选择性，在进入管式反应器之前，2-硝基甲苯的质量浓度范围为30％～60％，甲醛的质量浓度为10％～30％。
采用了上述技术方案后，本发明采用季铵碱作为催化剂，系统的pH值下降微乎其微，表明季铵碱催化甲醛自身的Cannizzaro反应的能力很弱，因而使得主反应有更多的机会，并且本发明采用管式反应釜通过管式连续法的浓度梯度与间歇法不同，间歇法中物料的浓度是时间的函数，而管式连续法中物料浓度为位置的函数，反应的可控性更好，更高的局部物料浓度，可以使反应在更低的温度，更短的时间内完成。连续法过程中，生成的产物得到及时分离，从而极大地减少生成二取代副产物的机会，另外，与釜式间歇法相比，连续法的换热面积/物料体积的比值增加几百甚至上千倍(取决于反应规模)，因而具有更高的换热效率，从而抑制副反应的进行。该工艺的优势可以总结为：(1)、转化率大大提高，达到70％以上；(2)、缩短了反应时间，减少了碱的用量，收率、选择性亦有明显提高；(3)、极大地降低了原料2-硝基甲苯的循环次数，降低了能耗。(4)、极大地提升了装备效率，
具体实施方式
本发明提供了一种连续制备2-(2-硝基苯基)乙醇的方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都属于本发明保护的范围。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
一种连续制备2-(2-硝基苯基)乙醇的方法，方法的步骤中含有：
2-硝基甲苯和甲醛在溶剂中、季铵碱的催化作用下在管式反应器中采用管式连续法发生亲核加成反应生成2-(2-硝基苯基)乙醇，具体反应式如下：
具体地，所述溶剂为二甲基亚砜或环丁砜。
将2-硝基甲苯溶解于溶剂中，并加入季铵碱，形成溶液A；将甲醛溶解于溶剂中，形成溶液B；
将溶液A和溶液B泵入管式反应器中进行连续反应。
管式反应器提前浸泡于恒温水浴中。
具体地，为了在合理用量的季铵碱的前提下，增加其转化率，季铵碱为季铵盐的氢氧化物，用量为2-硝基甲苯的0.3mol％～1mol％。
具体地，季铵碱为四正丁基氢氧化铵、四正丙基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、四甲基氢氧化铵、苄基三乙基氢氧化铵、苯基三甲基氢氧化铵、正十六烷基三乙基氢氧化铵、双正癸基二甲基氢氧化铵、正辛基正癸基二甲基氢氧化铵中的一种。
具体地，为了在提高转化率的同时，提高其产物选择性，2-硝基甲苯、甲醛的摩尔比为1:(0.8～0.9)。
具体地，为了获得较高的产物选择性和2-硝基甲苯转化率，管式反应器中的反应温度为:40～50℃。
具体地，为了在合理产出效率的前提下，增加2-硝基甲苯转化率，管式反应器中的停留时间为30～60分钟。
具体地，为了在提高转化率的同时，提高其产物选择性，在进入管式反应器之前，2-硝基甲苯的质量浓度范围为30％～60％，甲醛的质量浓度为10％～30％。
为了使本发明的内容更容易被清楚地理解，下面根据具体实施例，对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
将2-硝基甲苯溶解于DMSO中，配制成质量浓度为40％的溶液，加入相当于2-硝基甲苯摩尔量的1％的四正丁基氢氧化铵，该溶液定义为溶液A；
将80％的甲醛水溶液与DMSO混合，配制成质量浓度为20％的甲醛溶液，该溶液定义为B；
用计量泵将A和B两股物料泵入不锈钢制成的管式反应器中进行连续反应，管式反应器提前浸泡于45℃的恒温水浴中，通过两个计量泵对流速的控制实现物料摩尔比为2-硝基甲苯：甲醛＝1:0.8、停留时间＝45min。从反应器中流出的反应液直接流入装有过量NaHSO4粉末的大烧杯中淬灭。收集一段时间的流出液(如20分钟)，根据减重法得知流出液的重量，进而计算出相应的2-硝基甲苯及甲醛的重量。通过气相色谱法检测出原料转化率为73.2％，产物选择性为98.1％(产物峰面积÷产物与二取代副产物面积之和×100％)，系统中甲醇含量＜0.5‰。后处理采用精馏法，馏出顺序依次为：水、2-硝基甲苯和DMSO的混合液，产物2-(2-硝基苯基)-1-乙醇，得到的收率为94.2％(按照反应掉的2-硝基甲苯计算，下同)，精馏瓶底的少量残留液(釜残)主要是二取代副产物。目标产物结构表征：ESI-MS:168[M+1]；IR(KBr):3361,2944,2883,1525；1H NMR(400MHz,CDCl3)d:7.91(d×d,J＝1.2,8Hz,1H,ArH),7.54(d×t,J＝1.2,7.6Hz,1H,ArH),7.43-7.34(m,2H,ArH),3.93(t,J＝6.4Hz,2H,CH2),3.15(t,J＝6.4Hz,2H,CH2),1.86(brs,1H,OH)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:149.9,133.8,133.0,132.8,127.6,124.9,62.8,36.2.
实施例2
采用实施例1的方法，改变A、B两股物料的浓度，其它参数不变，考察不同浓度对反应结果的影响，具体见表1：
表1、不同浓度对反应结果的影响
表1的结果表明：浓度过低或过高对反应均有不利的影响，当浓度过低时，虽然可以获得较高的选择性，但原料转化率相对较低；当浓度过高时，转化率提高，选择性降低。
注：本发明中如无特殊说明，选择性采用气相色谱峰面积计算，计算公式为：产物峰面积÷产物与二取代副产物面积之和×100％，收率以转化掉的2-硝基甲苯计。
实施例3
采用实施例1的方法，调节两个计量泵的流速，以改变A、B两股物料的摩尔比，其它参数不变，考察不同摩尔比对反应结果的影响，结果见表2：
表2：不同摩尔比(2-硝基甲苯：甲醛)对反应结果的影响
| 摩尔比 | 2-硝基甲苯转化率 | 选择性 | 收率 |
| 1:1 | 79.1％ | 86.2％ | 82.4％ |
| 1:0.9 | 82.3％ | 90.9％ | 84.3％ |
| 1:0.8 | 73.2％ | 98.1％ | 94.2％ |
| 1:0.7 | 65.8％ | 98.8％ | 94.9％ |
| 1:0.6 | 56.4％ | 99.1％ | 95.4％ |
| 1:0.5 | 47.5％ | 99.5％ | 96.1％ |
表2的结果表明：两种物料之间的摩尔比过低或过高均会对反应不利，当两种物料的摩尔比在1：(0.8～0.9)为最优。
实施例4
采用实施例1的方法，改变催化剂季铵碱的种类及用量，并与氢氧化钠进行对比，其它参数不变，考察催化剂对反应结果的影响。具体见表3和表4：
表3：催化剂用量对反应结果的影响
从上表可以看出：不同种类的碱对反应的转化率、选择性、收率有着较为明显的影响，季铵碱的选择性明显优于单纯的NaOH，不同种类的季铵碱也有差别，位阻较大的季铵碱通常得到更优的结果。
本实施例选择四正丁基氢氧化铵来考察用量对反应结果的影响，具体见表4：
表4：四正丁基氢氧化铵用量对反应结果的影响
注：表4中四正丁基氢氧化铵的用量指相对于2-硝基甲苯的摩尔量，其中1mol％表示相当于2-硝基甲苯1％的用量(摩尔比)，其它类推。
从表4可以看出，四正丁基氢氧化铵的用量对反应的选择性没有明显的影响，但对转化率影响明显，当用量过低时，转化率太低，当用量超过1.2mol％时，继续增加用量对转化率没有贡献。
实施例5
采用实施例1的方法，改变温度，考察温度对反应结果的影响，具体见表5：
表5：温度对反应结果的影响
| 温度 | 2-硝基甲苯转化率 | 产物选择性 | 收率 |
| 35℃ | 42.3％ | 98.5％ | 94.5％ |
| 40℃ | 68.7％ | 98.2％ | 94.0％ |
| 45℃ | 73.2％ | 98.1％ | 94.2％ |
| 50℃ | 74.6％ | 96.4％ | 92.1％ |
| 55℃ | 69.4％ | 93.3％ | 89.2％ |
| 60℃ | 67.3％ | 90.2％ | 86.1％ |
| 65℃ | 60.1％ | 82.6％ | 76.4％ |
从上表可知，在40-50℃之间的时候，可以取得较高的选择性和转化率，温度过低反应变慢，过高副反应增多。
实施例6
采用实施例1的方法，改变停留时间，考察停留时间对反应结果的影响，具体见表6：
表6：停留时间对反应结果的影响
由表6可知，从30～45分钟内，随着停留时间的延长，转化率升高，选择性轻微下降，当继续延长时间时，转化率几乎不变，但选择性下降明显，因此，45分钟左右是较佳的停留时间。
以上所述的具体实施例，对本发明解决的技术问题、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种连续制备2-(2-硝基苯基)乙醇的方法，其特征在于，方法的步骤中含有：
2-硝基甲苯和甲醛在溶剂中、季铵碱的催化作用下在管式反应器中采用管式连续法发生亲核加成反应生成2-(2-硝基苯基)乙醇，具体反应式如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
所述溶剂为二甲基亚砜或环丁砜。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
将2-硝基甲苯溶解于溶剂中，并加入季铵碱，形成溶液A；将甲醛溶解于溶剂中，形成溶液B；
将溶液A和溶液B泵入管式反应器中进行连续反应。
4.根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于，
管式反应器提前浸泡于恒温水浴中。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
季铵碱为季铵盐的氢氧化物，用量为2-硝基甲苯的0.3mol％～1mol％。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，
季铵碱为四正丁基氢氧化铵、四正丙基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、四甲基氢氧化铵、苄基三乙基氢氧化铵、苯基三甲基氢氧化铵、正十六烷基三乙基氢氧化铵、双正癸基二甲基氢氧化铵、正辛基正癸基二甲基氢氧化铵中的一种。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
2-硝基甲苯、甲醛的摩尔比为1:(0.8～0.9)。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
管式反应器中的反应温度为:40～50℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
管式反应器中的停留时间为30～60分钟。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
在进入管式反应器之前，2-硝基甲苯的质量浓度范围为30％～60％，甲醛的质量浓度为10％～30％。
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