CN114404417A - 一种枝状多肽-喜树碱药物偶联物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种枝状多肽-喜树碱药物偶联物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种枝状多肽‑喜树碱药物偶联物及其制备方法和应用，该偶联物由喜树碱与SEQ ID NO：1所示的多肽通过二硫键桥接构成。本发明提供的偶联物可快速透过肿瘤细胞膜，并实现优良的肿瘤组织靶向富集作用，因此在显著提高抗肿瘤的效果的同时，可极大地降低喜树碱的毒副作用，实现更强更安全的体内抗肿瘤功能。

Description

一种枝状多肽-喜树碱药物偶联物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种枝状多肽-喜树碱药物偶联物及其制备方法和应用。
背景技术
肿瘤已成为世界范围内的公共卫生问题，是全球人口死亡的首要病因，化疗作为肿瘤治疗的最有效的策略之一，常用于全身播撒倾向或已转移肿瘤的医治。然而，传统化疗普遍存在水溶性差、膜通透性弱、缺乏选择性和多药耐药性等缺点。尽管近年来已经开发了大量用于化疗药物的递送载体来克服上述挑战，还有很多问题亟待解决，例如药物过早泄漏、载药量过低和严重的毒副作用。喜树碱(camptothecin,CPT)作为经典化疗药物，临床上常用于胃癌、直结肠癌、膀胱癌、急慢性粒细胞性白血病等疾病的治疗，而其自身缺陷大大限制了临床应用。如：(1)水溶性差，不溶于水，微溶于氯仿、乙醇、二甲基亚砜；(2)缺乏肿瘤靶向性，常导致骨髓抑制、腹泻、呕吐、严重出血等毒副作用；(3)半衰期长，在胃肠道、肝、骨髓及肾脏中含量较高，易引发积蓄毒性。因此，开发溶解性好、靶向性强、可快速代谢的新型喜树碱衍生物具有良好的市场前景和临床应用价值。
多肽-药物偶联物(peptide-drug conjugates,PDCs)可认为是一类前药，由通过化学接头连接的短肽和药物有效载荷组成。该策略通常利用短肽的靶向或细胞穿透特性来提高药物的选择性和治疗效果，如肿瘤靶向肽(tumor targeting peptides,TTPs)和细胞穿透肽(cell penetrating peptides,CPPs)药物偶联物等，在抗肿瘤领域中均有着十分广泛的应用。然而，目前大多数抗肿瘤PDC的多肽部分功能过于单一，导致肿瘤治疗效果不太理想；同时，线性的直链短肽在体内容易被各类蛋白酶和肽酶所水解，使得PDC进入体内后快速失活并代谢。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新型枝状多肽-喜树碱偶联物，该偶联物可实现肿瘤靶向和富集，显著提高体内外抗肿瘤活性，提供一种更安全有效的抗肿瘤策略。
本发明解决上述技术问题的方案如下：
一种枝状多肽-喜树碱药物偶联物，该偶联物由2-(吡啶-2-二硫基)-乙氧基甲酸-喜树碱-2'-酯与SEQ ID NO：1所示的多肽通过二硫键桥接而成；其中多肽可采用固相多肽合成法(Solid phase peptide synthesis,SPPS)在Rink amide MBHA树脂上通过多肽合成仪制备得到。
上述方案中，所述桥接的方法如下：
将SEQ ID NO:1所示的多肽与2-(吡啶-2-二硫基)-乙氧基甲酸-喜树碱-2'-酯按1︰1.2的摩尔比混合并溶于甲醇，在氮气保护下室温搅拌反应得到所述的枝状多肽-喜树碱药物偶联物。
本发明所述的多肽偶联物适用于抗肿瘤，特别优选于结肠癌的治疗。
上述抗肿瘤药物可以是所述的偶联物和药学上可接受辅料组成的各种常见的药物制剂。
本发明所述的多肽(SEQ ID NO:1)依次由透膜性强的细胞穿透肽Phe-Lys-Lys-Phe-Phe-Arg-Lys-Leu-Leu-Cys，基质金属蛋白酶-2/9(MMP-2/9)敏感肽Pro-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly，以及与细胞穿透肽电位互补的封闭肽(blocking peptide)Glu-Glu-Gly-Gly-Glu-Glu-Gly连接构成，而其末端的半胱氨酰胺巯基又与2-(吡啶-2-二硫基)-乙氧基甲酸-喜树碱-2'-酯进行二硫键交换反应，得到最终的偶联物。简而言之，枝状多肽-喜树碱偶联物是用于程序化药物释放的“智能”分子。一旦暴露于肿瘤微环境，偶联物能够通过MMP-2/9酶水解释放出CPP-CPT结合物并快速渗透到细胞质中。随后，CPP-CPT偶联物在谷胱甘肽(glutathione，GSH)存在下进行分子内重排，进一步释放出喜树碱药物分子用于肿瘤治疗。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的高代枝状多肽-喜树碱药物偶联物较喜树碱原型分子而言，表现出对多种肿瘤细胞更优异的抗增殖活性、更良好的肿瘤特异性分布、更显着的体内抗肿瘤效率及更小的毒副作用。由此可见，本发明所述的枝状多肽-喜树碱偶联物实现了药物的精准释放和更强更安全的抗肿瘤功能。
附图说明
图1为本发明所述SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2结构示意图。
图2为本发明所述枝状多肽-喜树碱药物偶联物的HPLC纯度图及质谱检测结果图。
图3为本发明所述的5-羧基荧光素标记SEQ ID NO：1肽段在MMP-2/9过表达的肿瘤细胞HT-29(a)和MMP-2/9低表达的正常肝细胞LO2(b)中荧光信号累积结果图。
图4为本发明实施例4中偶联物逐级释放的液相色谱图。其中，(a)图为所述偶联物在PBS溶液的检测结果；(b)图为所述偶联物经胶原蛋白酶Ⅳ(含MMP-2/9)作用后的检测结果；(c)图为所述CPP-CPT偶联物在PBS溶液的检测结果；(d)图为CPP-CPT偶联物经GSH作用后的检测结果。
图5为本发明所述CPP-CPT偶联物的HPLC纯度图及质谱检测结果图。
图6为本发明实施例5中各治疗组裸鼠脏器H&E染色结果图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施方案对本发明作进一步说明。
实施例1(枝状多肽-喜树碱药物偶联物的制备)
喜树碱购置于上海麦克林生化科技有限公司；对硝基苯甲酰氯、2-[2-(吡啶基)连硫基]乙醇、4-二甲氨基吡啶(DMAP)等试剂均购置于上海毕得医药科技股份有限公司；本发明中所示多肽委托南京肽业生物科技有限公司按本申请人所提供的序列合成。
具体制备流程包括下列步骤：
(1)喜树碱侧链改构
称取喜树碱0.687g(2.0mmol)、对硝基苯甲酰氯0.907g(3.0mmol)，在冰水浴条件下混合并溶解于无水二氯甲烷(DCM)，逐滴滴加DMAP(0.367g，3.0mmol)的DCM溶液后继续室温反应4h，薄层板检测进程。反应完毕后，粗产物M1经萃取、减压浓缩和柱层析纯化，得到淡黄色固体粉末0.791g，产率80.5％。
上述方法的反应式为：
Figure BDA0003519690800000031
上述的淡黄色粉末经核磁共振波谱仪检测得到的氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76-8.70(s,1H),8.35-8.26(m,2H),8.24-8.18(d,J＝8.5Hz,1H),8.18-8.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.94-7.85(ddd,J＝8.5,6.9,1.5Hz,1H),7.78-7.71(ddd,J＝8.2,6.9,1.2Hz,1H),7.60-7.50(m,2H),7.34-7.27(s,1H),5.63-5.50(m,2H),5.38-5.27(s,2H),2.33-2.21(m,2H),1.01-0.89(t,J＝7.3Hz,3H).
将M1(0.500g,1.0mmol)、2-[2-(吡啶基)连硫基]乙醇(0.350g,2.0mmol)和DMAP(0.245g,2.0mmol)混合并溶解在无水DCM中，在氮气保护下55℃反应8h，薄层板检测进程。终产物Py-SS-CPT经萃取、减压浓缩和柱层析纯化，得到黄色固体0.441g，收率78.6％。
上述方法的反应式为：
Figure BDA0003519690800000041
上述的黄色固体经核磁共振波谱仪检测得到的氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71-8.66(s,1H),8.44-8.35(d,J＝4.8Hz,1H),8.18-8.09(t,J＝8.1Hz,2H),7.88-7.82(t,J＝7.7Hz,1H),7.80-7.74(t,J＝7.8Hz,1H),7.74-7.66(m,2H),7.19-7.13(dd,J＝7.2,4.9Hz,1H),7.13-7.07(s,1H),5.58-5.48(s,2H),5.34-5.24(s,2H),4.39-4.29(t,J＝6.0Hz,2H),3.20-3.07(t,J＝6.1Hz,2H),2.25-2.13(m,2H),0.97-0.89(t,J＝7.4Hz,3H).
(2)枝状多肽-喜树碱药物偶联物的合成
称取图1中SEQ ID NO：1所示的多肽40.5mg(0.002mmol)和步骤(1)中得到的Py-SS-CPT 1.34mg(0.0024mmol)溶于适量甲醇中，在氮气保护下室温反应12h，HPLC法监测反应结束后，将反应液用水稀释并过滤，收集固体经液相色谱纯化，获得最终产物31.1mg，收率为75.2％。
所得最终产物的质谱数据为：ESI-MS：计算值:[M+20H]20+＝1036.29，[M+21H]21+＝986.99，[M+22H]22+＝942.17，[M+23H]23+＝901.25；检测值：[M+20H]20+＝1036.20，[M+21H]21+＝986.95，[M+22H]22+＝942.10，[M+23H]23+＝901.15。
所得最终产物的液相色谱图和质谱数据检测结果如图2所示。
实施例2枝状多肽-喜树碱药物偶联物的体外细胞毒性评价
采用MMP-2/9受体过表达的肿瘤细胞HCT-116、HT-29、MCF-7、HepG2测试枝状多肽-喜树碱偶联物的体外细胞毒活性。取对数生长期细胞，以5×103个/孔的细胞密度接种于96孔板中，并于37℃过夜培养。加入系列浓度梯度药物，以喜树碱为阳性对照，每个浓度设置3个复孔。药物作用48h后，每孔加入20μL噻唑蓝(MTT)溶液，放入培养箱中继续孵育4h。吸出孔中液体，每孔加入150μL二甲亚砜并充分振摇，酶标仪测定570nm波长下的吸光值。计算细胞存活率并通过Graphpad 7.0软件拟合IC50值，药物对各细胞的毒性数据见表1。
表1化合物体外细胞毒性测试结果
Figure BDA0003519690800000051
注：与喜树碱组别相比，**P<0.01，***P<0.001。
表1结果表明，枝状多肽-喜树碱偶联物对多种肿瘤细胞具有显著的抗增殖活性，且活性均优于阳性药喜树碱，达至3-10倍。
实施例3枝状多肽-喜树碱偶联物的细胞摄取实验
采用MMP-2/9受体过表达的肿瘤细胞HT-29和MMP-2/9低表达的正常细胞LO2测试偶联物的细胞摄取情况。取对数生长期细胞，以5×104个/孔的细胞密度接种于24孔板中，并于37℃过夜培养。加入1.6μM的5-羧基荧光素(5-FAM)标记的SEQ ID NO：1肽段，并以5-羧基荧光素为阴性对照，37℃避光孵育45min。吸去培养液，PBS润洗细胞表面3次，加入新鲜的无酚红基础培养基，倒置荧光显微镜拍摄。
结果如图3所示，在MMP-2/9过表达的肿瘤细胞中，5-FAM信号显著提高，表明SEQID NO：1肽段利于增加药物对细胞的渗透作用；同时，MMP-2/9低表达的正常细胞相较于过表达MMP-2/9的肿瘤细胞表现出明显减弱的荧光累积，表明药物具有良好的细胞选择性。
实施例4喜树碱逐级释放实验
(1)胶原蛋白酶Ⅳ(含MMP-2/9)作用下，枝状多肽-喜树碱偶联物对渗透肽-喜树碱(CPP-CPT)偶联物的释放
配置0.5mg/mL胶原蛋白酶Ⅳ(含MMP-2/9)、2.5mM氨基苯汞乙酸盐(APMA)Tris·HCl溶液，按1:1.25体积比混合后，于37℃水浴中活化1h。药物配置成0.5mM Tris·HCl溶液，与活化好的酶溶液按照1:1等体积混合，37℃孵育2h。取50μL反应液，加入150μL甲醇终止反应，13000g离心15min，上清液用于LC-MS分析。
结果如图4所示，(a)图为枝状多肽-喜树碱偶联物在PBS溶液检测结果，表明偶联物在PBS溶液保持稳定；(b)图为偶联物经胶原酶Ⅳ作用后的检测结果，表明偶联物可经MMP-2/9酶水解下得到CPP-CPT偶联物。
(2)谷胱甘肽作用下，CPP-CPT偶联物对喜树碱的释放
(2.1)CPP-CPT偶联物的制备及鉴定
取(Phe-Lys-Lys-Phe-Phe-Arg-Lys-Leu-Leu)8-Lys4-Lys2-Lys-Cys(图1中SEQ IDNO：2所示)多肽21.4mg(0.002mmol)和2-(吡啶-2-二硫基)-乙氧基甲酸-喜树碱-2'-酯1.34mg(0.0024mmol)，按实施例1步骤(2)同样的方法进行合成，得到最终产物CPP-CPT偶联物17.8mg，收率为80.1％。该产物的质谱数据为：ESI-MS：计算值[M+11H]11+＝1013.49，[M+12H]12+＝929.12，[M+13H]13+＝857.73，[M+14H]14+＝796.53；检测值：[M+11H]11+＝1013.30，[M+12H]12+＝928.85，[M+13H]13+＝857.50，[M+14H]14+＝796.25。
所得最终产物的液相色谱图和质谱数据检测结果如图5所示。
(2.2)释放研究
使用PBS(pH＝7.2)配置浓度为0.5mM的CPP-CPT偶联物溶液，与5μM谷胱甘肽溶液1:1等体积混合，于37℃水浴孵育2h。取50μL样品，加入150μL甲醇充分稀释混匀待测。经13000g离心15min后，上清液用于LC-MS分析。
结果如图4所示，(c)图为CPP-CPT偶联物在PBS溶液中的检测结果，结果显示CPP-CPT偶联物在PBS溶液中稳定；(d)图为偶联物经谷胱甘肽作用后的检测结果，表明谷胱甘肽可以断裂偶联物的二硫键并释放出喜树碱分子。
实施例5枝状多肽-喜树碱偶联物的体内抗肿瘤活性
取18-22g BALC/c雄性裸鼠，于每只小鼠右侧腋窝皮下异源接种5×106人源结肠癌细胞HCT-116。待肿瘤长至约150mm3时，裸鼠随机分成3组，每组各7只，并分别给予0.9％生理盐水、喜树碱(7.5μmol/kg)和枝状多肽-喜树碱偶联物(1.5μmol/kg)连续治疗2周，测量最终肿瘤大小，并对不同组别小鼠的主要脏器进行H&E染色。如表2所示，枝状多肽-喜树碱药物偶联物具有显著的体内抗肿瘤活性，在注射剂量低于喜树碱的情况下，其治疗效果优于喜树碱，并呈现出显著性差异。
表2裸鼠移植瘤模型中各组肿瘤体积比较
Figure BDA0003519690800000061
注：与生理盐水组相比，***P<0.001；与喜树碱治疗组相比，#P<0.05。
同时H&E染色(如图6所示)结果表明，喜树碱治疗组小鼠的脾脏、肺部及肾脏出现明显组织损伤情况，含大量的炎性细胞扩散和浸润，体内毒性大；相较而言，枝状多肽-喜树碱偶联物治疗组小鼠未见明显的损伤，脏器结构完好，表明枝状多肽-喜树碱偶联物体内靶向性强，毒副作用小。
序列表
<110> 佛山市晨康生物科技有限公司
<120> 一种枝状多肽-喜树碱药物偶联物及其制备方法和应用
<160> 2
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<400> 1
Glu Glu Gly Gly Glu Glu Gly Pro Leu Gly Leu Ala Gly Phe Lys Lys
1 5 10 15
Phe Phe Arg Lys Leu Leu
20
<210> 2
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<400> 2
Phe Lys Lys Phe Phe Arg Lys Leu Leu
1 5

Claims (6)

1.一种枝状多肽-喜树碱药物偶联物，其特征在于，所述偶联物由(Glu-Glu-Gly-Gly-Glu-Glu-Gly-Pro-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Phe-Lys-Lys-Phe-Phe-Arg-Lys-Leu-Leu)8-Lys4-Lys2-Lys-Cys(SEQ ID NO：1)与2-(吡啶-2-二硫基)-乙氧基甲酸-喜树碱-2'-酯桥接构成。
2.根据权利要求1所述的枝状多肽-喜树碱药物偶联物，其特征在于，所述偶联物的结构如式I所示：
Figure FDA0003519690790000011
3.权利要求1或2所述的枝状多肽-喜树碱药物偶联物的制备方法，其特征在于，包括：
将SEQ ID NO:1所示的枝状多肽聚合物与2-(吡啶-2-二硫基)-乙氧基甲酸-喜树碱-2'-酯按1:1.2的摩尔比混合并溶于甲醇溶液中，在氮气保护下室温搅拌反应得到所述的枝状多肽-喜树碱药物偶联物。
4.权利要求1或2所述的枝状多肽-喜树碱药物偶联物在制备用于治疗或预防癌症的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述癌症为结肠癌。
6.一种用于治疗或预防癌症的药物，其特征在于，包括权利要求1或2所述的枝状多肽-喜树碱药物偶联物和药学上可接受的辅料。
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