CN114392358A - 一种肿瘤靶向的核酸适体药物偶连物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种肿瘤靶向的核酸适体药物偶连物，该核酸适体药物偶连物包括核酸适体和药物，所述核酸适体与药物通过连接键对应连接。所述核酸适体与药物通过共价偶联。所述核酸适体的巯基与药物的马来酰胺键对应共价偶联。所述核酸适体为含有巯基的核酸适体。所述核酸适体的末端修饰C18或者F碱基。所述药物为VC‑MMAE。所述核酸适体药物偶连物用于肿瘤的靶向治疗。本发明一种肿瘤靶向的核酸适体药物偶连物将VC‑MMAE连接至具有肿瘤靶向效果的核酸适体上，实现肿瘤的靶向，降低药物的毒副作用。

Description

一种肿瘤靶向的核酸适体药物偶连物
技术领域
本发明涉及生物医药领域，尤其是一种肿瘤靶向的核酸适体药物偶连物。
背景技术
核酸适体是一段单链的DNA或RNA，通常通过筛选(指数富集配体进化技术,SELEX)的方法得到，与配体具有强的亲和力和特异性[1,2]。当前已有数百条基于各种靶标的核酸适体，如器官，细胞，组织，蛋白，小分子等等。其中基于肿瘤细胞和肿瘤相关蛋白的也有上百条[3]。其中核酸适体Ap3是2012年筛选得到[4]。目前有很多核酸适体已经处于临床研究阶段，但FDA批准上市的目前只有一条靶向VEGF，用于老年黄斑性病变的核酸适体[5]。
MMAE是一种毒性很强的微管抑制剂，不能单独成药,当前多用于与抗体偶连形成抗体药物复合物(Antibody-Drug Conjugates,ADC)，用于肿瘤的靶向治疗[6]。但抗体存在很多问题，如免疫原性大、成本高、批次间差异大、修饰困难、储存运输需要低温等[7]，相比较而言核酸适体刚好解决了上述问题[8]。
参考文献
[1]Craig Tuerk,Larry Gold.Science,1990,249,505-510.
[2]Andrew D Ellingtom,Jack W.Szostak.Nature,1990,346,818-822.
[3]Parashar,Abhishek.Journal of Clinical and Diagnostic Research.2016
[4]Xu,L.et al.Cellular Internalization and Cytotoxicity of AptamersSelected from Lung Cancer Cell.American Journal of Biomedical Sciences,47-58(2013).
[5]Keith E Maier and Matthew Levy.Molecular Therapy Methods&ClinicalDevelopment.2016,5,16014
[6]Cilliers,C.et al.Improved Tumor Penetration and Single-CellTargeting of Antibody Drug Conjugates Increases Anticancer Efficacy and HostSurvival.Cancer research,2017
[7]Donaghy,H.Effects of antibody,drug and linker on the preclinicaland clinical toxicities of antibody-drug conjugates.mAbs,2016,8(4):659-671
[8]Zhang,Y.et al.Aptamers selected by cell-SELEX for application incancer studies.Bioanalysis,2010,2(5):907-918
发明内容
本发明提供了一种肿瘤靶向的核酸适体药物偶连物。
本发明通过下述方案实现：
一种肿瘤靶向的核酸适体药物偶连物，该核酸适体药物偶连物包括核酸适体Ap3和药物VC-MMAE，所述核酸适体药物偶连物的化学式为：
Figure BDA0003458152820000033
优选的，所述核酸适体Ap3是序列为SEQ：No 1的核酸适体。
优选的，所述序列末端增加或删减碱基。
优选的所述核酸适体Ap3进行药物碱基的取代或连接，所述取代的药物碱基为5-FU，所述药物碱基为吉西他滨，所述药物碱基为I131。
优选的所述核酸适体Ap3进行稳定性修饰之后与药物偶联，所述稳定性修饰为末端修饰，所述末端修饰为甲氧基修饰、乙基修饰。
优选的所述核酸适体Ap3的末端修饰为lipid修饰、三氟甲基碱基类似物修饰、肽核酸修饰，所述末端修饰为C6、C12、C18修饰。
优选的所述核酸适体Ap3通过共价偶连的方式与药物VC-MMAE连接，所述核酸适体的连接基团为巯基，所述药物VC-MMAE的连接基团为羧基、叠氮。
优选的所述药物VC-MMAE通过共价键与核酸适体Ap3连接，所述药物VC-MMAE通过马来酰胺键的氨基与核酸适体Ap3连接。
优选的所述核酸适体药物偶连物用于肿瘤的靶向治疗。
优选的所述肿瘤为肺癌、结肠癌和胰腺癌。
本发明的有益效果为：
1.本发明一种肿瘤靶向的核酸适体药物偶连物将VC-MMAE连接至具有肿瘤靶向效果的核酸适体上，实现肿瘤的靶向，降低药物的毒副作用。
2.核酸适体本身具有靶向性和肿瘤特异性，可以实现肿瘤特异性的药物富集和肿瘤杀伤，本申请的核酸适体采用2013年筛选得到核酸适体Ap3，在核酸适体末端修饰C18或者F碱基，可以有效的延长药物在体内的半衰期，解决核酸适体容易被肾清除或者核酶降解的问题。
附图说明
图1为本申请某一个实施例通过流式细胞术考查其靶向结合能力的结果示意图。
图2为本申请某一个实施例通过CCK8实验考查其保留毒性的结果示意图。
图3为本申请某一个实施例通过小鼠体内实验考查其活体靶向性的结果示意图。
图4为本申请某一个实施例通过小鼠体内实验考查其保留毒性的结果示意图。
图5为本申请某一个实施例通过小鼠体内实验考查其在肿瘤组织中的药效的结果示意图。
图6为本申请另一个实施例通过流式细胞术考查其靶向结合能力的结果示意图。
图7为本申请另一个实施例通过CCK8实验考查其保留毒性的结果示意图。
图8为本申请另一个实施例通过小鼠体内实验考查其活体靶向性的结果示意图。
图9为本申请另一个实施例通过小鼠体内实验考查其保留毒性的结果示意图。
图10为本申请另一个实施例通过小鼠体内实验考查其在肿瘤组织中的药效的结果示意图。
图11为本申请又一个实施例通过流式细胞术考查其靶向结合能力的结果示意图。
图12为本申请又一个实施例通过CCK8实验考查其保留毒性的结果示意图。
图13为本申请又一个实施例通过小鼠体内实验考查其活体靶向性的结果示意图。
图14为本申请又一个实施例通过小鼠体内实验考查核酸适体药物复合物的靶向治疗效果的结果示意图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明优选的实施例进一步说明：
一种肿瘤靶向的核酸适体药物偶连物，该核酸适体药物偶连物包括核酸适体Ap3和药物VC-MMAE，所述核酸适体药物偶连物的化学式为：
Figure BDA0003458152820000053
所述核酸适体Ap3是序列为SEQ：No 1的核酸适体，所述序列末端增加或删减碱基。
所述核酸适体Ap3进行药物碱基的取代或连接，所述取代的药物碱基为5-FU，所述药物碱基为吉西他滨，所述药物碱基为I131。
所述核酸适体Ap3进行稳定性修饰之后与药物偶联，所述稳定性修饰为末端修饰，所述末端修饰为甲氧基修饰、乙基修饰。
所述核酸适体Ap3的末端修饰为lipid修饰、三氟甲基碱基类似物修饰、肽核酸修饰，所述末端修饰为C6、C12、C18修饰。
所述核酸适体Ap3通过共价偶连的方式与药物VC-MMAE连接，所述核酸适体的连接基团为巯基，所述药物VC-MMAE的连接基团为羧基、叠氮。
所述药物VC-MMAE通过共价键与核酸适体Ap3连接，所述药物VC-MMAE通过马来酰胺键的氨基与核酸适体Ap3连接。
所述核酸适体药物偶连物用于肿瘤的靶向治疗。
所述肿瘤为肺癌、结肠癌和胰腺癌。
本发明一种肿瘤靶向的核酸适体药物偶连物将VC-MMAE连接至具有肿瘤靶向效果的核酸适体上，实现肿瘤的靶向，降低药物的毒副作用。核酸适体本身具有靶向性和肿瘤特异性，可以实现肿瘤特异性的药物富集和肿瘤杀伤，本申请的核酸适体采用2013年筛选得到核酸适体Ap3，其具体的核苷酸序列为，
5’-TAAAGGGCGGGGGGTGGGGTGGTTGGTAGTTGTTTTTTCTGTTTC-3’(SEQ ID：NO1)。
在核酸适体末端修饰C18或者F碱基，可以有效的延长药物在体内的半衰期，解决核酸适体容易被肾清除或者核酶降解的问题。
本申请的具体实施例如下所述：
实施例1
一种肿瘤靶向的核酸适体药物偶连物，该核酸适体药物偶连物包括核酸适体和药物，所述核酸适体药物偶连物的化学式为：
Figure BDA0003458152820000073
本领域技术人员可根据需求在此序列的末端(或首端)增加或删减若干碱基，此操作仍可实现本发明目的，且在本发明的记载及保护范围内。
所述核酸适体与药物通过连接键对应连接。所述核酸适体与药物通过共价偶联。
所述核酸适体的巯基与药物的马来酰胺键对应共价偶联。所述核酸适体为含有巯基的核酸适体。所述核酸适体的末端修饰C18或者F碱基。所述核酸适体末端含有的巯基为固相合成。所述药物为VC-MMAE。所述VC-MMAE含有马来酰胺键。
所述核酸适体药物偶连物用于肺癌的靶向治疗。
其中，图1为通过流式细胞术考查了本实施例中的核酸适体药物偶连物的靶向结合能力。将250nM核酸适体药物复合物或单纯核酸适体与肺癌细胞H460在200ul缓冲体系中孵育30分钟，清洗后检测细胞表面的荧光。结果显示与核酸适体相比，核酸适体药物复合物保留了其靶向性。
图2为通过CCK8实验检测核酸适体药物复合物的毒性。将核酸适体药物复合物或VC-MMAE与肺癌细胞H460孵育，48小时后加入CCK-8，检测吸光度值，对比VC-MMAE发现本实施例中的核酸适体药物偶连物与单纯MMAE比，保留了其毒性，由于内化能力的改善，药效有所提高。
图3为通过小鼠体内实验考查核酸适体药物复合物的活体靶向性。构建肺癌细胞H460的皮下移植瘤模型，通过尾静脉注射100ul 10uM的Cy5修饰的核酸适体药物复合物或核酸适体，通过小动物成像仪观察小鼠肿瘤部位的荧光。结果显示本实施例中的核酸适体药物偶连物与单纯核酸适体比，保留了其靶向性。
图4为通过小鼠体内实验考察核酸适体药物复合物的靶向治疗效果。构建肺癌细胞H460的皮下移植瘤模型，通过尾静脉注射100ul(10mg/kg)的核酸适体药物复合物或核酸适体或同等剂量的VC-MMAE(每周2-3次，给药2-3周)，结果显示核酸适体药物偶连物与单纯药物比，保留了其毒性。
图5为通过免疫组化实验考查核酸适体药物复合物在肿瘤部位的治疗效果。收集上述治疗模型中的小鼠肿瘤组织，通过IHC实验考查肿瘤部位凋亡相关的酶Caspase3的激活情况及细胞增殖标志物Ki67的表达。结果显示核酸适体药物复合物组Caspase3的激活更多，且Ki67的表达更低。表明核酸适体药物复合物的靶向性，提高了药物在肿瘤组织中的药效。
实施例2
一种肿瘤靶向的核酸适体药物偶连物，该核酸适体药物偶连物包括核酸适体和药物，所述核酸适体药物偶连物的化学式为：
Figure BDA0003458152820000093
本领域技术人员可根据需求在此序列的末端(或首端)增加或删减若干碱基，此操作仍可实现本发明目的，且在本发明的记载及保护范围内。
不同之处为，本实施例中，所述核酸适体药物偶连物用于结肠癌的靶向治疗。
其中，图6为通过流式细胞术考查了本实施例中的核酸适体药物偶连物的靶向结合能力。将250nM核酸适体药物复合物或单纯核酸适体与结肠癌细胞HCT116在200ul缓冲体系中孵育30分钟，清洗后检测细胞表面的荧光。结果显示与核酸适体相比，核酸适体药物复合物保留了其靶向性。
图7为通过CCK8实验检测核酸适体药物复合物的毒性。将核酸适体药物复合物或VC-MMAE与结肠癌细胞HCT116孵育，48小时后加入CCK-8，检测吸光度值，对比VC-MMAE发现本实施例中的核酸适体药物偶连物与单纯MMAE比，保留了其毒性，由于内化能力的改善，药效有所提高。
图8为通过小鼠体内实验考查核酸适体药物复合物的活体靶向性。构建结肠癌细胞HCT116的皮下移植瘤模型，通过尾静脉注射100ul 10uM的Cy5修饰的核酸适体药物复合物或核酸适体，通过小动物成像仪观察小鼠肿瘤部位的荧光。结果显示本实施例中的核酸适体药物偶连物与单纯核酸适体比，保留了其靶向性。
图9为通过小鼠体内实验考察核酸适体药物复合物的靶向治疗效果。构建结肠癌细胞HCT116的皮下移植瘤模型，通过尾静脉注射100ul(10mg/kg)的核酸适体药物复合物或核酸适体或同等剂量的VC-MMAE(每周2-3次，给药2-3周)，结果显示核酸适体药物偶连物与单纯药物比，保留了其毒性。
图10为收集上述治疗实验中的瘤体和脏器，匀浆提取其中的药物，然后通过质谱检测组织中的药物含量。结果显示核酸适体药物复合物组与单纯药物组相比，在肿瘤组织中的药物含量增加，肝肾中的药物含量降低，证明了核酸适体药物复合物的靶向性。
实施例3
一种肿瘤靶向的核酸适体药物偶连物，该核酸适体药物偶连物包括核酸适体和药物，所述核酸适体药物偶连物的化学式为：
Figure BDA0003458152820000103
本领域技术人员可根据需求在此序列的末端(或首端)增加或删减若干碱基，此操作仍可实现本发明目的，且在本发明的记载及保护范围内。
不同之处为，本实施例中，所述核酸适体药物偶连物用于胰腺癌的靶向治疗。
其中，图11为通过流式细胞术考查了本实施例中的核酸适体药物偶连物的靶向结合能力。将250nM核酸适体药物复合物或单纯核酸适体与胰腺癌细胞MIA-paca2在200ul缓冲体系中孵育30分钟，清洗后检测细胞表面的荧光。结果显示与核酸适体相比，核酸适体药物复合物保留了其靶向性。
图12为通过CCK8实验检测核酸适体药物复合物的毒性。将核酸适体药物复合物或VC-MMAE与胰腺癌细胞MIA-paca2孵育，48小时后加入CCK-8，检测吸光度值，对比VC-MMAE发现本实施例中的核酸适体药物偶连物与单纯MMAE比，保留了其毒性，由于内化能力的改善，药效有所提高。
图13为通过小鼠体内实验考查核酸适体药物复合物的活体靶向性。构建胰腺癌细胞MIA-paca2的皮下移植瘤模型，通过尾静脉注射100ul 10uM的Cy5修饰的核酸适体药物复合物或核酸适体，通过小动物成像仪观察小鼠肿瘤部位的荧光。结果显示本实施例中的核酸适体药物偶连物与单纯核酸适体比，保留了其靶向性。
图14通过小鼠体内实验考察核酸适体药物复合物的靶向治疗效果。构建胰腺癌细胞MI A-paca2的皮下移植瘤模型，通过尾静脉注射100ul(10mg/kg)的核酸适体药物复合物或核酸适体或同等剂量的VC-MMAE(每周2-3次，给药2-3周)，结果显示核酸适体药物偶连物与单纯药物比，保留了其毒性，由于靶向性导致的药物聚集，治疗效果优于单纯药物。
综上所述，本发明一种肿瘤靶向的核酸适体药物偶连物将VC-MMAE连接至具有肿瘤靶向效果的核酸适体上，可以实现肺癌、结肠癌和胰腺癌的靶向，降低药物的毒副作用。各个实施例中，所采用的的对比药物均为本领域常用，在此不再赘述。
尽管已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举，应当理解，对于本领域技术人员来说，对上述实施例做出修改或者采用等同的替代方案，这对本领域的技术人员而言是显而易见，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
SEQUENCE LISTING
<110> 上海交通大学医学院附属仁济医院
<120> 一种肿瘤靶向的核酸适体药物偶连物
<130> DPC.RJ.0034
<160> 1
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial（人工序列）
<400> 1
taaagggcgg ggggtggggt ggttggtagt tgttttttct gtttc 45

Claims (10)

1.一种肿瘤靶向的核酸适体药物偶连物，其特征在于：该核酸适体药物偶连物包括核酸适体Ap3和药物VC-MMAE，所述核酸适体药物偶连物的化学式为：
Figure FDA0003458152810000011
2.根据权利要求1所述的一种肿瘤靶向的核酸适体药物偶连物，其特征在于：所述核酸适体Ap3是序列为SEQ：No 1的核酸适体。
3.根据权利要求2所述的一种肿瘤靶向的核酸适体药物偶连物，其特征在于，所述序列末端增加或删减碱基。
4.根据权利要求2或3所述的一种肿瘤靶向的核酸适体药物偶连物，其特征在于：所述核酸适体Ap3进行药物碱基的取代或连接，所述取代的药物碱基为5-FU，所述药物碱基为吉西他滨，所述药物碱基为I131。
5.根据权利要求2或3所述的一种肿瘤靶向的核酸适体药物偶连物，其特征在于：所述核酸适体Ap3进行稳定性修饰之后与药物偶联，所述稳定性修饰为末端修饰，所述末端修饰为甲氧基修饰、乙基修饰。
6.根据权利要求5所述的一种肿瘤靶向的核酸适体药物偶连物，其特征在于：所述核酸适体Ap3的末端修饰为lipid修饰、三氟甲基碱基类似物修饰、肽核酸修饰，所述末端修饰为C6、C12、C18修饰。
7.根据权利要求1所述的一种肿瘤靶向的核酸适体药物偶连物，其特征在于：所述核酸适体Ap3通过共价偶连的方式与药物VC-MMAE连接，所述核酸适体的连接基团为巯基，所述药物VC-MMAE的连接基团为羧基、叠氮。
8.根据权利要求7所述的一种肿瘤靶向的核酸适体药物偶连物，其特征在于：所述药物VC-MMAE通过共价键与核酸适体Ap3连接，所述药物VC-MMAE通过马来酰胺键的氨基与核酸适体Ap3连接。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的一种肿瘤靶向的核酸适体药物偶连物，其特征在于：所述核酸适体药物偶连物用于肿瘤的靶向治疗。
10.根据权利要求9所述的一种肿瘤靶向的核酸适体药物偶连物，其特征在于：所述肿瘤为肺癌、结肠癌和胰腺癌。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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