CN114392234B - 一种脂质组合物及其制备方法和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种脂质组合物及其制备方法和使用方法，涉及药剂复配技术领域，本发明提供的脂质组合物由如下质量比或摩尔比的组分组成：活性成分与增溶剂质量比为1∶0～5；活性成分与氢化大豆卵磷脂质量比为1∶6～20，胆固醇和氢化大豆卵磷脂质量比为1∶1～3，活性成分与有机酸质量比为1∶10～30，有机酸与碳酸盐摩尔比为1∶0.5～5，优选摩尔比为1∶1～3。本发明所制备的脂质组合物，制备工艺简单、可控，绿色环保可供批量生产；成品流动性好，便于分装，使用时在45～55℃的水浴条件下振摇1～3min即可形成脂质体，使用方便便捷；并且本发明所制备的脂质组合物以固态形式保存，储存过程中的物理和化学稳定性，与其他制备方法制备的脂质体相比更为稳定。

Description

一种脂质组合物及其制备方法和使用方法
技术领域
本发明涉及药剂复配技术领域，具体涉及一种脂质组合物及其制备方法和使用方法。
背景技术
全球上市药品中约40％为生物药剂学分类系统II类或IV类药物，存在溶解性或渗透性缺陷，导致口服生物利用度(F)低，如抗微生物药物阿比朵尔(F＝35％)、阿昔洛韦(F＝10～20％)和阿奇霉素(F＝37％)；心血管系统用药卡维地洛(F＝25％)、奥美沙坦酯(F＝26％)和决奈达隆(F＝4％～15％)；免疫抑制剂西罗莫司(F＝14％)，虽然被证实具有一定的临床效果，但生物利用度低，使得病灶中难以维持有效药物浓度，增加服药剂量往往导致不良反应增加等问题极大地限制了这些药物的临床应用。另外，还有一些中药提取单体物质，如姜黄素、水飞蓟素、黄芩素、白藜芦醇，虽然临床前研究被证实有抗炎、抗氧化等多种药理活性，但其极低水溶性，易氧化降解、水解等，在体内叉易被代谢，极大的制约着这些药物的成药性。因此，针对该类药物的新剂型及新型给药系统的研究成为制剂学领域的热点。其中，脂质体作为与人体细胞的膜结构最为接近的制剂、体内可降解，安全性较高，通过将难溶性药物以包裹形式负载于脂质纳米结构内或通过与药物共价缀合形成药-脂复合物，增加药物溶解度，提高生物稳定性，增加生物利用度等优势，作为一种药剂学最有前途的递药载体得到迅猛发展。
脂质体的概念是1965年由Alec Bangham提出，它是由亲水基、疏水基组装形成的一种双分子层结构，脂质体膜结构主要由磷脂和胆固醇组成。磷脂作为脂质体膜结构的基础，具有两亲性，亲水性头部聚集朝向一例，疏水尾部朝向另一侧，形成较为稳定的具有双分子层的封闭囊泡结构。胆固醇在脂质体结构中起着稳定性作用。脂质体可以运载多种药物，亲水性物质包裹于脂质体的内部核心，亲脂性物质嵌入脂质体的磷脂双分子层中。除了具备普通微囊运载系统的主要特征(如长效、缓释及靶向性)外，脂质体还具有其独特的优势，具有类细胞结构，有良好的组织亲和性；脂质体作为药物输送载体可以增加包封药物的溶解度；被包裹物质受脂质体双层膜保护，水解或氧化，免受内消化系统的酶解，显著提高活性成分的稳定和口服生物利用度。脂质体由于其独特的磷脂双分子层结构使其在安全性和有效性方面明显优于其它药物制剂，近年来成为了发展最为迅速的药物制剂之一。
对于脂质体的工业化大生产，涉及到很多方面的问题，需解决粒度分布、载药率、包封率、稳定性等诸多难题，目前国内缺乏成熟的经验，尚缺乏完整的技术体系，上市产品迄今仍屈指可数，更多的是停留在实验研究阶段。其主要原因是：(1)脂质体制剂的制备工艺不易于工业化生产；(2)传统的脂质体制备方法如薄膜分散法、逆向蒸发法薄膜分散法、逆相蒸发法、化学梯度法、复乳法，均需使用毒性有机溶剂，残留有机溶剂的去除是限制其临床应用的重要阻碍。(3)从脂质体本身稳定性来看，脂质体混悬液在贮存期间物理和化学稳定性差，易发生聚集、融合及药物渗漏，同时天然磷脂易氧化、水解，难以满足药物制剂稳定性的要求。
刘玮琳也在2013年的博士论文《脂质体的结构和消化稳定性及其形成机理》中提到脂质体的稳定性是决定其应用的一个重要因素，但在贮藏或消化过程中其结构容易受到氧气、光照、酸、酶等的破坏，严重制约了脂质体的应用。通过实验模拟脂质体在体内的稳定性，表明多聚物修饰后脂质体具有更高的物化稳定性和消化稳定性，并采用层层自组装技术，制备壳聚糖和海藻酸盐双层修饰的脂质体，以提高其物化稳定性和消化稳定性。但是该技术也仅局限于实验室研究阶段，且药物在脂质体乳液中的长期稳定性也无法保证。
专利公开号为CN101474155B的专利文件中，公开了一种注射用肺靶向载药前体脂质体及其使用方法，提出先制备前体脂质体，使用时再形成脂质体的做法。然而参考该技术制备的前体脂质体为粘连严重得团块状固体，极难分装，使用时，形成脂质体的时间较长，难以满足快速使用的需求，因而如果要成规模制备方便实用的脂质体，产品性状的改进是躲不开的难题；且该方法最终形成的脂质体粒径偏大(800～3000nm)，根据过往研究表明，粒径大小是影响脂质体等粒子经肠道吸收的重要因素之一，比如Desai MP、Labhasetwar V等人公开的文章Gastrointestinal uptake of biodegradable microparticles：effectof particle size，Ong SG及其研究组成员公开的文章Influence of the EncapsulationEfficiency and Size of Liposome on the Oral Bioavailability of Griseofulvin-Loaded Liposomes，均提到粒径大小影响脂质体等粒子经肠道吸收的吸收效果，Ong SG及其研究组成员采用不同分散技术制备不同粒径的脂质体，研究了脂质体粒径大小对灰黄素脂质体口服生物利用度的影响，发现较小粒径(357nm)脂质体制剂生物利用度比较大粒径(813nm)脂质体制剂提高3倍左右。因而，为了提高药物的生物利用度，制备较小粒径的阿比朵尔脂质体也是势在必行的。
发明内容
针对现有技术中的上述问题，本发明提供一种脂质组合物及其制备方法和使用方法，以解决现有脂质体制备工艺复杂、毒性有机溶剂不易除去，不适合大批量生产、分装较为困难、形成的脂质体粒径过大的技术难题。
本发明采用的技术方案如下：
一种脂质组合物，所述脂质组合物由如下组分组成：活性成分、增溶剂、氢化大豆卵磷脂、胆固醇、有机酸、碳酸盐。
作为优选地，所述活性成分为阿比朵尔、阿奇霉素、卡维地洛、奥美沙坦酯、阿昔洛韦、西罗莫司、决奈达隆、姜黄素、白藜芦醇、水飞蓟素、黄芩素中的一种或多种。
作为优选地，所述增溶剂为聚山梨酯类、脂肪酸山梨酯、脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的一种或多种。
作为优选地，所述有机酸为构橼酸、酒石酸中的一种或两种。
作为优选地，所述碳酸盐为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾中的一种或多种。
作为优选地，所述的脂质组合物各组分的质量比或摩尔比为：活性成分与增溶剂质量比为1∶0～5；活性成分与氢化大豆卵磷脂质量比为1∶6～20，胆固醇和氢化大豆卵磷脂质量比为1∶1～3，活性成分与有机酸质量比为1∶10～30，有机酸与碳酸盐摩尔比为1∶0.5～5。
更优地，所述有机酸与碳酸盐摩尔比为1∶1～3。
脂质组合物的制备方法，其制备过程为：将活性成分、增溶剂、胆固醇、氢化大豆卵磷脂和有机酸完全溶解于无水乙醇，形成透亮溶液，后加入碳酸盐，采用减压浓缩法或喷雾干燥法方法去除溶剂，得到粉末状脂质组合物。
脂质组合物的使用方法，其使用过程为：取脂质组合物，按1∶10～30的质量比加入水，在45～55℃条件下，水浴振摇1～3min，即得到脂质体。
综上所述，相比于现有技术，本发明具有如下优点及有益效果：
1.本发明所制备的脂质组合物，制备工艺简单、可控，绿色环保可供批量生产；成品流动性好，便于分装，使用时在45～55℃的水浴条件下振摇1～3min即可形成脂质体，使用方便便捷；
2.本发明所制备的脂质组合物以固态形式保存，储存过程中的物理和化学稳定性，与其他制备方法制备的脂质体相比更为稳定；
3.本发明所制备的脂质组合物在形成脂质体后，具有良好的物化稳定性和消化稳定性；
4.本发明将口服生物利用度低的药物制备成脂质体，且能批量制备，不仅提高了溶解度和生物利用度的潜在优势，还能推广应用于临床实践，打下了广泛运用的基础；
5.本发明提供的脂质组合物和特定的使用方法，能形成粒径在400nm以内的脂质体，进一步提高了活性成分的口服生物利用度；
6.本发明提供的制备方法，整个制备过程，不使用氯仿、乙醚等有机溶剂，对环境污染小，绿色环保，易于操作和工业化生产。
附图说明
本发明将通过实施例并参照附图的方式说明，其中：
图1为实施例1制备的脂质组合物实物图；
图2为实施例1制备的脂质体透射电镜图；
图3为实施例1制备的脂质体在模拟胃液中的缓释性能图；
图4为实施例1制备的脂质体在模拟肠液中的缓释性能图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明，即所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例1
本实施例提供一种脂质组合物及其具体制备方法。
处方中含有的各组分的重量组成为：
盐酸阿比朵尔 0.02g
氢化大豆卵磷脂 0.40g
胆固醇 0.20g
枸橼酸 0.45g
碳酸氢钠 0.60g
制备方法：
将上述各物质(除碳酸氢钠外)均溶解于无水乙醇中，形成透亮溶液，在一般机械搅拌下加入碳酸氢钠，减压去除有机溶剂，即得到阿比朵尔脂质组合物。测定脂质组合物中载药量，确定装量，进行分装。
使用方法：阿比朵尔脂质组合物0.5g，加入水5ml，在50℃条件下，振摇2min，快速分散形成脂质体。脂质体均匀性良好，其放大图如图2所示，测量得知其平均水动力直径粒径为236nm，zeta电位值-23.5mv。
本实施例阿比朵尔脂质组合物及组装后脂质体的理化性质和生物学性质具体如下：
(一)阿比朵尔脂质组合物性状：类白色粉末状，如图1所示。
(二)粉体流动性：休止角(angle of repose，α)是检验粉体流动性最简便的方法，系指粉体堆积成的自由斜面与水平面所形成的最大角。休止角越小，摩擦力越小，流动性越好，一般认为α＜30°则流动性最好。采用固定漏斗法，将固体分散体沿三只串联的漏斗自然流下进入半径r的培养皿中，测定粉末堆高度H，计算休止角α＝arctg(H/r)。实施例1阿比朵尔组合物粉体流动性良好，测得其休止角为16°(α＜30°说明流动性好)。
(三)理化稳定性：
影响因素试验和加速试验结果发现，温度、湿度及光照对脂质组合物质量有影响。长期试验采用避光防潮包装，在2～8℃真空条件下放置12个月，该脂质组合物外观无明显变化，载药量比(放置12月后的载药量/0月载药量)为98.46％。提示在该条件下放置，活性物质盐酸阿比朵尔在该组合物中不会发生降解、吸潮导致理化性质发生变化。
(四)消化稳定性：
体外模拟胃肠道消化过程来证明阿比朵尔脂质体的消化稳定性。具体操作如下：
(1)模拟胃液和模拟小肠液配制，其配方如下表，将配方物质用蒸馏水溶解后，调节pH值，制备完成后4℃冷藏。消化实验开始时，分别在在胃液和肠液中加入胃蛋白酶和胰蛋白酶。
项目 成分 pH值
模拟胃液 0.1M稀盐酸、胃蛋白酶 1.2
模拟小肠液 PBS溶液、胰蛋白酶 6.8
(2)取阿比朵尔脂质体1ml置于透析袋中，扎紧并固定于搅拌桨，置入200ml空白释放介质(模拟胃液或模拟小肠液)中，置于37℃转速为100r/min的恒温摇床中，于预设的各时间点取样0.5ml，同时补充等体积空白释放介质，样品经0.22μm微孔滤膜过滤，续滤液进样，计算即得到各时间点释放量。另取脂质体乳液1mL，加入甲醇破乳，经稀释后过滤，续滤液进样，计算即得药物总量。计算各时间点累计释放率(％)，并以时间(t)为横坐标，累计释放率(％)为纵坐标，绘制累积释放曲线。采用HPLC法测定样品中阿比朵尔含量。色谱条件：Diamonsil C18(4.6mm×250mm，5μm)，流动相：pH 3.0缓冲液∶乙腈＝52∶48；方法的灵敏度至少为0.5μg/ml，且该方法在阿比朵尔为0.5～100μg/ml范围内线性相关。如图3和图4，为本实施例制备的脂质体模拟在胃液和肠液中的药物释放与时间的关系图，说明本实施例制备的脂质体在模拟胃液和模拟小肠液中具有缓释性能，该结果提示在胃液和小肠液中脂质体结构不会被破坏，药物能够被包裹在脂质体中，在肠道吸收。
实施例2
处方中含有的各组分重量组成为：
阿昔洛韦 0.05g
聚山梨酯80 0.02g
氢化大豆卵磷脂 0.30g
胆固醇 0.30g
枸橼酸 0.50g
酒石酸 0.50g
碳酸钠 0.60g
制备方法：
将上述各物质(除碳酸钠)溶解于无水乙醇中，形成透亮溶液，一般机械搅拌下加入碳酸钠，采用密闭循环的喷雾干燥装置除去有机溶剂，即得到阿昔洛韦脂质组合物。测定脂质组合物中阿昔洛韦载药量，确定装量，进行分装。该组合物为白色粉末状，流动性良好，在规定条件下放置12月，无明显变化。
使用方法：阿昔洛韦脂质组合物0.5g，加入水5ml，在50℃条件下，振摇1.5min，快速分散形成脂质体。脂质体均匀性良好，测量得知其平均水动力直径粒径为196.5nm，zeta电位值-18.6mv。
实施例3
处方中含有的各组分重量组成为：
盐酸阿奇霉素 0.02g
脂肪酸山梨酯 0.02g
氢化大豆卵磷脂 0.30g
胆固醇 0.10g
枸橼酸 0.30g
酒石酸 0.20g
碳酸氢钠 0.30g
碳酸钠 0.30g
制备方法：
将上述各物质(除碳酸氢钠和碳酸钠外)溶解于无水乙醇中，形成透亮溶液，一般机械搅拌下加入碳酸钠和碳酸氢钠，减压去除有机溶剂，即得到粉末状阿奇霉素脂质组合物。测定脂质组合物中载药量，确定装量，进行分装。该组合物为白色粉末状，流动性良好，在规定条件下放置12月，无明显变化。
使用方法：阿奇霉素脂质组合物0.5g，加入水10ml，在55℃条件下，振摇1min，快速分散形成脂质体。脂质体均匀性良好，测量得知其平均水动力直径粒径为207.8nm，zeta电位值-15.6mv。
实施例4
处方中含有的各组分重量组成为：
西罗莫司 0.02g
氢化大豆卵磷脂 0.20g
胆固醇 0.10g
酒石酸 0.35g
碳酸钠 0.20g
碳酸氢钠 0.20g
碳酸氢钾 0.25g
制备方法：
将上述各物质(除碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸氢钾)溶解于无水乙醇中，形成透亮溶液，一般机械搅拌下加入碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸氢钾，减压去除有机溶剂，即得到脂质组合物。测定脂质组合物中载药量，确定装量，进行分装。该组合物为白色粉末状，在规定条件下放置12月，无明显变化。
使用方法：西罗莫司脂质组合物0.5g，加入水15ml，在55℃条件下，振摇2min，快速分散形成脂质体。脂质体均匀性良好，测量得知其平均水动力直径粒径为278.2nm，zeta电位值-25.7mv。
实施例5
处方中含有的各组分重量组成为：
姜黄素 0.05g
聚山梨酯80 0.10g
氢化大豆卵磷脂 0.50g
胆固醇 0.40g
酒石酸 1.00g
碳酸氢钾 1.20g
制备方法：
将上述各物质(除碳酸氢钾外)溶解于无水乙醇中，形成透明溶液，一般机械搅拌下加入碳酸氢钾，然后采用密闭循环的喷雾干燥装置除去有机溶剂，得到粉末状的载药脂质组合物。测定脂质组合物中载药量，确定装量，进行分装。该组合物为白色粉末状，在规定条件下放置12月，该脂质组合物无明显变化。
使用方法：姜黄素脂质组合物0.5g，加入水15ml，在45℃条件下，振摇3min，快速分散形成脂质体。脂质体均匀性良好，测量得知其平均水动力直径粒径为227.5nm，zeta电位值-20.8mv。
实施例6
处方中含有的各组分重量组成为：
Figure BDA0003475075800000071
Figure BDA0003475075800000081
制备方法：
将上述各物质(除碳酸氢钠)溶解于无水乙醇中，形成透亮溶液，在一般机械搅拌下加入碳酸氢钠，减压去除有机溶剂，即得到脂质组合物。测定脂质组合物中载药量，确定装量，进行分装。该组合物为白色粉末状，在规定条件下放置12月，无明显变化。
使用方法：脂质组合物0.5g，加入水10ml，在50℃条件下，振摇3min，快速分散形成脂质体。脂质体均匀性良好，测量得知其平均水动力直径粒径为269.8nm，zeta电位值-16.5mv。
实施例7
处方中含有的各组分重量组成为：
黄芩素 0.02g
脂肪酸山梨酯 0.03g
氢化大豆卵磷脂 0.30g
胆固醇 0.20g
枸橼酸 0.40g
碳酸氢钠 0.30g
碳酸氢钾 0.25g
制备方法：
将上述各物质(除碳酸氢钠和碳酸氢钾)溶解于无水乙醇中，形成透亮溶液，一般机械搅拌下加入碳酸氢钠和碳酸氢钾，减压去除有机溶剂，即得到脂质组合物。测定脂质组合物中载药量，确定装量，进行分装。该组合物为白色粉末状，在规定条件下放置12月，外观等无明显变化。
使用方法：脂质组合物0.5g，加入水15ml，在55℃条件下，振摇2.5min，快速分散形成脂质体。脂质体均匀性良好，测量得知其平均水动力直径粒径为245.3nm，zeta电位值-15.2mv。
实施例8
处方中含有的各组分重量组成为：
盐酸阿比朵尔 0.02g
卵磷脂 0.30g
胆固醇 0.15g
枸橼酸 0.30g
碳酸氢钠 0.36g
制备方法：
将上述各物质(除碳酸氢钠外)均溶解于无水乙醇中，在一般机械搅拌下加入碳酸氢钠，减压去除有机溶剂。与实施例1相比，本实施例将氢化大豆卵磷脂体替换为一般大豆卵磷脂，得到的组合物呈淡黄色至黄色粘稠团块状，完全不能研磨、过筛和分装。取适量，加入水，在45～55℃，水浴振摇3min，不能形成阿比朵尔脂质体，继续振摇20min，显微镜下可见较少得阿比朵尔脂质体形成，形态不规则，粒径分布不均匀，且成团聚集。
实施例9
处方中含有的各组分重量组成为：
盐酸阿比朵尔 0.03g
氢化大豆卵磷脂 0.36g
胆固醇 0.12g
枸橼酸 0.48g
酒石酸 0.42g
制备方法：
将上述各物质溶解于无水乙醇中，形成透亮溶液，一般机械搅拌下减压去除有机溶剂，即得到未添加碳酸盐的阿比朵尔脂质组合物。
与实施例1相比，本实施例未添加碳酸盐，该组合物呈白色团块状，粘连较严重，粉末流动性极差，不能研磨、过筛和分装。取适量，加入水，在45～55℃，水浴振摇3min，不能形成阿比朵尔脂质体，水浴振摇30min，部分形成阿比朵尔脂质体，肉眼仍可见不溶性团块状脂质组合物。显微镜下观察，可见少量原辅料结晶，粒径分布不均匀，形态不规则，脂质体成团聚集，粒径偏大，约3μm。
实施例10
处方中含有的各组分重量组成为：
盐酸阿比朵尔 0.01g
氢化大豆卵磷脂 0.20g
胆固醇 0.20g
酒石酸 0.08g
碳酸氢钾 0.10g
制备方法：
将上述各物质(除碳酸氢钾外)溶解于无水乙醇中，形成透亮溶液，一般机械搅拌下加入碳酸氢钾，减压去除有机溶剂，即得到阿比朵尔脂质组合物。该组合物为白色团块状，不容易粉碎，较难进行分装。
使用方法：取适量阿比朵尔脂质组合物，加入水10ml，在50℃条件下，水浴振摇30min，肉眼仍可见不溶性团块状脂质组合物，显微镜下观察，形成的脂质体形态不规则，成团聚集。
以上所述实施例仅表达了本申请的具体实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本申请保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请技术方案构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。

Claims (6)

1.一种脂质组合物，其特征在于，所述脂质组合物由如下组分组成：活性成分、增溶剂、氢化大豆卵磷脂、胆固醇、有机酸、碳酸盐，各组分的质量比或摩尔比为：活性成分与增溶剂质量比为1:0~5；活性成分与氢化大豆卵磷脂质量比为1:6~20，胆固醇和氢化大豆卵磷脂质量比为1:1~3，活性成分与有机酸质量比为1:10~30，有机酸与碳酸盐摩尔比为1:1~3，所述活性成分为阿比朵尔。
2.如权利要求1所述的脂质组合物，其特征在于，所述增溶剂为聚山梨酯类、脂肪酸山梨酯、脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的一种脂质组合物，其特征在于，所述有机酸为枸橼酸、酒石酸中的一种或两种。
4.如权利要求1所述的一种脂质组合物，其特征在于，所述碳酸盐为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾中的一种或多种。
5.一种如权利要求1所述的脂质组合物的制备方法，其特征在于，其制备过程为：将活性成分、增溶剂、胆固醇、氢化大豆卵磷脂和有机酸完全溶解于无水乙醇，形成透亮溶液，后加入碳酸盐，采用减压浓缩法或喷雾干燥法去除溶剂，得到粉末状脂质组合物。
6.一种如权利要求1所述的脂质组合物的使用方法，其特征在于，其使用过程为：取脂质组合物，按1:10~30的质量比加入水，在45~55℃条件下，水浴振摇1~3min，即得到脂质体。
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