KR20190026799A - 경구 위체류 제형 및 이의 용도 - Google Patents

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로니 레인버그
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Abstract

난용성 약물의 전달을 위한 위체류 약물 전달 기구 및 투약량 단위, 및 이들의 사용 방법이 개시된다. 칸나비노이드의 전달을 위한 특정 전달 기구 및 투약 형태가 설계된다.

Description

경구 위체류 제형 및 이의 용도
칸나비스 및 칸나비노이드를 포함하는 난용성 약물의 제어된 및/또는 즉각적인 전달을 위한 경구로 투여된 위체류 전달 시스템 및 다양한 칸나비노이드-반응성 병태의 치료를 포함하는 의약품에서 이의 용도가 개시된다.
선행 기술
현재 개시된 요지에 대한 배경과 관련되는 것으로 여겨지는 참조 문헌이 아래에 열거되어 있다:
1. Information for Health Care Professionals - Cannabis (marihuana, marijuana) and the cannabinoids, Health Canada, Hanan Abramovici, February 2013
2. Borgelt, L. M. et al., Pharmacotherapy 2013 33(2): 195-209
3. Product information for AusPAR Nabiximols Sativex Australia Pty Limited PM-2011-00150-3-1, September 2013
4. Mechoulam, R., Mayo Clin Proc. 2012 Feb; 87(2): 107-109.
5. Klumpers, L. E. et al., Br. J. Clin. Pharmacol. 2012 Jul; 74(1): 42-53.
6. WO2007/083309
7. WO2009/144558
8. Zanchetta B., et al. (2015) J Adv Chem Eng 5: 130. doi:10.4172/2090-4568.1000130
9. Thakare P. et al., Pharmaceutical and Biological Evaluations 2016; 3(2): 140-153)
10. Kalepu S., et al. Acta Pharmaceutica Sinica B (2013) Volume 3, Issue 6, December 2013, Pages 361-372
11. Chen, Zhi-Qiang, et al. Int J Nanomedicine 7.1 (2012): 709
12. Zgair, Atheer, et al. American Journal of Translational Research, 8.8 (2016): 3448.
13. US 20150057342 A1
14. US 20070104741
15. US9265724 B2
16. WO2013009928 A1
17. US 9095555 B
18. WO2011048494
이들 공보는 그것의 상기한 번호에 의해 아래에서 참조된다. 또한 상기 열거된 공보들에 언급된 공보를 전체적으로 참조한다.
본 명세서에서 상기 참조의 확인은 이들이 현재 개시된 요지의 특허성에 어떤 식으로든 관련되어 있음을 의미하는 것으로서 추론되지 않는다.
배경
위체류 약물 전달(Gastro-retentive drug delivery)
난용성 약물에 대한 위체류 조절-방출 (CR) 약물 전달 시스템이 예를 들어 WO011048494 [18]에 기재되어있다. 이러한 시스템에서, 일반적으로 약물은 고체 분산물을 형성하는, 운반 폴리머에 분산되어 있다.
지질-기반 약물 전달
열악한 약물 흡수는 통상적으로 낮은 수용해도 및/또는 열악한 장내 투과도를 갖는 활성 약제학적 성분과 관련된다. 지질-기반 약물 전달 (LBDD)은 투약 형태에서, 그리고 보다 중요하게는, 위장 (GI) 환경에서 약물 가용화를 향상시키기 위해 사용된 하나의 접근법이다.
자가-유화 지질 제형 (Self-Emulsifying Lipid Formulations; SELF)은 그것이 위장관을 통과하는 동안 그것의 용해도를 증진시키고 약물을 작은 액적의 오일로 용해된 상태로 유지시킴으로써 난용성 약물의 경구 생체이용률을 향상시킨다. 경구 생체이용률의 향상은 약물의 용해의 증가, 미세 유탁액 액적에 의해 제공된 더 큰 표면적, 교반되지 않은 수성층에 걸친 향상된 확산 및 제형 중의 계면활성제의 높은 함량으로 인한 증가된 점막 투과도, 그리고 후속적인 림프 흡수와 함께 지질단백질 합성을 촉진하는 장쇄 오일의 존재에 기인한다. 이들 인자들이 작용하는 기전은 빠른 유탁액화, 액적의 평균 크기 및 제타 전위와 같은, 형성된 유탁액의 제형 성분 및 특성과 밀접하게 관련되어 있다.
자가-유화(self-emulsification)는 기계적 또는 열적 에너지에 대한 요구 없이 수성 매질과의 접촉시 유탁액 입자를 형성하는 지질 자가-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS)의 특성이다. 이것은 다중-성분 부형제로, 또는 최적의 비로 오일, 계면활성제 및 보조-계면활성제 또는 용매인 세 가지 별개의 분자 군으로 구성된 제형에서 발생할 수 있다. 수성 매질과의 접촉시 유탁액 입자의 자발적인 형성을 위해서는 각각의 군의 적정량이 요구된다. 수성 매질에서 SELF의 분산물 크기는 광학 현미경검사 또는 동적/레이저 광 산란 기술에 의해 평가될 수 있다. 육안은 단지 외관 (투명도, 반투명 또는 탁도)에 의한 이들 입자 범위 중 일부를 구별할 수 있다 [8].
자가-유화 제형을 함유하는 경구 투약 형태
캡슐 충진은 경구 경로 전달을 위한 액체 또는 반고체 자가-유화 (SE) 제형의 캡슐화를 위한 가장 간단하고 가장 흔한 기술이다. 상이한 고형화 기술 (예를 들어 고형 캐리어에 흡착, 분무 건조, 용융 압출, 나노-입자 기술)에 의해 분말/나노입자에 액체/반고체 SE 성분의 함입과 같은 다른 고형 SE 투약 형태가 최근에 부각되었다. 그러나 SEDDS에 사용되는 많은 부형제는 실온에서 고체가 아니기 때문에 SEDDS는 일반적으로 액체 투약 형태로 제한된다 [9].
경구 투여를 위해 상업적으로 입수가능한 지질-기반 제품의 예는 Agenerases® (GlaxoSmithKline), Rocaltrols® (Roche), Cipros® (Bayer), 및 몇 개의 기타가 있다 [10]. 데이터는 학계와 산업계에의 여러 가지의 이점 및 광범위한 연구에도 불구하고, 오늘날 시장에서 이용가능한 상업적으로 성공한 제품이 거의 없다는 것을 분명히 나타낸다.
침전 억제제로서 폴리머
고체 분산물 또는 지질-기반 제형 내에 특정 폴리머의 함입은 비히클의 분산 및/또는 소화 후 약물 과포화를 유지할 수 있어, 생체이용률과 노출에서의 가변성의 개선을 초래한다.
유탁액은 수용액에 SEDDS의 분산에 의해 형성될 수 있다. 그러나, 약물이 유탁액으로부터 방출되는 경우, 감소된 용해도로 인해 침전이 종종 발생하여, 감소된 약물 용해 및 생체내 흡수를 초래한다. 따라서, SMEDDS를 수용액과 혼합할 때 약물 침전을 억제하는 것은 이들 제형을 설계하는 데 핵심 고려사항이다.
과포화 공정은 침전 없이 평형 용해도 이상의 약물 가용화를 유지할 수 있다. 용액 내에서 (결정성 분말과 비교하여) 약물의 고 에너지 형태는 증가된 화학 포텐셜로 과포화된 상태를 생성한다. 따라서 이것은 열역학적으로 불안정한 시스템이다. 과포화된 약물 전달 시스템이 충분한 시간 동안 흡수 부위에 존재할 때, 과포화된 상태로부터 생성된 더 높은 약물 농도는 약물 흡수를 향상시킬 수 있다. 친수성 폴리머 예컨대 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC) 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP)은 자가-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS) 및 자가마이크로유탁액화 약물 전달 시스템 (SEDDS) 제형에서 침전 억제제로 사용되어 초-포화가능성 자가-유화 약물 전달 시스템을 형성할 수 있다.
SEDDS 또는 SMEDDS가 위장관의 수성 환경과 접촉할 때, 제제는 먼저 유탁액화되고, 유탁액 또는 마이크로유탁액이 즉시 형성된다. 약물은 유리 형태로 용해되거나 유탁액 또는 마이크로유탁액 액적에 함입될 수 있다. 침전 억제제는 유리 약물 또는 마이크로유탁액 내 약물의 용해도를 증가시킬 수 있으며, 그리고 추가로 장내 막을 가로지르는 약물의 농도 구배를 증가시킬 수 있어, 약물의 수용성을 상당히 향상시키고 경구 흡수를 증진시킬 수 있다 [11].
칸나비노이드
칸나비스에서의 주요한 칸나비노이드는 Δ-9-테트라하이드로칸나비놀 (Δ9-THC, THC), 칸나비놀 (CBN), 칸나비디올 (CBD) 칸나비게롤 (CBG), 칸나비크로멘 (CBC), 테트라하이드로칸나비바린 (THCV) 및 많은 다른 것들이다. 이들과 다른 칸나비노이드의 상대 존재비는 수많은 인자 예컨대 칸나비스 균주, 토양 및 외기 조건, 및 배양 기술에 의존하여 다양할 수 있다 [1].
의료적 용도
칸나비스 및 칸나비노이드의 의료적 용도는 연구되고 승인된 용도 및 인가되지 않은 용도 둘 모두를 포함한다 [1-4]. 이들 의료적 용도는 특히 에이즈 환자의 체중 감소와 관련된 식욕부진, 암 화학요법과 관련된 메스꺼움 및 구토, 통증, 불안, 우울증, 근육 경직, 관절염 및 류마티스, 다발성 경화증 및 다른 신경근육 염증성 장애, 염증성 장 질환 예컨대 크론병 및 결장염, 외상후 스트레스 장애 (PTSD) 및 간질 발작의 치료를 포함한다.
의료적 칸나비스의 이점은 엔도칸나비노이드 시스템에 결합하는 것에 기인할 수 있다. 이것은 면역계를 조절하는 것, 신경가소성을 촉진하는 것, 학습과 동기 부여를 포함한 정서 및 인지 조절, 식욕, 혈관 기능 및 소화 기능을 포함한 많은 효과를 가지고 있다. 칸나비디올 (CBD)은 이온 통로, 수용체, 및 효소를 포함한 상당한 수의 다른 표적의 활성에 영향을 미친다 [1]. 전-임상 연구로부터의 결과는 CBD가 항-염증성, 진통제, 항-메스꺼움, 항-구토제, 항정신병, 항-허혈성, 항불안제, 및 항-간질병 효과를 갖는다는 것을 시사한다 [1].
칸나비노이드의 지질 기반 제형
식이 지방 및 약제학적 지질-기반 부형제의 사용은 칸나비스-함유 식품 및 칸나비스-기반 약효 제형의 제조에서 일반적이다. 칸나비스-조리법의 대다수는 이들 칸나비스-함유 식품의 제조를 위해 식이 지질 (전유, 버터 또는 식물성 오일)의 사용을 포함한다. THC와 CBD의 경구 제형 (각각 Marinol®과 Epidiolex®)은 주로 장쇄 트리글리세라이드로 구성된 참께 오일을 함유한다.
사용 방법
흡입된 칸나비스(Smoked cannabis)
칸나비스 흡입(smoking cannabis)은 경구 투여에 비교하여 작용의 보다 신속한 개시 (몇 분 이내), 칸나비노이드의 더 높은 혈중 농도 및 약력학적 효과의 보다 짧은 지속기간을 초래한다. 칸나비스 흡입은 가장 풍부한 투여 형태이며 급성 질환 상태에 효과적이다. 효과의 개시가 빠르지만, 완화 효과가 지속되지 않도록 효과적인 수준 감소 또한 빠르다 [1].
칸나비스 담배로부터 흡입된/전달된 칸나비노이드의 양은 균일하지 않고 가변성이며, 그리고 대상체에 의해 사용된 흡연의 효율 및 방법, 흡입의 깊이, 피우기 지속기간, 및 호흡 유지와 함께 식물 재료의 공급원 및 담배의 조성에 좌우된다. 이 제어된 투약의 결여는 임상 효능을 감소시키거나 부작용을 유발할 수 있으며, 또한 칸나비스 또는 THC의 기화 후에도 발생할 수 있다.
칸나비스의 기화 [1] 또는 흡입된 칸나비스는 흡연의 대안으로 탐구되어왔다. 기화의 잠재적인 이점은 독성 부산물 예컨대 일산화탄소, 다환형 방향족 탄화수소 (PAH), 및 타르의 더 작은 양의 형성뿐만 아니라 칸나비스 물질로부터 Δ9-THC의 보다 효율적인 추출을 포함한다.
경구
경구 투약 형태 (캡슐, 정제)의 투여에 의하거나 또는 칸나비스 함유 식품 (예를 들어 버터, 오일, 브라우니, 쿠키 및 기타 동종의 것)의 섭취에 의한 칸나비스 또는 칸나비노이드의 경구 사용은 흡연에 비교하여 작용의 보다 느린 개시, 칸나비노이드 및/또는 그것의 활성 대사물의 보다 낮은 피크 혈중 농도, 및 약력학적 효과의 더 긴 지속기간을 초래한다 [1].
경구로 투여된 처방전 칸나비노이드 의약 예컨대 합성 Δ9-THC (드로나비놀, Marinol®로 시판됨)의 경우, THC의 광범위한 초회통과 대사 및 열악한 수용성으로 인해 투여된 용량의 단지 약 10-20%만이 체순환계로 진입한다 [1]. 현행 투여 형태의 다른 약점은 Marinol® 및 Cesamet® (나빌론)의 경우 1 내지 4시간 범위인, 이들 제형의 긴 T max-값이다. 최대 농도에 도달하는 긴 시간은 요구시의 증상 치료에 대한 약점이 될 수 있다. 경구 드로나비놀 제형, 예컨대 Marinol®은 이전의 연구에서 150%에서 200%까지의 피크 혈장 농도 변화가 관찰된 바와 같이, 가변성 약동학을 가지고 있다 [1].
구강-점막
나비시몰의 단일 구강-점막 투여 (Sativex®) (4번 스프레이로 총 10.8mg Δ9-THC 및 10mg CBD)에 따라, THC (~ 5.5ng/mL) 및 CBD (~ 3ng/mL) 양자의 평균 피크 혈장 농도는 전형적으로 2-4시간 이내에 일어난 반면, 피크 칸나비노이드 혈장 농도와 효과의 개시 및 피크에 대한 시간에 있어서 폭 넓은 개인 간 변화가 있다 [1].
구강-점막으로 투여시, Δ9-THC 및 다른 칸나비노이드의 혈중 농도는 동일한 용량의 흡입된 칸나비스의 흡입에 의해 달성된 것보다 낮았지만, Δ9-THC 혈중 농도는 드로나비놀의 경구 투여로 나타난 것에 비교할만 하였다 [1].
국소
칸나비노이드는 매우 소수성이어서, 확산 과정에서 속도-제한 단계인 피부의 수성층을 가로질러 전달된다 [1]. 칸나비스-함유 연고, 크림, 또는 로션의 경피 흡수에 관한 임상 연구는 없다. 그러나 진피 패치를 사용한 합성 및 천연 칸나비노이드의 경피 전달에 관한 연구가 일부 수행되었다 [1].
대사
대부분의 칸나비노이드 대사는 간에서 일어나며 투여 경로에 따라 상이한 대사물이 우세하다.
Δ9-THC는 사이토크롬 P450 (CYP) 혼합된-기능 옥시다제 2C9, 2C19, 및 3A4를 생체이물질-대사함에 의해 산화된다. Δ9-THC의 주요 초기 대사물 (간 초회통과)은 그것의 활성 대사물인 11-하이드록시 Δ9-THC, 및 비-활성인 11-노르-9-카복시 Δ9-THC (THC-COOH)로, 인간 혈장 및 소변에서 가장 풍부한 대사물이다.
Δ9-THC의 경구 용량의 투여 후, THC 및 11-하이드록시-Δ9-THC는 대략 같은 농도로 혈장에 존재한다. 경구 투여를 통하여 달성된, 활성 11-하이드록시 대사물의 혈장 수준은 흡연으로 나타난 것보다 약 3배 더 높다. 장간 순환에 기인하여 2개의 THC 피크가 빈번하게 관측되었다. CBD는 7-OH-CBD로 간 초회통과 대사를 당한다. CBD는 광범위하게 대사되고 33개 초과의 대사물이 소변에서 확인되었다.
짧은 반감기
혈장으로부터의 경구 칸나비노이드의 제거는 대략 4시간의 초기 반감기를 갖는 2-단계로 된다.
합성 THC (드로나비놀 MARINOL®)의 제거 단계는 약 2-4시간의 초기 (알파) 반감기를 갖는 2 구획 모델을 사용하여 기술될 수 있다.
Sativex® (구강점막 스프레이, 2.7㎎ THC 및 2.5㎎ CBD를 함유하는 각각 100 마이크로리터 분무)으로의 임상 연구로부터, 비-구획성 PK 분석은 총 5 또는 10mg THC 및 CBD의 투여에 따른 혈장으로부터의 1차 말단 제거 반감기는 THC의 경우 각각 1.94 또는 3.72시간, CBD의 경우 각각 5.28 또는 6.39시간이다는 것을 나타낸다.
설하 및 경구 제형 (Namisol®) 후의 THC의 약동학적 파라미터를 비교한 연구는 THC의 반감기가 설하 제형의 경우 279분이었고 경구 제형의 경우 196-318분이었다는 것을 밝혀냈다 [5].
상기에 기초하여, 칸나비스로의 현행 사용 및 치료 방법은 효과의 짧은 지속기간, 지연된 개시 (지체 시간), 낮은 생체이용률, 노출의 가변성, 용량 가변성, 좁은 적정 약물 농도, 그리고 흡연 및 빈번한 매일 투약과 관련된 입 상처, 나쁜 맛 및 역효과 같은 사용 방법과 관련된 역효과인, 피크 수준과 관련한 유해 사례를 포함한, 주요 단점이 있다.
요약
제1 양태에서, 본 명세서에서 경구 투여를 위한 위체류 약물 전달 기구가 개시되고, 상기 기구는 경구 섭취를 위한 접힌 형태로부터 위 체류(gastric retention)를 위한 접히지 않은 형태로 전개하도록 구성되며, 상기 기구는 (a) 폴리머성 담체를 포함하는 약물-함유 층으로서, 상기 담체는 적어도 하나의 막-형성 폴리머 및 적어도 하나의 유화된 약물(emulsified drug)을 포함하는, 약물-함유 층; 및 (b) 상기 기구의 전개시, 상기 접히지 않은 형태의 보존이 위 체류를 제공할 수 있도록 충분한 기계적 강도를 상기 기구에 부여하도록 구성된 폴리머 프레임 구성부로서, 상기 폴리머 프레임 구성부는 상기 유화된 약물-함유 층을 수용하는, 프레임 구성부; 및 (c) 상기 프레임 구성부 내에 수용된 유화된 약물-함유 층의 2개의 면 중 하나를 적어도 부분적으로 각각 덮는 1개 또는 2개의 폴리머 팽윤 막으로서, 적어도 하나의 상기 팽윤 막은 선택적으로 오리피스를 포함하는, 팽윤 막을 포함한다.
상기 위체류 약물 전달 기구의 구현예에서, 상기 적어도 하나의 유화된 하나의 약물은 약제학적으로 허용가능한 유화제 내에 상기 약물의 유탁액의 형태로 될 수 있다. 상기 유화제는 적어도 하나의 오일, 글리세라이드, 수불용성 계면활성제, 수용성 계면활성제 또는 보조-용매 또는 적어도 2종의 이들의 임의의 혼합물일 수 있다.
상기 위체류 약물 전달 기구에서, 상기 막 형성 폴리머와 상기 유탁액 간의 중량비는 약 1:2 내지 약 20:1일 수 있다. 상기 적어도 하나의 약제학적으로 활성 약물과 상기 유화제 간의 중량비는 약 2:1 내지 약 1:20일 수 있다.
상기 위체류 약물 전달 기구의 구현예에서, 상기 적어도 하나의 약물은 로그　P > 2를 갖는다.
상기 위체류 약물 전달 기구의 특정 구현예에서, 상기 적어도 하나의 약물은 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 적어도 2종의 약제학적으로 활성인 칸나비노이드의 혼합물 또는 약제학적으로 활성인 칸나비스 추출물이다.
일부 구현예에서, 상기 위체류 약물 전달 기구는 하나의 상기 팽윤 막을 적어도 부분적으로 덮는 상기 적어도 하나의 약물의 즉시 방출 (IR)을 위한 적어도 하나의 유화된 약물-함유 폴리머 층 (IR 층)을 선택적으로 더 포함하고, 상기 적어도 하나의 IR 층은 (1) 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 막 형성 폴리머 및 (2) 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유화된 약물을 포함한다. 일부 그와 같은 구현예에서, 상기 위체류 약물 전달 기구는 2개의 약물-함유 IR 층을 포함하고, 각각의 상기 IR 층은 하나의 상기 팽윤 막을 적어도 부분적으로 덮는다.
일부 특정 구현예에서, 상기 위체류 약물 전달 기구에서 상기 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유화된 약물 및 상기 적어도 하나의 막 형성 폴리머는 상기 폴리머성 담체 전반에 걸쳐 본질적으로 균질하게 분포될 수 있다. 추가 구현예에서, 상기 위체류 약물 전달 기구에서 상기 적어도 하나의 IR 층에 포함된 상기 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유화된 약물 및 상기 적어도 하나의 IR 층에 포함된 상기 적어도 하나의 막 형성 폴리머는 상기 적어도 하나의 IR 층 전반에 걸쳐 본질적으로 균질하게 분포될 수 있다
상기 위체류 약물 전달 기구의 구현예에서 상기 적어도 하나의 막 형성 폴리머는 수용성인 폴리머 및 물과 유기 용매 둘 모두, 그리고 이들의 적어도 2종의 임의의 혼합물에서 부분적으로 또는 완전히 가용성인 폴리머로부터 선택될 수 있다. 상기 위체류 약물 전달 기구에서 상기 폴리머성 담체는 약제학적으로 허용가능한 가소제 및 약제학적으로 허용가능한 산화방지제 중 적어도 하나를 추가로 선택적으로 포함한다. 또한, 상기 폴리머성 담체는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 팽윤 폴리머를 추가로 포함할 수 있다. 상기 적어도 하나의 막 형성 폴리머는 포비돈, 코포비돈, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 아미노-메타크릴레이트 코폴리머 NF, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머 및 이들의 적어도 2종의 임의의 조합 중 임의의 하나일 수 있다. 상기 가소제는 폴리에틸렌 글리콜, 시트레이트 에스테르, 프탈레이트 에스테르, 글리세릴 에스테르, 단쇄 트리글리세라이드, 중간-사슬 트리글리세라이드, 장쇄 트리글리세라이드, 올리브 오일, 수소화된 피마자유, 트리아세틴, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 디부틸 세바케이트, 지방족 알코올, 지방산, 페길화된 지방족 알코올 및 페길화된 지방산, 인지질, 소르비탄 유도체, 폴리소르베이트, 폴록사머, 수소화된 피마자유 유도체, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 및 이들의 적어도 2종의 조합 중 임의의 하나일 수 있다. 상기 팽윤 폴리머는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 카복시메틸 셀룰로스, 검, 단백질, 및 이들의 적어도 2종의 임의의 조합 중 임의의 하나일 수 있다.
상기 위체류 약물 전달 기구에서 상기 적어도 하나의 IR 층은 충전제, 표면-활성 물질, 붕해제, 산화방지제 또는 이들의 임의의 2종의 조합 중 적어도 하나를 추가로 포함할 수 있다. 상기 2개의 IR 층은 가소제, 충전제, 표면-활성 물질, 붕해제, 산화방지제, 또는 이들의 적어도 2종의 임의의 조합인 적어도 하나의 물질을 추가로 포함한다. 상기 IR 층 내 상기 가소제는 폴리에틸렌 글리콜, 시트레이트 에스테르, 프탈레이트 에스테르, 글리세릴 에스테르, 단쇄 트리글리세라이드, 중간-사슬 트리글리세라이드, 장쇄 트리글리세라이드, 올리브 오일, 수소화된 피마자유, 트리아세틴, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 디부틸 세바케이트, 지방족 알코올, 지방산, 페길화된 지방족 알코올 및 페길화된 지방산, 인지질, 소르비탄 유도체, 폴리소르베이트, 폴록사머, 수소화된 피마자유 유도체, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 및 이들의 적어도 2종의 조합 중 임의의 하나일 수 있다. 상기 IR 층 내 상기 붕해제는 미세결정성 셀룰로스, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스, 전분 및 그것의 유도체, 폴아크릴린, 또는 이들의 임의의 2종의 혼합물 중 임의의 하나일 수 있다.
상기 위체류 약물 전달 기구에서 상기 팽윤 막은 각각 가용성 폴리머 및 위 배지(gastric medium)에서 즉시 가용성이 아닌 폴리머 중 적어도 하나의 폴리머성 조합을 포함할 수 있다. 상기 가용성 폴리머는 하이드록시프로필 셀룰로스, 젤라틴, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 및 폴리에틸렌 옥사이드 중 임의의 하나일 수 있다. 상기 팽윤 막 내에 포함된 위액에서 즉시 가용성이 아닌 상기 폴리머는 메타크릴산 코폴리머 NF, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 또는 이들의 적어도 2종의 임의의 적합한 혼합물 중 임의의 하나일 수 있다.
상기 위체류 약물 전달 기구에서 상기 폴리머 프레임 구성부는 위액에서 즉시 가용성이 아니고, 5.5 미만의 pH에서 실질적으로 불용성인 분해성 장용성 폴리머일 수 있는 적어도 하나의 폴리머를 포함할 수 있다. 상기 폴리머 프레임 구성부 내에 포함된 위액에서 즉시 가용성이 아닌 상기 폴리머는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 및 메타크릴산 코폴리머 NF, 및 이들의 적어도 2종의 임의의 적합한 혼합물 중 임의의 하나이다.
상기 프레임 구성부는 가소제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 가소제는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 540, PEG 600, PEG 800, PEG 1000, PEG 1450, PEG 1540, PEG 3350, PEG 4000, PEG 4500, PEG 6000 및 PEG 8000 및 PEG 20000 중 어느 하나와 같은 상이한 분자량의 2종 이상의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 중 임의의 하나일 수 있고, 여기서 상기 가소제는 폴록사머, 중간-사슬 트리글리세라이드, 글리세린, 글리세릴 에스테르, 폴리소르베이트, 소르비탄 유도체, 시트르산 에스테르, 디부틸 세바케이트, 지방족 알코올, 예컨대 세틸 알코올, 지방산, 예컨대 스테아르산, 프로필렌 글리콜 또는 상기의 조합을 선택적으로 포함하고, 바람직하게는 본 가소제는 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 상이한 분자량을 갖는 2종 이상의 혼합물, 예를 들어 PEG 400과 PEG 20,000의 혼합물이다.
상기 위체류 약물 전달 기구의 구현예에서, 상기 오리피스는 상기 팽윤 막 중 하나에 제공된다. 다른 구현예에서, 상기 오리피스는 상기 팽윤 막 둘 모두에 제공된다.
상기 위체류 약물 전달 기구의 구현예에서, 상기 기구는 적어도 하나의 상기 팽윤 막을 덮는 유착 방지 층(anti-adhesion layer)을 추가로 포함할 수 있다. 추가 구현예에서, 상기 위체류 약물 전달 기구는 상기 적어도 하나의 IR 층을 적어도 부분적으로 덮는 유착 방지 층을 추가로 포함할 수 있다.
상기 위체류 약물 전달 기구의 구현예에서, 상기 적어도 하나의 팽윤 막은 동일한 또는 상이한 적합한 수의 상기 오리피스를 포함하고, 각각의 상기 오리피스는 적합한 치수, 적합한 분포 패턴 및/또는 적합한 형상 중 하나 이상을 갖는다. 예를 들어, 상기 오리피스는 각각의 적어도 하나의 상기 팽윤 막 위에 균일하게 분포될 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 오리피스는 상기 팽윤 막 둘 모두에 제공되고 그리고 하나의 상기 팽윤 막의 상기 오리피스는 다른 상기 팽윤 막의 상기 오리피스에 대하여 엇갈리게 배열된다(staggered). 각각의 상기 팽윤 막은, 예를 들어, 2 내지 24, 구체적으로 8 내지 24개의 상기 오리피스를 포함할 수 있다. 각각의 상기 오리피스는 0.3mm 내지 2.5mm 사이의 직경 또는 폭을 가질 수 있다.
상기 위체류 약물 전달 기구의 구현예에서, 상기 2개의 팽윤 막은 상기 약물-함유 층과 같은 공간을 차지한다(co-extensive).
상기 유화된 약물은 상기 위체류 약물 전달 기구로부터 유화된 형태로 방출된다.
본 개시내용의 제1 양태의 상기 위체류 약물 전달 기구의 구현예에서, 상기 약물은 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 적어도 2종의 약제학적으로 활성인 칸나비노이드의 혼합물 또는 약제학적으로 허용가능한 칸나비스 추출물이다.
일부 구현예에서, 상기 접혀진 형태에서 상기 위체류 약물 전달 기구는 접힘부를 통해 복수의 주름으로 접혀지고, 각각의 접힘부는 상기 주름의 인접한 쌍 사이에서 한정된다. 특히 그것의 상기 접혀진 형태에서, 상기 위체류 약물 전달 기구는 캡슐 내에 함유될 수 있다.
본 개시내용의 제2 양태로서, 본 명세서에는 상기 제1 양태에서 본 명세서에서 개시된 바와 같은 위체류 약물 전달 기구 및 캡슐을 포함하는 약제학적 투약량 단위가 개시되고, 여기서 그것의 접혀진 형태에서 상기 약물 전달 기구는 상기 캡슐 내에 함유된다. 예를 들어 상기 기구가 IR 층/들을 포함하지 않는 특정 구현예에서, 상기 캡슐은 약제학적으로 허용가능한 유화제에 상기 적어도 하나의 약물의 유탁액을 추가로 함유할 수 있다. 상기 투약량 단위는, 상기 기구에 포함되고, 그리고 상기 유탁액에 존재하는 경우 상기 캡슐에 추가로 함유된, 치료적 유효량의 상기 적어도 하나의 유화된 약물을 포함한다. 일부 구현예에서 상기 유화된 약물은 유화된 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 약제학적으로 활성인 칸나비스 추출물 중 적어도 하나이다.
상기 제2 양태의 개시된 약제학적 투약량 단위에서, 전달 기구는 총 약 1 내지 약 350mg의 상기 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 적어도 2종의 약제학적으로 활성인 칸나비노이드의 혼합물 또는 약제학적으로 활성인 칸나비스를 포함할 수 있다.
상기 약제학적 투약량 단위에서, 상기 적어도 하나의 유화된 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 적어도 2종의 약제학적으로 활성인 칸나비노이드의 유화된 혼합물 또는 약제학적으로 활성인 칸나비스 추출물은 상기 폴리머성 담체와 상기 적어도 하나의 IR 층 사이 또는 존재하는 경우, 상기 캡슐에 포함된 상기 오일 내 상기 칸나비노이드(들)의 상기 유탁액에 분포될 수 있다.
상기 약제학적 투약량 단위에서, 상기 적어도 2종의 약제학적으로 활성인 칸나비노이드의 유화된 혼합물은 약 20:1 내지 약 1:20의 비로 THC와 CBD를 포함할 수 있다. 상기 막 형성 폴리머와 상기 적어도 하나의 유화된 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 약제학적으로 활성인 칸나비스 추출물 사이의 중량비는 약 1:2 내지 약 20:1이다. 상기 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 적어도 약제학적으로 활성인 2종의 칸나비노이드의 혼합물 또는 약제학적으로 활성인 칸나비스 추출물과 이들이 그 안에서 유탁액화되는 유화제 사이의 비는 2:1 내지 1:20 사이일 수 있다.
상기 약제학적 투약량 단위의 구현예에서, 전달 기구는, 상기 폴리머성 담체와 상기 적어도 하나의 IR 층 사이에 약 1:10 내지 약 10:1의 비로 분포된, 총 약 1 내지 약 350mg의 THC와 CBD의 혼합물을 포함할 수 있고, 동일 또는 상이할 수 있는 상기 폴리머성 담체에서의 THC:CBD 비 및 상기 적어도 하나의 IR 층에서의 THC:CBD 비는 약 1:20 내지 약 20:1이다.
상기 약제학적 투약량 단위의 일부 구현예에서, 상기 폴리머성 담체는 하나의 특정 칸나비노이드, 또는 그들 사이에서 적합한 비로 되는 적어도 2종의 특정 칸나비노이드의 혼합물을 포함할 수 있고, 그리고 상기 캡슐에서 각각 상기 약물 유탁액인, 상기 적어도 하나의 IR 층은 동일 또는 상이한 하나의 특정 칸나비노이드 또는 그들 사이에서 적합한 비로 되는 상기 적어도 2종의 특정 칸나비노이드의 혼합물을 포함할 수 있고, 상기 폴리머성 담체 내와 상기 캡슐에서 각각 상기 약물 유탁액인, 상기 적어도 하나의 IR 층 내의 적어도 2종의 칸나비노이드 사이의 비는 동일 또는 상이하다.
또한, 제3 양태에서, 본 명세서에는 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 적어도 2종의 약제학적으로 활성인 칸나비노이드의 혼합물 또는 칸나비스 추출물의 경구 투여를 위한 약제학적 투약량 단위가 개시되고, (A) 위체류 칸나비노이드 전달 기구로서, 본 기구는 경구 섭취를 위한 접힌 형태로부터 위 체류를 위한 접히지 않은 형태로 전개하도록 구성되며, 본 기구는 (a) 폴리머성 담체를 포함하는 칸나비노이드-함유 층으로서, 상기 담체는 적어도 하나의 막 형성 폴리머 및 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 칸나비노이드-방출 추출물 제형을 포함하는, 층; 및 (b) 상기 기구의 전개시, 상기 접히지 않은 형태의 보존이 위 체류를 제공할 수 있도록 충분한 기계적 강도를 상기 기구에 부여하도록 구성된 폴리머 프레임 구성부로서, 상기 폴리머 프레임 구성부는 상기 칸나비노이드-함유 층을 수용하는, 프레임 구성부; 및 (c) 상기 프레임 구성부 내에 수용된 칸나비노이드-함유 층의 2개의 면 중 하나를 적어도 부분적으로 각각 덮는 1개 또는 2개의 폴리머 팽윤 막으로서, 적어도 하나의 상기 팽윤 막은 선택적으로 오리피스를 포함하는, 팽윤 막;을 포함하는, 전달 기구; 및 (B) 캡슐을 포함하되, 여기서 상기 칸나비노이드 전달 기구는 그것의 접혀진 형태로 상기 캡슐에 포함된다.
본 개시내용의 또 다른 제4 양태에서, 본 명세서에는 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 적어도 2종의 약제학적으로 활성인 칸나비노이드의 혼합물 또는 칸나비스 추출물의 경구 투여를 위한 약제학적 투약량 단위가 개시되고, (A) 위체류 칸나비노이드 전달 기구로서, 본 기구는 경구 섭취를 위한 접힌 형태로부터 위 체류를 위한 접히지 않은 형태로 전개하도록 구성되며, 본 기구는 (a) 위액에서 즉시 가용성이 아닌 분해성 친수성 폴리머, 5.5 미만의 pH에서 실질적으로 불용성인 분해성 장용성 폴리머 또는 이들의 임의의 혼합물로부터 선택된 적어도 하나의 적합한 폴리머를 포함하는 폴리머성 지지체와 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 칸나비노이드-방출 제형을 포함하는 칸나비노이드-함유 층으로서, 여기서 본 폴리머성 지지체는 상기 기구의 전개시, 상기 접히지 않은 형태의 보존이 위 체류를 제공할 수 있도록 충분한 기계적 강도를 상기 기구에 부여하도록 구성된, 층; 및 (b) 칸나비노이드-함유 층의 2개의 면 중 하나를 적어도 부분적으로 각각 덮는 1개 또는 2개의 폴리머 팽윤 막으로서, 적어도 하나의 상기 팽윤 막은 선택적으로 오리피스를 포함하는, 팽윤 막;을 포함하는, 전달 기구; 및 (B) 캡슐을 포함하되, 여기서 상기 칸나비노이드 전달 기구는 그것의 접혀진 형태로 상기 캡슐에 포함된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 상기 제3 또는 제4 양태에 따른 상기 약제학적 투약량 단위는 하나의 상기 팽윤 막을 적어도 부분적으로 덮는 칸나비노이드(들)의 즉시 방출 (IR)을 위한 적어도 하나의 칸나비노이드-함유 폴리머 층 (IR 층)을 추가로 선택적으로 포함하고, 상기 적어도 하나의 IR 층은 (1) 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 막 형성 폴리머 및 (2) 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 칸나비노이드-방출 제형을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 약제학적 투약량 단위는 2개의 상기 칸나비노이드-함유 IR 층을 포함하고, 각각의 상기 IR 층은 하나의 상기 팽윤 막을 적어도 부분적으로 덮는다.
본 개시내용의 상기 제3 또는 제4 양태에 따른 약제학적 투약량 단위의 구현예에서, 상기 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 칸나비스 추출물 및 상기 적어도 하나의 막 형성 폴리머는 상기 폴리머성 담체 전반에 걸쳐, 각각 상기 폴리머성 지지체 전반에 걸쳐 본질적으로 균질하게 분포된다. 일부 구현예에서, 상기 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 칸나비스 추출물 및 상기 적어도 하나의 막 형성 폴리머는 상기 적어도 하나의 IR 층 전반에 걸쳐 본질적으로 균질하게 분포된다.
본 개시내용의 상기 제3 또는 제4 양태에 따른 약제학적 투약량 단위의 구현예에서, 상기 적어도 하나의 막 형성 폴리머는 수용성인 폴리머 및 물과 유기 용매 둘 모두에서 부분적으로 또는 완전히 가용성인 폴리머, 및 이들의 적어도 2종의 임의의 혼합물로부터 선택된다.
본 개시내용의 상기 제3 또는 제4 양태에 따른 약제학적 투약량 단위의 구현예에서, 각각 상기 폴리머성 지지체인, 상기 폴리머성 담체는 약제학적으로 허용가능한 가소제, 산화방지제, 가용화제 및 약제학적으로 허용가능한 염기성 물질 또는 알칼리성 제제, 예컨대 약제학적으로 허용가능한 금속 수산화물, 염 또는 완충액 중 적어도 하나를 추가로 선택적으로 포함한다.
본 개시내용의 상기 제3 또는 제4 양태에 따른 약제학적 투약량 단위의 구현예에서, 상기 IR 층은, 각각 폴리머성 지지체인, 상기 폴리머성 담체에 포함된 상기 가소제와 동일하거나 상이한 가소제를 추가로 포함할 수 있다.
본 개시내용의 상기 제3 또는 제4 양태에 따른 약제학적 투약량 단위의 구현예에서, 각각 폴리머성 지지체인, 상기 폴리머성 담체는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 팽윤 폴리머를 추가로 포함할 수 있다.
본 개시내용의 상기 제3 또는 제4 양태에 따른 약제학적 투약량 단위의 구현예에서, 상기 적어도 하나의 막 형성 폴리머는 포비돈, 코포비돈, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 아미노-메타크릴레이트 코폴리머 NF, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머 및 이들의 적어도 2종의 임의의 조합 중 어느 하나이다.
본 개시내용의 상기 제3 또는 제4 양태에 따른 약제학적 투약량 단위의 구현예에서, 상기 가소제는 폴리에틸렌 글리콜, 시트레이트 에스테르, 프탈레이트 에스테르, 글리세릴 에스테르, 단쇄 트리글리세라이드, 중간-사슬 트리글리세라이드, 장쇄 트리글리세라이드, 올리브 오일, 수소화된 피마자유, 트리아세틴, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 디부틸 세바케이트, 지방족 알코올, 지방산, 페길화된 지방족 알코올 및 페길화된 지방산, 인지질, 소르비탄 유도체, 폴리소르베이트, 폴록사머, 수소화된 피마자유 유도체, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 및 이들의 적어도 2종의 조합 중 임의의 하나일 수 있다.
본 개시내용의 상기 제3 또는 제4 양태에 따른 약제학적 투약량 단위의 구현예에서, 상기 팽윤 폴리머는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 카복시메틸 셀룰로스, 검, 단백질, 및 이들의 적어도 2종의 임의의 조합 중 임의의 하나일 수 있다.
본 개시내용의 상기 제3 또는 제4 양태에 따른 약제학적 투약량 단위의 구현예에서, 상기 IR 층은 충전제, 표면-활성 물질, 붕해제, 산화방지제, 지질, 또는 이들의 임의의 2종의 조합 중 적어도 하나를 추가로 포함할 수 있다.
본 개시내용의 상기 제3 또는 제4 양태에 따른 약제학적 투약량 단위의 구현예에서, 상기 팽윤 막은 각각 가용성 폴리머 및 위 배지에서 즉시 가용성이 아닌 폴리머의 적어도 하나의 폴리머성 조합을 포함할 수 있다. 상기 가용성 폴리머는 하이드록시프로필 셀룰로스, 젤라틴, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 및 폴리에틸렌 옥사이드 중 임의의 하나일 수 있다. 상기 팽윤 막에 포함된 위액에서 즉시 가용성이 아닌 상기 폴리머는 메타크릴산 코폴리머 NF, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 또는 이들의 적어도 2종의 임의의 적합한 혼합물 중 임의의 하나일 수 있다.
본 개시내용의 상기 제3 또는 제4 양태에 따른 약제학적 투약량 단위의 구현예에서, 상기 2개의 IR 층은 가소제, 충전제, 표면-활성 물질, 붕해제, 지질, 또는 이들의 적어도 2종의 조합인 적어도 하나의 물질을 추가로 포함할 수 있다. 상기 IR 층 내의 상기 가소제는 폴리에틸렌 글리콜, 시트레이트 에스테르, 프탈레이트 에스테르, 글리세릴 에스테르, 단쇄 트리글리세라이드, 중간-사슬 트리글리세라이드, 장쇄 트리글리세라이드, 올리브 오일, 수소화된 피마자유, 트리아세틴, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 디부틸 세바케이트, 지방족 알코올, 지방산, 페길화된 지방족 알코올 및 페길화된 지방산, 인지질, 소르비탄 유도체, 폴리소르베이트, 폴록사머, 수소화된 피마자유 유도체, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 및 이들의 적어도 2종의 조합 중 임의의 하나일 수 있다. 상기 IR 층 내의 상기 붕해제는 미세결정성 셀룰로스, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스, 전분 및 그것의 유도체, 폴아크릴린, 또는 이들의 임의의 2종의 혼합물 중 임의의 하나일 수 있다. 상기 지질은 폴리소르베이트, 소르비탄 유도체, 나트륨 라우릴 설페이트, 수소화된 피마자유 및 그것의 유도체 또는 트리글리세라이드 중 임의의 하나일 수 있다.
본 개시내용의 상기 제3 양태에 따른 약제학적 투약량 단위의 구현예에서, 상기 폴리머 프레임 구성부는 위액에서 즉시 가용성이 아닌 적어도 하나의 폴리머, 예를 들어 5.5 미만의 pH에서 실질적으로 불용성인 분해성 장용성 폴리머를 포함할 수 있다. 상기 폴리머 프레임 구성부에 포함된 위액에서 즉시 가용성이 아닌 상기 폴리머는, 예를 들어, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 및 메타크릴산 코폴리머 NF, 및 이들의 적어도 2종의 임의의 적합한 혼합물 중 임의의 하나일 수 있다. 특정 예는 메타크릴산 코폴리머 NF이다.
본 개시내용의 상기 제3 양태에 따른 약제학적 투약량 단위의 구현예에서, 상기 프레임 구성부는 가소제, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 임의의 PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 540, PEG 600, PEG 800, PEG 1000, PEG 1450, PEG 1540, PEG 3350, PEG 4000, PEG 4500, PEG 6000 및 PEG 8000 및 PEG 20000과 같은 상이한 분자량의 2종 이상의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 중 임의의 하나를 추가로 포함할 수 있고, 그리고 여기서 상기 가소제는 선택적으로 폴록사머, 중간-사슬 트리글리세라이드, 글리세린, 글리세릴 에스테르, 폴리소르베이트, 소르비탄 유도체, 시트르산 에스테르, 디부틸 세바케이트, 지방족 알코올, 예컨대 세틸 알코올, 지방산, 예컨대 스테아르산, 프로필렌 글리콜 또는 상기의 조합을 포함하고, 바람직하게는 가소제는 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 상이한 분자량을 갖는 2종 이상의 PEG의 혼합물, 예를 들어 PEG 400과 PEG 20,000의 혼합물이다.
본 개시내용의 상기 제4 양태에 따른 약제학적 투약량 단위의 구현예에서, 상기 폴리머성 지지체에 포함된 위액에서 즉시 가용성이 아닌 상기 분해성 친수성 폴리머는 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 카복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드 및 메틸셀룰로스 중 임의의 하나일 수 있다. 상기 폴리머성 지지체에 포함된 5.5 미만의 pH에서 실질적으로 불용성인 상기 분해성 장용성 폴리머는 폴리메타크릴레이트 코폴리머, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트 중 임의의 하나일 수 있다. 상기 폴리머성 지지체는 충전제, 붕해제, 표면-활성제, 추가의 가소제 및 적어도 하나의 다른 가공 조제를 추가로 포함할 수 있다.
본 개시내용의 상기 제3 또는 제4 양태에 따른 약제학적 투약량 단위의 구현예에서, 상기 오리피스는 상기 팽윤 막 중 하나 또는 상기 팽윤 막 둘 모두 상에 제공된다. 각각의 상기 적어도 하나의 팽윤 막은 동일한 또는 상이한 적합한 수의 상기 오리피스를 포함할 수 있고, 각각의 상기 오리피스는 적합한 치수, 적합한 분포 패턴 및/또는 적합한 형상 중 하나 이상을 갖는다. 상기 오리피스는 각각의 적어도 하나의 상기 팽윤 막 위에 균일하게 분포될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 오리피스는 상기 팽윤 막 둘 모두에 제공될 수 있고 그리고 여기서 하나의 상기 팽윤 막의 상기 오리피스는 다른 상기 팽윤 막의 상기 오리피스에 대하여 엇갈리게 배열된다. 일부 구현예에서, 각각의 상기 팽윤 막은 2 내지 24, 구체적으로 8 내지 24개의 상기 오리피스를 포함할 수 있다. 각각의 상기 오리피스는 0.3mm 내지 2.5mm 사이의 직경 또는 폭을 가질 수 있다.
본 개시내용의 상기 제3 또는 제4 양태에 따른 약제학적 투약량 단위의 구현예에서, 상기 기구는 적어도 하나의 상기 팽윤 막을 덮는 유착 방지 층을 추가로 포함한다. 상기 기구는 상기 적어도 하나의 IR 층을 적어도 부분적으로 덮는 유착 방지 층을 추가로 포함할 수 있다.
본 개시내용의 상기 제3 또는 제4 양태에 따른 약제학적 투약량 단위의 구현예에서, 상기 2개의 팽윤 막은 상기 칸나비노이드-함유 층과 같은 공간을 차지한다.
본 개시내용의 상기 제3 또는 제4 양태에 따른 약제학적 투약량 단위의 구현예에서, 상기 캡슐은 위 환경에 노출로 여기서 붕해되도록 구성된다.
본 개시내용의 상기 제3 또는 제4 양태에 따른 약제학적 투약량 단위의 구현예에서, 전달 기구는 총 약 1 내지 약 350mg의 상기 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 적어도 2종의 칸나비노이드의 혼합물을 포함한다.
본 개시내용의 상기 제3 또는 제4 양태에 따른 약제학적 투약량 단위의 구현예에서, 전달 기구는 각각 폴리머성 지지체인, 상기 폴리머성 담체와 상기 적어도 하나의 IR 층 사이에 분포된, 상기 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 적어도 2종의 칸나비노이드의 혼합물 또는 상기 칸나비스 추출물을 총 약 1 내지 약 350mg 포함할 수 있다. 적어도 2종의 칸나비노이드의 상기 약제학적으로 활성인 혼합물은 약 1:20 내지 약 20:1의 비로 THC 및 CBD를 포함할 수 있다. 일부 특정 구현예에서, 전달 기구는 상기 폴리머성 담체 또는 폴리머성 지지체와 상기 적어도 하나의 IR 층 사이에 약 1:10 내지 약 10:1의 비로 분포된, 총 약 1 내지 약 350mg의 THC 및 CBD의 혼합물을 포함할 수 있고, 여기서 상기 폴리머성 담체 또는 폴리머성 지지체에서 THC:CBD 비 및 상기 적어도 하나의 IR 층에서의 THC:CBD 비는 동일하거나 또는 상이하다.
본 개시내용의 상기 제3 또는 제4 양태에 따른 약제학적 투약량 단위의 일부 구현예에서, 상기 폴리머성 담체, 또는 폴리머성 지지체 각각은 하나의 정의된 칸나비노이드, 예를 들어 THC 또는 CBD, 또는 이들 사이에 적합한 비로 적어도 2종의 칸나비노이드, 예를 들어 THC 및 CBD의 정의된 혼합물을 포함할 수 있고, 그리고 상기 적어도 하나의 IR 층은 동일 또는 상이한 하나의 정의된 칸나비노이드 또는 이들 사이에 적합한 비로 적어도 2종의 칸나비노이드의 정의된 혼합물을 포함하고, 여기서 상기 폴리머성 담체 또는 폴리머성 지지체 내에서와 상기 적어도 하나의 IR 층 내에서의 적어도 2종의 칸나비노이드 사이의 비는 동일하거나 또는 상이하다.
본 개시내용의 상기 제3 양태에 따른 약제학적 투약량 단위의 구현예에서, 상기 폴리머성 담체는 3개의 구별되는 인접 적층된 폴리머성 필름으로서, 적어도 하나의 칸나비노이드를 포함하는 제1 폴리머성 필름, 적어도 하나의 칸나비노이드를 포함하는 제2 폴리머성 필름 및 비-약물-함유 폴리머성 필름인 제3 폴리머성 필름인, 폴리머성 필름을 포함할 수 있고, 여기서 상기 제3 폴리머성 필름은 상기 제1 폴리머성 필름과 제2 폴리머성 필름 사이에 배치되고, 상기 제1 폴리머성 필름에 포함된 상기 적어도 하나의 칸나비노이드 및 상기 제2 폴리머성 필름에 포함된 상기 적어도 하나의 칸나비노이드는 동일하거나 또는 상이하다. 상기 제1 및 제2 폴리머성 필름 각각은 조절된 방출 속도로 그 안에 포함된 상기 적어도 하나의 칸나비노이드 또는 칸나비스 추출물을 방출할 수 있고, 여기서 각각의 상기 제1 및 제2 칸나비노이드로부터의 상기 적어도 하나의 칸나비노이드의 조절된 방출 속도는 유사한 또는 상이한 방출 속도이다.
본 개시내용의 상기 제4 양태에 따른 약제학적 투약량 단위의 구현예에서, 상기 폴리머성 지지체는 3개의 구별되는 인접 적층된 폴리머성 필름으로서, 적어도 하나의 칸나비노이드를 포함하는 제1 폴리머성 필름, 적어도 하나의 칸나비노이드를 포함하는 제2 폴리머성 필름 및 불활성 비-약물-함유 폴리머성 필름인 제3 폴리머성 필름인, 폴리머성 필름을 포함할 수 있고, 여기서 상기 제3 폴리머성 필름은 상기 제1 폴리머성 필름과 제2 폴리머성 필름 사이에 배치되고, 상기 제1 폴리머성 필름에 포함된 상기 적어도 하나의 칸나비노이드 및 상기 제2 폴리머성 필름에 포함된 상기 적어도 하나의 칸나비노이드는 동일하거나 또는 상이하다. 상기 제1 및 제2 폴리머성 필름 각각은 조절된 방출 속도로 그 안에 포함된 상기 적어도 하나의 칸나비노이드를 방출할 수 있고, 여기서 각각의 상기 제1 및 제2 칸나비노이드로부터의 상기 적어도 하나의 칸나비노이드의 조절된 방출 속도는 유사한 또는 상이한 방출 속도이다.
본 개시내용의 상기 제3 또는 제4 양태에 따른 약제학적 투약량 단위의 구현예에서, 접혀진 형태에서 상기 기구는 접힘부를 통해 복수의 주름으로 접혀질 수 있고, 각각의 접힘부는 상기 주름의 인접한 쌍 사이에서 한정된다.
본 개시내용의 상기 제3 또는 제4 양태에 따른 약제학적 투약량 단위의 구현예는 캡슐 안으로 접혀진 위체류 칸나비노이드 전달 기구를 포함하는, 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 적어도 2종의 약제학적으로 활성인 칸나비노이드의 혼합물의 경구 투여를 위한 약제학적 투약량 단위에 관한 것이다. 예를 들어, 상기 전달 기구가 IR 층/들을 포하지 않는 일부 구현예에서, 상기 캡슐은 약제학적으로 허용가능한 유화제 내에 상기 적어도 하나의 칸나비노이드 또는 칸나비스 추출물의 유탁액을 추가로 함유할 수 있다.
추가의 제5 양태에서, 본 명세서에는 경구 섭취를 위한 제1 형태 및 위 체류를 위한 제2 형태를 갖는, 경구 섭취용 위체류 약물 전달 투약 형태가 개시되고, 본 기구는 유화된 형태의 약물을 포함하는 조절 방출 기능적 구성부를 포함한다. 일부 구현예에서, 이 위체류 약물 전달 기구는 상기 조절 방출 기능적 구성부에 함유된 상기 약물과 동일하거나 상이한 유화된 약물의 즉시 방출을 위한 기능적 구성부를 추가로 선택적으로 포함할 수 있다.
상기 제1 형태에 있을 때 섭취될 수 있는 본 개시내용의 이 제5 양태의 위체류 약물 전달 기구는 위액에 노출시 상기 제2 형태를 취하도록 구성된다. 이 기구는 또한 상기 제2 형태의 보존이 위 체류를 제공할 수 있도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 기구는 위 체류를 제공하는 상기 제2 형태의 보존을 위한 수단을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 이 제5 양태에 따른 위체류 약물 전달 기구인 일부 구현예에서, 상기 약물은 제어된 방출 속도, 또는 조합된 제어된 방출 속도와 즉각적인 방출 속도의 조합으로 상기 기구로부터 방출된다. 특정 구현예에서, 상기 약물은 약제학적으로 허용가능한 유화제, 예를 들어, 비제한적으로 오일, 글리세라이드, 수불용성 계면활성제, 수용성 계면활성제 또는 보조 용매, 또는 이들의 적어도 2종의 임의의 혼합물 중 임의의 하나에서 유탁액화될 수 있다. 상기 유화된 약물은 유화된 형태로 방출된다.
본 개시내용의 이 제5 양태에 따른 위체류 약물 전달 기구의 특정 구현예에서, 상기 약물은 로그 P >2를 갖는 약물이다. 이 제5 양태의 일부 특정 구현예에서, 상기 약물은 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 및/또는 칸나비스 추출물이다.
본 개시내용의 이 제5 양태에 따른 위체류 약물 전달 기구는 경구 섭취를 위한 그것의 상기 제1 형태로 캡슐에 포함될 수 있다. 상기 캡슐은 약제학적으로 허용가능한 유화제 내에, 상기 조절 방출 기능적 구성부 내의 상기 적어도 하나의 약물과 동일하거나 상이한 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 약물의 유탁액을 추가로 함유할 수 있다.
본 개시내용의 모든 양태 및 구현예에서, 약물이 적어도 하나의 칸나비노이드 또는 칸나비스 추출물인 개시된 위체류 약물 전달 기구 또는 약제학적 투약량 단위는 그것을 필요로 하는 대상체에서 칸나비노이드 요법에 반응성인 질환, 장애 또는 병태를 치료하고, 경감하고 그리고 악화를 예방하는 임의의 하나의 방법에 사용될 수 있는 것으로, 상기 방법은 상기 환자에게 상기 위체류 약물 전달 기구 또는 약제학적 투약량 단위를 경구로 투여하는 것을 포함한다.
칸나비노이드 요법에 반응성인 상기 질환, 장애 또는 병태는 AIDS 환자에서 체중 감소와 관련된 식욕부진, 암 화학요법과 관련된 메스꺼움 및 구토, 통증, 불안, 우울증, 근육 경직, 관절염 및 류마티스, 다발성 경화증 및 다른 신경근육 염증성 장애, 염증성 장 질환 예컨대 크론병 및 결장염, 외상후 스트레스 장애 (PTSD) 또는 간질 발작, 파킨슨병, 척수 손상, 섬유근육통, 알츠하이머병 및 치매 또는 칸나비노이드 요법에 반응성인 임의의 다른 병태 중 임의의 하나일 수 있다.
본 개시내용은 또한 그것을 필요로 하는 대상체에서 칸나비노이드 요법에 반응성인 질환, 장애 또는 병태를 치료하고, 경감하고 그리고 악화를 예방하는 임의의 하나의 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 환자에게 본 명세서에 개시된 모든 이들의 양태 및 구현예에 따른 위체류 약물 전달 기구 또는 약제학적 투약량 단위를 경구로 투여하는 것을 포함한다.
개시된 방법에서, 칸나비노이드 요법에 반응성인 상기 질환, 장애 또는 병태는 AIDS 환자에서 체중 감소와 관련된 식욕부진, 암 화학요법과 관련된 메스꺼움 및 구토, 통증, 불안, 우울증, 근육 경직, 관절염 및 류마티스, 다발성 경화증 및 다른 신경근육 염증성 장애, 염증성 장 질환 예컨대 크론병 및 결장염, 외상후 스트레스 장애 (PTSD) 또는 간질 발작, 파킨슨병, 척수 손상, 섬유근육통, 알츠하이머병 및 치매 또는 칸나비노이드 요법에 반응성인 임의의 다른 병태 중 임의의 하나일 수 있다.
본 개시내용은 또한 필요로 하는 대상체에게 지속된 기간에 걸쳐 적어도 하나의 칸나비노이드 또는 적어도 2종의 칸나비노이드의 혼합물 및/또는 그것의 활성 대사물의 안정하게 치료적으로 효과적인 혈장 수준을 제공하는 방법 및/또는 적어도 하나의 칸나비노이드 또는 적어도 2종의 칸나비노이드의 혼합물의 경구 흡수 시간을 증가시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 환자에게 여기에서 개시된 모든 이들의 양태 및 구현예에 따른 위체류 약물 전달 기구 또는 약제학적 투약량 단위를 경구로 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 또한 상기 제1, 제2 및 제3 양태 및 그것의 구현예에 따른 위체류 기구 또는 약제학적 투약량 단위를 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여함에 의해, 상기 대상체에서 로그 P > 2를 갖는 활성 약제학적 성분 (API)의 흡수 시간을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
현재 개시된 요지의 모든 양태 및 특정 구현예에서, 현재 개시된 약제학적 투약량 단위의 치료적 용도와 치료 방법은 1일 1회, 2회 3회 투약 형태의 투여를 포함할 수 있다.
본 명세서에 개시된 요지를 더 잘 이해하고 그것이 실제로 어떻게 수행될 수 있는지를 예시하기 위해, 수반되는 도면들을 참고로 하여 단지 비-제한적인 예로서 구현예가 이제 설명될 것이고, 여기서:
도 1은 실시예 1의 필름 A의 SEM 사진이고
도 2는 실시예 1의 THC + CBD 아코디언 알약의 용해 시험이고
도 3은 Cytation 3 현미경에서 1시간 (A) 및 8시간 (B)에서 실시예 1의 용해 매질의 Cytation 3 현미경 검사이고
도 4는 실시예 1의 아코디언 알약의 용해 샘플링 균일성 시험이고
도 5는 실시예 2의 필름 C의 SEM 사진이고
도 6은 실시예 2의 THC + CBD 아코디언 알약의 용해 시험이고
도 7은 실시예 2의 아코디언 알약의 용해 샘플링 균일성 시험이고
도 8은 Cytation 3 현미경에서 1시간 (A) 및 8시간 (B)에서 실시예 2의 용해 매질의 Cytation 3 현미경 검사이고
도 9는 내부 A - CBD의 유탁액 안정성 시험이고
도 10은 내부 A - THC의 유탁액 안정성 시험이고
도 11은 내부 C - CBD의 유탁액 안정성 시험이고
도 12는 내부 C - THC의 유탁액 안정성 시험이고
도 13은 내부 필름 A 및 내부 필름 C의 교질입자(micelles) 크기 분포이고
도 14는 다양한 내부 필름의 교질입자 크기 분포이고
도 15는 다양한 내부 필름의 교질입자 크기 분포이고
도 16은 CBD (지질 기반 용액에서) 용해 프로파일이고
도 17은 비타민 E (실시예 9의 아코디언 알약) 용해 프로파일이고
도 18은 비타민 E (실시예 9의 아코디언 알약) 교질입자 크기 분포이고
도 19는 비타민 E (실시예 10의 아코디언 알약) 용해 프로파일이고
도 20은 비타민 E (실시예 10의 아코디언 알약) 교질입자 크기 분포이고
도 21a는 페노파이브레이트 (실시예 11의 아코디언 알약) 용해 프로파일이고
도 21b는 페노파이브레이트 (실시예 12의 아코디언 알약) 용해 프로파일이다.
일반
제1 양태에서, 난용성 약물의 연장 방출을 위한 경구 위체류 약물 전달 기구 및 경구 위체류 약물 투약 형태가 본 명세서에 개시되고, 여기서 본 약물은 유화된 형태로 된다. 개시된 전달 기구 및 투약 형태는 약물의 생체이용률을 향상시키고, 약물의 흡수 단계를 연장시켜, 보다 낮은 피크를 초래하며, 지속된 기간 동안 안정하게 치료적으로 효과적이고 신뢰할 수 있는 혈장 수준으로 이어진다. 개시된 연장 방출 전달 기구 및 투여 형태로의 치료는 약물 약력학적 효과의 크기 및 지속기간 둘 모두를 향상시켜, 치료적 효과를 최대화시키며 임의의 음성 부작용을 최소화한다. 개시된 전달 기구 및 투약 형태는 약물의 예정된 치료적 용량의 투여 및 매일 투여의 횟수의 감소를 가능하게 하여, 더 나은 환자의 순응도를 초래한다.
제2 양태에서, 칸나비노이드의 연장 방출을 위한 위체류 경구 제형, 전달 기구 및 투약 형태가 본 명세서에서 제공된다. 칸나비노이드의 연장 방출은 약물의 흡수 상을 상당히 연장할 수 있어, 보다 낮은 피크를 초래하고 지속된 기간 동안 안정하게 치료적으로 신뢰할 수 있는 혈장 수준으로 이어진다. 칸나비노이드의 본 명세서에 개시된 연장 방출 제형 전달 기구 및 투약 형태로의 치료는 칸나비노이드 약력학적 효과의 크기 및 지속기간 둘 모두를 향상시킬 수 있어, 치료적 효과를 최대화시키며 임의의 음성 부작용을 최소화한다. 중요하게는, 이러한 제형은 예정된 치료적 칸나비노이드 용량의 투여 및 매일 투여의 횟수의 감소를 가능하게 할 수 있다. 칸나비노이드의 예정된 용량은 과잉투약 및 원하지 않는 독성 효과를 예방하는데 도움이 된다. 연장 방출 칸나비노이드 제형은 치료에 대해 더 높은 환자의 순응도로 이어질 수 있다.
추가의 제3 양태에서, 경구 섭취를 위한 제1 형태 및 위 체류를 위한 제2 형태를 갖는, 경구 섭취를 위한 위체류 약물 전달 기구 및 위체류 약물 전달 투약 형태가 본 명세서에 개시되고, 본 장치 또는 투약 형태는 유화된 형태로 약물을 포함하는 제어 또는 연장 방출 기능적 구성부를 포함한다.
따라서 유화된 난용성 약물의 경구 위체류 약제학적 연장된 전달 기구가 본 명세서에 개시된다. 본 개시내용의 일부 양태 및 구현예에서, 개시된 위체류 약물 전달 기구는 경구로 투여된 캡슐 안으로 접혀지거나 그 안에 결속되도록 구성된다. 이러한 양태 및 구현예에서, 본 전달 기구는 경구 캡슐 안으로/그 안에 채워진 적합한 형태, 예를 들어, 비제한적으로 아코디언 형태 (또한 본 명세서에서 "주름진 형태" 또는 "아코디언 주름진 형태"로 언급됨)로 접혀지고 결속되도록 구성된, 칸나비노이드를 포함한 저조하게 불용성 약물의 전달을 위한 본질적으로 위체류 다중-층상 어셈블리이다. 이러한 아코디언 주름진 형태의 전달 기구는 기술 [6]에 기재되어 있다. 본 전달 기구는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 특정 전달 기구이다. 개시된 전달 기구는 그 자체로 투여를 위해 구성될 수 있거나, 또는 경구 약제학적 투약 형태에 포함되어 있다.
경구 투여를 위한, 유화된 난용성 약물의 투약량 단위 형태일 수 있는, 위체류 약제학적 투약 형태가 본 명세서에 개시된다. 본 명세서에 개시된 일부 양태 및 구현예에서, 본 약제학적 투약 형태는 위체류 약물 전달 기구를 포함하고, 일부 구현예에서 본 명세서에서 개시된 바와 같은 전달 기구는, 본 명세서에서 개시된 바와 같이, 경구로 투여된 (경구) 캡슐 안으로 접혀지거나 또는 그 안에 결속된다. 본 전달 기구는 경구 캡슐 안으로/그 안에 채워진 적합한 형태, 예를 들어, 비제한적으로 아코디언 형태 (또한 본 명세서에서 "주름진 형태" 또는 "아코디언 주름진 형태"로 언급됨)로 접혀지고, 그리고 결속된, 칸나비노이드의 전달을 위한 본질적으로 위체류 다중-층상 어셈블리일 수 있다. 개시된 투약 형태에 포함되는 전달 기구는, 예를 들어, 본 명세서에서 기재된 임의의 특정 전달 기구이다.
본 명세서에 개시된 모든 양태 및 구현예에서, 본 개시내용은 비제한적으로 본 명세서에서 정의된 바와 같은 칸나비노이드를 포함한 난용성 약물에 대한 특이적 전달 시스템, 즉 본 명세서에서 개시된 바와 같은 이러한 약물의 경구로 투여된 위체류 제형을 제공하고, 여기서 본 난용성 약물은 유화된 형태로 된다. 개시된 난용성 약물 제형은 더 긴 지속기간 동안 약물의 안정한 혈장 수준을 제공할 수 있어, 약물 이용가능성을 연장하고, 그렇게 함으로써 활성 성분의 효능에서의 잠재적인 향상으로 이어진다. 제안된 약물 전달 시스템은, 지속된 시간 동안 위에 약물을 방출하는 위체류하는 제형인 약물에 표적 기관 및 조직의 연속적이고 효과적인 노출을 발생시킨다. 개시된 약물 전달 시스템은 치료의 효능을 향상시킬 수 있는 반면, 1일 용량의 횟수를 감소시킨다. 개시된 약물 전달 시스템은 활성 약물의 예정된 용량의 사용을 제공한다. 중요하게는, 본 개시내용의 모든 양태 및 구현예에 따른 약물 전달 기구는 활성 성분의 방출 속도의 관점에서 다용도일 수 있다. 주로, 방출은 조절 방출 또는 연장 방출이지만, 그것의 속도는 전달 기구의 특정한 특징, 예를 들어 본 개시내용의 양태 및 구현예에 따른 위체류 다층상 전달 기구에 의해 제어될 수 있다. 그와 같은 특징은 하기에서 상세한 바와 같이, 약물의 장입, 약물 유탁액의 특징, 예컨대 특정 유탁액 제형, API: 유화제 비, 교질입자 크기, 다양한 층에 하이드로겔의 장입, 기하학 및 구조와 층의 구조일 수 있다. 조절 방출은 개시된 전달 기구에 함유된 용량의 부분/들의 즉시 방출이 동반될 수 있다.
또한 약제학적 투약 형태, 예를 들어 칸나비노이드의 투약량 단위 형태가 본 명세서에 개시된다. 본질적으로, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 약제학적 투약 형태는 경구로 투여된 캡슐 안으로 접혀지거나 또는 그 안에 결속된, 위체류 칸나비노이드(들) 전달 기구를 포함한다. 본 명세서에 개시된 일부 양태에서 및 구현예, 칸나비노이드(들) 전달 기구는 경구 캡슐 안으로/그 안에 채워진 적합한 형태, 예를 들어, 비제한적으로 아코디언 형태 (또한 본 명세서에서 "주름진 형태" 또는 "아코디언 주름진 형태"로 언급됨)로 접혀지고, 그리고 결속된, 칸나비노이드의 전달을 위한 본질적으로 위체류 다중-층상 어셈블리이다. 칸나비노이드 전달 기구는, 예를 들어, 본 명세서에서 기재된 임의의 특정 칸나비노이드(들) 전달 기구이다.
본 개시내용은 칸나비노이드에 대한 특이적 전달 시스템, 즉 본 명세서에서 개시된 바와 같은 칸나비노이드의 경구로 투여된 위체류 제형을 추가로 제공한다. 개시된 칸나비노이드 제형은 더 긴 지속기간 동안 칸나비노이드 약물의 안정한 혈장 수준을 제공할 수 있어, 약물 이용가능성을 연장하고, 그렇게 함으로써 활성 성분의 효능에서의 잠재적인 향상으로 이어진다. 제안된 칸나비노이드 전달 시스템은 지속된 시간 동안 위에 약물을 방출하는 위체류하는 제형인 약물에 표적 기관 및 조직의 연속적이고 효과적인 노출을 발생시킨다. 개시된 칸나비노이드 전달 시스템은 치료의 효능을 향상시킬 수 있는 반면, 1일 용량의 횟수를 감소시킨다. 또한, 개시된 칸나비노이드 전달 시스템은 활성 칸나비노이드 성분/들의 예정된 용량의 사용을 제공할 수 있다. 중요하게는, 본 개시내용에 따른 약물 전달 기구는 활성 성분의 방출 속도의 관점에서 다용도일 수 있다. 주로, 방출은 조절 방출이지만, 그것의 속도는 본 개시내용에 따른 위체류 전달 기구를 포함하는 다층상 시스템의 특정한 특징에 의해 제어될 수 있다. 그와 같은 특징은 하기에서 상세한 바와 같이, 약물의 장입, 다양한 층에 하이드로겔의 장입, 그것의 기하학 및 구조일 수 있다. 조절 방출은 개시된 전달 기구에 함유된 용량의 부분/들의 즉시 방출이 동반될 수 있다.
정의
본 명세서에서 상호교환적으로 사용된 용어들 "약물", "활성 물질", "API" (활성 약제학적 성분) 또는 "활성 주제" 또는 "활성 성분"은 환자에게 치료적/생리적 효과를 제공하는 약제학적으로 활성 물질을 지칭하고, 그리고 또한 이들의 적어도 2종의 혼합물을 지칭할 수 있다.
본 명세서에서 상호교환적으로 사용되는 바와 같이 용어들 "칸나비노이드", "칸나비노이드 유도체" 또는 "칸나비노이드 대사물"은, 비제한적으로 Δ-9-테트라하이드로칸나비놀 (Δ9-THC, THC), 이소-테트라하이드로칸나비몰 (이소-THC), 칸나비놀 (CBN), 칸나비디올 (CBD) 칸나비게롤 (CBG), 칸나비크로멘 (CBC), 칸나비엘소인 (CBE), 칸나바이사이클롤 (CBL), 칸나비시트란 (CBT), 칸나비바린 (CBV), 테트라하이드로-칸나비바린 (THCV), 칸나비디바린 (CBDV), 및 많은 다른 것들 예컨대 테트라하이드로칸나비디올 (THCBD), 테트라하이드로칸나비게롤 (THCBG), 테트라하이드로칸나비크로멘 (THCBC), 테트라하이드로칸나비디바롤 (THCBDV), 칸나비크로메바린 (CBCV), 칸나비게로바린 (CBGV) 및 칸나비게롤 코노메틸 에테르 (CBGM) 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 및 이들의 약제학적으로 활성인 대사물을 을 포함하는 칸나비스의 임의의 활성 성분을 지칭한다. 본 명세서에서 정의된 바와 같은 "칸나비노이드"는 또한 칸나비스로부터 유래되지 않은 칸나비 모방체일 수 있다. 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되는 바와 같이 용어들 "칸나비노이드", "칸나비노이드 유도체" 또는 "칸나비노이드 대사물"은 또한 본 명세서에서 정의된 바와 같은 적어도 2종의 칸나비노이드의 임의의 혼합물을 지칭한다.
본 명세서에서 상호교환적으로 사용되는 바와 같이 용어들 "칸나비스 추출물" 또는 "칸나비스 농축물"은 칸나비노이드와 임의적으로 테르펜/들 및/또는 다른 화합물을 함유하는 칸나비스 식물의 추출물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어들 "약물-방출 제형" 및 "칸나비노이드-방출 제형"은 정히 본 명세서에서 정의된 바와 같은 칸나비노이드인 약물을 포함하고 투여시 이들을 방출하는 임의의 조성 물질을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "난용성 약물"은 물에서 불용성이거나 또는 단지 약용성인 약물을 지칭하고, 그리고 구체적으로 본 명세서에서 사용된 바와 같이 물과 옥탄올 사이에서 용질의 농도의 특정 비로서 정의된, 분배 계수의 로그가 >2인 약물을 지칭하는 "로그 P >2를 갖는 약물"을 지칭한다.
본 명세서에서 상호교환적으로 사용된 용어들 "유화된 약물(emulsified drug)" 또는 "유화제에서 유화된 약물" 또는 "약물 유탁액(drug emulsion)" 또는 "유화제에서 약물의 유탁액" 또는 "유화된 형태(emulsified form)인 약물" 등은 유화제에 용해되고, 그리고 수성 매질 예컨대 위장 (GI) 유체에 희석 시 미세한 수중유(o/w) 유탁액 또는 마이크로유탁액을 형성할 수 있는 난용성 약물/들을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어들 "유화 제제(emulsifying agent)" 또는 "유화제(emulsifier)"는 일반적으로 오일과 물인 2가지 불혼화성 상의 계면에서 농축되는 화합물 또는 물질을 지칭한다. 이것은 계면 자유 에너지를 낮추고, 상들 사이의 계면 장력을 감소시키며, 액적이 형성될 때 액적 주위에 불혼화성이고 불연속상의 필름 또는 장벽을 형성하여, 액적의 유착을 방지한다. 용어 "유화 제제"는 비제한적으로 오일, 글리세라이드, 수불용성 계면활성제, 수용성 계면활성제 또는 보조-용매 또는 이들의 적어도 2종의 임의의 혼합물을 포함한다.
본 명세서에서 상호교환적으로 사용되는 바와 같이, "투약량 단위", "투약 형태", "경구 투약량 단위", "투약량 단위 형태", "경구 투약량 단위 형태" 및 기타 동종의 것은 당해 분야에서 공지된 바와 같은 고형 투약 형태를 지칭한다. 본 투약 형태는 경구용, 즉 그것이 필요한 환자에 의해 삼켜지는 (섭취되는) 것으로 의도된다.
본 명세서에서 상호교환적으로 사용되는 바와 같이 용어들 "다층상 폴리머 어셈블리", "약물 전달 기구(drug delivery device)" 및 "아코디언", 또는 유사한 용어들은 적어도 하나의 약물을 포함하는 개시된 투약량 단위의 구성분을 지칭한다. 따라서, "칸나비노이드 전달 기구"는, 예를 들어, 함유된 약물이 적어도 하나의 칸나비노이드, 칸나비스 추출물 또는 적어도 하나의 칸나비 모방체, 또는 이들의 적어도 2종의 임의의 혼합물인, 임의의 "다층상 폴리머 어셈블리", "약물 전달 기구" 또는 "아코디언"을 지칭한다. "아코디언"은 일반적으로 투약량 단위를 제공하기 위해 캡슐 안으로 특징적인 파상/주름진 방식으로 접혀지고 삽입되거나, 또는 그 안으로 결속되거나 또는 충진된다. 본 명세서에서 기재된 바와 같은 "다층상 폴리머 어셈블리", 또는 "약물 전달 기구" 또는 "칸나비노이드 전달 기구"는 또한 다른 방식으로 접혀질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된 "위체류 전달 기구", "위체류 약물 전달 기구", "위체류 칸나비노이드 전달 기구", "위체류 다층상 폴리머 어셈블리" 또는 "아코디언"은, 필요로 한 대상체에게 "그대로", 즉 용량 단위로 경구로 투여될 수 있거나, 또는 위체류 용량 또는 투약량 단위 내에 포함될 수 있는 약물, 예를 들어 비제한적으로 본 명세서에서 정의된 바와 같은 칸나비노이드를 수반하거나 또는 포함하거나 또는 함유하는 위체류 기구 또는 시스템 또는 어셈블리 등을 지칭한다. 이들 위체류 약물 전달 기구, 시스템, 등의 전부는 일반적으로 경구 섭취 또는 복용을 위한 제1 형태를 가지고, 그리고 위 체류를 위해, 섭취 후 제2 형태를 취할 수 있다. 비-제한된 예는, 위액과 접촉시 위에서 펼쳐지고, 본 명세서에서 정의된 바와 같이 위체류하는 접힌 기구, 예를 들어, 아코디언이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된 "위체류 투약량 단위(들)", "위체류 투약 형태(들)", 및 "위체류 약물 제형(들)" (GRDF 또는 복수의 GRDF), 또는 "위체류 약제학적 조성물(들)", 및 기타 동종의 것은 섭취된 음식에 비교하여 위로부터 지연된 배출/비우기 (또한 일명 위 배출/비우기), 또는 위에서의 더 긴 유지를 갖는 투약량 단위 및 약물 제형을 지칭한다. 특히, 본 용어들은, 캡슐 안으로 접혀지거나 또는 충진되거나 또는 결속되거나 또는 끼워진, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 위체류 접혀진 "아코디언" 또는 달리 접혀진 위체류 "다층상 폴리머 어셈블리" 또는 "위체류 약물 전달 기구" 또는 위체류 "칸나비노이드 전달 기구"를 지칭하는 것으로, 이것은 일반적으로 캡슐의 붕해 후 위액과 접촉에 의해 펼쳐진다. "위 체류"는 유리 형태로 또는 위체류가 아닌 위-장내 (GI) 전달 비히클 내에서 전달될 때 위에서 유지되어 지는 시간보다 더 긴 기간 동안 위에서 칸나비노이드 또는 칸나비노이드를 포함하는 투약량 단위의 성분의 유지, 지속 또는 보류이다. 위장 유지성(gastroretentivity)은 위로부터 정상적인 배출 시간보다 더 긴, 즉 약 2시간 더 긴, 특히 약 3시간 더 긴 그리고 일반적으로 약 4, 5, 6, 7, 8 또는 10시간 초과의 기간 동안 위에서 유지되는 것을 특징으로 할 수 있다. 위장 유지성은 전형적으로 약 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 때로는 12, 14, 18시간에서 최대 약 24시간 동안 위에서의 유지를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "조절-방출" 또는 "연장 방출"은 투약 형태 또는 약물 전달 기구 및 기타 동종의 것이 연장된 구별 가능한 시간 간격, 구체적으로 소정의 연장된 시간 간격에 걸쳐 제어된 속도로 약물, 예를 들어 비제한적으로 칸나비노이드를 필요한 양으로 방출하여 원하는 약물, 예를 들어 비제한적으로 칸나비노이드 혈청 수준을 달성하고, 그리고 연장되거나, 지속되거나 또는 지연된 약리적 효과를 생성하는 방식을 지칭한다. 조절 방출은 약물 방출의 개시시 지연을 포함할 수 있다.
조절 방출과 연관하여 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되는 바와 같은 어구 "지속된 기간/들", "연장된 시간 간격/들" 및 기타 동종의 것은 투여 후 몇 시간부터 투여 후 약 12시간, 일반적으로 약 3시간, 그리고 최대 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12시간 중 어느 하나, 그리고 때로는 약 3 내지 약 5시간 사이, 그리고 또한 약 4 내지 약 6시간 및 약 4 내지 약 8시간 사이, 때때로 약 3 내지 약 6시간, 약 4 내지 약 8시간, 및 약 6 내지 약 10시간 사이 중 하나 이상 동안 지속하는 투약량 단위 또는 약물 전달 기구에 함유된 약물 용량의 적어도 80%의 전달의 기간을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 어구 "즉시 방출"은 투약 형태 또는 약물 전달 기구가 약물, 예를 들어 비제한적으로 칸나비노이드를 위 배지에 노출 또는 접촉시 즉시 방출하는 방식을 지칭한다. "위액에 노출시 즉시"는 상기 노출 또는 접촉으로부터 최대 2시간 이내에 방출로 이해되어야 한다. 구체적으로, 약물, 예를 들어, 비제한적으로 칸나비노이드의 즉시 방출은 위액에 노출 또는 위액과 접촉으로부터 약 30 내지 약 60분 이내이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "모의실험된 위액" ("SGF") 및 "모의실험된 장액" ("SIF")은 상응하는 효소 없이 미국 약전 30 국립 처방서에 의해 정의된 바와 같은 "위액으로, 모의실험된 것, TS" 및 "장액으로, 모의실험된 것, TS" 용액을 지칭한다.
본 명세서에서 상호교환적으로 사용되는 바와 같이 "위 배지(gastric medium)", "위액," 및 "장내 배지(intestinal medium)"는 비제한적으로, "모의실험된 위액" ("SGF") 및 "모의실험된 장액" ("SIF")으로 예시된, 위 또는 장의 환경을 모방하기 위해 사용된 위 및 장, 각각의 생물학적 배지, 또는 인공 배지를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "수성 매질"은 물을 기초로 한 액체 배지, 구체적으로 상기에서 정의된 바와 같은 "위 배지", "위액", "장내 배지", 및 증류수를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "생분해성" 또는 "분해성"은 투약량 단위의 섭취로부터 몇 초 내지 며칠 사이의 기간 내에 환자의 신체에서 생화학적으로, 화학적으로 및/또는 물리적으로 가공되거나, 감소되거나 또는 분해될 수 있는 것으로 의도된다.
어구 "위액에 즉시 또는 쉽게 가용성이 아닌 폴리머" 및 기타 동종의 것은 본 명세서에서 폴리머의 위장관 안에서 체류 동안 위장관에서 서서히 용해될 폴리머를 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된다.
본 명세서에서 상호교환적으로 사용되는 바와 같이 용어들 "비활성" 또는 "불활성" 또는 "불활성 성분" 또는 "비활성 성분"은 GRDF의 층에 대해, 대상체에 합리적인 양으로 투여될 때 활성 성분과 즉시 반응하지 않거나 그것의 특성에 부정적으로 영향을 주지 않거나, 또는 상기 대상체에 투여에 의해 임의의 생물학적 효과를 야기하지 않는 GRDF의 구성분을 지칭한다. 이들 성분의 일반적인 예는 2003에 Pharmaceutical press에서 Rowe, Sheskey 및 Weller에 의한, 문헌 "Pharmaceutical Excipients Handbook" 제4판에 기재되어 있다. 추가의 예시적인 목록은 미국 식품 의약품국의 비활성 성분 가이드이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "불활성 폴리머성 필름"는 비-약물-함유 폴리머성 필름을 지칭한다.
캡슐 및/또는 폴리머성 필름 또는 층의 붕해 시간과 관련하여 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "빠르게"는 수성 매질 내에 캡슐/필름/층의 담금부터 캡슐/필름/층의 완전성의 상당한 손실 사이의 시간 간격으로 취해지고 그리고 일반적으로 1분 미만이지만, 때때로 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15분 중 어느 하나의 미만이다. 접힌 다층상 폴리머 어셈블리 또는 접혀진 전달 기구의 펼침 시간과 관련하여, 본 용어는 10분 미만, 및 때때로 15, 20, 25, 또는 30분 미만의 시간 간격을 포괄한다.
용어들 "팽윤성" 및 "팽윤"은 폴리머와 관련하여 폴리머가 유체를 흡수할 수 있고 사용 환경에 존재하는 유체와 접촉할 때 팽창할 수 있다는 것을 의미한다. 사용 환경은 구체적으로 수성 배지이다. "팽윤" 물질은 팽윤되는 배지에서 가용성이거나 불용성일 수 있다.
약제학적 불활성 폴리머와 관련하여 용어 "상대적으로 저-분자량"은 폴리머 제품 라인의 다른 구성원보다 낮은 분자량 및/또는 분자 수를 갖는 폴리머의 등급을 지칭한다. 용어 "상대적으로 고-분자량" 폴리머는 이용가능한 폴리머 제품 라인의 분자량 및/또는 분자 수 척도의 상측을 지칭한다.
때때로 용어 "폴리머"가 선행되는, 용어들 "필름", "층" 및 "막"은, 문맥에서 지시하는 바와 같이, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 약물 전달 기구, 다중-층상 GRDF 및 그것의 제형의 일부 또는 모든 성분, 그것의 제조 및 사용과 관련하여 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.
개시된 약물, 구체적으로 비제한적으로 칸나비노이드 전달 시스템과 관련하여 용어 "폴리머성 필름"이 사용되는 경우, 이것은 적어도 하나의 폴리머, 및 약제학적 활성제로서 적어도 하나의 약물, 예를 들어 비제한적으로 적어도 하나의 칸나비노이드를 포함하는 필름의 형태로 된 제조 물품을 의미하는 것으로 되어야 한다. 그 자체로 약물/들, 예를 들어 비제한적으로 칸나비노이드(들)을 포함하지 않는 다중-층상 GRDF의 구성분을 언급할 때, 본 용어는 적어도 폴리머를 포함하는 필름의 형태로 된 제조 물품을 의미하는 것으로 되어야 한다. 이와 관련하여, 본 명세서에 개시된 폴리머성 필름/들을 포함하는 모든 폴리머는 약제학적으로 허용가능한, 칸나비노이드-양립가능한 폴리머이다.
예를 들어, 다층상 폴리머 어셈블리의 팽윤 막 또는 즉시-방출 (IR) 층의 부분과 관련하여 사용된 바와 같은 용어 "인접"은 실제로 접촉하거나 접촉함이 없이, 인접하는 성분, 예컨대 예를 들어 폴리머성 담체 및/또는 이를 수용하는 프레임 구성부에 근접하여, 물리적으로 인접하여 위치하는 것을 의미하는 것으로 되어야 한다. 인접 층은 다른 층 상에 하나의 층이 겹쳐질 수 있다. 팽윤 막/들에서 오리피스 또는 팽윤 막 그 자체 또는 IR 층과 관련하여 사용될 때, 본 용어는 3차원 구조를 고려하여 유사하게 이해되어야 한다.
사용된 바와 같은 용어들 "약물-함유 층" "약물-함유 층" 또는 "약물-함유 폴리머성 담체" 또는 "약물-함유 폴리머성 지지체" 또는 "내부층" 또는 "내부 필름" 또는 "내부의 층" 또는 "내부의 필름" 또는 "칸나비노이드-함유 층" 또는 "칸나비노이드-함유 폴리머성 담체" 또는 "칸나비노이드-함유 폴리머성 지지체"는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 폴리머 및 적어도 하나의 약물인, 칸나비노이드 각각을 포함하는 폴리머성 필름 또는 폴리머 층을 의미하는 것으로 되어야 한다. 이들 용어들은 약물, 예를 들어 칸나비노이드 전달 기구의 코어 또는 최내층 그리고 또한 본 전달 기구의 팽윤 막 위에 배치된 IR 층에 관한 것일 수 있다.
약물이 본 명세서에서 정의된 바와 같은 칸나비노이드일 수 있는, 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어들 "유화된 약물-함유 층" "유화된 약물-함유 층" 또는 "유화된 약물-함유 폴리머성 담체" 또는 "유화된 약물-함유 폴리머성 지지체"는 적어도 하나의 폴리머 및 유화된 형태로 적어도 하나의 약물인, 칸나비노이드 각각을 포함하는 폴리머성 필름 또는 폴리머 층을 의미하는 것으로 되어야 한다. 이들 용어들은 약물, 예를 들어 칸나비노이드 전달 기구의 코어 또는 최내층 (그리고 또한 일명 "내부층" 또는 "내부 필름" 또는 "내부의 층" 또는 "내부의 필름"), 그리고 또한 본 전달 기구의 팽윤 막 위에 배치된 IR 층에 관한 것일 수 있다.
다층상 폴리머 어셈블리의 프레임 구성부 내부에 배치된 (또는 그 안에 수용된) 폴리머성 필름 또는 폴리머성 담체와 관련하여 사용된 바와 같은 용어 "영구적으로 실장된"은 일반적으로 프레임 구성부의 경계의 소구멍 내에 폴리머성 담체의 배치를 지정하고, 본 프레임 구성부는 다층상 폴리머 어셈블리의 2개의 팽윤 막 사이에 배치/사이에 낄 때 폴리머성 필름 또는 폴리머성 담체를 둘러싸거나, 한정하거나 또는 보유한다. 본 용어는 더욱이 프레임 구성부의 수용-소구멍 ("컷-아웃" 또는 "절개") 내의 약물-함유 폴리머성 담체의 배치와 다층상 폴리머 어셈블리로부터 약물의 본질적으로 완전한 방출, 또는 프레임 구성부의 붕괴 중 더 빠른 것 사이의 시간 간격을 지칭할 수 있다. 약물-함유 폴리머성 필름/프레임 구조 또는 약물-함유 폴리머성 담체/프레임 구성부 구조와 관련하여 사용된 바와 같은 용어 "영구적으로 실장된"은 또한 일반적으로 약물-함유 폴리머성 담체에 프레임 구성부를 부착하는 (또는 고정하는 또는 연결하는) 다른 형태를 지정할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "폴리머"는 당해 분야에서 공지된 바와 같고 아래에 더 상세히 기재된 폴리머성 물질을 나타내지만, 보다 일반적인 양태의 문맥에서 때로는 하나 이상의 폴리머의 폴리머성 조성물 및 선택적으로 적어도 하나의 가소제; 즉 다층상 폴리머 어셈블리에 포함된 폴리머성 필름의 불활성 물질을 포괄하도록 사용되고, 그 안에 분산된 물질을 배제한다.
다층상 폴리머 어셈블리의 팽윤 막과 관련하여 본 명세서에서 사용될 때, 용어들 "오리피스", "홀", "천공들(perforations)", "개구들(openings)", "소구멍들(apertures)", "공동들(voids)" 및 기타 동종의 것은 상호교환적으로, 막을 통하여 막의 내부 페이싱 표면과 외부 페이싱 표면 사이의 개방 연통을 제공하는 팽윤 막의 구조적 특징을 지칭한다. 예를 들어, 이러한 구조적 특징은 내부 층 내의 폴리머성 필름으로부터 팽윤 막의 외부 페이싱 표면의 외측으로, 그리고 따라서 장치의 외측으로 칸나비노이드(들)의 통로를 허용한다. 그와 같은 홀은 임의의 원하는 패턴으로 팽윤 막에 걸쳐 분포될 수 있고, 그리고 따라서 본 홀을 통하여 장치의 외측과 칸나비노이드-함유 구성부를 포함한 약물-함유하는 폴리머성 담체 사이에 개방 연통을 제공한다. 예를 들어, 그와 같은 홀은 팽윤 막의 작은 부분을 기계적으로 또는 다른 방식으로 제거함으로써 생성될 수 있으며, 또한 본 홀은 사전규정된 형상 및/또는 치수로 선택적으로 형성될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "폴리머성 담체" 또는 "약물-함유 폴리머성 담체" 또는 "칸나비노이드-함유 폴리머성 담체" 또는 "폴리머성 지지체" 또는 "약물-함유 폴리머성 지지체" 또는 "칸나비노이드-함유 폴리머성 지지체"는 그 안에 약물인, 칸나비노이드(들) 각각, 및 선택적으로 다른 약제학적으로 활성제/들이 포함되는 약물-함유 또는 칸나비노이드-함유 층의 일부를 의미하는 것으로 되어야 한다. 용어 "폴리머성 담체 유닛" 또는 "폴리머성 지지체 유닛" 또는 "폴리머성 담체" 또는 "폴리머성 지지체" 또는 "담체" 또는 "캐리어 유닛" 또는 "지지체" 또는 "지지체 유닛"은 본 명세서에서 개시된 바와 같은 약물 전달, 예를 들어 칸나비노이드 전달을 위한 단일 다층상 어셈블리의 폴리머성 필름 또는 폴리머성 담체 또는 폴리머성 지지체 각각을 지정하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 아래에 상세히 기재된 바와 같이 본 개시내용의 제1 양태에 따른 전달 시스템의 구현예에서, 폴리머성 담체는 전달 기구의 폴리머 프레임 구성부에 수용되거나, 또는 달리는 여기에 부착 또는 고정된다. 폴리머성 담체 및 프레임 구조는 일반적으로 전달 기구의 최내층이다. 마찬가지로, 폴리머성 지지체는 일반적으로 아래에 상세히 기재된 본 개시내용의 제2 양태에 따른 전달 기구의 최내층으로, 여기서는 전달 시스템 내 프레임 구성부가 없다. 일반적으로, 약물-함유, 예를 들어 칸나비노이드(들)-함유하는 "폴리머성 담체" 또는 "약물-함유 폴리머성 담체" 또는 "폴리머성 지지체" 또는 "약물-함유 폴리머성 지지체" 또는 "폴리머성 담체 유닛" 또는 "폴리머성 지지체 유닛" 또는 "폴리머성 담체" 또는 "폴리머성 지지체" 또는 "담체" 또는 "캐리어 유닛" 또는 "지지체" 또는 "지지체 유닛"은 제어된 방식으로 그 안에 함유된 약물/들, 예를 들어 칸나비노이드(들)을 방출한다. 이들은 따라서 또한 "조절 방출 층/들" 또는 "CR 층/들"로 지칭된다.
용어들 "즉시 방출 층" 또는 "IR 층"은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 용어들 "즉시 방출 층 유닛" 또는 "IR 층 유닛"은 본 명세서에서 개시된 바와 같은 약물 전달을 위한 단일 다층상 어셈블리의 IR 층을 지정하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 또한 IR 층은 약물-함유 층, 예를 들어 칸나비노이드-함유 층이다.
용어들 "팽윤 막" 또는 "막" 또는 "외부 필름"은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 용어들 "팽윤 막 유닛" 또는 "막 유닛" 또는 "외부 필름" 유닛은 본 명세서에서 개시된 바와 같은 약물 전달, 예를 들어 칸나비노이드 전달을 위한 단일 다층상 어셈블리에 대한 하나의 팽윤 막을 지정하기 위해 본 명세서에서 사용된다.
본 명세서에서 상호교환적으로 사용되는 바와 같은 용어들 "적층", "통합", "아말감화", "융합" 및 기타 동종의 것은, 문맥상 달리 명확하게 나타내지 않는 한, 2개 이상의 폴리머성 필름 또는 시트와 관련하여, 적어도 하나의 폴리머성 필름을 적어도 하나의 추가의 폴리머성 필름 위에 층화, 적층, 파일링, 쌓기, 포개기의 작용으로, 이들이 단단히 접촉하고 그리고 적당한 온도 및 대기 조건하에서, 개별 층의 경계가 더 이상 쉽게 구별될 수 없거나 또는 개별 층이 인접 층에 비가역적으로 결합되는 균일한 구조를 생성하기에 충분한 압력을 적용하는 것을 의미한다. 본 적층은 일반적으로 유사 내지 동일한 조성물, 및 유사한 두께의 폴리머 시트 사이에서 되지만, 유사 또는 동일한 조성물이지만 상당히 상이한 두께의 필름도 또한 적층될 수 있다. 또한, 본 적층은 만일 적어도 2종의 필름이 조성물 및/또는 두께에 유사하거나 또는 동일하다면, 그리고 만일 수득된 구조에서 개별 층의 경계가 쉽게 구별될 수 없거나 또는 개별 층이 인접 층에 비가역적으로 결합된다면, 상이한 조성물의 복수의 필름에 대해서도 또한 수행될 수 있다. 용어 "쉽게 구별할 수 있는"은 현미경검사 또는 분광분석법을 적용하지 않고 개별 층을 구별하는 것이 당해 분야의 숙련가의 능력 내에 있는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 언급된 바와 같은 "환자" 또는 "대상체"는 현재 개시된 요지의 위체류 약제학적 투약량 단위로 투여될 수 있는 동물이다. 일반적으로, 약물이 본 명세서에서 정의된 바와 같은 칸나비노이드인 경우, "환자" 또는 "대상체"는 칸나비노이드에 반응성인 의료적 병태로부터 고통받고 있는 인간이다. 현재 개시된 요지의 특정 양태 및 구현예에서, "환자" 또는 "대상체"는 에이즈 환자에서 체중 감소와 관련된 식욕부진, 암 화학요법과 관련된 메스꺼움 및 구토, 통증, 불안, 우울증, 근육 경직, 관절염 및 류마티스, 다발성 경화증 및 다른 신경근육 염증성 장애, 염증성 장 질환 예컨대 크론병 및 결장염, 외상후 스트레스 장애 (PTSD) 또는 간질 발작, 파킨슨병, 척수 손상, 섬유근육통, 알츠하이머병 및 치매 또는 칸나비노이드 요법에 반응성인 임의의 다른 병태 중 어느 하나로부터 고통받고 있는 인간이다. 현재 개시된 요지의 추가의 또는 대안적인 양태 및 구현예에서, "환자" 또는 "대상체"는 본 명세서에서 개시된 바와 같은 칸나비노이드(들)에 반응성인 임의의 의료적 병태로부터 고통받고 있는 인간이다.
본 명세서에서 정의된 바와 같은 약물, 예를 들어 비제한적으로 칸나비노이드 또는 이들의 활성 유도체 또는 대사물의 "안정한" 혈장 또는 혈청 수준이라는 용어는 적합한 기간에 걸쳐 활성 칸나비노이드 및/또는 이들의 활성 대사물의 치료적으로 효과적인 혈장 수준을 의미하는 것으로 되어야 한다. 구체적으로, 안정한 혈장 수준은, 예를 들어, 연속적인 치료적으로 효과적인 수준, 정상 상태 수준, 및 기타 동종의 것을 지칭할 수 있다.
당해 분야에서 공지된 바와 같은 것으로 본 명세서에서 사용된 용어 "AUC"는 혈장 내 약물 농도 대 시간의 플롯에서 곡선하 면적 (수학적으로 정적분으로 공지됨)을 지칭한다. 실제로, 약물 농도는 특정 별개의 시점에서 측정되고 그리고 AUC를 추정하기 위해 사다리꼴 규칙이 사용된다. AUC (제로에서 무한대까지)는 경시적으로 약물 총 노출을 나타낸다. 용어 Cmax는 약물이 투여된 후 신체의 특정한 구획 또는 검사 영역에서 약물이 달성하는 최대 (또는 피크) 혈청 농도이다. 관련된 약동학적 파라미터 tmax는 Cmax가 관측되는 시간이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "치료하다" 및 이들의 형태 예컨대 "치료" 또는 "치료된"은 증상 (예를 들어 통증 또는 메스꺼움)을 예방하거나, 또는 환자의 질환 또는 병태 또는 그와 관련된 증상이 악화를 예방하거나, 또는 저지하거나, 또는 경감시키거나, 또는 향상시키거나 또는 치료하는 것을 의미하는 것으로 되어야 한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "비"는, 달리 나타내지 않는 한, (또한 w/w로 지정된) 중량비를 지칭한다.
본 명세서에서 상호교환적으로 사용되는 바와 같은 용어들 "염기성 물질" 또는 "알칼리성 물질"은 폴리머성 담체 내에 여전히 수용될 때 또는 이로부터 방출되는 동안 또는 그 직후에, 활성제, 예를 들어 칸나비노이드를 바로 둘러싸거나 또는 근접하여 또는 그 부근에서 환경/미세환경의 pH보다 더 높은 pH를 유지할 수 있는 임의의 약제학적으로 허용가능한 물질을 의미하는 것으로 되어야 한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "적합한"은 정의된 결과를 제공할 수 있는 특성을 갖는 것을 의미하는 것으로 되어야 한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "약"은 일반적으로 근사치 값을 지칭한다. 밀리그램으로 칸나비노이드의 용량을 언급할 때, "약"은 값±15%의 범위를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 다른 값에 대해 언급할 때, 본 용어는 값±15%, 예를 들어 ±15%, ±12%, ±10%, ±8%, ±5%, ±2% 또는 ±1%의 범위를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
명세서 및 청구의 범위에서 사용된 바와 같은, 단수 ("a", "an" 및 "the")의 형태는 문맥상 분명하게 지시되지 않는 한 단수뿐만 아니라 복수의 참조를 포함한다.
문맥상 달리 요구되지 않는 한, 본 명세서 및 어어 지는 실시예 및 청구항 전반에 걸쳐, 단어 "포함한다(comprise)" 및 변형형태 예컨대 "포함하다(comprises)" 및 "포함하는"은 언급된 정수 또는 단계 또는 정수 또는 정수와 단계의 군의 포함을 의미하지만, 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 군의 배제를 의미하지 않는 것으로 이해될 것이다.
제1 양태에서, 본 개시내용은 난용성 약물의 경구 투여를 위한 위체류 약물 전달 기구에 관한 것으로, 상기 기구는 경구 섭취를 위한 접힌 형태로부터 위 체류를 위한 접히지 않은 형태로 전개하도록 구성되며, 상기 기구는 경구 섭취를 위한 접힌 형태로부터 위 체류를 위한 접히지 않은 형태로 전개하도록 구성된다. 일부 구현예에서, 본 장치인 개시된 위체류 약물 전달 기구는 (a) 폴리머성 담체 및 적어도 하나의 유화된 난용성 약물을 포함하는 약물-함유 층으로서, 상기 폴리머성 담체는 적어도 하나의 막-형성 폴리머를 포함하는, 약물-함유 층; 및 (b) 상기 기구의 전개시, 상기 접히지 않은 형태의 보존이 위 체류를 제공할 수 있도록 충분한 기계적 강도를 상기 기구에 부여하도록 구성된 폴리머 프레임 구성부로서, 상기 폴리머 프레임 구성부는 본 유화된 약물-함유 층을 수용하는, 프레임 구성부; 및 (c) 상기 프레임 구성부 내에 수용된 유화된 약물-함유 층의 2개의 면 중 하나를 적어도 부분적으로 각각 덮는 1개 또는 2개의 폴리머 팽윤 막을 본질적으로 포함하는 다층상 어셈블리일 수 있다. 적어도 하나의 팽윤 막은 선택적으로 오리피스를 포함한다.
특정 구현예에서, 유화된 하나의 약물은 약제학적으로 허용가능한 유화제 내에서 이들의 유탁액의 형태로 된다. 본 유화제는 부분적인 글리세라이드, 수불용성 계면활성제, 수용성 계면활성제 또는 보조-용매 또는 이들의 적어도 2종의 임의의 혼합물을 포함하는, 임의의 오일, 글리세라이드이다.
특정 구현예에서, 막 형성 폴리머와 상기 유탁액 간의 중량비는 약 1:2 내지 약 20:1이고, 즉 소수로 표현될 때 막-형성 폴리머/유탁액 몫은 예를 들어, 약 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5 또는 20이다.
특정 구현예에서, 상기 적어도 하나의 약제학적으로 활성 약물과 상기 유화제 간의 중량비는 약 1:2 내지 약 20:1이고, 즉 소수로 표현될 때 약물/유화제 몫은 예를 들어, 약 2, 1.75. 1.5, 1.25, 1, 0.75, 0.5, 0.25, 0.2, 0.15, 0.1 또는 0.05이다.
특정 구현예에서, 적어도 하나의 약물은 로그 P > 2를 갖는 약물이다. 그와 같은 일부 구현예에서, 적어도 하나의 약물은 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 적어도 2종의 약제학적으로 활성인 칸나비노이드의 혼합물 또는 약제학적으로 활성인 칸나비스 추출물이다.
일부 구현예에서, 개시된 위체류 약물 전달 기구는 하나의 상기 팽윤 막을 적어도 부분적으로 덮는 상기 적어도 하나의 약물의 즉시 방출 (IR)을 위한 적어도 하나의 유화된 약물-함유 폴리머 층 (IR 층)을 추가로 선택적으로 포함하고, 일부 구현예에서 2개의 IR 층/들 중 상기 적어도 하나는 (1) 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 막 형성 폴리머 및 (2) 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유화된 약물을 포함한다. 상기 약물-함유 IR은 하나의 상기 팽윤 막을 적어도 부분적으로 각각 덮을 수 있다.
일부 구현예에서, 개시된 위체류 약물 전달 기구에서 적어도 하나의 약제학적으로 활성 유화된 약물 및 적어도 하나의 막-형성 폴리머는 상기 폴리머성 담체, 및/또는 상기 IR 층/들 전반에 걸쳐 본질적으로 균질하게 분포된다.
특정 구현예에서, 적어도 2종의 약제학적으로 활성인 칸나비노이드의 상기 유화된 혼합물은 약 20:1 내지 약 1:20의 비로 THC 및 CBD를 포함하고, 즉 소수로 표현될 때 THC/CBD 몫은 예를 들어, 약 20, 15, 10, 5, 1, 0.75, 0.5, 0.25, 0.1 또는 0.05이다. 이 혼합물은 상기 폴리머성 담체, 및/또는 상기 IR 층/들 및/또는 상기 캡슐에 포함된 칸나비노이드(들)의 상기 추가의 양에서 동일할 수 있거나, 또는 상이할 수 있다.
상기 약물 전달 기구가 IR 층/들을 포함하는 개시된 투약량 단위의 특정 구현예에서, 개시된 약제학적 투약량 단위에서 전달 기구는, 약 1:10 내지 약 10:1의 비로 상기 캡슐에 포함된 칸나비노이드(들) 유탁액의 상기 추가의 적합한 양 각각을, 상기 폴리머성 담체와 상기 적어도 하나의 IR 층 사이에 분포된 총 약 1 내지 약 350mg의 THC와 CBD의 혼합물을 포함하고, 여기서 동일 또는 상이할 수 있는 상기 폴리머성 담체 내 및 상기 적어도 하나의 IR 층 내, 상기 캡슐 내에 함유된 상기 추가의 적합한 양의 칸나비노이드(들) 유탁액 내에 각각 포함된 상기 혼합물 내의 THC:CBD 비는 약 1:20 내지 약 20:1이다. 상기 약물 전달 기구의 상기 폴리머성 담체 또는 상기 IR 층/들에 포함된 상기 유화된 칸나비노이드 또는 적어도 2종의 칸나비노이드의 유화된 혼합물 또는 상기 캡슐에 포함된 상기 칸나비노이드 유탁액은 상기 혼합물에서 특정 칸나비노이드 및/또는 그들 사이의 비에 관하여 동일 또는 상이할 수 있다.
현재 개시된 요지의 상기 제1 양태의 개시된 위체류 약물 전달 기구 및/또는 상기 제2 양태의 상기 약제학적 투약 형태의 구현예에서, 상기 유화된 약물은 유화된 형태로 상기 약물 전달 기구로부터 방출된다. 상기 폴리머성 담체에 함유된 유화된 약물은 제어되거나, 지속되거나 또는 연장된 속도로 방출된다. 상기 IR 층/들 또는 상기 캡슐에 포함된 상기 추가의 양의 약물 유탁액으로부터 약물의 방출은 즉각적이다.
제3 양태에서, 본 개시내용은 위체류 칸나비노이드 전달 기구 및 캡슐; 을 포함하되, 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 적어도 2종의 칸나비노이드 또는 칸나비스 추출물의 혼합물의 경구 투여를 위한 약제학적 투약량 단위에 관한 것으로, 본 기구는 경구 섭취를 위한 접힌 형태로부터 위 체류를 위한 접히지 않은 형태로 전개하도록 구성된다. 일부 구현예에서, 개시된 위체류 약물 전달 기구는 (a) 폴리머성 담체 및 적어도 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 칸나비스 추출물을 포함하는 칸나비노이드-함유 층으로서, 상기 폴리머성 담체는 적어도 하나의 막-형성 폴리머를 포함하는, 층; 및 (b) 상기 기구의 전개시, 상기 접히지 않은 형태의 보존이 위 체류를 제공할 수 있도록 충분한 기계적 강도를 상기 기구에 부여하도록 구성된 폴리머 프레임 구성부로서, 상기 폴리머 프레임 구성부는 본 칸나비노이드-함유 층을 수용하는, 프레임 구성부; 및 (c) 상기 프레임 구성부 내에 수용된 칸나비노이드-함유 층의 2개의 면 중 하나를 적어도 부분적으로 각각 덮는 1개 또는 2개의 폴리머 팽윤 막을 본질적으로 포함하는 다층상 어셈블리일 수 있고, 여기서 본 기구는 그것의 접혀진 형태로 상기 캡슐에 포함된다.
제4 양태에서, 칸나비노이드-함유 층, 및 1 또는 2개의 폴리머 팽윤 막/들을 포함하는 다층상 어셈블리가 제공된다. 다층상 어셈블리가 2개의 폴리머 팽윤 막들을 포함할 때, 약물-함유 층은 그들 사이에 낀다. 약물-함유 층은 적어도 하나의 폴리머 및 적어도 하나의 칸나비노이드를 포함하는 폴리머성 지지체를 포함하고, 적어도 4시간의 일정 기간에 걸쳐 적어도 부분적으로 전달 시스템의 위 체류를 제공하는 실질적인 기계적 강도를 보유한다. 팽윤 막/들 각각은 약물-함유 층의 일 측 (면)을 적어도 부분적으로, 또는 완전히 덮는다. 이 다층상 어셈블리의 다양한 층은 적당한 수단에 의해 함께 연결된다. 본 개시내용의 제2 양태의 구현예에서, 팽윤 막/들은 선택적으로 천공된다. 형성된 다층상 어셈블리는 각각 팽윤 막 중 하나를 적어도 부분적으로 각각 덮는 1 또는 2개의 IR 층으로 선택적으로 적층될 수 있다. IR 층/들은 칸나비노이드(들)을 포함하고, 하기에서 상세한 바와 같이 칸나비노이드(들)의 즉시 방출을 제공한다. IR 층/들을 갖든 갖지 않든 최종 어셈블리는 그런 다음 경구 캡슐 안으로 접혀지고 삽입될 수 있다.
본 명세서에 개시된 위체류 약물 전달 기구의 양태 및 구현예에서, 개시된 위체류 기구의 적어도 하나의 막-형성 폴리머는 수용성 또는 물 및 유기 용매 양자, 또는 이들의 적어도 2종의 임의의 혼합물에서 부분적으로 또는 완전히 가용성인 폴리머 중 어느 하나이다. 특정 막-형성 폴리머는, 예를 들어, 포비돈, 코포비돈, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 아미노-메타크릴레이트 코폴리머 NF, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 또는 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머 또는 이들의 적어도 2종의 임의의 조합 중 어느 하나일 수 있다.
본 명세서에 개시된 위체류 약물 전달 기구의 양태 및 구현예에서, 폴리머성 담체는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 가소제를 추가로 선택적으로 포함할 수 있다. 특정 가소제는, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 시트레이트 에스테르, 프탈레이트 에스테르, 글리세릴 에스테르, 단쇄 트리글리세라이드, 중간-사슬 트리글리세라이드, 장쇄 트리글리세라이드, 올리브 오일, 수소화된 피마자유, 트리아세틴, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 디부틸 세바케이트, 지방족 알코올, 지방산, 페길화된 지방족 알코올 및 페길화된 지방산, 인지질, 소르비탄 유도체, 폴리소르베이트, 폴록사머, 수소화된 피마자유 유도체 또는 글리세린, 프로필렌 글리콜, 또는 이들의 적어도 2종의 임의의 조합 중 어느 하나일 수 있다.
본 명세서에 개시된 위체류 약물 전달 기구의 양태 및 구현예에서, 폴리머성 담체는 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 팽윤 폴리머를 추가로 포함할 수 있다.
본 명세서에 개시된 위체류 약물 전달 기구의 양태 및 구현예에서, 폴리머성 담체는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 팽윤 폴리머를 추가로 선택적으로 포함할 수 있다. 팽윤 폴리머는, 예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 카복시메틸 셀룰로스, 검, 단백질, 및 이들의 적어도 2종의 임의의 조합중 어느 하나일 수 있다.
본 명세서에 개시된 위체류 약물 전달 기구의 양태 및 구현예에서, 예를 들어 활성 약물이 산화-민감성인 경우, 더 상세하게는 활성 약물이 칸나비노이드 또는 칸나비스 추출물인 경우, 기구는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 산화방지제 제제, 예를 들어, 비제한적으로, BHA, BHT, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 토코페롤 아세테이트 또는 적어도 이들의 임의의 2종의 조합 중 어느 하나를 추가로 선택적으로 포함할 수 있다.
본 명세서에 개시된 위체류 약물 전달 기구의 양태 및 구현예에서, 적어도 하나의 IR 층은 선택적으로 충전제, 표면-활성 물질, 붕해제 , 산화방지 제제, 또는 이들의 임의의 2종의 조합 중 적어도 하나를 추가로 포함한다.
본 명세서에 개시된 위체류 약물 전달 기구의 양태 및 구현예에서, 상기 팽윤 막 각각은 가용성 폴리머 및 위 배지에서 즉시 가용성이 아닌 폴리머의 적어도 하나의 폴리머성 조합을 포함한다. 상기 가용성 폴리머는, 예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로스 젤라틴, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 및 폴리에틸렌 옥사이드 중 어느 하나일 수 있다. 상기 팽윤 막에 포함된 위액에서 즉시 가용성이 아닌 상기 폴리머는, 예를 들어, 메타크릴산 코폴리머 NF, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 또는 이들의 적어도 2종의 임의의 적합한 혼합물 중 어느 하나일 수 있다.
본 명세서에 개시된 위체류 약물 전달 기구의 양태 및 구현예에서, 상기 2개의 IR 층은 가소제, 충전제, 표면-활성 물질 또는 붕해제, 또는 이들의 적어도 2종의 조합인 적어도 하나의 물질을 추가로 선택적으로 포함한다. 상기 IR 층 내의 상기 가소제는, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 시트레이트 에스테르, 프탈레이트 에스테르, 글리세릴 에스테르, 단쇄 트리글리세라이드, 중간-사슬 트리글리세라이드, 장쇄 트리글리세라이드, 올리브 오일, 수소화된 피마자유, 트리아세틴, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 디부틸 세바케이트, 지방족 알코올, 지방산, 페길화된 지방족 알코올 및 페길화된 지방산, 인지질, 소르비탄 유도체, 폴리소르베이트, 폴록사머, 수소화된 피마자유 유도체 또는 글리세린, 프로필렌 글리콜, 또는 이들의 적어도 2종의 임의의 조합 중 어느 하나일 수 있다. 상기 IR 층 내의 상기 붕해제는, 예를 들어, 미세결정성 셀룰로스, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스, 전분 및 그것의 유도체 또는 폴아크릴린, 또는 이들의 적어도 2종의 임의의 혼합물 중 어느 하나일 수 있다.
본 명세서에 개시된 위체류 약물 전달 기구의 양태 및 구현예에서, 상기 폴리머 프레임 구성부는 위액에서 즉시 가용성이 아닌 적어도 하나의 폴리머를 포함한다. 상기 폴리머 프레임 구성부에 포함된 위액에서 즉시 가용성이 아닌 상기 폴리머는, 예를 들어, 5.5 미만의 pH에서 실질적으로 불용성인 분해성 장용성 폴리머일 수 있다. 상기 폴리머 프레임 구성부에 포함된 위액에서 즉시 가용성이 아닌 상기 폴리머는, 예를 들어, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 및 메타크릴산 코폴리머 NF, 및 이들의 적어도 2종의 임의의 적합한 혼합물 중 어느 하나일 수 있다. 특정한 이러한 폴리머는 메타크릴산 코폴리머 NF이다. 상기 프레임 구성부는 선택적으로 가소제를 추가로 포함한다. 상기 가소제는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 또는 예를 들어, 임의의 PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 540, PEG 600, PEG 800, PEG 1000, PEG 1450, PEG 1540, PEG 3350, PEG 4000, PEG 4500, PEG 6000, 또는 PEG 8000 또는 PEG 20000과 같은 상이한 분자량의 2종 이상의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 중 임의의 하나일 수 있다. 상기 가소제는 선택적으로 폴록사머, 중간-사슬 트리글리세라이드, 글리세린, 글리세릴 에스테르, 폴리소르베이트, 소르비탄 유도체, 시트르산 에스테르, 디부틸 세바케이트, 지방족 알코올, 예컨대 세틸 알코올, 지방산, 예컨대 스테아르산, 프로필렌 글리콜 또는 이들의 적어도 2종의 임의의 조합을 추가로 포함한다. 구체적으로, 가소제는 PEG, 또는 상이한 분자량을 갖는 2종 이상의 PEG의 혼합물, 예를 들어 PEG 400 및 PEG 20,000의 혼합물이다.
본 명세서에 개시된 위체류 약물 전달 기구의 양태 및 구현예에서, 상기 기구는 추가로 선택적으로 유착 방지 층을 포함할 수 있다. 유착 방지 층은 적어도 하나의 상기 팽윤 막을 덮는다. IR 층/들을 포함하는 개시된 위체류 약물 전달 기구의 일부 구현예에서, 상기 유착 방지 층은 적어도 부분적으로 상기 IR 층/들을 덮는다.
본 명세서에 개시된 위체류 약물 전달 기구의 양태 및 구현예에서, 상기 오리피스는 상기 팽윤 막의 하나 또는 둘 모두에 제공된다. 각각의 상기 적어도 하나의 팽윤 막은 하나 이상의 적합한 치수의 동일 또는 상이한 오리피스의 적합한 수를 포함할 수 있다. 오리피스는 적합한 분포 패턴 및/또는 적합한 형상으로 각각의 상기 팽윤 막에 분포된다. 예를 들어, 오리피스는 각각의 적어도 하나의 상기 팽윤 막 위에 균일하게 분포될 수 있다. 다른 특정 구현예에서, 오리피스는 상기 팽윤 막 둘 모두에 제공되고 하나의 상기 팽윤 막의 오리피스는 다른 상기 팽윤 막의 오리피스에 대하여 엇갈릴 수 있다. 일부 특정 구현예에서, 각각의 상기 팽윤 막은 예를 들어, 2 내지 24, 구체적으로 8 내지 24개의 상기 오리피스를 포함할 수 있다. 각각의 상기 오리피스는, 예를 들어, 0.3mm 내지 2.5mm 사이의 직경 또는 폭을 가질 수 있다.
개시된 위체류 약물 전달 기구의 일부 구현예에서, 상기 2개의 팽윤 막은 상기 약물-함유 층과 동일한 공간을 차지할 수 있다.
현재 개시된 요지의 상기 제1 양태의 개시된 위체류 약물 전달 기구의 특정 구현예에서, 상기 약물은 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 적어도 2종의 약제학적으로 활성인 칸나비노이드의 혼합물 또는 약제학적으로 허용가능한 칸나비스 추출물이다.
개시된 위체류 약물 전달 기구의 일부 구현예에서, 접혀진 형태에서 상기 기구는 접힘부를 통해 복수의 주름으로 접혀지고, 각각의 접힘부는 상기 주름의 인접한 쌍 사이에 한정된다.
일부 구현예에서, 경구 섭취를 위한 그것의 상기 제1 형태에서 개시된 위체류 약물 전달 기구는 투약량 단위로서 이와 같이 경구로 투여될 수 있다. 그와 같은 일부 구현예에서 그것의 상기 제1 형태인 기구는 보다 부드러운 섭취를 위해 적합한 코팅물로 코팅될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용의 상기 제1 양태의 모든 구현예인 본 명세서에서 정의된 바와 같은 위체류 약물 전달 기구, 및 캡슐을 포함하는 약제학적 투약량 단위가 본 명세서에 개시되고, 여기서 상기 약물 전달 기구는 그것의 접혀진 형태로, 예를 들어, 하드 겔 캡슐일 수 있는 캡슐 내에 함유된다.
예를 들어 상기 위체류 전달 기구가 IR 층/들을 포함하지 않는 상기 약제학적 투약량 단위의 일부 구현예에서, 상기 캡슐은 약제학적으로 허용가능한 유화제 내 상기 적어도 하나의 약물의 유탁액의 적합한 양을 추가로 함유할 수 있다.
개시된 약제학적 투약량 단위는 상기 양이 상기 약물 전달 기구에 함유되거나, 또는 상기 약물 전달 기구와 상기 약물의 유탁액의 상기 추가의 적합한 양 사이에 분포될 수 있는, 치료적 유효량의 상기 적어도 하나의 유화된 약물을 함유한다.
개시된 약제학적 투약량 단위의 특정 구현예에서 유화된 약물은 적어도 하나의 유화된 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 약제학적으로 활성인 칸나비스 추출물이다.
특정 구현예에서, 개시된 약제학적 투약량 단위에서 전달 기구는 총 약 1 내지 약 350mg의 상기 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 적어도 2종의 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 약제학적으로 활성인 칸나비스의 혼합물을 포함한다. 상기 치료적 유효량의 적어도 하나의 유화된 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 적어도 2종의 약제학적으로 활성인 칸나비노이드의 유화된 혼합물 또는 약제학적으로 활성인 칸나비스 추출물은 상기 폴리머성 담체와 상기 적어도 하나의 IR 층 사이에 분포될 수 있다.
다른 구현예에서, 개시된 약제학적 투약량 단위는, 상기 약물 전달 기구의 상기 폴리머성 담체와 상기 캡슐에 포함된 유화된 칸나비노이드(들)의 상기 추가의 양 사이에 분포된, 총 약 1 내지 약 350 mg의 상기 유화된 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 적어도 약제학적으로 활성인 2종의 칸나비노이드의 유화된 혼합물 또는 약제학적으로 활성인 칸나비스 추출물을 포함한다.
따라서, 본 명세서에는 폴리머성 담체 및 폴리머 프레임 구성부를 포함하는, 약물-담지 층을 포함한 다층상 어셈블리가 개시되고, 본 폴리머성 담체는 일 양태에서 유화된 난용성 약물, 예를 들어 유화된 칸나비노이드 또는 칸나비노이드 또는 칸나비스 추출물의 유화된 혼합물이고, 다른 양태에서는 칸나비노이드 또는 적어도 2종의 칸나비노이드의 혼합물인 활성 약물을 포함하여 약물-함유 폴리머성 담체를 형성하고, 본 약물-함유 폴리머성 담체는 폴리머 프레임 구성부 내에 수용되어 그 구조가 2개의 폴리머 팽윤 막 사이에 낀 담체/프레임 구조를 형성한다. 본 프레임 구성부는 적어도 부분적으로 전달 기구의 위 체류를 제공하고, 또한 섭취 후 적어도 4시간의 일정 기간에 걸쳐 전달 시스템에 대해 언급된 실질적인 기계적 강도를 보유한다. 본 개시내용의 구현예에서, 팽윤 막은 선택적으로 천공된다. 팽윤 막은 담체/프레임 구조를 적어도 부분적으로, 또는 완전히 덮는다. 이 다층상 어셈블리의 다양한 층은 함께 연결된다. 수득한 다층상 어셈블리는, 각각 팽윤 막 중 하나 또는 둘 모두를 적어도 부분적으로 덮는 1 또는 2개 IR 층으로 선택적으로 적층된다. 본 개시내용의 상기 제1 및 제2 양태에 따르면, IR 층/들은 유화된 난용성 약물, 예를 들어 유화된 칸나비노이드 또는 적어도 2종의 유화된 칸나비노이드 또는 칸나비스 추출물의 혼합물을 포함하거나, 또는 본 개시내용의 상기 제3 및 제4 양태에 따르면 칸나비노이드 또는 적어도 2종의 칸나비노이드 또는 칸나비스 추출물의 혼합물을 포함하고, 아래에 상세한 바와 같이, 유화된 난용성 약물, 칸나비노이드(들) 각각의 즉시 방출을 제공한다. IR 층/들을 갖든 갖지 않든 무관하게 최종 어셈블리는 그런 다음 경구로 투여된 (경구) 캡슐 안으로 접혀지고 삽입/결속될 수 있다.
언급된 바와 같이, 일반적으로, 본 개시내용의 상기 제3 양태에서의 칸나비노이드(들)-함유 폴리머성 담체 또는 본 개시내용의 상기 제4 양태에서의 칸나비노이드(들)-함유 폴리머성 지지체는 제어된 또는 지속된 방식으로 그 안에 함유된 칸나비노이드(들)을 방출한다.
본 개시내용의 모든 양태 중 적어도 일부 구현예에서, 상기 제1 및 제2 양태의 활성 유화된 약물, 예를 들어 유화된 칸나비노이드(들) 또는 칸나비스 추출물, 및 상기 제3 및 제4 양태의 칸나비노이드(들) 또는 칸나비스 추출물, 및 폴리머성 담체, 또는 폴리머성 지지체를 포함하는 폴리머/폴리머 혼합물은 상기 폴리머성 담체 전반에 걸쳐 또는, 존재하는 경우, 전달 어셈블리의 폴리머성 지지체, 및, 존재하는 경우, IR 층/들 전반에 걸쳐 본질적으로 균질하게 분포된다. 언급된 바와 같이, 현재 개시된 요지의 적어도 일부 양태에 따르면, 상기 전달 어셈블리는 젤라틴 캡슐 안으로 접혀지고 끼워질 수 있다.
개시된 투약량 단위는 상기 제1 및 제2 양태에서의 적어도 하나의 유화된 난용성 약물, 예를 들어 칸나비노이드, 본 개시내용의 상기 제3 및 제4 양태에서의 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 각각을 활성 성분으로 포함한다. 활성제는 폴리머성 담체 층 또는 존재하는 경우, 폴리머성 지지체 층 그리고 존재하는 경우, IR 층에 포함된다. 존재하는 경우, IR 층/들 내의 칸나비노이드는 상기 폴리머성 담체 층 또는 폴리머성 지지체 층 내의 칸나비노이드(들)과 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 칸나비노이드는, 비제한적으로, Δ-9-테트라하이드로칸나비놀 (Δ9-THC, THC), 이소-테트라하이드로칸나비몰 (이소-THC), 칸나비놀 (CBN), 칸나비디올 (CBD) 칸나비게롤 (CBG), 칸나비크로멘 (CBC), 칸나비엘소인 (CBE), 칸나바이사이클롤 (CBL), 칸나비시트란 (CBT), 칸나비바린 (CBV), 테트라하이드로-칸나비바린 (THCV), 칸나비디바린 (CBDV), 및 많은 다른 것들 예컨대 테트라하이드로칸나비디올 (THCBD), 테트라하이드로칸나비게롤 (THCBG), 테트라하이드로칸나비크로멘 (THCBC), 테트라하이드로칸나비디바롤 (THCBDV), 칸나비크로메바린 (CBCV), 칸나비게로바린 (CBGV) 및 칸나비게롤 코노메틸 에테르 (CBGM) 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 및 이들의 약제학적으로 활성 대사물 이들의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 및 이들의 약제학적으로 활성 대사물 중 어느 하나이다. 활성 칸나비노이드(들)은 칸나비노이드의 방출을 용이하게 하는 유화제와 함께 약물-함유 층에 포함될 수 있다. 적합한 유화제는, 비제한적으로, 예를 들어, 수소화된 피마자유 같은 약제학적으로 허용가능한 오일, 또는 폴리소르베이트 같은 비이온성 계면활성제, 또는 SLS 같은 음이온성 계면활성제, 또는 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머 (Soluplus®) 같은 폴리머 가용화제이다. 상승작용 효과를 제공하기 위해 칸나비노이드의 혼합물, 예를 들어 정신활성의 칸나비노이드인 THC 및 정신활성이 아닌 CBD의 혼합물이 사용될 수 있다. 칸나비노이드의 혼합물이 사용되는 경우, 이들은 임의의 적합한 비로 존재할 수 있다. 예를 들어, THC와 CBD가 사용되는 경우, 중량비는 약 1:20 내지 약 20:1일 수 있고, 특정 비의 활성 칸나비노이드를 사용하여 용량 조정을 가능하게 할 수 있다. 활성제는 조절 방출에 의해, 예를 들어 폴리머성 담체 또는 폴리머성 지지체로부터 방출되고, 및/또는 IR 층/들로부터 즉시 방출에 의해 방출된다.
따라서, 현재 개시된 전달 기구 및 약제학적 투약량 단위의 모든 양태 중 특정 구현예에서, 유화된 난용성 약물, 예를 들어 칸나비노이드(들), 칸나비노이드-함유 층 각각은 혼합물로 상이한 유화된 약물, 칸나비노이드 각각을 포함할 수 있다.
대안적으로, 본 개시내용의 모든 양태에서, 칸나비노이드-함유 층에서의 상기 폴리머성 담체 또는 폴리머성 지지체 각각은 각각 2종 이상의 구별되는 적층된 폴리머성 필름을 포함할 수 있고, 그 각각은 상이한 특정 칸나비노이드 또는 칸나비노이드의 혼합물을 포함한다. 본 개시내용의 양태 둘 모두의 그와 같은 구현예에서, 폴리머성 담체, 폴리머성 지지체 각각을 포함하는 적층된 폴리머성 필름은 불활성 분리 폴리머성 필름에 의해 상호 선택적으로 분리될 수 있다. 그와 같은 불활성 분리 필름은 하나의 폴리머성 필름으로부터 또 다른 필름으로 칸나비노이드 또는 칸나비노이드의 혼합물의 확산 또는 누출을 방지한다. 구별되는 폴리머성 필름을 구성하는 폴리머/들은 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 이들 구현예에서, 폴리머성 담체, 폴리머성 지지체 각각을 포함하는 2종 이상의 적층된 폴리머성 필름은 각각 칸나비노이드 및 폴리머성 필름의 특징에 의존하여 상이한 속도로 활성 칸나비노이드(들)을 방출한다. 이것은 방출 속도의 미세한 조정 및 제어를 가능하게 한다.
여전히 대안적으로, 칸나비노이드-함유 층에서의 상기 폴리머성 담체 또는 폴리머성 지지체 각각은 각각 폴리머를 구성하는 것에 관하여 상호 상이한 2종 이상의 구별되는 적층된 폴리머성 필름을 포함할 수 있고, 그 각각은 동일한 특정 칸나비노이드 또는 칸나비노이드의 혼합물을 포함하지만, 그 각각은 칸나비노이드(들)의 상이한 속도의 조절 방출을 제공한다. 또한 이들 구현예에서 2개의 구별되는 폴리머성 담체, 폴리머 지지체 각각은 불활성 비-약물-함유 폴리머성 필름에 의해 상호 분리될 수 있다.
폴리머성 담체 또는 폴리머성 지지체에 대해, 존재하는 경우 프레임 구성부에 대해, 팽윤 막 및 IR 층에 대해 사용된 폴리머의 특정한 비제한적인 조합이 하기 실시예에 개시되어 있다.
개시된 위체류 전달 기구 및/또는 투약량 단위는 폴리머성 담체, 폴리머성 지지체 각각, 또는 IR 층/들에 치료적 유효량의 활성 성분, 예를 들어, 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 칸나비노이드를 포함한다. 유효량은 또한, 구체적으로 매일 1회, 매일 2회 또는 매일 3회인 원하는 투여 빈도에 따라 결정될 수 있다. 투여가 매일 2회인 경우, 투여는 12시간, 또는 12시간 초과 또는 12시간 미만 이격될 수 있다.
본 개시내용의 양태의 구현예에서, 폴리머성 담체, 폴리머성 지지체 각각은 더욱이 산 열화에 민감한 칸나비노이드를 보호하기 위해 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 알칼리성 (염기성) 물질, 예를 들어 금속 수산화물 또는 염 또는 알칼리성 완충액을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 개시된 위체류 약물 전달 기구 또는 이것을 포함하는 약제학적 투약량 단위는, 예를 들어 여기에 포함된 활성 약물에 반응성인 질환, 장애 또는 병태를 치료하고, 경감하고 그리고 악화를 예방하는 임의의 하나에 대한 방법에서 의약으로 사용될 수 있고, 상기 방법은 이러한 요법이 필요한 대상체에게 위체류하는 상기 약물 전달 기구 또는 약제학적 투약량 단위를 경구로 투여하는 것을 포함한다.
따라서, 모든 양태에서 개시된 바와 같이 칸나비노이드(들)을 포함하는 위체류 약물 전달 기구 또는 약제학적 투약량 단위는 필요로 하는 대상체 또는 환자에게 경구로 투여됨에 의해, 칸나비노이드 요법에 반응성인 질환, 장애 또는 병태를 치료하고, 경감하고 그리고 악화를 예방하기 위해 사용될 수 있다. 칸나비노이드 요법에 반응성인 질환, 장애 또는 병태는 에이즈 환자에서 체중 감소와 관련된 식욕부진, 암 화학요법과 관련된 메스꺼움 및 구토, 통증, 불안, 우울증, 근육 경직, 관절염 및 류마티스, 다발성 경화증 및 다른 신경근육 염증성 장애, 염증성 장 질환 예컨대 크론병 및 결장염, 외상후 스트레스 장애 (PTSD) 또는 간질 발작, 파킨슨병, 척수 손상, 섬유근육통, 알츠하이머병 및 치매 또는 칸나비노이드 요법에 반응성인 임의의 다른 병태 중 어느 하나일 수 있다. 상기 투여는 매일 1회 또는 매일 2회 또는 매일 3회일 수 있고, 또는 상기 투여는 만성적일 수 있다.
따라서, 칸나비노이드 요법에 반응성인 임의의 질환, 장애 또는 병태, 예를 들어 상기 특정 장애 중 임의의 하나를 필요로 하는 대상체에서 치료하고, 경감하고 그리고 악화를 예방하는 임의의 하나의 방법으로서, 상기 방법은 상기 환자에게 본 명세서에서 개시된 바와 같은 위체류 약물 전달 기구 또는 약제학적 투약량 단위를 경구로 투여하는 것을 포함하는 것이 또한 본 개시내용에 포괄된다.
본 개시내용은 또한 그것을 필요로 하는 대상체에게 지속된 기간에 걸쳐 적어도 하나의 칸나비노이드 또는 적어도 2종의 칸나비노이드의 혼합물 및/또는 그것의 활성 대사물의 안정하게 치료적으로 효과적인 혈장 수준을 제공하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기 환자에게 본 명세서에서 개시된 바와 같은 위체류 약물 전달 기구 또는 약제학적 투약량 단위를 경구로 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 개시내용은 상기 대상체에게 본 명세서에서 개시된 바와 같은 칸나비노이드 위체류 기구 또는 약제학적 투약량 단위를 투여함에 의해, 그것을 필요로 하는 대상체에서 칸나비노이드의 경구 흡수 시간을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
게다가, 본 개시내용은 또한 상기 대상체에게 본 명세서의 상기 제1 및 제2 양태에서 개시된 바와 같이 상기 약물이 유화된 위체류 기구 또는 약제학적 투약량 단위를 투여함에 의해, 그것을 필요로 하는 대상체에서 로그 P > 2를 갖는 활성 약제학적 성분 (API)의 흡수 시간을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
게다가, 본 개시내용은 또한 상기 대상체에게 본 명세서의 모든 양태에서 개시된 바와 같은 위체류 기구 또는 약제학적 투약량 단위를 투여함에 의해, 그것을 필요로 하는 대상체에서 칸나비노이드(들) 또는 칸나비스 추출물의 흡수 시간을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 개시내용은 상기 대상체에게 본 명세서에서 개시된 칸나비노이드 위체류 기구 또는 약제학적 투약량 단위를 경구로 투여함에 의해, 필요로 하는 환자에게 적어도 하나의 칸나비노이드 또는 적어도 2종의 칸나비노이드의 혼합물의 지속된 위 체류 시간을 제공하는 방법에 관한 것이다. 본 지속된 위 체류 시간은 상기 경구 투여 후 약 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14시간 초과일 수 있다.
제5 양태에서, 본 개시내용은 경구 섭취를 위한 제1 형태 및 위 체류를 위한 제2 형태를 갖는 경구 섭취를 위한 위체류 약물 전달 기구에 관한 것이고, 본 기구는 약물, 구체적으로 난용성 약물로, 유화된 형태로 될 수 있는 약물을 포함하는 조절 방출 기능적 구성부를 포함한다. 이 위체류 약물 전달 기구는 추가로 선택적으로, 상기 조절 방출 기능적 구성부에 함유된 상기 약물과 동일하거나 상이한, 유화된 약물일 수 있는 약물의 즉시 방출을 위한 기능적 구성부를 포함한다. 상기 제1 형태로 있을 때 섭취된 상기 위체류 약물 전달 기구는 위액에 노출 시 상기 제2 형태를 취하도록 구성된다. 위체류 약물 전달 기구는 위 체류를 제공하도록 상기 제2 형태의 보존을 가능하게 구성되고 그리고 상기 제2 형태의 보존을 위한 수단을 포함하고, 그렇게 함으로써 위 체류를 제공한다. 상기 약물은 제어된 방출 속도, 또는 조합된 제어된 속도 및 즉각적인 방출 속도로 상기 위체류 약물 전달 기구로부터 방출된다. 상기 약물은 적어도 하나의 오일, 글리세라이드, 수불용성 계면활성제, 수용성 계면활성제 또는 보조 용매, 또는 이들의 적어도 2종의 임의의 혼합물일 수 있는 약제학적으로 허용가능한 유화제에 유화된다. 상기 유화된 약물은 유화된 형태로 방출된다. 특정 약물은, 예를 들어 로그 P >2를 갖는 약물인 난용성 약물일 수 있다. 예를 들어, 상기 약물은 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 및/또는 칸나비스 추출물일 수 있다. 본 개시내용의 이 제5 양태에 따른 위체류 약물 전달 기구는 경구 섭취를 위한 그것의 상기 제1 형태에서 캡슐, 예를 들어 하드 겔 캡슐에 포함될 수 있다. 상기 약물 전달 기구를 함유하는 캡슐은 또한 본 명세서에서 난용성 약물의 투약량 단위로 지칭될 수 있다. 위체류 난용성 약물 전달 기구를 그것의 상기 제1 형태로 함유하는 캡슐은, 상기 조절 방출 기능적 구성부에서의 상기 적어도 하나의 약물과 동일하거나 또는 상이할 수 있는 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 난용성 약물의 약제학적으로 허용가능한 유화제에서의 유탁액을 추가로 함유할 수 있다.
본 개시내용의 제5 양태의 일부 특정 구현예에서, 위체류 기구는, 예를 들어, 위액에서 부력을 일으키는 투약 형태의 저밀도 형태; 위의 바닥에 유지되는 고밀도 투약 형태; 위 점막에 대해 생체접착성인 투약 형태; 예를 들어, 적합한 약물 또는 약제학적 부형제의 부수적 투여에 의해, 위장관의 운동성을 늦추는 수단을 갖는 투약 형태; 또는 큰 크기로 팽윤 또는 펼침에 의해 팽창할 수 있고, 그렇게 함으로써 위 체류를 할 수 있는 투약 형태일 수 있다.
본 개시내용의 제5 양태의 위체류 약물 전달 기구는, 예를 들어 상기에 기재된 모든 방법에서 치료적으로 사용될 수 있다.
현재 개시된 요지는 하기 실시예에 의해 추가로 설명되며, 이는 단지 예시적인 것이며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 이들 실시예의 변형 및 등가물은 본 명세서에서의 본 개시내용, 도면 및 청구범위에 비추어 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다.
명백하게 하기 위해, 별개의 구현예의 맥락에서 기재된 현재 개시된 요지의 특정 특징들이 또한 단일 구현예로 조합하여 제공될 수 있다는 것이 인정된다. 반대로, 간결하게 하기 위해, 단일 구현예의 맥락에서 기재된 현재 개시된 요지의 다양한 특징들은 또한 별도로 또는 임의의 적합한 하위-조합으로 제공될 수 있다.
비록 현재 개시된 요지가 그것의 특정 구현예와 관련하여 기재되었지만, 많은 대안, 변경 및 변형이 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이라는 것이 분명하다. 따라서, 첨부된 청구항들의 사상 및 넓은 범위 내에 있는 그러한 모든 대안, 변경 및 변형을 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 언급된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 공보, 특허 및 특허 출원이 본 명세서에 참고로 편입되도록 구체적으로 및 개별적으로 표시되어있는 것과 같은 동일한 정도로 본 명세서에 참조로서 전체적으로 본 명세서에 편입된다. 또한, 본원에서의 임의의 참조문헌의 인용 또는 확인은 그러한 참조문헌이 현재 개시된 요지에 대한 관련된 선행기술로서 이용가능하다는 것을 인정하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
비-제한적인 실시예의 설명
유화된 약물을 갖는 전달 기구 및 투약량 단위
실시예 1: AP-THC 15mg & CBD 15mg 제형 1
내부 필름:
THC 및 CBD를 함유하는 유탁액의 예시적인 제조와 THC 및 CBD 교질입자를 함유하는 건조 필름의 제조가 아래에 제시되어 있다 (또한 "내부 필름", "내부층" 또는 "내부 필름 유닛" 또는 "내부층 유닛"으로 하기 실시예들 전반에 걸쳐 언급됨). 단일 내부 유닛의 조성물은 표 1에 요약되어 있다.
내부 필름 A 내부 유닛 당 mg
THC 10
CBD 10
라브라솔 40
콜리포르 EL 40
클루셀 EF 158.8
클루셀 GF 11.2
PEG 400 10
THC 및 CBD를 자석 교반기를 사용하여 라브라솔 및 콜리포르 혼합물에 용해시켜 맑은 용액을 얻는다.
1리터 혼합기에서, 60℃로 가열된, PEG 400을 물에 용해시켰다.
THC 및 CBD 맑은 용액을 첨가하여 자기-유탁액을 형성하였다. 클루셀 EF 및 클루셀 GF를 첨가하고, 가열된 물에서 약 30분 동안 분산시켰다.
모든 클루셀®이 용해될 때까지 낮은 혼합 속도를 적용하여 유탁액을 30℃로 냉각시켰다.
최종 유탁액은 1000-1200㎛의 나이프 공간을 갖는 테이블 탑 주조 기계를 사용하여 실리콘-코팅된 PET (Mylar™) 웹상에서 주조하였다. 주조된 유탁액은 약 120분 동안 60℃에서 오븐에서 건조하였다. 건조된 생성물은 6% 이하의 용매 함량 (건조에 따른 손실 시험을 기준으로 함) 값, 및 약 150㎛의 두께를 갖는 필름이다.
건조 필름의 3개 시트를 다른 것의 상부에 하나를 적층하고 롤러를 통해 박판으로 하였다. 박판화된 내부 필름은 약 450㎛의 두께와 약 48.6mg/㎠의 면적당 중량을 가진다.
박판화된 내부 필름은 각각 10mg THC 및 10mg CBD를 포함하는 17　x　39mm 팔각형 단위로 펀칭하였다.
SEM 사진:
내부 필름 A의 샘플을 하기 절차에 따라 스캐닝 전자현미경으로 점검하였다:
필름의 Au/Pd 코팅된 층 (약 10-20nm 두께) 단면의 SEM 이미지는 15kV의 가속 전압으로 ESEM FEI Quanta 200 시스템을 사용하여 촬영하였다. 이미지는 2차 방출된 전자 (SE)와 후방 산란된 전자 (BSE) 검출기를 사용하여 촬영되었다.
내부 필름 A의 SEM 사진은 도 1에 제시되어 있다.
SEM 사진은 THC와 CBD가 건조 필름에서 유탁액 형태로 존재함을 확인한다.
팽윤 막 (외부 필름):
용액의 예시적인 제조와 외부 필름의 제조를 하기에 나타낸다. 2개의 외부 필름의 조성물이 표 2에 요약되어 있다:
외부 필름 2개의 외부 필름당 mg
유드라짓 S 100 23.2
유드라짓 L 100-55 9.3
클루셀 EF 13.9
클루셀 GF 27.8
PEG 400 13.9
콜리포르 407 4.6
20리터 혼합기에서, 50℃로 가열된, PEG 400 및 콜리포르 407을 20분 동안 IPA (이소프로판올)에 용해시켰다. 클루셀 GF, 클루셀 EF, 유드라짓 S 100 및 유드라짓 L 100-55를 첨가하고, 약 120분 동안 용해시켰다.
용액을 웹 코팅기를 사용하여 실리콘-코팅된 PET (Mylar™) 상에서 주조하였다.
건조된 생성물은 7.5% 이하의 건조에 따른 손실 값, 및 약 13.6g/㎡의 면적당 중량을 갖는 필름이다.
건조 필름의 4개 시트를 롤러를 통해 박판으로 하였다. 수득한 박판 (외부 필름)은 약 45㎛의 두께와 54.4g/㎡의 중량을 가진다.
외부 필름은 16 내부 유닛을 덮는 시트로 절단하였고, 각각의 외부 필름당 14 0.5mm 직경 홀을 천공하였다.
프레임 필름:
용액의 예시적인 제조와 프레임 필름의 제조를 하기에 나타낸다. 단일 프레임 필름 유닛의 조성물이 표 3에 요약되어 있다:
프레임 프레임 유닛당 mg
유드라짓 L100 103.7
PEG 20,000 52
PEG 400 17.3
20-리터 혼합기에서, 50℃로 가열된, PEG 400 및 PEG 20,000을 60분 동안 에탄올에 용해시켰다. 유드라짓 L100을 첨가하고, 약 35분 동안 용해시켰다.
용액을 웹 코팅기를 사용하여 실리콘-코팅된 PET (Mylar™) 상에서 주조하였다.
건조된 생성물은 6.5-8.5%의 건조에 따른 손실 값, 및 약 56.0g/㎡의 면적당 중량을 갖는 필름이다.
건조 필름의 8개 시트를 롤러를 통해 박판으로 하였다.
8개 시트로 박판화된 필름 (프레임 층)의 두께는 약 360 마이크로미터이고 448.0g/㎡의 중량이다.
박판화된 프레임 필름은 삽입되는 내부 유닛에 대해 17x39mm의 16개 내부-층-수용-소구멍을 갖는 시트를 얻기 위해 절단하였다.
상부-외부 필름 층:
THC 및 CBD를 함유하는 유탁액의 예시적인 제조와 THC 및 CBD 교질입자를 함유하는 상부-외부 필름의 제조는 하기에 제시되어 있다. 2개의 상부-외부 유닛의 조성물이 표 4에 요약되어 있다.
상부-외부 필름 B 2개의 상부-외부 유닛당 mg
THC 5
CBD 5
라브라솔 20
콜리포르 EL 20
클루셀 EF 110
콤프라셀 50
THC 및 CBD를 자석 교반기를 사용하여 라브라솔 및 콜리포르 혼합물에 용해시켜 맑은 용액을 얻는다.
1리터 혼합기에서, 60℃로 가열된, PEG 400을 물에 용해시켰다.
THC 및 CBD 맑은 용액을 첨가하여 자기-유탁액을 형성하였다. 클루셀 EF 및 콤프라셀을 첨가하고, 열수에서 약 30분 동안 분산시켰다.
모든 클루셀이 용해될 때까지 낮은 혼합 속도를 적용하여 유탁액을 30℃로 냉각시켰다.
최종 유탁액은 600㎛의 나이프 공간을 갖는 테이블 탑 주조 기계를 사용하여 실리콘-코팅된 PET (Mylar™) 웹상에서 주조하였다. 주조된 유탁액은 약 60분 동안 60℃에서 오븐에서 건조하였다. 건조된 생성물은 7% 이하의 용매 함량 (건조에 따른 손실 시험을 기준으로 함) 값, 약 150㎛의 두께 및 10.7mg/㎠의 면적당 중량을 갖는 필름이다.
상부-외부 필름은 각각 2.5mg THC 및 2.5mg CBD를 포함하는 24　x　45mm 팔각형 단위로 펀칭하였다.
어셈블리 공정:
상이한 층을 적층하여 하기 순서로 함께 조립하였다: 제1 상부 외부 유닛, 그 다음 제1 천공된 외부 필름 유닛, 그 다음 프레임 구성부, 내부층 유닛, 제2 천공된 외부 필름 유닛 그리고 그 다음 제2 상부 외부 유닛.
최종 박판은 폴딩 장치를 사용하여 아코디언-유사 배치형태로 접혀지고 폴딩 후 젤라틴 캡슐 안으로 삽입되었다.
용해 프로파일:
조립된 유닛을 함유한 캡슐의 용해를 하기 방법을 사용하여 시험하였다:
용해 파라미터:
매질: 모의실험된 위액 (SGF), pH 1.2
온도: 37±0.5℃
장치: 100 RPM에서 확장된 바스켓
용적: 600ml
샘플링 시점: 0.25; 0.5; 1; 2; 3; 4; 6; 8; 10시간
각각의 샘플링 시점에서, 5mL의 용액의 분취액을 용기로부터 샘플링하였다. 샘플은 HPLC 방법을 사용하여 시험하여 THC 및 CBD 함량을 분석하였다. 결과는 아래에 제시되어 있다
HPLC 파라미터:
Figure pct00001
실시예 1의 아코디언 알약의 용해 시험의 결과는 도 2에 제시되어 있다.
용해 매질은 각각 도 3a 및 3b에 나타난 바와 같이 Cytation 3 현미경에서 1 및 8시간 후에 점검되었다.
또한, 용해 샘플링 균일성 시험은 하기 방법에 따라 수행하였다:
2ml 및 5ml의 샘플을 각각의 용해 샘플링 시점에서 취하였다. 샘플은 HPLC 방법을 사용하여 시험하여 CBD 및 THC 함량을 분석하였다. 상기에 기재된 바와 같은 시험의 결과는 도 4에 제시되어 있다.
2ml 및 5ml 샘플 둘 모두는 THC 및 CBD의 동일한 용해 프로파일을 나타내어, 용해 용기의 내용물이 균질하고 THC 및 CBD는 유화된 약물로 방출된다 (달리는 수성 매질에서 비-가용성인 THC 및 CBD는 침전됨)는 것을 나타낸다.
실시예 2: AP-THC 15mg & CBD 15mg 제형 2
내부 필름:
THC 및 CBD를 함유하는 유탁액의 예시적인 제조와 THC 및 CBD 교질입자를 함유하는 필름의 제조가 아래에 제시되어 있다. 단일 내부 유닛의 조성물은 표 5에 요약되어 있다.
내부 필름 C 내부 유닛당 mg
THC 10
CBD 10
페세올 24
콜리포르 EL 56
클루셀 EF 163.5
클루셀 GF 6.5
PEG 400 10
THC 및 CBD를 자석 교반기를 사용하여 페세올 및 콜리포르 혼합물에 용해시켜 맑은 용액을 얻는다.
1리터 혼합기에서, 60℃로 가열된, PEG 400을 물에 용해시켰다.
THC 및 CBD 맑은 용액을 첨가하여 자기-유탁액을 형성하였다. 클루셀 EF 및 클루셀 GF를 첨가하고, 열수에서 약 30분 동안 분산시켰다.
모든 클루셀이 용해될 때까지 낮은 혼합 속도를 적용하여 유탁액을 30℃로 냉각시켰다.
최종 유탁액은 1000-1200㎛의 나이프 공간을 갖는 테이블 탑 주조 기계를 사용하여 실리콘-코팅된 PET (Mylar™) 웹상에서 주조하였다. 주조된 유탁액은 약 120분 동안 60℃에서 오븐에서 건조하였다. 건조된 생성물은 6% 이하의 용매 함량 (건조에 따른 손실 시험을 기준으로 함) 값, 및 약 150㎛의 두께를 갖는 필름이다.
건조 필름의 3개 시트를 다른 것의 상부에 하나를 적층하고 롤러를 통해 박판으로 하였다. 박판화된 내부 필름은 약 450㎛의 두께와 약 48.6mg/㎠의 면적당 중량을 가진다.
박판화된 내부 필름은 각각 10mg THC 및 10mg CBD를 포함하는 17　x　39mm 팔각형 단위로 펀칭하였다.
SEM 사진
내부 필름 C의 샘플을 하기 절차에 따라 스캐닝 전자현미경으로 점검하였다:
필름의 Au/Pd 코팅된 층 (약 10-20nm 두께) 단면의 SEM 이미지는 15kV의 가속 전압으로 ESEM FEI Quanta 200 시스템을 사용하여 촬영하였다. 이미지는 2차 방출된 전자 (SE)와 후방 산란된 전자 (BSE) 검출기를 사용하여 촬영되었다.
내부 필름 C의 SEM 사진은 도 5에 제시되어 있다.
내부 C에서의 유탁액 액적 크기는 내부 A에서의 유탁액 액적 크기(도 1)보다 크다.
상부-외부 필름:
THC 및 CBD를 함유하는 유탁액의 예시적인 제조와 THC 및 CBD 교질입자를 함유하는 상부-외부 필름의 제조가 하기에 제시되어 있다. 2개의 상부 외부 필름 유닛의 조성물이 표 6에 요약되어 있다.
상부-외부 필름 D 2개의 상부-외부 유닛당 mg
THC 5
CBD 5
페세올 12
콜리포르 EL 28
클루셀 EF 110
콤프라셀 50
THC 및 CBD를 자석 교반기를 사용하여 페세올 및 콜리포르 혼합물에 용해시켜 맑은 용액을 얻는다.
1리터 혼합기에서, 60℃로 가열된, PEG 400을 물에 용해시켰다.
THC 및 CBD 맑은 용액을 첨가하여 자기-유탁액을 형성하였다. 클루셀 EF 및 콤프라셀을 첨가하고, 열수에서 약 30분 동안 분산시켰다.
모든 클루셀이 용해될 때까지 낮은 혼합 속도를 적용하여 유탁액을 30℃로 냉각시켰다.
최종 유탁액은 600㎛의 나이프 공간을 갖는 테이블 탑 주조 기계를 사용하여 실리콘-코팅된 PET (Mylar™) 웹상에서 주조하였다. 주조된 유탁액은 약 60분 동안 60℃에서 오븐에서 건조하였다. 건조된 생성물은 7% 이하의 용매 함량 (건조에 따른 손실 시험을 기준으로 함) 값, 약 150㎛의 두께 및 10.7mg/㎠의 면적당 중량을 갖는 필름이다.
상부 외부 필름은 각각 2.5mg THC 및 2.5mg CBD를 포함하는 24　x　45mm 팔각형 단위로 절단하였다.
외부, 프레임, 및 어셈블리 공정:
외층, 프레임 층, 어셈블리 공정 및 캡슐화는 실시예 1에 기재된 바와 같다.
용해 프로파일:
조립된 유닛을 함유하는 캡슐의 용해는 실시예 1에 기재된 바와 같이 시험하였다. 이 경우에 용해 매질은 인산염 버퍼 pH = 4.5였다.
실시예 2의 아코디언 알약의 용해 시험의 결과는 도 6에 제시되어 있다.
또한, 용해 샘플링 균일성 시험은 하기 방법에 따라 수행하였다:
5ml 및 10ml의 샘플을 각각의 용해 샘플링 시점에서 취하였다. 샘플은 HPLC 방법을 사용하여 시험하여 CBD 및 THC 함량을 분석하였다.
2개 샘플링 절차로 한 시험의 결과는 도 7에 제시되어 있다.
5ml 및 10ml 샘플 둘 모두는 THC 및 CBD의 동일한 용해 프로파일을 나타낸다. 따라서 용해 용기의 내용물이 균질하고 THC 및 CBD는 유화된 약물로 방출되고 달리는 수성 매질에서 비-가용성인 THC 및 CBD는 침전되었다.
용해 매질은 Cytation 3 현미경에서 1 및 8시간 후에 점검되었다.
유탁액의 현미경 사진은 각각 도 8a 및 8b에 지시되어 있다.
실시예 3: 유탁액 안정성 시험
THC 및 CBD를 함유하는 유탁액의 안정성을 하기 절차에 따라 평가하였다:
실시예 1의 280mg의 내부 필름 A, 및 실시예 2의 280mg의 내부 필름 C 각각을 200 RPM에서 패들을 사용하여 60분 동안 500ml SGF에 용해시켜 탁한 유탁액을 수득하였다.
패들 회전을 중단하고 5ml 유탁액을 시점 0, 8 및 24시간에 용기로부터 샘플링하였다. 샘플은 실시예 1에서 기재된 바와 같이 HPLC 방법을 사용하여 시험하여 CBD 및 THC 함량을 분석하였다.
유탁액 안정성 시험의 결과는 도 9 - 12에 제시되어 있다.
결과는 유탁액이 적어도 최대 24 h 동안 안정하였다 (THC 검정의 경미한 감소는 침전에 기인된 것이 아닌 분자의 열화에 기인됨)는 것을 나타낸다.
실시예 4: 유탁액 균질성 시험
내부 필름을 용해한 후 THC 및 CBD를 함유하는 유탁액의 균질성은 하기 방법을 사용하여 시험하였다:
실시예 1의 280mg의 내부 필름 A, 및 실시예 2의 280mg의 내부 필름 C 각각을 200 RPM에서 패들을 사용하여 60분 동안 500ml SGF에 용해시켜 탁한 유탁액을 얻었다.
패들 회전을 중단하고 5ml의 유탁액을 용해 용기의 상단, 바닥 및 중간-높이로부터 샘플링하였다.
샘플은 상기에 기재된 바와 같이 HPLC 방법을 사용하여 시험하여 THC 및 CBD 함량을 분석하였다.
교질입자 균질성 시험의 결과는 표 7에 제시되어 있다.
내부 필름 화합물 장소 함량 (mg) 평균 RSD
A CBD 상단 8.85 8.6 2.7
바닥 8.46
중간 높이 8.43
THC 상단 8.41 8.1 3.1
바닥 8.02
중간 높이 7.94
C CBD 상단 8.92 9.0 0.3
바닥 8.96
중간 높이 8.98
THC 상단 8.32 8.4 0.6
바닥 8.34
중간 높이 8.41
결과는 내부 필름을 용해하는 것은 균질한 유탁액을 형성한다는 것을 확인한다
실시예 5: 교질입자 크기 분포
약물 유탁액을 함유하는 내부 필름을 용해 후 교질입자의 크기를 하기 방법을 사용하여 시험하였다:
실시예 1의 280mg의 내부 필름 A, 및 실시예 2의 280mg의 내부 필름 C 각각을 200 자석 교반기를 사용하여 약 30분 동안 250ml 인산염 버퍼 pH =4.5에 용해시켜 탁한 유탁액을 얻었다.
유탁액은 하기 절차에 따라 Malvern Mastersizer 3000 시스템으로 레이저 회절 방법을 사용하여 시험하였다:
온도: 25℃
입자 굴절률: 1.450
입자 흡수 지수: 0.001
분산제 명칭: 물
분산제 굴절률: 1.330
산란 모델: Mie
분석 모델: 범용
레이저 차단: 2-5%
교질입자 크기 분포 결과는 도 13 및 표 8에 제시되어 있다.
샘플 D (10) 마이크론 D (50) 마이크론 D (90) 마이크론
내부 필름 A 0.12 0.475 1.87
내부 필름 C 0.0342 0.188 24.6
표 8에서의 결과는 D-값 방법으로 제시되어 있다:
- D(10)은 입자 모집단의 10%가 표시된 것과 동등하거나 또는 더 작은 입자 크기이다.
- D(50)은 입자 모집단의 50%가 표시된 것과 동등하거나 또는 더 작은 입자 크기이다.
- D(90)은 입자 모집단의 90%가 표시된 것과 동등하거나 또는 더 작은 입자 크기이다.
결과는 내부 필름 C의 교질입자 크기가 내부 필름 A 교질입자의 것보다 더 작다는 것을 확인한다.
실시예 6: ( THC 및 CBD ) / ( 라브라솔 및 콜리포르 ) 비 평가
몇 개의 (THC 및 CBD)/(라브라솔 및 콜리포르) 비를 갖는 몇 개의 내부 필름을 시험하여 교질입자 크기 분포에 대한 비의 효과를 분석하였다.
내부 제형 및 (THC 및 CBD)/(라브라솔 및 콜리포르) 비는 표 9에 요약되어 있다.
내부 필름 내 % 내부 필름 #35
1:2 		내부 필름 A
1:4 		내부 필름 #36
1:8
THC 4.2 3.6 1.9
CBD 4.2 3.6 1.9
라브라솔 8.3 14.3 14.8
콜리포르 EL 8.3 14.3 14.8
클루셀 EF 4.7 4.0 4.1
클루셀 GF 66.2 56.7 58.8
PEG 400 4.2 3.6 3.7
총 100.0 100.0 100.0
모든 제형에서 라브라솔/콜리포르 비는 1:1 비로 일정하게 유지하였다.
모든 제형에서 THC/CBD 비는 1:1 비로 일정하게 유지하였다.
내부 필름 각각을 자석 교반기를 사용하여 250ml 인산염 버퍼 pH =4.5에 용해시켜 탁한 유탁액을 수득하였다.
유탁액은 실시예 5에서 기재된 바와 같이 Malvern Mastersizer 3000 시스템으로 레이저 회절 방법을 사용하여 시험하였다.
교질입자 크기 분포의 결과는 도 14 및 표 10에 제시되어 있다.
샘플 명칭 D (10) 마이크론 D (50) 마이크론 D (90) 마이크론
내부 필름 #35
1:2		 0.129 0.55 1.81
내부 필름 A
1:4		 0.12 0.475 1.87
내부 필름 #36
1:8		 0.0613 0.243 7.67
결과는 1:2 대 1:4 (THC + CBD)/(라브라솔 + 콜리포르) 비를 비교하여 단지 미미한 크기 변화가 있다는 것을 확인한다. 제형 둘 모두 (내부 필름 #35 및 내부 필름 A)에서 교질입자 중 90%가 2 마이크론보다 적다. D(50)은 1:4 비에서 약 0.48 마이크론이고, 1:2 비에 대해서는 약 0.55 마이크론이다.
그러나, 1:8 (THC + CBD)/(라브라솔 + 콜리포르) 비를 사용하는 경우, 주요한 크기 변화가 검출된다. 2개 피크가 관측되고: 제1의 것은 약 0.25 마이크론의 D(50)을 갖는 작은 교질입자의 주요 피크이고, 제2의 것은 더 큰 교질입자의 보다 적은 유의성 있는 피크이다.
실시예 7: (THC 및 CBD)/( 페세올 및 콜리포르 ) 비 효과
몇 개의 (THC + CBD)/(페세올 + 콜리포르) 비를 갖는 몇 개의 내부 필름을 시험하여 교질입자 크기 분포를 분석하였다.
제형 및 (THC + CBD)/(페세올 + 콜리포르) 비는 표 11에 요약되어 있다.
내부 필름 내 % 내부 필름 #37
1:2 		내부 필름 C
1:4 		내부 필름 #38
1:8
THC 4.2 3.6 1.9
CBD 4.2 3.6 1.9
콜리포르 EL 11.7 20.0 20.7
페세올 5.0 8.6 8.9
클루셀 EF 2.7 2.3 2.4
클루셀 GF 68.1 58.4 60.6
PEG 400 4.2 3.6 3.7
총 100.0 100.0 100.0
모든 제형에서 (페세올 + 콜리포르) 비는 3:7이다. 비 모든 제형에서 THC/CBD는 1:1이다.
내부 필름을 자석 교반기를 사용하여 약 30분 동안 250ml 인산염 버퍼 pH =4.5에 용해시켜 탁한 유탁액을 얻었다.
유탁액은 실시예 5에서 기재된 바와 같이 Malvern Mastersizer 3000 시스템으로 레이저 회절 방법을 사용하여 시험하였다.
교질입자 크기 분포의 결과는 도 15 및 표 12에 제시되어 있다:
샘플 D (10) 마이크론 D (50) 마이크론 D (90) 마이크론
내부 필름 #37
1:2		 0.172 0.625 2.13
내부 필름 C
1:4		 0.0342 0.188 24.6
내부 필름#38
1:8		 0.0276 0.186 8.02
결과에서 나타낸 바와 같이, 1:2 대 1:4 (THC 및 CBD/(페세올 및 콜리포르) 비를 비교하여 주요한 크기 변화가 있다.
1:4 비에서, 교질입자 중 50%가 0.2 마이크론보다 적고, D(10)은 약 0.035 마이크론이다.
1:2 비에서 - 교질입자는 더 크고 - 교질입자 중 50%가 0.65 마이크론보다 적고, D(10)은 약 0.17 마이크론이다.
1:8 (THC 및 CBD)/(페세올 및 콜리포르) 비를 사용하는 경우, 2개 피크가 관측되었다: 제1의 것은 약 0.18 마이크론의 D(50) 및 약 0.025 마이크론의 D(10)을 갖는 작은 교질입자의 주요 피크이다. 제2의 것은 더 큰 교질입자의 보다 적은 유의성 있는 피크이다.
실시예 8: 즉시 방출 CBD 지질 기반 용액을 함유하는 캡슐
IR용 CBD를 함유하는 지질 기반 용액의 예시적인 제조가 아래에 제시되어 있다. 용액을 제조하기 위해 사용된 물질 및 용액 유닛을 함유하는 단일 캡슐 내에 존재하는 양은 표 13에 요약되어 있다.
용액 제형 E 유닛당 mg
CBD 5
페세올 30
콜리포르 EL 65
CBD를 자석 교반기를 사용하여 페세올 및 콜리포르 혼합물에 용해시켜 맑은 용액을 수득하였다.
100mg 용액을 상부-외층 즉시 방출 기능에 대한 대안으로 위약 아코디언 알약을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐 안으로 삽입하였다.
최종 유닛을 시험하여 IR 분획의 용해 프로파일을 한정하였다.
용해 방법은 실시예 1에 기재된 바와 같다.
용해 시험의 결과는 도 16에 제시되어 있다.
실시예 9 (AP-비타민 E 10mg 제형 1)
내부 필름:
비타민 E를 함유하는 유탁액의 예시적인 제조 및 비타민 E 교질입자를 함유하는 필름의 제조는 아래에 제시되어 있다. 단일 내부 유닛의 조성물은 표 14에 요약되어 있다.
내부 필름 F 내부 유닛당 mg
비타민 E 10
라브라솔 40
콜리포르 EL 40
클루셀 EF 156.5
클루셀 GF 13.5
PEG 400 10
비타민 E를 자석 교반기를 사용하여 라브라솔 및 콜리포르 혼합물에 용해시켜 맑은 용액을 얻었다.
0.5-리터 플래너터리 혼합기(planetary mixer)에서, PEG 400을 물에 용해시켰다.
비타민 E 맑은 용액을 첨가하여 자기-유탁액을 형성하고, 클루셀 EF 및 클루셀 GF를 첨가하고 그리고 30분 동안 용해하였다.
최종 유탁액은 1200㎛의 나이프 공간을 갖는 테이블 탑 주조 기계를 사용하여 실리콘-코팅된 PET (Mylar™) 웹상에서 주조하였다. 주조된 유탁액은 약 90분 동안 60℃에서 오븐에서 건조하였다. 건조된 생성물은 6% 이하의 용매 함량 (건조에 따른 손실 시험을 기준으로 함) 값, 및 약 150㎛의 두께를 갖는 필름이다.
건조 필름의 3개 시트를 다른 것의 상부에 하나를 적층하고 롤러를 통해 박판으로 하였다. 박판화된 내부 필름은 약 450㎛의 두께와 약 45.2mg/㎠의 면적당 중량을 가진다.
박판화된 내부 필름은 각각 10mg 비타민 E를 포함하는 17　x　39mm 팔각형 단위로 펀칭하였다.
외부 필름은 각각 0.85mm의 직경을 갖는 14개 홀을 천공하였다.
프레임, 어셈블리 공정 및 캡슐화는 실시예 1에서와 동일하였다.
용해 프로파일:
용해 방법은 실시예 1과 동일하였다.
용해 시험의 결과는 도 17에 제시되어 있다.
교질입자 크기 분포:
유탁액을 함유하는 내부 필름을 용해한 후 교질입자의 크기는 하기 방법을 사용하여 시험하였다:
280mg의 내부 필름 F를 200 RPM에서 패들을 사용하여 60분 동안 500ml SGF에 용해시켜 맑은 유탁액을 수득하였다.
유탁액은 하기 절차에 따라 Malvern Nano ZSP 시스템으로 동적 광 산란 방법을 사용하여 시험하였다:
온도: 37℃
물질 흡수: 0.01
분산제: 물
분산제 굴절률: 1.330
점도: 0.686 Cp
각: 173° 후방산란검출기
큐벳: 일회용 마이크로 큐벳
교질입자 크기 분포 결과 (4회 수행의 평균)가 도 18에 제시되어 있다.
결과는 유탁액에 2개의 교질입자 군이 있다는 것을 확인한다.
제1 피크의 크기는 약 0.03 마이크론이고 제2 피크의 크기는 약 0.16 마이크론이다.
실시예 10: ( AP -비타민 E 10 mg 제형 2)
내부 필름:
비타민 E를 함유하는 유탁액의 예시적인 제조 및 비타민 E 교질입자를 함유하는 건조 필름의 제조는 아래에 제시되어 있다. 단일 내부 유닛의 조성물은 표 15에 요약되어 있다.
내부 필름 G 내부 유닛당 mg
비타민 E 10
페세올 24
콜리포르 EL 56
클루셀 EF 163.5
클루셀 GF 6.5
PEG 400 10
비타민 E를 자석 교반기를 사용하여 페세올 및 콜리포르 혼합물에 용해시켜 맑은 용액을 얻었다.
0.5-리터 플래너터리 혼합기에서, PEG 400을 물에 용해시켰다.
비타민 E 맑은 용액을 첨가하여 자기-유탁액을 형성하고, 클루셀 EF 및 클루셀 GF를 첨가하고 그리고 30분 동안 용해하였다.
최종 유탁액은 1200㎛의 나이프 공간을 갖는 테이블 탑 주조 기계를 사용하여 실리콘-코팅된 PET (Mylar™) 웹상에서 주조하였다. 주조된 유탁액은 약 90분 동안 60℃에서 오븐에서 건조하였다. 건조된 생성물은 6% 이하의 용매 함량 (건조에 따른 손실 시험을 기준으로 함) 값, 및 약 170㎛의 두께를 갖는 필름이다.
건조 필름의 3개 시트를 다른 것의 상부에 하나를 적층하고 롤러를 통해 박판으로 하였다. 박판화된 내부 필름은 약 450㎛의 두께와 약 45.2mg/㎠의 면적당 중량을 가진다.
박판화된 내부 필름은 각각 10mg 비타민 E를 포함하는 17　x　39mm 팔각형 단위로 펀칭하였다.
외부 필름은 각각 0.85mm의 직경을 갖는 14개 홀을 각각의 외부에 천공하였다.
프레임, 어셈블리 공정 및 캡슐화는 실시예 1에서와 동일하였다.
용해 프로파일:
용해 방법은 실시예 1에서와 동일하였다.
용해 시험의 결과는 도 19에 제시되어 있다.
교질입자 크기 분포:
유탁액을 함유하는 내부 필름을 용해한 후 교질입자의 크기는 실시예 5에 기재된 바와 같은 Malvern Mastersizer 3000 시스템 방법을 사용하여 시험하였다.
교질입자 크기 분포의 결과는 도 20 및 표 16에 제시되어 있다:
D(10) 마이크론 D ( 50)마이크론 D ( 90)마이크론
3.33 6.21 12.1
교질입자 중 90%는 3-12 마이크론의 범위 내에 있고 D(50)은 6.21 마이크론이다.
실시예 11: (AP- 페노파이브레이트 5 mg 제형 1)
내부 필름:
페노파이브레이트를 함유하는 유탁액의 예시적인 제조 및 페노파이브레이트 교질입자를 함유하는 건조 필름의 제조는 아래에 제시되어 있다. 단일 내부 유닛의 조성물은 표 17에 요약되어 있다.
내부 필름 H 내부 유닛당 mg
페노파이브레이트 5
라브라솔 40
콜리포르 EL 40
클루셀 EF 156.5
클루셀 GF 13.5
PEG 400 10
페노파이브레이트를 자석 교반기를 사용하여 라브라솔 및 콜리포르 혼합물에 용해시켜 맑은 용액을 수득하였다.
0.5-리터 플래너터리 혼합기에서, PEG 400을 물에 용해시켰다.
페노파이브레이트 맑은 용액을 첨가하여 자기-유탁액을 형성하고, 클루셀 EF 및 클루셀 GF를 첨가하고 그리고 30분 동안 용해하였다.
최종 유탁액은 1200㎛의 나이프 공간을 갖는 테이블 탑 주조 기계를 사용하여 실리콘-코팅된 PET (Mylar™) 웹상에서 주조하였다. 주조된 유탁액은 약 90분 동안 60℃에서 오븐에서 건조하였다. 건조된 생성물은 6% 이하의 용매 함량 (건조에 따른 손실 시험을 기준으로 함) 값, 및 약 150㎛의 두께를 갖는 필름이다.
건조 필름의 3개 시트를 다른 것의 상부에 하나를 적층하고 롤러를 통해 박판으로 하였다. 박판화된 내부 필름은 약 400㎛의 두께와 약 43.6mg/㎠의 면적당 중량을 가진다.
박판화된 내부 필름은 각각 5mg 페노파이브레이트를 포함하는 17　x　39mm 팔각형 단위로 절단하였다.
외부 필름은 0.5mm의 직경을 갖는 14개 홀을 각각 천공하였다.
프레임, 어셈블리 공정 및 캡슐화는 실시예 1에서와 동일하였다.
용해 프로파일:
용해 시험의 결과는 도 21a에 제시되어 있다.
실시예 12 (AP- 페노파이브레이트 5 mg 제형 2)
내부 필름:
페노파이브레이트를 함유하는 유탁액의 예시적인 제조 및 페노파이브레이트 교질입자를 함유하는 건조 필름의 제조는 아래에 제시되어 있다. 몇 개의 내부 필름 시트를 박판화하여 아래에 기재된 바와 같은 원하는 페노파이브레이트 용량을 얻었다. 단일 내부 유닛의 조성물은 표 18에 요약되어 있다.
내부 필름 I 내부 유닛당 mg
페노파이브레이트 5
페세올 24
콜리포르 EL 56
클루셀 EF 163.5
클루셀 GF 6.5
PEG 400 10
페노파이브레이트를 자석 교반기를 사용하여 페세올 및 콜리포르 혼합물에 용해시켜 맑은 용액을 수득하였다.
0.5-리터 플래너터리 혼합기에서, PEG 400을 물에 용해시켰다.
페노파이브레이트 맑은 용액을 첨가하여 자기-유탁액을 형성하고, 클루셀 EF 및 클루셀 GF를 첨가하고 그리고 30분 동안 용해하였다.
최종 유탁액은 1200㎛의 나이프 공간을 갖는 테이블 탑 주조 기계를 사용하여 실리콘-코팅된 PET (Mylar™) 웹상에서 주조하였다. 주조된 유탁액은 약 90분 동안 60℃에서 오븐에서 건조하였다. 건조된 생성물은 6% 이하의 용매 함량 (건조에 따른 손실 시험을 기준으로 함) 값, 및 약 150㎛의 두께를 갖는 필름이다.
건조 필름의 3개 시트를 다른 것의 상부에 하나를 적층하고 롤러를 통해 박판으로 하였다. 박판화된 내부 필름은 약 400㎛의 두께와 약 43.6mg/㎠의 면적당 중량을 가진다.
박판화된 내부 필름은 각각 5mg 페노파이브레이트를 포함하는 17　x　39mm 팔각형 단위로 절단하였다.
외부 필름은 0.5mm의 직경을 갖는 14개 홀을 각각 천공하였다.
프레임, 어셈블리 공정 및 캡슐화는 실시예 1에서와 동일하였다.
용해 프로파일:
용해 시험의 결과는 도 21b에 제시되어 있다.
비-유화된 칸나비노이드 제형
실시예 12 - 물 내의 THC 분산물
폴리머성 담체 :
THC를 함유하는 분산물의 예시적인 제조 및 분산물로부터 필름 (폴리머성 담체 필름 J, 내부 필름 J)의 제조가 아래에 제시되어 있다. 폴리머성 담체는 아래에 기재된 바와 같은 몇 개의 필름 시트의 적층에 의해 제조된다. 폴리머성 담체 분산물 배치를 제조하기 위해 사용된 물질 및 단일 폴리머성 담체 유닛 내에 존재하는 양은 표 19에 요약되어 있다.
약물 (THC)을 갖는 내부 필름 J 내부 필름 유닛당 mg
물
THC 15
포비돈 K 90 40
HPMC K4M 15
PEG 400 20
1리터 혼합기에서, 40℃로 가열된, 20g PEG 400 및 40g 포비돈 K 90을 30분 동안 400mL 물에 용해시킨다. 15g THC 및 15g HPMC K4M을 첨가하고, 그리고 약 30분 동안 분산시킨다.
분산물은 550-600㎛의 나이프 공간을 갖는 테이블 탑 주조 기계를 사용하여 실리콘-코팅된 PET (Mylar™) 상에서 주조하였다. 주조된 분산물은 오븐에서 건조하였다. 생성물은 6% 이하의 건조에 따른 손실 값, 및 약 60㎛의 두께를 갖는 THC를 함유하는 건조 폴리머성 필름이다.
THC를 갖는 수득한 폴리머성 담체는 각각 15mg THC를 포함하는 12　x　39mm 직사각형 단위로 절단한다.
또 다른 옵션에서, 건조 필름 중 2개 시트를 롤러를 통하여 함께 박판화한다. 2개 박판화된 시트는 약 100㎛의 두께 및 180mg/4.68㎠의 중량을 갖는 폴리머성 담체를 형성한다. THC를 갖는 수득한 폴리머성 담체는 각각 30mg THC를 포함하는 12　x　39mm 직사각형 단위로 절단한다.
또 다른 옵션에서, 건조 필름 중 4개 시트를 롤러를 통하여 함께 박판화한다. 박판화된 시트는 약 300㎛의 두께 및 360mg/4.68㎠의 중량을 갖는 폴리머성 담체를 형성한다. THC를 갖는 수득한 폴리머성 담체는 각각 60mg THC를 포함하는 12　x　39mm 직사각형 단위로 절단한다.
팽윤 막 (외부 필름):
팽윤 막에 대한 전구체 용액 및, 및 형성된 필름의 조성물은 실시예 1에서의, 표 2와 동일하였다.
프레임 필름:
용액의 예시적인 제조 및 이들로부터 프레임 필름의 제조가 아래에 나타나 있다. 프레임 용액 배치를 제조하기 위해 사용된 물질 및 단일 프레임 유닛 내에 존재하는 양은 표 20에 요약되어 있다:
프레임 프레임 유닛당 mg 용액 내 %
에탄올 Abs. 62.8%
유드라짓 L100 111.6 22.3%
PEG 20,000 55.8 11.1%
PEG 400 18.6 3.7%
20-리터 혼합기에서, 50℃로 가열된, PEG 400 및 PEG 20,000을 60분 동안 에탄올에 용해시킨다. 유드라짓 L100을 첨가하고, 그리고 약 35분 동안 용해시킨다.
용액은 Mathis 건조기를 사용하여 실리콘-코팅된 PET (Mylar™) 상에서 주조한다.
건조된 생성물은 6.5-8.5%의 건조에 따른 손실 값, 및 56.0g/㎡의 중량을 갖는 필름이다.
건조 필름 중 8개 또는 12개 시트를 연속적으로 롤러를 통하여 함께 박판화한다.
8개 시트 박판화된 필름 (프레임 층)의 두께는 약 360 마이크로미터이고 448.0g/㎡의 중량이다.
12개-시트 박판화된 필름 (프레임 층)의 두께는 약 540 마이크로미터이고 537.6g/㎡의 중량이다.
박판화된 프레임 필름은 절단하여 삽입되는 폴리머성 담체 유닛에 대해 12.5X39 또는 20*41mm의 16개 내부 수용-소구멍을 갖는 시트를 얻는다.
어셈블리:
상이한 층을 실시예 1에 기재된 절차에 따라 함께 조립하고 캡슐화한다.
실시예 13: 에탄올 내 CBD - 용액
폴리머성 담체 (내부 필름):
CBD를 함유하는 분산물의 예시적인 제조 및 용액으로부터 필름 (폴리머성 담체 필름 K, 내부 필름 K)의 제조가 아래에 제시되어 있다. 폴리머성 담체 용액 배치를 제조하기 위해 사용된 물질 및 단일 내부 층 유닛 내에 존재하는 양은 표 21에 요약되어 있다:
담체 필름 K 폴리머성 담체 층당 mg
에탄올 Abs.
CBD 40
클루셀 EF 30
클루셀 GF 3.0
PEG 400 20
0.5-리터 플래너터리 혼합기에서, 20g PEG 400, 및 30g 클루셀 EF, 3g 클루셀 GF 및 40g CBD를 30분 동안 200g 에탄올에 용해시킨다.
용액은 550㎛의 나이프 공간을 갖는 테이블 탑 주조 기계를 사용하여 실리콘-코팅된 PET (Mylar™) 상에서 주조한다. 주조된 용액은 건조하였다. 건조 필름은 6% 이하의 건조에 따른 손실, 및 약 50㎛의 두께를 갖는다.
CBD 폴리머성 담체 필름은 각각 40mg CBD를 포함하는 12　x　39mm 직사각형 단위로 절단한다.
또 다른 옵션에서, 건조 필름 중 4개 시트를 롤러를 통하여 함께 박판화한다. 수득한 박판인 폴리머성 담체는 약 200㎛의 두께 및 380mg/4.68㎠의 중량을 갖는다.
폴리머성 담체 박판화된 필름은 각각 160mg CBD를 포함하는 12　x　39mm 직사각형 단위로 절단한다.
또 다른 옵션에서, 건조 필름 중 8개 시트를 롤러를 통하여 함께 박판화한다. 수득한 박판화된 필름은 약 400㎛의 두께 및 760mg/4.68㎠의 중량을 갖는 폴리머성 담체를 형성한다.
CBD를 포함하는 폴리머성 담체는 각각 320mg CBD를 포함하는 12　x　39mm 직사각형 단위로 절단한다.
팽윤 막 (외부 필름):
용액의 예시적인 제조 및 이로부터 필름의 제조는 아래에 나타나 있다. 팽윤 막 용액 배치를 제조하기 위해 사용된 물질 및 2개 팽윤 막 유닛 내에 존재하는 양은 표 22에 요약되어 있다:
팽윤 막 2개 팽윤 막 유닛당 mg 용액 내 %
IPA 90%
유드라짓 L 100 16.25 1.75%
유드라짓 L 100-55 26.25 1.75%
클루셀 JF 41.7 4.5%
PEG400 13.9 1.5%
콜리포르 407 4.6 0.5%
20-리터 혼합기에서, 50℃로 가열된, PEG 400 및 콜리포르 407을 20분 동안 IPA (이소프로판올)에 용해시킨다. 클루셀 JF, 유드라짓 L 100 및 유드라짓 L 100-55를 첨가하고, 그리고 약 120분 동안 용해시킨다.
용액은 Mathis 건조기를 사용하여 실리콘-코팅된 PET (Mylar™) 상에서 주조한다.
건조된 생성물은 7.5% 이하의 건조에 따른 손실 값, 및 13.6g/㎡의 중량을 갖는 필름이다.
건조 필름 중 4개 시트를 롤러를 통해 함께 박판화한다. 수득한 박판 (팽윤 막)은 약 45㎛의 두께와 약 54.4g/㎡의 중량을 가진다.
팽윤 막은 16개 폴리머성 담체 유닛을 덮는 시트로 절단하고, 유닛당 0.85mm 또는 1.0mm의 직경을 갖는 14개 홀이 천공된다.
프레임 및 어셈블리 공정은 실시예 1에서와 동일하다.
실시예 14 - (물 분산물에서 1:1 w/w 비로 CBD + THC )
폴리머성 담체 (내부 필름):
THC + CBD를 함유하는 분산물의 예시적인 제조, 및 이로부터 필름 (담체 필름 L)의 제조가 아래에 제시되어 있다. 폴리머성 담체 분산물 배치를 제조하기 위해 사용된 물질 및 단일 폴리머성 담체 유닛 내에 존재하는 양은 표 23에 요약되어 있다:
담체 필름 L 폴리머성 담체 유닛당 mg
물
CBD 15
THC 15
HPMC E3 30
클루셀 GF 1.5
PEG 400 20
0.5-L 플래너터리 혼합기에서, 20g PEG 400, 30g HPMC E3 및 1.5g 클루셀 GF를 30분 동안 200g 물에 용해시킨다. 15g THC+15g CBD를 첨가하고 약 10분 동안 분산시켰다.
분산물은 550㎛의 나이프 공간을 갖는 테이블 탑 주조 기계를 사용하여 실리콘-코팅된 PET (Mylar™) 상에서 주조한다. 주조된 분산물은 건조한다. 건조 필름은 6% 이하의 건조에 따른 손실, 및 약 110㎛의 두께를 갖는다.
4개 건조 필름을 롤러로 함께 박판화한다. 수득한 박판화된 필름인, 폴리머성 담체의 두께는 약 380㎛이고 그것의 중량은 80mg/4.68㎠이다.
폴리머성 담체 박판화된 필름을 각각 15mg THC + 15mg CBD를 포함하는 12x39mm 직사각형 단위로 절단한다.
팽윤 막은 각각의 막에 1.0mm 또는 0.3mm의 직경을 갖는 14개 홀이 천공된다.
프레임 및 어셈블리 공정은 실시예 1에서와 동일하다.
실시예 15 - IPA 용액에서 3:1의 CBD + THC w/w 비
폴리머성 담체 (내부 필름):
CBD+THC를 함유하는 용액의 예시적인 제조, 및 이로부터 필름 (담체 필름 M)의 제조가 아래에 제시되어 있다. 내부 층 용액 배치를 제조하기 위해 사용된 물질 및 단일 내부 층 유닛 내에 존재하는 양은 표 24에 요약되어 있다:
담체 필름 M 내부 층 유닛당 mg
IPA
CBD 45
THC 15
클루셀 EF 30
CMC 15
PEG 400 20
0.5-L 플래너터리 혼합기에서, 20g PEG 400, 및 30g 클루셀 EF, 15g THC+ 45g CBD를 30분 동안 200g IPA에 용해시킨다. 15g CMC를 첨가하고 약 10분 동안 분산시켰다.
분산물은 500㎛의 나이프 공간을 갖는 테이블 탑 주조 기계를 사용하여 실리콘-코팅된 PET (Mylar™) 상에서 주조한다. 주조된 분산물은 건조한다. 건조 필름은 6% 이하의 건조에 따른 손실, 및 약 120㎛의 두께를 갖는다.
건조 필름 중 4개 시트를 롤러를 통해 함께 박판화한다. 박판화된 필름인, 폴리머성 담체는 약 480 마이크로미터의 두께 및 125mg/4.68㎠의 중량을 갖는다.
폴리머성 담체 박판화된 필름을 각각 45mg CBD + 15mg THC를 포함하는 12x39mm 직사각형 단위로 절단한다.
팽윤 막은 각각의 막에 1.0mm의 직경을 갖는 14개 홀이 천공된다.
프레임 및 어셈블리 공정은 실시예 1에서와 동일하다.
실시예 16 - 45 마이크론 폴리머 층을 갖는 2개 상이한 CR 속도:
불활성 폴리머성 필름:
용액의 예시적인 제조 및 이들로부터 불활성 폴리머성 필름 (비-약물-함유)의 제조가 아래에 나타나 있다. 불활성 폴리머 용액 배치를 제조하기 위해 사용된 물질 및 단일 불활성 폴리머성 필름 유닛 내에 존재하는 양은 표 25에 요약되어 있다:
불활성 폴리머 필름 불활성 폴리머
필름 유닛당 mg		 용액 내 %
에탄올 Abs. 62.8%
유드라짓 L100 111.6 22.3%
PEG 20,000 55.8 11.1%
PEG 400 18.6 3.7%
20-리터 혼합기에서, 50℃로 가열된, PEG 400 및 PEG 20,000을 60분 동안 에탄올에 용해시킨다. 유드라짓 L100을 첨가하고, 그리고 약 35분 동안 용해시킨다.
용액은 Mathis 건조기를 사용하여 실리콘-코팅된 PET (Mylar™) 상에서 주조한다.
건조된 생성물은 6.5-8.5%의 건조에 따른 손실 값 및 56.0g/㎡의 중량 및 45 마이크론의 두께를 갖는 필름이다.
불활성 폴리머성 필름의 일 층인 담체 필름 J (THC를 포함함) 및 담체 필름 K (CBD를 포함함)의 일 층의 2개 층을 박판화하여 전달 기구의 THC 및 CBD를 갖는 폴리머성 담체를 형성한다. 최종 박판 두께는 약 200 마이크론이다.
박판화된 폴리머성 담체 필름을 각각 30mg THC (담체 필름 J 층 내) 및 40mg CBD (담체 필름 K 층 내)를 포함하는 12x39mm 직사각형 단위로 절단한다.
팽윤 막은 각각의 막에 1.0mm의 직경을 갖는 14개 홀이 천공된다.
프레임 및 어셈블리 공정은 실시예 1에서와 동일하다.
실시예 17 - 상이한 CR 속도를 갖는 2개의 나란히 있는 CR 폴리머성 담체
폴리머성 담체 박판화된 필름 J의 4개 시트를 각각 30mg THC를 포함하는 10x41mm 팔각형 단위로 절단한다.
폴리머성 담체 박판화된 필름 K의 2개 시트를 각각 40mg CBD를 포함하는 10x41mm 팔각형 단위로 절단한다.
수득한 폴리머성 담체를 프레임 내 20x41mm 수용 소구멍 안으로 나란히 삽입한다.
팽윤 막은 각각의 막에 0.3-1.0mm의 직경을 갖는 14개 홀이 천공된다.
프레임 및 어셈블리 공정은 실시예 1에서와 동일하다.
실시예 18 - THC 전달 기구 (프레임 구성부 없음 )
폴리머성 지지체:
THC를 함유하는 분산물의 예시적인 제조, 및 이로부터 필름 (폴리머성 지지체 필름 N)의 제조가 아래에 제시되어 있다. 폴리머성 지지체 분산물 배치를 제조하기 위해 사용된 물질 및 단일 폴리머성 담체 유닛 내에 존재하는 양은 표 26에 요약되어 있다:
폴리머성 지지체 필름 N 폴리머성 지지체 유닛당 mg
에탄올 Abs.
THC 20
유드라짓 1100-55 20
유드라짓 1100 10
PEG 400 5
콜리포르 P407 5
0.5-L 플래너터리 혼합기에서, 20g 유드라짓 1100-55 및 10g 유드라짓 1100, 5g 콜리포르, 20g THC 및 5g PEG 400을 30분 동안 150g 에탄올에 용해시킨다.
용액은 1000㎛의 나이프 공간을 갖는 테이블 탑 주조 기계를 사용하여 실리콘-코팅된 PET (Mylar™) 상에서 주조한다. 주조된 분산물은 50℃에서 30분 동안 건조한다. 건조 필름은 8% 이하의 건조에 따른 손실, 및 약 120㎛의 두께를 갖는다.
건조 필름 중 4개 시트를 롤러를 통해 함께 박판화한다. 박판화된 필름인, 폴리머성 지지체는 약 480 마이크로미터의 두께를 갖는다.
폴리머성 지지체 박판화된 필름은 각각 20mg THC를 포함하는 24X45mm 팔각형 단위로 절단한다.
어셈블리:
제1의 선택적으로 천공된 팽윤 막 유닛을 시작으로 하고, 그 다음 THC를 함유하는 폴리머성 지지체 유닛 그리고 그 다음 제2의 선택적으로 천공된 팽윤 막 유닛의 상이한 층을 함께 조립한다.
층상 유닛은 폴딩 장치를 사용하여 아코디언-유사 형태로 접혀지고 그리고 폴딩 후 젤라틴 캡슐 안으로 삽입된다.
실시예 19 - CBD + 가용화제 전달 기구 (프레임 구성부 없음 )
폴리머성 지지체:
CBD를 함유하는 분산물의 예시적인 제조, 및 이로부터 필름 (폴리머성 지지체 필름 P)의 제조가 아래에 제시되어 있다. 폴리머성 지지체 분산물 배치를 제조하기 위해 사용된 물질 및 단일 폴리머성 지지체 유닛 내에 존재하는 양은 표 27에 요약되어 있다:
폴리머성 지지체 필름 P 폴리머성 지지체 유닛당 mg
에탄올 Abs.
CBD 160
포비돈 K90 50
CMC 7H3SXF 10
콜리포르 RH40 20
PEG 400 30
0.5-L 플래너터리 혼합기에서, 5g 콜리포르(가용화제), 40g CBD, 7.5g PEG 400, 및 12.5g 포비돈 K90을 30분 동안 160g 에탄올에 용해시킨다. 2.5g CMC 7H3SXF를 첨가하고, 약 20분 동안 분산시킨다.
분산물은 1000㎛의 나이프 공간을 갖는 테이블 탑 주조 기계를 사용하여 실리콘-코팅된 PET (Mylar™) 상에서 주조한다. 주조된 분산물은 50℃에서 30분 동안 건조한다. 건조 필름은 8% 이하의 건조에 따른 손실, 및 약 120㎛의 두께를 갖는다.
건조 필름 중 4개 시트를 롤러를 통해 함께 박판화한다. 박판화된 필름인, 폴리머성 지지체는 약 580 마이크로미터의 두께를 갖는다.
폴리머성 지지체 박판화된 필름은 각각 160mg CBD를 포함하는 24X45mm 팔각형 단위로 절단한다.
어셈블리 공정은 실시예 18에서와 동일하다.
실시예 20 - CBD 를 함유하는 IR 층을 갖는 기구
IR 층:
CBD를 함유하는 용액의 예시적인 제조, 및 이로부터 필름 (IR 층 Q)의 제조가 아래에 제시되어 있다. IR 층 분산물 배치를 제조하기 위해 사용된 물질 및 단일 IR 층 유닛 내에 존재하는 양은 표 28에 요약되어 있다:
IR 필름 Q IR 층 유닛당 mg
IPA
CBD 20
유드라짓 L100-55 10
폴록사머 407 7
0.5-L 플래너터리 혼합기에서, 20g CBD, 7g 폴록사머 407, 및 10g 유드라짓 L100-55를 30분 동안 80g IPA에 용해시킨다.
용액은 1000㎛의 나이프 공간을 갖는 테이블 탑 주조 기계를 사용하여 실리콘-코팅된 PET (Mylar™) 상에서 주조한다. 주조된 분산물은 50℃에서 40분 동안 건조한다. 건조 필름은 5% 이하의 건조에 따른 손실, 및 약 150㎛의 두께를 갖는다.
IR 필름 Q (IR 층)은 각각 20mg CBD를 포함하는 24X45mm 팔각형 단위로 절단하고, 실시예 1 내지 19의 임의의 조립된 기구 중 하나의 팽윤 막 위에 조립한다.
실시예 21 - THC 를 함유하는 IR 층을 갖는 기구
IR 층:
THC를 함유하는 용액의 예시적인 제조, 및 이로부터 필름 (IR 층 R)의 제조가 아래에 제시되어 있다. IR 층 분산물 배치를 제조하기 위해 사용된 물질 및 단일 IR 층 유닛 내에 존재하는 양은 표 29에 요약되어 있다:
IR 필름 R IR 층 유닛당 mg
물
THC 20
포비돈 K90 8
PEG 400 4
0.5-L 플래너터리 혼합기에서, 4g PEG 400 및 8g 포비돈 K90을 30분 동안 50g 물에 용해시킨다. 20g THC를 첨가하고 약 20분 동안 분산시켰다.
분산물은 1000㎛의 나이프 공간을 갖는 테이블 탑 주조 기계를 사용하여 실리콘-코팅된 PET (Mylar™) 상에서 주조한다. 주조된 분산물은 50℃에서 40분 동안 건조한다. 건조 필름은 5% 이하의 건조에 따른 손실, 및 약 150㎛의 두께를 갖는다.
IR 층 필름 R은 각각 20mg THC를 포함하는 24X45mm 팔각형 단위로 절단하고, 실시예 12 내지 19의 임의의 조립된 기구 중 하나의 팽윤 막 위에 조립한다.
실시예 22 - 산 보호를 위해 첨가된 염기성 물질을 갖는 전달 기구:
폴리머성 담체 (내부 필름):
THC + CBD를 함유하는 분산물의 예시적인 제조, 및 이로부터 필름 (담체 필름 S)의 제조가 아래에 제시되어 있다. 폴리머성 담체 분산물 배치를 제조하기 위해 사용된 물질 및 단일 폴리머성 담체 유닛 내에 존재하는 양은 표 30에 요약되어 있다:
담체 필름 S 폴리머성 담체 유닛당 mg
물
CBD 20
THC 10
수산화칼슘 10
HPMC E3 30
클루셀 GF 15
PEG 400 20
0.5-L 플래너터리 혼합기에서, 20g PEG 400, 30g HPMC E3 및 15g 클루셀 GF를 30분 동안 물에 용해시켰다. 10g 수산화칼슘, 10g THC 및 20g CBD를 첨가하고 약 10분 동안 분산시켰다.
분산물은 550㎛의 나이프 공간을 갖는 테이블 탑 주조 기계를 사용하여 실리콘-코팅된 PET (Mylar™) 상에서 주조한다. 주조된 분산물은 70℃에서 40분 동안 건조한다. 건조 필름은 6% 이하의 건조에 따른 손실, 및 약 110㎛의 두께를 갖는다.
4개 건조 필름을 롤러로 함께 박판화한다. 박판화된 필름인, 폴리머성 담체의 두께는 약 380㎛이고 그것의 중량은 105mg/4.68㎠이다.
폴리머성 담체 박판화된 필름은 각각 10mg THC + 20mg CBD를 포함하는 12x39mm 직사각형 단위로 절단한다.
팽윤 막은 각각의 막에 1.0mm 또는 0.3mm의 직경을 갖는 14개 홀이 천공된다.
프레임 및 어셈블리 공정은 실시예 12에서와 동일하다.
실시예 23: 본 개시내용에 따라 시험된 AP THC / CBD 제형으로 약동학적 임상 연구
단일-용량의, 무작위화된, 교차 연구를 수행하여 건강한 성인 지원자에서 THC 및 CBD의 혼합물을 포함하는 조절 방출 아코디언 알약™ (이후에 AP-THC/CBD)의 안전성, 내성 및 약동학을 비교한다.
투여하여 시험된 제형은 본 개시내용에 따른 제형이고, 유화된 형태 또는 비-유화된 형태로 상기 폴리머성 담체, 폴리머성 지지체 각각에 함유된, 이들 사이에 다양한 비, 예를 들어 1:1 비 (w/w)로 CBD 및 THC의 혼합물을 함유한다. 특정 시험된 제형에서 전달 기구는 본 명세서에서 개시된 바와 같은 IR 층을 포함한다.
잘 아는 건강한 지원자가 사전-결정된 인정 기준에 따라 임상 연구에 포함된다.
대상체는 무작위로 상이한 치료 그룹에 배정된다. 각각의 투약 기간에, 투여 일의 아침에, 대상체에게 그 그룹에 따른 각각의 시험된 제형을 투여한다. 약물 투여에 이어 명시된 시점에서 다음 24시간 동안 PK 혈액 샘플링 및 AE (유해 사례) 모니터링을 한다. 연구의 종결 (EOS; End-of Study)/안전성 후속조치 방문은 연구 치료의 마지막 용량 7-10일 후에 이루어진다.
THC, 11-OH THC 및 CBD의 혈장 농도를 결정하기 위한 혈액 샘플은 사전-결정된 시점인, 투여 전 (투약 전 90분 이내), 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 18 및 24시간 (투약 기간당 총 16 샘플)에 수집된다. 하기 PK 파라미터가 각각의 대상체의 혈장 THC, 11-OH THC 및 CBD 농도에 대해 추정된다: Cmax, Tmax, AUC0 -t, AUC0 - inf, Kel, Tlag 및 T½. 필요한 것으로 간주되는 경우 추가의 PK 파라미터가 계산될 수 있다.

Claims (138)

  1. 경구 투여용 위체류 약물 전달 기구(gastro-retentive drug delivery device)로서, 상기 기구는 경구 섭취를 위한 접힌 형태로부터 위 체류(gastric retention)를 위한 접히지 않은 형태로 전개하도록 구성되며, 상기 기구는:
    (a) 폴리머성 담체를 포함하는 약물-함유 층으로서, 상기 담체는 적어도 하나의 막-형성 폴리머 및 적어도 하나의 유화된 약물(emulsified drug)을 포함하는, 약물-함유 층; 및
    (b) 상기 기구의 전개시, 상기 접히지 않은 형태의 보존이 위 체류를 제공할 수 있도록 충분한 기계적 강도를 상기 기구에 부여하도록 구성된 폴리머 프레임 구성부로서, 상기 폴리머 프레임 구성부는 상기 유화된 약물-함유 층을 수용하는, 프레임 구성부; 및
    (c) 상기 프레임 구성부 내에 수용된 유화된 약물-함유 층의 2개의 면 중 하나를 적어도 부분적으로 각각 덮는 1개 또는 2개의 폴리머 팽윤 막으로서, 적어도 하나의 상기 팽윤 막은 선택적으로 오리피스를 포함하는, 팽윤 막;을 포함하는, 위체류 약물 전달 기구.
  2. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 유화된 하나의 약물은 약제학적으로 허용가능한 유화제에서 상기 약물의 유탁액(emulsion)의 형태로 되는, 위체류 약물 전달 기구.
  3. 제2항에 있어서, 상기 유화제는 적어도 하나의 오일, 글리세라이드, 수불용성 계면활성제, 수용성 계면활성제 또는 보조-용매 또는 이들의 적어도 2종의 임의의 혼합물인, 위체류 약물 전달 기구.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 막 형성 폴리머와 상기 유탁액 사이의 중량비는 약 1:2 내지 약 20:1인, 위체류 약물 전달 기구.
  5. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 약물과 상기 유화제 사이의 중량비는 약 2:1 내지 약 1:20인, 위체류 약물 전달 기구.
  6. 제1항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약물은 로그 P > 2를 갖는, 위체류 약물 전달 기구.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약물은 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 적어도 2종의 약제학적으로 활성인 칸나비노이드의 혼합물 또는 약제학적으로 활성인 칸나비스 추출물인, 경구 투여용 위체류 약물 전달 기구.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 상기 팽윤 막을 적어도 부분적으로 덮는 상기 적어도 하나의 약물의 즉시 방출 (IR)을 위한 적어도 하나의 유화된 약물-함유 폴리머 층 (IR 층)을 선택적으로 더 포함하고, 상기 적어도 하나의 IR 층은 (1) 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 막 형성 폴리머 및 (2) 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유화된 약물을 포함하는, 위체류 약물 전달 기구.
  9. 제8항에 있어서, 2개의 상기 약물-함유 IR 층을 포함하고, 각각의 상기 IR 층은 하나의 상기 팽윤 막을 적어도 부분적으로 덮는, 위체류 약물 전달 기구.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유화된 약물 및 상기 적어도 하나의 막 형성 폴리머는 상기 폴리머성 담체 전반에 걸쳐 본질적으로 균질하게 분포되는, 위체류 약물 전달 기구.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 IR 층에 포함된 상기 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유화된 약물 및 상기 적어도 하나의 IR 층에 포함된 상기 적어도 하나의 막 형성 폴리머는 상기 적어도 하나의 IR 층 전반에 걸쳐 본질적으로 균질하게 분포되는, 위체류 약물 전달 기구.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 막 형성 폴리머는 수용성인 폴리머 및 물과 유기 용매 양자에 부분적으로 또는 완전히 가용성인 폴리머, 및 이들의 적어도 2종의 임의의 혼합물로부터 선택되는, 위체류 약물 전달 기구.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리머성 담체는 약제학적으로 허용가능한 가소제 및 약제학적으로 허용가능한 산화방지제 중 적어도 하나를 추가로 선택적으로 포함하는, 위체류 약물 전달 기구.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리머성 담체는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 팽윤 폴리머를 추가로 포함하는, 위체류 약물 전달 기구.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 막 형성 폴리머는 포비돈, 코포비돈, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 아미노-메타크릴레이트 코폴리머 NF, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머 및 이들의 적어도 2종의 임의의 조합 중 어느 하나인, 위체류 약물 전달 기구.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가소제는 폴리에틸렌 글리콜, 시트레이트 에스테르, 프탈레이트 에스테르, 글리세릴 에스테르, 단쇄 트리글리세라이드, 중간-사슬 트리글리세라이드, 장쇄 트리글리세라이드, 올리브 오일, 수소화된 피마자유, 트리아세틴, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 디부틸 세바케이트, 지방족 알코올, 지방산, 페길화된 지방족 알코올 및 페길화된 지방산, 인지질, 소르비탄 유도체, 폴리소르베이트, 폴록사머, 수소화된 피마자유 유도체, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 및 이들의 적어도 2종의 조합 중 어느 하나인, 위체류 약물 전달 기구.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 팽윤 폴리머는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 카복시메틸 셀룰로스, 검, 단백질, 및 이들의 적어도 2종의 임의의 조합 중 어느 하나인, 약제학적 위체류 약물 전달 기구
  18. 제8항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 IR 층은 충전제, 표면-활성 물질, 붕해제, 산화방지제 또는 이들의 임의의 2종의 조합 중 적어도 하나를 추가로 포함하는, 위체류 약물 전달 기구.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 팽윤 막은 각각 가용성 폴리머 및 위 배지(gastric medium)에서 즉시 가용성이 아닌 폴리머의 적어도 하나의 폴리머성 조합을 포함하는, 위체류 약물 전달 기구.
  20. 제19항에 있어서, 상기 가용성 폴리머는 하이드록시프로필 셀룰로스, 젤라틴, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 및 폴리에틸렌 옥사이드 중 어느 하나인, 위체류 약물 전달 기구.
  21. 제19항 또는 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 팽윤 막에 포함된, 위액에서 즉시 가용성이 아닌 상기 폴리머는 메타크릴산 코폴리머 NF, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 또는 이들의 적어도 2종의 임의의 적합한 혼합물 중 어느 하나인, 위체류 약물 전달 기구.
  22. 제8항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2개의 IR 층은 가소제, 충전제, 표면-활성 물질, 붕해제, 산화방지제, 또는 이들의 적어도 2종의 임의의 조합인 적어도 하나의 물질을 추가로 포함하는, 위체류 약물 전달 기구.
  23. 제22항에 있어서, 상기 IR 층 내 상기 가소제는 폴리에틸렌 글리콜, 시트레이트 에스테르, 프탈레이트 에스테르, 글리세릴 에스테르, 단쇄 트리글리세라이드, 중간-사슬 트리글리세라이드, 장쇄 트리글리세라이드, 올리브 오일, 수소화된 피마자유, 트리아세틴, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 디부틸 세바케이트, 지방족 알코올, 지방산, 페길화된 지방족 알코올 및 페길화된 지방산, 인지질, 소르비탄 유도체, 폴리소르베이트, 폴록사머, 수소화된 피마자유 유도체, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 및 이들의 적어도 2종의 조합 중 어느 하나인, 위체류 약물 전달 기구.
  24. 제22항에 있어서, 상기 IR 층 내 상기 붕해제는 미세결정성 셀룰로스, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스, 전분 및 그것의 유도체, 폴아크릴린, 또는 이들의 임의의 2종의 혼합물 중 어느 하나인, 위체류 약물 전달 기구.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리머 프레임 구성부는 위액에서 즉시 가용성이 아닌 적어도 하나의 폴리머를 포함하는, 위체류 약물 전달 기구.
  26. 제25항에 있어서, 상기 폴리머 프레임 구성부에 포함된, 위액에서 즉시 가용성이 아닌 상기 폴리머는 5.5 미만의 pH에서 실질적으로 불용성인 분해성 장용성 폴리머인, 위체류 약물 전달 기구.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 프레임 구성부는 가소제를 추가로 포함하는, 위체류 약물 전달 기구.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리머 프레임 구성부에 포함된, 위액에서 즉시 가용성이 아닌 상기 폴리머는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 및 메타크릴산 코폴리머 NF, 및 이들의 적어도 2종의 임의의 적합한 혼합물 중 어느 하나인, 위체류 약물 전달 기구.
  29. 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리머 프레임 구성부에 포함된, 위액에서 즉시 가용성이 아닌 폴리머는 메타크릴산 코폴리머 NF인, 위체류 약물 전달 기구.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가소제는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 540, PEG 600, PEG 800, PEG 1000, PEG 1450, PEG 1540, PEG 3350, PEG 4000, PEG 4500, PEG 6000 및 PEG 8000 및 PEG 20000과 같은 상이한 분자량의 2종 이상의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 중 어느 하나이고, 그리고 상기 가소제는 폴록사머, 중간-사슬 트리글리세라이드, 글리세린, 글리세릴 에스테르, 폴리소르베이트, 소르비탄 유도체, 시트르산 에스테르, 디부틸 세바케이트, 지방족 알코올, 예컨대 세틸 알코올, 지방산, 예컨대 스테아르산, 프로필렌 글리콜 또는 상기의 조합을 선택적으로 포함하고, 바람직하게는 가소제는 폴리에틸렌 글리콜, 및 그것의 상이한 분자량을 갖는 2종 이상의 PEG의 혼합물, 예를 들어 PEG 400과 PEG 20,000의 혼합물인, 위체류 약물 전달 기구.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오리피스는 상기 팽윤 막 중 하나 상에 제공되는, 위체류 약물 전달 기구.
  32. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오리피스는 상기 팽윤 막 둘 모두 상에 제공되는, 위체류 약물 전달 기구.
  33. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기구는 적어도 하나의 상기 팽윤 막을 덮는 유착 방지(anti-adhesion) 층을 추가로 포함하는, 위체류 약물 전달 기구.
  34. 제8항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기구는 상기 적어도 하나의 IR 층을 적어도 부분적으로 덮는 유착 방지 층을 추가로 포함하는, 위체류 약물 전달 기구.
  35. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 팽윤 막은 동일한 또는 상이한 적합한 수의 상기 오리피스를 포함하고, 그리고 각각의 상기 오리피스는 적합한 치수, 적합한 분포 패턴 및/또는 적합한 형상 중 하나 이상을 갖는, 위체류 약물 전달 기구.
  36. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오리피스는 상기 팽윤 막 둘 모두 상에 제공되고, 그리고 하나의 상기 팽윤 막의 상기 오리피스는 다른 상기 팽윤 막의 상기 오리피스에 대하여 엇갈리게 배열되는(staggered), 위체류 약물 전달 기구.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 팽윤 막은 2 내지 24개, 구체적으로 8 내지 24개의 상기 오리피스를 포함하는, 위체류 약물 전달 기구.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 오리피스는 0.3mm 내지 2.5mm 사이의 직경 또는 폭을 가지는, 위체류 약물 전달 기구.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2개의 팽윤 막은 상기 약물-함유 층과 같은 공간을 차지하는(co-extensive), 위체류 약물 전달 기구
  40. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유화된 약물은 유화된 형태로 상기 기구로부터 방출되는, 위체류 약물 전달 기구.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물은 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 적어도 2종의 약제학적으로 활성인 칸나비노이드의 혼합물 또는 약제학적으로 허용가능한 칸나비스 추출물인, 위체류 약물 전달 기구.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 위체류 약물 전달 기구 및 캡슐을 포함하는 약제학적 투약량 단위로서, 상기 약물 전달 기구는 그것의 접혀진 형태로 상기 캡슐 내에 포함되는, 약제학적 투약량 단위.
  43. 제1항 내지 제7항, 제10항, 제12항 내지 제17항, 제19항, 제20항, 제25항 내지 제33항 및 제35항 내지 제41항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 위체류 약물 전달 기구 및 캡슐을 포함하는 약제학적 투약량 단위로서, 상기 약물 전달 기구는 그것의 접혀진 형태로 상기 캡슐 내에 함유되고, 상기 캡슐은 약제학적으로 허용가능한 유화제 내에 상기 적어도 하나의 약물의 유탁액을 추가로 함유하는, 약제학적 투약량 단위.
  44. 제42항 또는 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전달 기구는 치료적 유효량의 상기 적어도 하나의 유화된 약물을 포함하는, 약제학적 투약량 단위.
  45. 제39항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유화된 약물은 적어도 하나의 유화된 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 약제학적으로 활성인 칸나비스 추출물인, 약제학적 투약량 단위.
  46. 제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전달 기구는 총 약 1 내지 약 350mg의 상기 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 적어도 2종의 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 약제학적으로 활성인 칸나비스의 혼합물을 포함하는, 약제학적 투약량 단위.
  47. 제46항에 있어서, 상기 적어도 하나의 유화된 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 적어도 2종의 약제학적으로 활성인 칸나비노이드의 유화된 혼합물 또는 약제학적으로 활성인 칸나비스 추출물은 상기 폴리머성 담체와 상기 적어도 하나의 IR 층 사이에 분포되는, 약제학적 투약량 단위.
  48. 제43항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전달 기구는 상기 폴리머성 담체와 상기 캡슐에 포함된 상기 오일 내의 상기 칸나비노이드(들)의 상기 유탁액 사이에 분포된, 총 약 1 내지 약 350mg의 상기 유화된 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 적어도 약제학적으로 활성인 2종의 칸나비노이드의 유화된 혼합물 또는 약제학적으로 활성인 칸나비스 추출물을 포함하는, 약제학적 투약량 단위.
  49. 제6항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 2종의 약제학적으로 활성인 칸나비노이드의 유화된 혼합물은 약 20:1 내지 약 1:20의 비로 THC 및 CBD를 포함하는, 약제학적 투약량 단위.
  50. 제45항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 막 형성 폴리머와 상기 적어도 하나의 유화된 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 약제학적으로 활성인 칸나비스 추출물 사이의 중량비는 약 1:2 내지 약 20:1인, 약제학적 투약량 단위.
  51. 제45항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 적어도 약제학적으로 활성인 2종의 칸나비노이드의 혼합물 또는 약제학적으로 활성인 칸나비스 추출물과 이들이 그 안에서 유탁액화되는 유화제 사이의 비는 2:1 내지 1:20인, 약제학적 투약량 단위.
  52. 제46항, 제47항 또는 제48항에 있어서, 상기 전달 기구는 상기 폴리머성 담체와 상기 적어도 하나의 IR 층 사이에 약 1:10 내지 약 10:1의 비로 분포된, 총 약 1 내지 약 350mg의 THC와 CBD의 혼합물을 포함하고, 동일 또는 상이할 수 있는 상기 폴리머성 담체 및 상기 적어도 하나의 IR 층에서의 THC:CBD 비는 약 1:20 내지 약 20:1인, 약제학적 투약량 단위.
  53. 제45항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리머성 담체는 하나의 특정 칸나비노이드, 또는 적어도 2종의 특정 칸나비노이드의 혼합물을 이들 사이의 적합한 비로 포함하고, 그리고 상기 적어도 하나의 IR 층, 상기 캡슐 내 상기 약물 유탁액 각각은 동일 또는 상이한 하나의 특정 칸나비노이드 또는 상기 적어도 2종의 특정 칸나비노이드의 혼합물을 이들 사이의 적합한 비로 포함하고, 여기서 상기 폴리머성 담체 내에서와, 상기 적어도 하나의 IR 층, 상기 캡슐 내 상기 약물 유탁액 각각 내에서의 적어도 2종의 칸나비노이드 사이의 비는 동일하거나 상이한, 약제학적 투약량 단위.
  54. 필요로 하는 대상체에서 칸나비노이드 요법에 반응성인 질환, 장애 또는 병태를 치료하고, 경감하고 그리고 악화를 예방하는 어느 하나에 대한 방법에 사용하기 위한, 제7항 내지 제41항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 위체류 약물 전달 기구 또는 제42항 내지 제53항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 약제학적 투약량 단위로서, 상기 방법은 상기 환자에게 상기 위체류 약물 전달 기구 또는 약제학적 투약량 단위를 경구로 투여하는 것을 포함하는 것인, 위체류 약물 전달 기구 또는 약제학적 투약량 단위.
  55. 제54항에서 정의된 바와 같이 사용하기 위한 위체류 약물 전달 기구 또는 약제학적 투약량 단위로서, 상기 칸나비노이드 요법에 반응성인 질환, 장애 또는 병태는 에이즈 환자에서 체중 감소와 관련된 식욕부진, 암 화학요법과 관련된 메스꺼움 및 구토, 통증, 불안, 우울증, 근육 경직, 관절염 및 류마티스, 다발성 경화증 및 다른 신경근육 염증성 장애, 염증성 장 질환 예컨대 크론병 및 결장염, 외상후 스트레스 장애 (PTSD) 또는 간질 발작, 파킨슨병, 척수 손상, 섬유근육통, 알츠하이머병 및 치매 또는 칸나비노이드 요법에 반응성인 임의의 다른 병태 중 어느 하나인, 위체류 약물 전달 기구 또는 약제학적 투약량 단위.
  56. 제54항 또는 제55항에서 정의된 바와 같이 사용하기 위한 위체류 약물 전달 기구 또는 약제학적 투약량 단위로서, 상기 투여는 매일 1회 또는 매일 2회 또는 매일 3회인, 위체류 약물 전달 기구 또는 약제학적 투약량 단위.
  57. 제54항 또는 제55항에서 정의된 바와 같이 사용하기 위한 위체류 약물 전달 기구 또는 약제학적 투약량 단위로서, 상기 투여는 만성적인 것인, 위체류 약물 전달 기구 또는 약제학적 투약량 단위.
  58. 필요로 하는 대상체에서 칸나비노이드 요법에 반응성인 질환, 장애 또는 병태를 치료하고, 경감하고 그리고 악화를 예방하는 어느 하나에 대한 방법으로서, 상기 방법은 상기 환자에게 제7항 내지 제41항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 위체류 약물 전달 기구 또는 제42항 내지 제53항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 약제학적 투약량 단위를 경구로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  59. 제58항에 있어서, 칸나비노이드 요법에 반응성인 상기 질환, 장애 또는 병태는 에이즈 환자에서 체중 감소와 관련된 식욕부진, 암 화학요법과 관련된 메스꺼움 및 구토, 통증, 불안, 우울증, 근육 경직, 관절염 및 류마티스, 다발성 경화증 및 다른 신경근육 염증성 장애, 염증성 장 질환 예컨대 크론병 및 결장염, 외상후 스트레스 장애 (PTSD) 또는 간질 발작, 파킨슨병, 척수 손상, 섬유근육통, 알츠하이머병 및 치매 또는 칸나비노이드 요법에 반응성인 임의의 다른 병태 중 어느 하나인, 방법.
  60. 필요로 하는 대상체에게 적어도 하나의 칸나비노이드 또는 적어도 2종의 칸나비노이드의 혼합물 및/또는 그것의 활성 대사물의 안정하게 치료적으로 효과적인 혈장 수준을 지속된 기간에 걸쳐 제공하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 환자에게 제7항 내지 제41항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 위체류 약물 전달 기구 또는 제42항 내지 제53항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 약제학적 투약량 단위를 경구로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  61. 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 매일 1회 또는 매일 2회 또는 매일 3회인, 방법.
  62. 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 만성적인 것인, 방법.
  63. 필요로 하는 대상체에서 칸나비노이드의 경구 흡수 시간을 증가시키는 방법으로서, 제7항 내지 제41항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 위체류 기구 또는 제42항 내지 제53항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 약제학적 투약량 단위를 상기 대상체에 투여하는, 방법.
  64. 필요로 하는 대상체에서 로그 P > 2를 갖는 활성 약제학적 성분 (API)의 흡수 시간을 증가시키는 방법으로서, 제6항 내지 제41항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 위체류 기구 또는 제42항 내지 제53항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 약제학적 투약량 단위를 상기 대상체에 투여하는, 방법.
  65. 경구 섭취를 위한 제1 형태 및 위 체류를 위한 제2 형태를 갖는, 경구 섭취용 위체류 약물 전달 투약 형태로서, 기구는 유화된 형태인 약물을 포함하는 조절 방출 기능적 구성부를 포함하는, 위체류 약물 전달 투약 형태.
  66. 제65항에 있어서, 상기 조절 방출 기능적 구성부에 함유된 상기 약물과 동일하거나 상이한 유화된 약물의 즉시 방출을 위한 기능적 구성부를 추가로 선택적으로 포함하는, 위체류 약물 전달 기구.
  67. 제66항 또는 제67항에 있어서, 상기 제1 형태로 있을 때 섭취된 상기 기구는 위액에 노출에 의해 상기 제2 형태를 취하도록 구성된, 위체류 약물 전달 기구.
  68. 제65항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 형태의 보존이 위 체류를 제공할 수 있도록 구성된, 위체류 약물 전달 기구.
  69. 제66항 내지 제768항 중 어느 한 항에 있어서, 위 체류를 제공하는 상기 제2 형태의 보존을 위한 수단을 포함하는, 위체류 약물 전달 기구.
  70. 제66항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물은 제어된 방출 속도로, 또는 제어된 속도와 즉각적인 방출 속도의 조합으로 상기 기구로부터 방출되는, 위체류 약물 전달 기구.
  71. 제65항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물은 약제학적으로 허용가능한 유화제 안에 유화된, 위체류 약물 전달 기구.
  72. 제71항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 유화제는 적어도 하나의 오일, 글리세라이드, 수불용성 계면활성제, 수용성 계면활성제 또는 보조 용매, 또는 이들의 적어도 2종의 임의의 혼합물인, 위체류 약물 전달 기구.
  73. 제64항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유화된 약물은 유화된 형태로 방출되는, 위체류 약물 전달 기구.
  74. 제64항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물은 로그 P >2를 갖는 약물인, 위체류 약물 전달 기구.
  75. 제66항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물은 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 및/또는 칸나비스 추출물인, 위체류 약물 전달 기구.
  76. 제64항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기구는 경구 섭취를 위한 그것의 상기 제1 형태로 캡슐에 포함된, 위체류 약물 전달 기구.
  77. 제65항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기구는 경구 섭취를 위한 그것의 상기 제1 형태로 캡슐에 포함되고, 상기 캡슐은 상기 조절 방출 기능적 구성부 내의 상기 적어도 하나의 약물과 동일하거나 상이한 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 약물의 약제학적으로 허용가능한 유화제 내의 유탁액을 추가로 함유하는, 위체류 약물 전달 기구.
  78. 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 적어도 2종의 약제학적으로 활성인 칸나비노이드의 혼합물 또는 칸나비스 추출물의 경구 투여를 위한 약제학적 투약량 단위로서,
    (A) 위체류 칸나비노이드 전달 기구로서, 상기 기구는 경구 섭취를 위한 접힌 형태로부터 위 체류를 위한 접히지 않은 형태로 전개하도록 구성되며, 상기 기구는:
    (a) 폴리머성 담체를 포함하는 칸나비노이드-함유 층으로서, 상기 담체는 적어도 하나의 막 형성 폴리머 및 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 칸나비노이드-방출 추출물 제형을 포함하는, 층; 및
    (b) 상기 기구의 전개시, 상기 접히지 않은 형태의 보존이 위 체류를 제공할 수 있도록 충분한 기계적 강도를 장치에 부여하도록 구성된 폴리머 프레임 구성부로서, 상기 폴리머 프레임 구성부는 상기 칸나비노이드-함유 층을 수용하는, 프레임 구성부; 및
    (c) 상기 프레임 구성부 내에 수용된 칸나비노이드-함유 층의 2개의 면 중 하나를 적어도 부분적으로 각각 덮는 1개 또는 2개의 폴리머 팽윤 막으로서, 적어도 하나의 상기 팽윤 막은 선택적으로 오리피스를 포함하는, 팽윤 막;을 포함하는, 전달 기구; 및
    (B) 캡슐;을 포함하되,
    상기 칸나비노이드 전달 기구는 그것의 접혀진 형태로 상기 캡슐에 포함되는, 약제학적 투약량 단위.
  79. 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 적어도 2종의 약제학적으로 활성인 칸나비노이드의 혼합물 또는 칸나비스 추출물의 경구 투여를 위한 약제학적 투약량 단위로서,
    (A) 위체류 칸나비노이드 전달 기구로서, 상기 기구는 경구 섭취를 위한 접힌 형태로부터 위 체류를 위한 접히지 않은 형태로 전개하도록 구성되며, 상기 기구는:
    (a) 위액에서 즉시 가용성이 아닌 분해성 친수성 폴리머, 5.5 미만의 pH에서 실질적으로 불용성인 분해성 장용성 폴리머 또는 이들의 임의의 혼합물로부터 선택된 적어도 하나의 적합한 폴리머를 포함하는 폴리머성 지지체와 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 칸나비노이드-방출 제형을 포함하는 칸나비노이드-함유 층으로서, 여기서 폴리머성 지지체는 상기 기구의 전개시, 상기 접히지 않은 형태의 보존이 위 체류를 제공할 수 있도록 충분한 기계적 강도를 상기 기구에 부여하도록 구성된, 층; 및
    (b) 칸나비노이드-함유 층의 2개의 면 중 하나를 적어도 부분적으로 각각 덮는 1개 또는 2개의 폴리머 팽윤 막으로서, 적어도 하나의 상기 팽윤 막은 선택적으로 오리피스를 포함하는, 팽윤 막;을 포함하는, 전달 기구; 및
    (B) 캡슐;을 포함하되,
    상기 칸나비노이드 전달 기구는 그것의 접혀진 형태로 상기 캡슐에 포함되는, 약제학적 투약량 단위.
  80. 제78항 또는 제79항에 있어서, 하나의 상기 팽윤 막을 적어도 부분적으로 덮는 칸나비노이드(들)의 즉시 방출 (IR)을 위한 적어도 하나의 칸나비노이드-함유 폴리머 층 (IR 층)을 추가로 선택적으로 포함하되, 상기 적어도 하나의 IR 층은 (1) 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 막 형성 폴리머 및 (2) 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 칸나비노이드-방출 제형을 포함하는, 약제학적 투약량 단위.
  81. 제80항에 있어서, 2개의 상기 칸나비노이드-함유 IR 층을 포함하되, 각각의 상기 IR 층은 하나의 상기 팽윤 막을 적어도 부분적으로 덮는, 약제학적 투약량 단위.
  82. 제78항, 제79항 또는 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 및 상기 적어도 하나의 막 형성 폴리머는 상기 폴리머성 담체 전반에 걸쳐 본질적으로 균질하게 분포되는, 약제학적 투약량 단위.
  83. 제79항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 및 상기 적어도 하나의 적합한 폴리머는 상기 폴리머성 지지체 전반에 걸쳐 본질적으로 균질하게 분포되는, 약제학적 투약량 단위.
  84. 제80항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 및 상기 적어도 하나의 막 형성 폴리머는 상기 적어도 하나의 IR 층 전반에 걸쳐 본질적으로 균질하게 분포되는, 약제학적 투약량 단위.
  85. 제78항 및 제80항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 막 형성 폴리머는 수용성인 폴리머 및 물과 유기 용매 양자에서 부분적으로 또는 완전히 가용성인 폴리머, 및 이들의 적어도 2종의 임의의 혼합물로부터 선택되는, 약제학적 투약량 단위.
  86. 제78항 및 제80항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리머성 담체는 약제학적으로 허용가능한 가소제, 산화방지제, 가용화제 및 염기성 물질, 예컨대 약제학적으로 허용가능한 금속 수산화물, 염 또는 완충액 중 적어도 하나를 추가로 선택적으로 포함하는, 약제학적 투약량 단위.
  87. 제79항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리머성 지지체는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 가소제, 산화방지제, 가용화제 및 약제학적으로 허용가능한 알칼리성 제제를 추가로 선택적으로 포함하는, 약제학적 투약량 단위.
  88. 제86항 또는 제87항에 있어서, 상기 IR 층은 상기 폴리머성 담체, 폴리머성 지지체 각각에 포함된 상기 가소제와 동일하거나 상이한 가소제를 추가로 포함하는, 약제학적 투약량 단위.
  89. 제78항 및 제80항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리머성 담체는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 팽윤 폴리머를 추가로 포함하는, 약제학적 투약량 단위.
  90. 제79항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리머성 담체는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 팽윤 폴리머를 추가로 포함하는, 약제학적 투약량 단위.
  91. 제78항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 막 형성 폴리머는 포비돈, 코포비돈, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 아미노-메타크릴레이트 코폴리머 NF, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머 및 이들의 적어도 2종의 임의의 조합 중 어느 하나인, 약제학적 투약량 단위.
  92. 제86항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가소제는 폴리에틸렌 글리콜, 시트레이트 에스테르, 프탈레이트 에스테르, 글리세릴 에스테르, 단쇄 트리글리세라이드, 중간-사슬 트리글리세라이드, 장쇄 트리글리세라이드, 올리브 오일, 수소화된 피마자유, 트리아세틴, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 디부틸 세바케이트, 지방족 알코올, 지방산, 페길화된 지방족 알코올 및 페길화된 지방산, 인지질, 소르비탄 유도체, 폴리소르베이트, 폴록사머, 수소화된 피마자유 유도체, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 및 이들의 적어도 2종의 조합 중 어느 하나인, 약제학적 투약량 단위.
  93. 제89항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 팽윤 폴리머는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 카복시메틸 셀룰로스, 검, 단백질, 및 이들의 적어도 2종의 임의의 조합 중 어느 하나인, 약제학적 투약량 단위.
  94. 제80항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IR 층은 충전제, 표면-활성 물질, 붕해제, 산화방지제, 지질, 또는 이들의 임의의 2종의 조합 중 적어도 하나를 추가로 포함하는, 약제학적 투약량 단위.
  95. 제78항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 팽윤 막 각각은 가용성 폴리머와 위 배지에서 즉시 가용성이 아닌 폴리머의 적어도 하나의 폴리머성 조합을 포함하는, 약제학적 투약량 단위.
  96. 제95항에 있어서, 상기 가용성 폴리머는 하이드록시프로필 셀룰로스, 젤라틴, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 및 폴리에틸렌 옥사이드 중 어느 하나인, 약제학적 투약량 단위.
  97. 제95항 또는 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 팽윤 막에 포함된, 위액에서 즉시 가용성이 아닌 상기 폴리머는 메타크릴산 코폴리머 NF, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 또는 이들의 적어도 2종의 임의의 적합한 혼합물 중 어느 하나인, 약제학적 투약량 단위.
  98. 제80항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2개의 IR 층은 가소제, 충전제, 표면-활성 물질, 산화방지제, 붕해제, 지질, 또는 이들의 적어도 2종의 조합인 적어도 하나의 물질을 추가로 포함하는, 약제학적 투약량 단위.
  99. 제98항에 있어서, 상기 IR 층 내의 상기 가소제는 폴리에틸렌 글리콜, 시트레이트 에스테르, 프탈레이트 에스테르, 글리세릴 에스테르, 단쇄 트리글리세라이드, 중간-사슬 트리글리세라이드, 장쇄 트리글리세라이드, 올리브 오일, 수소화된 피마자유, 트리아세틴, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 디부틸 세바케이트, 지방족 알코올, 지방산, 페길화된 지방족 알코올 및 페길화된 지방산, 인지질, 소르비탄 유도체, 폴리소르베이트, 폴록사머, 수소화된 피마자유 유도체, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 및 이들의 적어도 2종의 조합 중 어느 하나인, 약제학적 투약량 단위.
  100. 제98항에 있어서, 상기 IR 층 내의 상기 붕해제는 미세결정성 셀룰로스, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스, 전분 및 그것의 유도체, 폴아크릴린, 또는 이들의 임의의 2종의 혼합물 중 어느 하나인, 약제학적 투약량 단위.
  101. 제98항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지질은 폴리소르베이트, 소르비탄 유도체, 나트륨 라우릴 설페이트, 수소화된 피마자유 및 그것의 유도체 또는 트리글리세라이드 중 어느 하나인, 약제학적 투약량 단위.
  102. 제78항 및 제80항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리머 프레임 구성부는 위액에서 즉시 가용성이 아닌 적어도 하나의 폴리머를 포함하는, 약제학적 투약량 단위.
  103. 제102항에 있어서, 상기 폴리머 프레임 구성부에 포함된, 위액에서 즉시 가용성이 아닌 상기 폴리머는 5.5 미만의 pH에서 실질적으로 불용성인 분해성 장용성 폴리머인, 약제학적 투약량 단위.
  104. 제102항 또는 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프레임 구성부는 가소제를 추가로 포함하는, 약제학적 투약량 단위.
  105. 제102항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리머 프레임 구성부에 포함된, 위액에서 즉시 가용성이 아닌 상기 폴리머는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 및 메타크릴산 코폴리머 NF, 및 이들의 적어도 2종의 임의의 적합한 혼합물 중 어느 하나인, 약제학적 투약량 단위.
  106. 제102항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리머 프레임 구성부에 포함된, 위액에서 즉시 가용성이 아닌 폴리머는 메타크릴산 코폴리머 NF인, 약제학적 투약량 단위.
  107. 제104항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가소제는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 임의의 PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 540, PEG 600, PEG 800, PEG 1000, PEG 1450, PEG 1540, PEG 3350, PEG 4000, PEG 4500, PEG 6000 및 PEG 8000 및 PEG 20000과 같은 상이한 분자량의 2종 이상의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 중 어느 하나이고, 그리고 상기 가소제는 폴록사머, 중간-사슬 트리글리세라이드, 글리세린, 글리세릴 에스테르, 폴리소르베이트, 소르비탄 유도체, 시트르산 에스테르, 디부틸 세바케이트, 지방족 알코올, 예컨대 세틸 알코올, 지방산, 예컨대 스테아르산, 프로필렌 글리콜 또는 상기의 조합을 선택적으로 포함하고, 바람직하게는 가소제는 폴리에틸렌 글리콜, 및 그것의 상이한 분자량을 갖는 2종 이상의 PEG의 혼합물, 예를 들어 PEG 400과 PEG 20,000의 혼합물인, 약제학적 투약량 단위.
  108. 제79항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리머성 지지체에 포함된, 위액에서 즉시 가용성이 아닌 상기 분해성 친수성 폴리머는 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드 및 메틸셀룰로스 중 어느 하나인, 약제학적 투약량 단위.
  109. 제79항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리머성 지지체에 포함된, 5.5 미만의 pH에서 실질적으로 불용성인 상기 분해성 장용성 폴리머는 폴리메타크릴레이트 코폴리머, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트 중 어느 하나인, 약제학적 투약량 단위.
  110. 제87항 내지 제101항, 제108항 또는 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가소제는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 임의의 PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 540, PEG 600, PEG 800, PEG 1000, PEG 1450, PEG 1540, PEG 3350, PEG 4000, PEG 4500, PEG 6000 및 PEG 8000 및 PEG 20000과 같은 상이한 분자량의 2종 이상의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 중 어느 하나이고, 그리고 상기 가소제는 폴록사머, 중간-사슬 트리글리세라이드, 글리세린, 글리세릴 에스테르, 폴리소르베이트, 소르비탄 유도체, 시트르산 에스테르, 디부틸 세바케이트, 지방족 알코올, 예컨대 세틸 알코올, 지방산, 예컨대 스테아르산, 프로필렌 글리콜 또는 상기의 조합을 선택적으로 포함하고, 바람직하게는 가소제는 폴리에틸렌 글리콜, 및 그것의 상이한 분자량을 갖는 2종 이상의 PEG의 혼합물, 예를 들어 PEG 400과 PEG 20,000의 혼합물인, 약제학적 투약량 단위.
  111. 제79항 내지 제101항 및 제108항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리머성 지지체는 충전제, 붕해제, 산화방지제, 표면-활성제, 추가의 가소제 및 적어도 하나의 다른 가공 조제를 추가로 포함하는, 약제학적 투약량 단위.
  112. 제78항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오리피스는 상기 팽윤 막 중 하나 상에 제공되는, 약제학적 투약량 단위.
  113. 제78항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오리피스는 상기 팽윤 막 둘 모두 상에 제공되는, 약제학적 투약량 단위.
  114. 제78항 및 제81항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기구는 적어도 하나의 상기 팽윤 막을 덮는 유착 방지 층을 추가로 포함하는, 약제학적 투약량 단위.
  115. 제80항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기구는 상기 적어도 하나의 IR 층을 적어도 부분적으로 덮는 유착 방지 층을 추가로 포함하는, 약제학적 투약량 단위.
  116. 제78항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 팽윤 막은 동일하거나 상이한 적합한 수의 상기 오리피스를 포함하고, 그리고 각각의 상기 오리피스는 적합한 치수, 적합한 분포 패턴 및/또는 적합한 형상 중 하나 이상을 갖는, 약제학적 투약량 단위.
  117. 제78항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오리피스는 상기 팽윤 막 둘 모두 상에 제공되고, 그리고 하나의 상기 팽윤 막의 상기 오리피스는 다른 상기 팽윤 막의 상기 오리피스에 대하여 엇갈리게 배열되는, 약제학적 투약량 단위.
  118. 제78항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 팽윤 막은 2 내지 24개, 구체적으로 8 내지 24개의 상기 오리피스를 포함하는, 약제학적 투약량 단위.
  119. 제78항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 오리피스는 0.3mm 내지 2.5mm 사이의 직경 또는 폭을 갖는, 약제학적 투약량 단위.
  120. 제78항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2개의 팽윤 막은 상기 칸나비노이드-함유 층과 같은 공간을 차지하는, 약제학적 투약량 단위.
  121. 제78항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 캡슐은 위 환경에서 위 환경에 노출시 붕해되도록 구성된, 약제학적 투약량 단위.
  122. 제78항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전달 기구는 총 약 1 내지 약 350mg의 상기 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 적어도 2종의 칸나비노이드의 혼합물을 포함하는, 약제학적 투약량 단위.
  123. 제80항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전달 기구는 상기 폴리머성 담체 또는 폴리머성 지지체와 상기 적어도 하나의 IR 층 사이에 분포된, 총 약 1 내지 약 350mg의 상기 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 적어도 2종의 칸나비노이드의 혼합물을 포함하는, 약제학적 투약량 단위.
  124. 제78항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 2종의 칸나비노이드의 약제학적으로 활성인 혼합물은 약 1:20 내지 약 20:1의 비로 THC 및 CBD를 포함하는, 약제학적 투약량 단위.
  125. 제80항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전달 기구는 상기 폴리머성 담체 또는 폴리머성 지지체와 상기 적어도 하나의 IR 층 사이에 약 1:10 내지 약 10:1의 비로 분포된, 총 약 1 내지 약 350mg의 THC와 CBD의 혼합물을 포함하고, 상기 폴리머성 담체 또는 폴리머성 지지체에서 그리고 상기 적어도 하나의 IR 층에서 THC:CBD 비는 동일하거나 상이한, 약제학적 투약량 단위.
  126. 제125항에 있어서, 상기 폴리머성 담체 또는 폴리머성 지지체는 하나의 정의된 칸나비노이드, 예를 들어 THC 또는 CBD, 또는 적어도 2종의 칸나비노이드, 예를 들어 THC 및 CBD의 정의된 혼합물을 이들 사이의 적합한 비로 포함하고, 그리고 상기 적어도 하나의 IR 층은 동일 또는 상이한 하나의 정의된 칸나비노이드 또는 적어도 2종의 칸나비노이드의 정의된 혼합물을 이들 사이의 적합한 비로 포함하고, 여기서 상기 폴리머성 담체 또는 폴리머성 지지체 내에서와, 상기 적어도 하나의 IR 층 내에서의 적어도 2종의 칸나비노이드 사이의 비는 동일하거나 상이한, 약제학적 투약량 단위.
  127. 제78항에 있어서, 상기 폴리머성 담체는, 적어도 하나의 칸나비노이드를 포함하는 제1 폴리머성 필름, 적어도 하나의 칸나비노이드를 포함하는 제2 폴리머성 필름 및 비-약물-함유 폴리머성 필름인 제3 폴리머성 필름인, 3개의 구별되는 인접 적층된 폴리머성 필름을 포함하고, 여기서 상기 제3 폴리머성 필름은 상기 제1 폴리머성 필름과 제2 폴리머성 필름 사이에 배치되고, 상기 제1 폴리머성 필름에 포함된 상기 적어도 하나의 칸나비노이드와 상기 제2 폴리머성 필름에 포함된 상기 적어도 하나의 칸나비노이드는 동일하거나 상이한, 약제학적 투약량 단위.
  128. 제127항에 있어서, 각각의 상기 제1 및 제2 폴리머성 필름은 조절된 방출 속도로 그 안에 포함된 상기 적어도 하나의 칸나비노이드를 방출하고, 각각의 상기 제1 및 제2 칸나비노이드로부터 상기 적어도 하나의 칸나비노이드의 조절된 방출 속도는 유사한 또는 상이한 방출 속도인, 약제학적 투약량 단위.
  129. 제79항에 있어서, 상기 폴리머성 지지체는, 적어도 하나의 칸나비노이드를 포함하는 제1 폴리머성 필름, 적어도 하나의 칸나비노이드를 포함하는 제2 폴리머성 필름 및 불활성 폴리머성 필름인 제3 폴리머성 필름인, 3개의 구별되는 인접 적층된 폴리머성 필름을 포함하고, 여기서 상기 제3 폴리머성 필름은 상기 제1 폴리머성 필름과 제2 폴리머성 필름 사이에 배치되고, 상기 제1 폴리머성 필름에 포함된 상기 적어도 하나의 칸나비노이드와 상기 제2 폴리머성 필름에 포함된 상기 적어도 하나의 칸나비노이드는 동일하거나 상이한, 약제학적 투약량 단위.
  130. 제129항에 있어서, 각각의 상기 제1 및 제2 폴리머성 필름은 조절된 방출 속도로 그 안에 포함된 상기 적어도 하나의 칸나비노이드를 방출하고, 각각의 상기 제1 및 제2 칸나비노이드로부터 상기 적어도 하나의 칸나비노이드의 조절된 방출 속도는 유사한 또는 상이한 방출 속도인, 약제학적 투약량 단위.
  131. 약제학적으로 활성인 칸나비노이드 또는 적어도 2종의 약제학적으로 활성인 칸나비노이드의 혼합물의 경구 투여용 약제학적 투약량 단위로서, 캡슐 안으로 접혀진 위체류 칸나비노이드 전달 기구를 포함하는, 약제학적 투약량 단위.
  132. 제78항, 제79항, 제82항, 제83항, 제85항-제87항, 제89항-제93항, 제95항-제97항, 제101항-제114항, 제116항-제122항, 및 제129항-제131항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 캡슐은 약제학적으로 허용가능한 유화제 안에 상기 적어도 하나의 칸나비노이드 또는 칸나비스 추출물의 유탁액을 추가로 함유하는, 약제학적 투약량 단위.
  133. 제78항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 필요로 하는 환자에서 칸나비노이드 요법에 반응성인 질환, 장애 또는 병태를 치료하고, 경감하고 그리고 악화를 예방하는 것 중 어느 하나를 위한 방법에 사용하기 위한 것으로, 상기 방법은 상기 환자에게 상기 약제학적 투약량 단위를 투여하는 것을 포함하는, 약제학적 투약량 단위.
  134. 제133항에 있어서, 상기 칸나비노이드 요법에 반응성인 질환, 장애 또는 병태는 에이즈 환자에서 체중 감소와 관련된 식욕부진, 암 화학요법과 관련된 메스꺼움 및 구토, 통증, 불안, 우울증, 근육 경직, 관절염 및 류마티스, 다발성 경화증 및 다른 신경근육 염증성 장애, 염증성 장 질환 예컨대 크론병 및 결장염, 외상후 스트레스 장애 (PTSD) 또는 간질 발작, 파킨슨병, 척수 손상, 섬유근육통, 알츠하이머병 및 치매 또는 칸나비노이드 요법에 반응성인 임의의 다른 병태 중 어느 하나인, 약제학적 투약량 단위.
  135. 제78항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 그것이 필요한 환자에게 적어도 하나의 칸나비노이드 또는 적어도 2종의 칸나비노이드의 혼합물의 안정하게 치료적으로 효과적인 혈장 수준을 제공하기 위한 방법에 사용하기 위한 것으로, 상기 방법은 상기 환자에게 상기 약제학적 투약량 단위를 투여하는 것을 포함하는, 약제학적 투약량 단위.
  136. 제135항에 있어서, 상기 환자는, 에이즈 환자에서 체중 감소와 관련된 식욕부진, 암 화학요법과 관련된 메스꺼움 및 구토, 통증, 불안, 우울증, 근육 경직, 관절염 및 류마티스, 다발성 경화증 및 다른 신경근육 염증성 장애, 염증성 장 질환 예컨대 크론병 및 결장염, 외상후 스트레스 장애 (PTSD) 또는 간질 발작, 파킨슨병, 척수 손상, 섬유근육통, 알츠하이머병 및 치매 중 어느 하나일 수 있는, 칸나비노이드 요법 질환에 반응성인 병태로 고통을 받는 것인, 약제학적 투약량 단위.
  137. 제133항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 매일 1회 또는 매일 2회 또는 1일 3회인, 약제학적 투약량 단위.
  138. 제133항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 만성적인 것인, 약제학적 투약량 단위.
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