CN109414403A

CN109414403A - 口服胃滞留制剂及其用途

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Publication number: CN109414403A
Application number: CN201780041708.3A
Authority: CN
Inventors: N·纳冯; R·赖因伯格; Y·雅可夫森
Original assignee: Intec Pharma Ltd
Current assignee: Indaptus Therapeutics Inc
Priority date: 2016-07-11
Filing date: 2017-07-11
Publication date: 2019-03-01
Also published as: RU2019103297A3; ZA201900275B; RU2019103297A; CA3027700A1; PH12019500061A1; NZ750422A; AU2017296351A1; SG11201811209QA; JP2019527208A; SG10202100182TA; IL264065A; WO2018011798A1; CO2019000643A2; BR112018077541A2; MX2019000348A; KR20190026799A; EP3481371A1; US20190224118A1

Abstract

公开了用于递送水难溶性药物的胃滞留药物递送装置和剂量单位及其使用方法。设计了特定的递送装置和剂型用于递送大麻素。

Description

口服胃滞留制剂及其用途

技术领域

公开了口服施用的用于控制和/或立即递送难溶性药物(包括大麻和大麻素)的胃滞留递送系统及其在医疗(包括各种大麻素反应性病症的治疗)中的用途。

现有技术

下面列出了被认为与当前公开主题的背景相关的参考文献：

1.Information for Health Care Professionals-Cannabis(marihuana,marijuana)and the cannabinoids,Health Canada,Hanan Abramovici,2013年2月；

2.Borgelt,L.M.等人,Pharmacotherapy 2013 33(2):195-209；

3.Product information for AusPAR Nabiximols Sativex Australia PtyLimited PM-2011-00150-3-1,2013年9月；

4.Mechoulam,R.,Mayo Clin Proc.2012Feb；87(2):107–109；

5.Klumpers,L.E.等人,Br.J.Clin.Pharmacol.2012Jul；74(1):42–53；

6.WO2007/083309；

7.WO2009/144558；

8.Zanchetta B.,等人(2015)J Adv ChemEng 5:130.doi:10.4172/2090-4568.1000130；

9.Thakare P.等人,Pharmaceutical and Biological Evaluations 2016；3(2):140-153)；

10.Kalepu S.,等人Acta Pharmaceutica Sinica B(2013)第3卷,第6期,2013年12月,第361-372页；

11.Chen,Zhi-Qiang,等人Int J Nanomedicine 7.1(2012):709；

12.Zgair,Atheer,等人American Journal of Translational Research,8.8(2016):3448；

13.US 20150057342 A1；

14.US 20070104741；

15.US9265724 B2；

16.WO2013009928 A1；

17.US 9095555 B；

18.WO2011048494；

以下通过上述数字引用这些出版物。还参考上面所列出版物中引用的出版物的全部内容。

本文对上述参考文献的确认不应被推断为意味着这些参考文献与当前公开主题的可专利性有任何关联。

背景技术

胃滞留药物递送

例如在WO011048494[18]中已经描述了用于难溶性药物的胃滞留控释(CR)药物递送系统。在这种系统中，通常将药物分散在携带聚合物中，形成固体分散体。

脂质类药物递送

药物吸收不良通常与具有低水溶性和/或不良肠渗透性的活性药学成分相关。脂质类药物递送(LBDD)是一种用于改善剂型中药物溶解的方法，更重要地，用于改善胃肠(GI)环境中的药物溶解。

自乳化脂质制剂(SELF)通过增强药物溶解性并在药物通过胃肠(GI)道期间将药物在小油滴中保持溶解状态来改善水难溶性药物的口服生物利用度。口服生物利用度的改善已归因于药物溶解的增加，通过细乳液液滴提供的较大表面积，由未搅拌水层改善的扩散以及由于制剂中高含量表面活性剂的粘膜渗透性增加，并且还通过促进脂蛋白合成以及随后淋巴吸收的长链油的存在。这些因子起作用的机制与所形成的乳液的制剂组分和特性密切相关，例如快速乳化，液滴的平均尺寸和ζ电位。

自乳化是脂质自乳化药物递送系统(SEDDS)的特性，其在与水性介质接触时形成乳液颗粒而不需要机械能或热能。这可能发生在多组分赋形剂中，或者由三组不同分子组成的制剂中：最佳比例的油、表面活性剂和助表面活性剂或溶剂。在与水性介质接触时自发形成乳液颗粒需要适量的每组。能够通过光学显微镜或动态/激光散射技术评估SELF在水性介质中的分散尺寸。肉眼可以仅通过外观(透明度、半透明度或浊度)来区分这些颗粒范围中的一些[8]。

含有自乳化制剂的口服剂型

胶囊填充是用于包封用于口服途径递送的液体或半固体自乳化(SE)制剂的最简单且最常用的技术。例如通过不同的固化技术(例如吸附到固体载体上、喷雾干燥、熔融挤出、纳米颗粒技术)将液体/半固体SE成分掺入粉末/纳米颗粒中，近年来已经出现了其它固体SE剂型。然而，SEDDS通常仅限于液体剂型，因为SEDDS中使用的许多赋形剂在室温下不是固体[9]。

用于口服施用的商购脂质类产品的示例是(GlaxoSmithKline)、(Roche)、(Bayer)和其它几种[10]。数据清楚地表明，尽管学术界和工业界的多种优势和广泛的研究工作，但目前市场上很少有商业上成功的产品。

作为沉淀抑制剂的聚合物

在固体分散体或脂质类制剂中包括的某些聚合物能够在媒介物分散和/或消化后保持药物过饱和，从而导致生物利用度和暴露可变性的改善。

SEDDS分散在水溶液中时能够形成乳液。然而，当将药物从乳液中释放时，由于溶解度降低经常发生沉淀，从而导致药物溶解和体内吸收降低。因此，在将SMEDDS与水溶液混合时抑制药物沉淀是设计这些制剂的关键考虑因素。

过饱和过程能够使药物溶解保持在平衡溶解度以上而不沉淀。溶液中的高能量形式的药物(与结晶粉末相比)产生具有增加的化学势的过饱和状态。因此，它是一个热力学不稳定的系统。当过饱和药物递送系统在吸收部位存在足够长的时间段时，由过饱和状态产生的较高药物浓度可以增强药物吸收。亲水性聚合物(如羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))能够作为沉淀抑制剂用于自乳化药物递送系统(SEDDS)和自微乳化药物递送系统(SEDDS)制剂中以形成过饱和的自乳化药物递送系统。

当SEDDS或SMEDDS与胃肠(GI)道的含水环境接触时，首先将制剂乳化，并立即形成乳液或微乳液。药物可以游离形式被溶解或掺入到乳液或微乳液液滴中。沉淀抑制剂可以增加游离药物或药物在微乳液中的溶解度，并进一步增加药物穿过肠膜的浓度梯度，这可以显著改善药物的水溶解度并增强口服吸收[11]。

大麻素

大麻中的主要大麻素是Δ-9-四氢大麻酚(Δ9-THC，THC)、大麻酚(CBN)、大麻二酚(CBD)、大麻萜酚(CBG)、大麻环萜酚(CBC)、四氢次大麻酚(THCV)和许多其它大麻素。这些和其它大麻素的相对丰度可以根据许多因素而变化，例如大麻品种、土壤和气候条件以及栽培技术[1]。

医疗用途

大麻和大麻素的医疗用途包括研究批准的用途和标签外用途[1-4]。除其它外，这些医疗用途包括治疗与AIDS患者体重减轻相关的厌食症，与癌症化疗相关的恶心和呕吐，疼痛，焦虑，抑郁，肌肉痉挛，关节炎和风湿病，多发性硬化症和其它神经肌肉炎性障碍，炎症性肠疾病(如克罗恩疾病和结肠炎)，创伤后应激障碍(PTSD)和癫痫发作。

医疗大麻的益处可归因于与内源性大麻素系统的结合。这具有许多作用，包括调节免疫系统，促进神经可塑性、情绪和认知调节(包括学习)以及动机、食欲、血管功能和消化功能。大麻二酚(CBD)影响大量其它靶标(包括离子通道、受体和酶)的活性[1]。临床前研究结果表明，CBD具有抗炎、镇痛、抗恶心、止吐、抗精神病、抗缺血、抗焦虑和抗癫痫样作用[1]。

脂质类大麻素制剂

膳食脂肪和脂质类药学赋形剂的使用在含有大麻的食物和大麻类药物制剂的制备中是常见的。绝大多数大麻烹饪食谱涉及使用膳食脂类(全脂牛奶、黄油或植物油)来制备这些含有大麻的食物。THC和CBD的口服制剂(分别为和)含有芝麻油，其主要由长链甘油三酯组成。

使用方法

吸食的大麻

与口服施用相比，吸食大麻导致更快的起效(在几分钟内)，更高的大麻素血液水平和更短的药效作用持续时间。吸食大麻是最丰富的施用形式，对急性疾病状态有效。虽然起效很快，但有效水平下降也很快，因此缓解作用不会持续[1]。

从大麻香烟吸收/递送的大麻素的量不均匀且可变，并且取决于植物材料的来源和香烟的组成，以及受试者使用的吸食效率和方法、吸入深度、抽吸持续时间和屏气。这种控制剂量的缺乏可能降低临床疗效或引起副作用，并且也可能在大麻或THC蒸发后发生。

已经探索了大麻的蒸发[1]或吸入大麻作为吸食的替代方案。蒸发的潜在优势包括形成较少量的有毒副产物，例如一氧化碳、多环芳烃(PAH)和焦油，以及从大麻材料中更有效地提取Δ9-THC。

口服

与吸食相比，通过口服剂型(胶囊、片剂)施用或通过摄入含有大麻的食物(例如黄油、油、布朗尼蛋糕、饼干等)口服使用大麻或大麻素可导致起效较慢，大麻素和/或其活性代谢物的血液峰值水平较低，药效作用持续时间较长[1]。

对于口服施用的处方大麻素药物，例如合成的Δ9-THC(屈大麻酚，以销售)，由于广泛的THC首过代谢和水难溶性，仅约10-20％的施用剂量进入体循环[1]。目前施用形式的其它缺点是这些制剂的长T_max-值，对于和(大麻隆)的范围为1至4小时。达到最大浓度的长时间对于按需对症治疗可能是不利的。口服屈大麻酚制剂(如)具有不同的药代动力学，因为在先前的研究中观察到峰值血浆浓度变化从150％到200％[1]。

口腔粘膜

在单次口腔粘膜施用nabiximol(四次喷雾总共10.8mgΔ9-THC和10mg CBD)后，THC(～5.5ng/mL)和CBD(～3ng/mL)的平均峰值血浆浓度通常在2-4小时内发生，尽管峰值大麻素血浆浓度和发作时间以及作用峰值存在广泛的个体差异[1]。

当口腔粘膜施用时，Δ9-THC和其它大麻素的血液水平低于吸入相同剂量的吸食的大麻所达到的血液水平，但Δ9-THC血液水平与口服施用屈大麻酚所见的相当[1]。

局部的大麻素是高度疏水的，使得在皮肤水层中的转运是扩散过程中的限速步骤[1]。没有关于经皮吸收含有大麻的软膏、乳膏或洗剂的临床研究。然而，一些研究已经开始使用皮肤贴片透皮递送合成和天然大麻素[1]。

代谢

大多数大麻素代谢发生在肝脏中，并且根据施用途径，不同的代谢物占优势。

Δ9-THC被异生质代谢细胞色素P450(CYP)混合功能氧化酶2C9、2C19和3A4氧化。Δ9-THC的主要初始代谢产物(肝脏首过)是其活性代谢物11-羟基Δ9-THC以及非活性11-去甲-9-羧基Δ9-THC(THC-COOH)，人血浆和尿液中最丰富的代谢物。

施用口服剂量的Δ9-THC后，THC和11-羟基-Δ9-THC以大约相等的浓度存在于血浆中。通过口服施用获得的活性11-羟基代谢物的血浆水平比吸食时所见的血浆水平高约三倍。由于肠肝循环，经常观察到两个THC峰。CBD经历肝脏首过代谢至7-OH-CBD。CBD被广泛代谢，尿液中已鉴定出超过33种代谢物。

短半衰期

从血浆中消除口服大麻素是双相的，初始半衰期为大约4小时。

可以使用具有约2-4小时的初始(α)半衰期的双隔室模型来描述合成THC(屈大麻酚)的消除阶段。

从(口腔粘膜喷雾，每100微升喷雾含有2.7mg THC和2.5mg CBD)的临床研究中，非隔室PK分析显示，在施用总量5或10mg THC和CBD后，血浆中的一级终端消除半衰期对于THC分别为1.94或3.72小时，对于CBD分别为5.28或6.39小时。

比较舌下和口服制剂后THC的药代动力学参数的研究发现，舌下制剂的THC半衰期为279分钟，口服制剂的THC半衰期为196-318分钟[5]。

基于上述，目前使用大麻和用大麻治疗的方法具有主要缺点，包括作用持续时间短、起效延迟(滞后时间)、生物利用度低、暴露的可变性低、剂量可变性低、狭窄的治疗窗口和与峰值水平相关的不良事件、与口腔伤口使用方法有关的不良反应、与吸食有关的不良味道和不良反应以及频繁的每日施用。

发明内容

在第一方面，本文公开了一种用于口服施用的胃滞留药物递送装置，该装置配置成从用于口服摄入的折叠构型展开到用于胃滞留的展开构型，该装置包含：(a)包含聚合物载体的含药物层，所述载体包含至少一种成膜聚合物和至少一种乳化药物；(b)聚合物框架构件，其配置成用于赋予装置机械强度以足够使得在装置展开时保持所述展开构型以提供胃滞留，所述聚合物框架构件容纳所述含乳化药物层；和(c)一个或两个聚合物溶胀膜，每个膜至少部分地覆盖容纳在所述框架构件内的含乳化药物层的两个面中的一者，至少一个所述溶胀膜任选地包含孔。

在所述胃滞留药物递送装置的实施方式中，所述至少一种乳化的一种药物可以是所述药物在药学上可接受的乳化剂中的乳液形式。所述乳化剂可以是油、甘油酯、水不溶性表面活性剂、水溶性表面活性剂或助溶剂中的至少一种或其至少两种的任何混合物。

在所述胃滞留药物递送装置中，所述成膜聚合物与所述乳液之间的重量比可为约1：2至约20：1。所述至少一种药学活性药物与所述乳化剂之间的重量比可为约2：1至约1：20。

在所述胃滞留药物递送装置的实施方式中，所述至少一种药物具有log P>2。

在所述胃滞留药物递送装置的具体实施方式中，所述至少一种药物是药学活性大麻素或至少两种药学活性大麻素或药学活性大麻提取物的混合物。

在一些实施方式中，所述胃滞留药物递送装置还任选地包含至少一个用于所述至少一种药物立即释放(IR)的含乳化药物的聚合物层(IR层)，其至少部分地覆盖一个所述溶胀膜，所述至少一个IR层包含：(1)至少一种药学上可接受的成膜聚合物和(2)至少一种药学活性乳化药物。在一些这样的实施方式中，所述胃滞留药物递送装置包含两个含药物的IR层，每个所述IR层至少部分地覆盖一个所述溶胀膜。

在一些具体实施方式中，在所述胃滞留药物递送装置中，所述至少一种药学活性乳化药物和所述至少一种成膜聚合物可以基本均匀地分布在整个所述聚合物载体中。在另外的实施方式中，在所述胃滞留药物递送装置中，包含在所述至少一个IR层中的所述至少一种药学活性乳化药物和包含在所述至少一个IR层中的所述至少一种成膜聚合物可以基本上均匀地分布在整个所述至少一个IR层中。

在所述胃滞留药物递送装置的实施方式中，所述至少一种成膜聚合物可选自水溶性聚合物和部分或完全溶于水和有机溶剂两者的聚合物以及其至少两种的任何混合物。在所述胃滞留药物递送装置中，所述聚合物载体还任选地包含药学上可接受的增塑剂和药学上可接受的抗氧化剂中的至少一种。另外，所述聚合物载体还可包含至少一种药学上可接受的溶胀聚合物。所述至少一种成膜聚合物可以是聚维酮、交联聚维酮、羟丙基纤维素、聚环氧乙烯、氨基甲基丙烯酸酯共聚物NF、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物中的任一种以及其至少两种的任何组合。所述增塑剂可以是聚乙二醇、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、甘油酯、短链甘油三酯、中链甘油三酯、长链甘油三酯、橄榄油、氢化蓖麻油、三乙酸甘油酯，硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、癸二酸二丁酯、脂肪醇、脂肪酸、聚乙二醇化脂肪醇和聚乙二醇化脂肪酸、磷脂、山梨聚糖衍生物、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、氢化蓖麻油衍生物、甘油、丙二醇中的任一种以及其至少两种的组合。所述溶胀聚合物可以是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚环氧乙烯、羧甲基纤维素、树胶、蛋白质中的任一种以及其至少两种的任何组合。

在所述胃滞留药物递送装置中，所述至少一个IR层还可包含填料、表面活性材料、崩解剂、抗氧化剂中的至少一种或其任何两种的组合。所述两个IR层还包含增塑剂、填料、表面活性材料、崩解剂、抗氧化剂中的至少一种材料或其至少两种的任何组合。所述IR层中的所述增塑剂可以是聚乙二醇、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、甘油酯、短链甘油三酯、中链甘油三酯、长链甘油三酯、橄榄油、氢化蓖麻油、三乙酸甘油酯，硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、癸二酸二丁酯、脂肪醇、脂肪酸、聚乙二醇化脂肪醇和聚乙二醇化脂肪酸、磷脂、山梨聚糖衍生物、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、氢化蓖麻油衍生物、甘油、丙二醇中的任一种以及其至少两种的组合。所述IR层中的所述崩解剂可以是微晶纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、淀粉及其衍生物、波拉克林中的任一种或其任何两种的混合物。

在所述胃滞留药物递送装置中，所述溶胀膜可各自包含可溶性聚合物和不能立即溶于胃介质中的聚合物的至少一种聚合物组合。所述可溶性聚合物可以是羟丙基纤维素、明胶、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素和聚环氧乙烯中的任一种。不能立即溶于胃液的包含在所述溶胀膜中的所述聚合物可以是甲基丙烯酸共聚物NF、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、邻苯二甲酸乙酸乙烯酯中的任一种或其至少两种的任何合适混合物。

在所述胃滞留药物递送装置中，所述聚合物框架构件可包含不能立即溶于胃液的至少一种聚合物，所述聚合物可为可降解肠溶聚合物，其在pH小于5.5时基本上不溶解。不能立即溶于胃液中的包含在所述聚合物框架构件中的所述聚合物是邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、邻苯二甲酸乙酸乙烯酯和甲基丙烯酸共聚物NF中的任一种或其至少两种的任何合适混合物。

所述框架构件还可包含增塑剂。所述增塑剂可以是聚乙二醇中的任一种或两种或更多种不同分子量的聚乙二醇的混合物，例如PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 540、PEG600、PEG 800、PEG 1000、PEG 1450、PEG 1540、PEG 3350、PEG 4000、PEG 4500、PEG 6000和PEG 8000以及PEG 20000中的任一种，并且其中，所述增塑剂任选地包括泊洛沙姆、中链甘油三酯、甘油、甘油酯、聚山梨醇酯、山梨聚糖衍生物、柠檬酸酯、癸二酸二丁酯、脂肪醇(如鲸蜡醇)、脂肪酸(如硬脂酸)、丙二醇或上述的组合，优选地，增塑剂是聚乙二醇和其两种或更多种不同分子量的PEG的混合物，例如PEG 400和PEG 20000的混合物。

在所述胃滞留药物递送装置的实施方式中，所述孔设置在一个所述溶胀膜上。在其它实施方式中，所述孔设置在两个所述溶胀膜上。

在所述胃滞留药物递送装置的实施方式中，所述装置还可包含覆盖至少一个所述溶胀膜的抗粘附层。在另外实施方式中，所述胃滞留药物递送装置还可包含至少部分地覆盖所述至少一个IR层的抗粘附层。

在所述胃滞留药物递送装置的实施方式中，所述至少一个溶胀膜包含合适数量的相同或不同的所述孔，并且每个所述孔具有合适尺寸、合适分布图案和/或合适形状中的一个或多个。例如，所述孔可以均匀地分布在相应的至少一个所述溶胀膜上。在其它实施方式中，所述孔设置在两个所述溶胀膜上，并且一个所述溶胀膜的所述孔相对于另一个所述溶胀膜的所述孔交错排列。每个所述溶胀膜可包含例如2至24个，特别是8至24个所述孔。每个所述孔可以具有在0.3mm和2.5mm之间的直径或宽度。

在所述胃滞留药物递送装置的实施方式中，所述两个溶胀膜与所述含药物层共同延伸。

将所述乳化药物以乳化形式从所述胃滞留药物递送装置中释放。

在本发明第一方面的所述胃滞留药物递送装置的实施方式中，所述药物是药学活性大麻素或至少两种药学活性大麻素或药学上可接受的大麻提取物的混合物。

在一些实施方式中，在所述折叠构型中，通过折叠将所述胃滞留药物递送装置折叠成多个褶皱，每个折叠限定在相邻的一对所述褶皱之间。特别地，处于其所述折叠构型的所述胃滞留药物递送装置可含在胶囊中。

在本公开的第二方面，本文公开了药物剂量单位，其包含所述第一方面中本文公开的胃滞留药物递送装置和胶囊，其中，处于其折叠构型的所述药物递送装置含在所述胶囊中。在具体实施方式中，例如在所述装置不包含IR层时，所述胶囊还可含有所述至少一种药物在药学上可接受的乳化剂中的乳液。包含在所述装置中的所述剂量单位包含治疗有效量的所述至少一种乳化药物，其且以所述乳液存在时还含在所述胶囊中。在一些实施方式中，所述乳化药物是乳化的药学活性大麻素或药学活性大麻提取物中的至少一种。

在所公开的所述第二方面的药物剂量单位中，递送装置可包含总共约1至约350mg的所述至少一种药学活性大麻素或至少两种药学活性大麻素或药学活性大麻的混合物。

在所述药物剂量单位中，所述至少一种乳化药物活性大麻素或至少两种药学活性大麻素或药物活性大麻提取物的乳化混合物可以分布在所述聚合物载体和所述至少一个IR层或者含在所述胶囊中的所述油中的所述大麻素的所述乳液(如果存在)之间。

在所述药物剂量单位中，所述至少两种药学活性大麻素的乳化混合物可包含比例为约20：1至约1：20的THC和CBD。所述成膜聚合物与所述至少一种乳化药物活性大麻素或药物活性大麻提取物之间的重量比为约1：2至约20：1。所述药物活性大麻素或至少两种药学活性大麻素或药物活性大麻提取物的混合物与乳化其的乳化剂之间的比例可以在2：1至1：20之间。

在所述药物剂量单位的实施方式中，递送装置可包含总共约1至约350mg的THC和CBD的混合物，其以约1：10至约10：1的比例分布在所述聚合物载体和所述至少一个IR层之间，所述聚合物载体中和所述至少一个IR层中的THC：CBD比例可以相同或不同地为约1：20至约20：1。

在所述药物剂量单位的一些实施方式中，所述聚合物载体可包含一种特定的大麻素，或其间具有合适比例的至少两种特定大麻素的混合物，并且所述至少一个IR层(相应的所述胶囊中的所述药物乳液)可包含相同或不同的一种特定大麻素或其间具有合适比例的所述至少两种特定大麻素的混合物，所述聚合物载体和所述至少一个IR层(相应的所述胶囊中的所述药物乳液)中的至少两种大麻素之间的比例相同或不同。

在进一步第三方面，本文公开了用于口服施用药学活性大麻素或至少两种药学活性大麻素或大麻提取物的混合物的药物剂量单位，其包含：(A)胃滞留大麻素递送装置，该装置配置成从用于口服摄入的折叠构型展开到用于胃滞留的展开构型，该装置包含：(a)包含聚合物载体的含大麻素层，所述载体包含至少一种成膜聚合物和至少一种药学活性大麻素或大麻素释放提取物制剂；(b)聚合物框架构件，其配置成用于赋予装置机械强度以足够使得在装置展开时保持所述展开构型以提供胃滞留，所述聚合物框架构件容纳所述含大麻素层；和(c)一个或两个聚合物溶胀膜，每个膜至少部分地覆盖容纳在所述框架构件内的含大麻素层的两个面中的一者，至少一个所述溶胀膜任选地包含孔；和(B)胶囊；其中，将处于其折叠构型的所述大麻素递送装置含在所述胶囊中。

在本公开的进一步第四方面，公开了用于口服施用药学活性大麻素或至少两种药学活性大麻素或大麻提取物的混合物的药物剂量单位，其包含：(A)胃滞留大麻素递送装置，该装置配置成从用于口服摄入的折叠构型展开到用于胃滞留的展开构型，该装置包含：(a)包含聚合物支撑件的含大麻素层，所述支撑件包含选自不能立即溶于胃液的可降解亲水性聚合物(在pH小于5.5时基本上不溶解的可降解肠溶聚合物)中的至少一种合适聚合物或其任何混合物，和至少一种药学活性大麻素或大麻素释放制剂，其中，聚合物支撑件配置成用于赋予装置机械强度以足够使得在装置展开时保持所述展开构型以提供胃滞留；和(b)一个或两个聚合物溶胀膜，每个膜至少部分地覆盖含大麻素层的两个面中的一者，至少一个所述溶胀膜任选地包含孔；和(B)胶囊；其中，将处于其折叠构型的所述大麻素递送装置含在所述胶囊中。

在一些实施方式中，根据本发明的所述第三或第四方面的所述药物剂量单位还可任选地包含至少一个用于大麻素的立即释放(IR)的含大麻素的聚合物层(IR层)，其至少部分地覆盖一个所述溶胀膜，所述至少一个IR层包含：(1)至少一种药学上可接受的成膜聚合物和(2)至少一种药学活性大麻素或大麻素释放制剂。在一些实施方式中，所述药物剂量单位包含两个所述含大麻素的IR层，每个所述IR层至少部分地覆盖一个所述溶胀膜。

在根据本公开的所述第三或第四方面的药物剂量单位的实施方式中，所述至少一种药学活性大麻素或大麻提取物和所述至少一种成膜聚合物基本上均匀地分布在整个所述聚合物载体(相应的整个所述聚合物支撑件)中。在一些实施方式中，所述药学活性大麻素或大麻提取物和所述至少一种成膜聚合物基本上均匀地分布在整个所述至少一个IR层中。

在根据本公开的所述第三或第四方面的药物剂量单位的实施方式中，所述至少一种成膜聚合物选自水溶性聚合物和部分或完全溶于水和有机溶剂两者的聚合物以及其至少两种的任何混合物。

在根据本公开的所述第三或第四方面的药物剂量单位的实施方式中，所述聚合物载体(相应的所述聚合物支撑件)还可任选地包含药学上可接受的增塑剂、抗氧化剂、增溶剂和药学上可接受的碱性物质或碱试剂(例如药学上可接受的金属氢氧化物、盐或缓冲剂)中的至少一种。

在根据本公开的所述第三或第四方面的药物剂量单位的实施方式中，所述IR层还可包含增塑剂，所述增塑剂与包含在所述聚合物载体(相应的聚合物支撑件)中的所述增塑剂相同或不同。

在根据本公开的所述第三或第四方面的药物剂量单位的实施方式中，所述聚合物载体(相应的聚合物支撑件)还可包含至少一种药学上可接受的溶胀聚合物。

在根据本公开的所述第三或第四方面的药物剂量单位的实施方式中，所述至少一种成膜聚合物是聚维酮、交联聚维酮、羟丙基纤维素、聚环氧乙烯、氨基甲基丙烯酸酯共聚物NF、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物中的任一种以及其至少两种的任何组合。

在根据本公开的所述第三或第四方面的药物剂量单位的实施方式中，所述增塑剂可以是聚乙二醇、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、甘油酯、短链甘油三酯、中链甘油三酯、长链甘油三酯、橄榄油、氢化蓖麻油、三乙酸甘油酯，硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、癸二酸二丁酯、脂肪醇、脂肪酸、聚乙二醇化脂肪醇和聚乙二醇化脂肪酸、磷脂、山梨聚糖衍生物、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、氢化蓖麻油衍生物、甘油、丙二醇中的任一种以及其至少两种的组合。

在根据本公开的所述第三或第四方面的药物剂量单位的实施方式中，所述溶胀聚合物可以是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚环氧乙烯、羧甲基纤维素、树胶、蛋白质中的任一种以及其至少两种的任何组合。

在根据本公开的所述第三或第四方面的药物剂量单位的实施方式中，所述IR层还可包含填料、表面活性材料、崩解剂、抗氧化剂、脂质中的至少一种或其任何两种的组合。

在根据本公开的所述第三或第四方面的药物剂量单位的实施方式中，所述溶胀膜可各自包含可溶性聚合物和不能立即溶于胃介质中的聚合物的至少一种聚合物组合。所述可溶性聚合物可以是羟丙基纤维素、明胶、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素和聚环氧乙烯中的任一种。不能立即溶于胃液的包含在所述溶胀膜中的所述聚合物可以是甲基丙烯酸共聚物NF、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、邻苯二甲酸乙酸乙烯酯中的任一种或其至少两种的任何合适混合物。

在根据本公开的所述第三或第四方面的药物剂量单位的实施方式中，所述两个IR层还可包含增塑剂、填料、表面活性材料、崩解剂、脂质中的至少一种材料或其至少两种的组合。所述IR层中的所述增塑剂可以是聚乙二醇、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、甘油酯、短链甘油三酯、中链甘油三酯、长链甘油三酯、橄榄油、氢化蓖麻油、三乙酸甘油酯，硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、癸二酸二丁酯、脂肪醇、脂肪酸、聚乙二醇化脂肪醇和聚乙二醇化脂肪酸、磷脂、山梨聚糖衍生物、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、氢化蓖麻油衍生物、甘油、丙二醇中的任一种以及其至少两种的组合。所述IR层中的所述崩解剂可以是微晶纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、淀粉及其衍生物、波拉克林中的任一种或其任何两种的混合物。所述脂质可以是聚山梨醇酯、山梨聚糖衍生物、十二烷基硫酸钠、氢化蓖麻油及其衍生物或甘油三酯中的任一种。

在根据本公开的所述第三方面的药物剂量单位的实施方式中，所述聚合物框架构件可包含不能立即溶于胃液的至少一种聚合物，例如可降解肠溶聚合物，其在pH小于5.5时基本上不溶解。不能立即溶于胃液中的包含在所述聚合物框架构件中的所述聚合物可以是例如邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、邻苯二甲酸乙酸乙烯酯和甲基丙烯酸共聚物NF中的任一种或其至少两种的任何合适混合物。

在根据本公开的所述第三方面的药物剂量单位的实施方式中，所述框架构件还可包含增塑剂，例如聚乙二醇中的任一种或两种或更多种不同分子量的聚乙二醇的混合物，例如PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 540、PEG 600、PEG 800、PEG 1000、PEG 1450、PEG1540、PEG 3350、PEG 4000、PEG 4500、PEG 6000和PEG 8000以及PEG 20000中的任一种，并且其中，所述增塑剂任选地包括泊洛沙姆、中链甘油三酯、甘油、甘油酯、聚山梨醇酯、山梨聚糖衍生物、柠檬酸酯、癸二酸二丁酯、脂肪醇(如鲸蜡醇)、脂肪酸(如硬脂酸)、丙二醇或上述的组合，优选地，增塑剂是聚乙二醇和其两种或更多种不同分子量的PEG的混合物，例如PEG 400和PEG 20000的混合物。

在根据本公开的所述第四方面的药物剂量单位的实施方式中，不能立即溶于胃液的包含在所述聚合物支撑件中的所述可降解亲水性聚合物可以是羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烯和甲基纤维素中的任一种。pH小于5.5时基本上不溶的包含在所述聚合物支撑件中的所述可降解肠溶聚合物可以是聚甲基丙烯酸酯共聚物、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素中的任一种。所述聚合物支撑件还可包含填料、崩解剂、表面活性剂、另外的增塑剂和至少一种其它加工助剂。

在根据本公开的所述第三或第四方面的药物剂量单位的实施方式中，所述孔设置在一个所述溶胀膜上或在两个所述溶胀膜上。每个所述至少一个溶胀膜可包含合适数量的相同或不同的所述孔，并且每个所述孔具有合适尺寸、合适分布图案和/或合适形状中一个或多个。所述孔可以均匀地分布在相应的至少一个所述溶胀膜上。在一些实施方式中，所述孔可设置在两个所述溶胀膜上，并且其中一个所述溶胀膜的所述孔相对于另一个所述溶胀膜的所述孔交错排列。在一些实施方式中，每个所述溶胀膜可包含2至24个，特别是8至24个所述孔。每个所述孔可以具有在0.3mm和2.5mm之间的直径或宽度。

在根据本公开的所述第三或第四方面的药物剂量单位的实施方式中，所述装置还包含覆盖至少一个所述溶胀膜的抗粘附层。所述装置还可包含至少部分地覆盖所述至少一个IR层的抗粘附层。

在根据本公开的所述第三或第四方面的药物剂量单位的实施方式中，其中，所述两个溶胀膜与所述含大麻素层共同延伸。

在根据本公开的所述第三或第四方面的药物剂量单位的实施方式中，所述胶囊配置成暴露于胃环境中时在胃环境中崩解。

在根据本公开的所述第三或第四方面的药物剂量单位的实施方式中，其中，递送装置包含总共约1至约350mg的所述药学活性大麻素或至少两种大麻素的混合物。

在根据本公开的所述第三或第四方面的药物剂量单位的实施方式中，递送装置可包含总共约1至约350mg的所述药学活性大麻素或至少两种大麻素或所述大麻提取物的混合物，其分布在所述聚合物载体(相应的聚合物支撑件)和所述至少一个IR层之间。所述至少两种大麻素的药学活性混合物可包含比例为约20：1至约1：20的THC和CBD。在一些具体实施方式中，递送装置可包含总共约1至约350mg的THC和CBD的混合物，其以约1：10至约10：1的比例分布在所述聚合物载体或聚合物支撑件和所述至少一个IR层之间，其中，所述聚合物载体或聚合物支撑件中和所述至少一个IR层中的THC：CBD比例相同或不同。

在根据本公开的所述第三或第四方面的药物剂量单位的一些实施方式中，所述聚合物载体(或相应的聚合物支撑件)可包含一种定义的大麻素(例如THC或CBD)或定义的至少两种大麻素的混合物(例如其间有适当比例的THC和CBD)，并且所述至少一个IR层包含相同或不同的一种定义的大麻素或其间有适当比例的定义的至少两种大麻素的混合物，其中，所述聚合物载体或聚合物支撑件中和所述至少一个IR层中的至少两种大麻素之间的比例相同或不同。

在根据本公开的所述第三方面的药物剂量单位的实施方式中，所述聚合物载体可包含三种不同的连续层压聚合物膜，即包含至少一种大麻素的第一聚合物膜、包含至少一种大麻素的第二聚合物膜和作为不含药物的聚合物膜的第三聚合物膜，其中，所述第三聚合物膜位于所述第一聚合物膜和第二聚合物膜之间，并且其中，包含在所述第一聚合物膜中的所述至少一种大麻素和包含在所述第二聚合物膜中的所述至少一种大麻素相同或不同。每个所述第一聚合物膜和第二聚合物膜可以以控释速率释放包含在其中的所述至少一种大麻素或大麻提取物，其中，来自每种所述第一大麻素和第二大麻素的所述至少一种大麻素的控释速率是类似或不同的释放速率。

在根据本公开的所述第四方面的药物剂量单位的实施方式中，所述聚合物支撑件可包含三种不同的连续层压聚合物膜，即包含至少一种大麻素的第一聚合物膜、包含至少一种大麻素的第二聚合物膜和作为惰性不含药物的聚合物膜的第三聚合物膜，其中，所述第三聚合物膜位于所述第一聚合物膜和第二聚合物膜之间，并且其中，包含在所述第一聚合物膜中的所述至少一种大麻素和包含在所述第二聚合物膜中的所述至少一种大麻素相同或不同。每个所述第一聚合物膜和第二聚合物膜可以以控释速率释放包含在其中的所述至少一种大麻素，其中，来自每种所述第一大麻素和第二大麻素的所述至少一种大麻素的控释速率是类似或不同的释放速率。

在根据本公开的所述第三或第四方面的药物剂量单位的实施方式中，在折叠构型中，通过折叠可以将所述装置折叠成多个褶皱，每个折叠限定在相邻的一对所述褶皱之间。

根据本公开的所述第三或第四方面的药物剂量单位的实施方式涉及一种用于口服施用药学活性大麻素或至少两种药学活性大麻素的混合物的药物剂量单位，其包含折叠成胶囊的胃滞留大麻素递送装置。在一些实施方式中，例如在所述递送装置不包含IR层时，所述胶囊还可含有所述至少一种大麻素或大麻提取物在药学上可接受的乳化剂中的乳液。

在进一步第五方面，本文公开了一种用于口服摄入的胃滞留药物递送剂型，其具有用于口服摄入的第一构型和用于胃滞留的第二构型，所述装置包含控释功能构件，所述构件包含乳化形式的药物。在一些实施方式中，该胃滞留药物递送装置还可任选地包含用于立即释放乳化药物的功能构件，所述乳化药物与所述控释功能构件中含有的所述药物相同或不同。

本公开的第五方面的在所述第一构型中可摄取的胃滞留药物递送装置配置成在暴露于胃液时呈现所述第二构型。该装置还可以配置成使得保持所述第二构型以提供胃滞留。例如，该装置可包含用于保持所述第二构型的装置以提供胃滞留。

在一些实施方式中，根据本公开的第五方面的胃滞留药物递送装置，以控释速率或组合的控释速率和即时释放速率从所述装置中释放所述药物。在具体实施方式中，可以在药学上可接受的乳化剂中乳化所述药物，例如但不限于油、甘油酯、水不溶性表面活性剂、水溶性表面活性剂或助溶剂中的任一种或其至少两种的任何混合物。以乳化形式释放所述乳化药物。

在根据本公开的该第五方面的胃滞留药物递送装置的具体实施方式中，所述药物是具有log P>2的药物。在该第五方面的一些具体实施方式中，所述药物是至少一种药学活性大麻素和/或大麻提取物。

根据本公开的该第五方面的用于口服摄入的处于所述第一构型的胃滞留药物递送装置可含在胶囊中。所述胶囊还可含有至少一种药学活性药物在药学上可接受的乳化剂中的乳液，所述药学活性药物与所述控释功能构件中的所述至少一种药物相同或不同。

在本公开的所有方面和实施方式中，所公开的胃滞留药物递送装置或药物剂量单位(其中药物是至少一种大麻素或大麻提取物)可用于治疗、缓解和预防对有需要的受试者中大麻素疗法有反应的疾病、障碍或病症恶化中任一种的方法中，所述方法包括向所述患者口服施用所述胃滞留药物递送装置或药物剂量单位。

所述对大麻素疗法有反应的疾病、障碍或病症可以是与AIDS患者体重减轻相关的厌食症，与癌症化疗相关的恶心和呕吐，疼痛，焦虑，抑郁，肌肉痉挛，关节炎和风湿病，多发性硬化症和其它神经肌肉炎性障碍，炎症性肠疾病(如克罗恩疾病和结肠炎)，创伤后应激障碍(PTSD)或癫痫发作，帕金森病，脊髓损伤，纤维肌痛，阿尔茨海默病和痴呆症或任何其它对大麻素疗法有反应的病症中的任一种。

本公开还涉及用于治疗、缓解和预防对有需要的受试者中大麻素疗法有反应的疾病、障碍或病症恶化中任一种的方法，所述方法包括向所述患者口服施用根据本文公开的所有方面和实施方式的胃滞留药物递送装置或药物剂量单位。

在所公开的方法中，所述对大麻素疗法有反应的疾病、障碍或病症可以是与艾滋病(AIDS)患者体重减轻相关的厌食症，与癌症化疗相关的恶心和呕吐，疼痛，焦虑，抑郁，肌肉痉挛，关节炎和风湿病，多发性硬化症和其它神经肌肉炎性障碍，炎症性肠疾病(如克罗恩疾病和结肠炎)，创伤后应激障碍(PTSD)或癫痫发作，帕金森病，脊髓损伤，纤维肌痛，阿尔茨海默病和痴呆症或任何其它对大麻素疗法有反应的病症中的任一种。

本公开还涉及一种用于在延长时间段内向有需要的受试者提供至少一种大麻素或至少两种大麻素和/或其活性代谢物的混合物的稳定治疗有效血浆水平和/或增加至少一种大麻素或至少两种大麻素的混合物的口服吸收时间的方法，所述方法包括向所述患者口服施用根据本文公开的所有方面和实施方式的胃滞留药物递送装置或药物剂量单位。

本公开还涉及一种通过向所述受试者施用根据所述第一、第二和第三方面及其实施方式的胃滞留装置或药物剂量单位增加有需要的受试者中具有log P>2的活性药物成分(API)的吸收时间的方法。

在本公开主题的所有方面和具体实施方式中，本公开的药物剂量单位的治疗方法和治疗用途可包含每天一次、两次、三次的剂型施用。

附图说明

为了更好地理解本文公开的主题并举例说明如何在实践中实施，现在参考附图仅通过非限制性示例描述实施方式，其中：

图1：实施例1的膜A的SEM照片

图2：实施例1的THC+CBD手风琴丸(Accordion Pill)的溶解测试

图3：实施例1溶解介质的Cytation 3显微镜检查，Cytation 3显微镜中的1小时(A)和8小时(B)

图4：实施例1的手风琴丸的溶解取样均匀性测试

图5：实施例2的膜C的SEM照片

图6：实施例2的THC+CBD手风琴丸的溶解测试

图7：实施例2的手风琴丸的溶解取样均匀性测试

图8：实施例2溶解介质的Cytation 3显微镜检查，Cytation 3显微镜中的1小时(A)和8小时(B)

图9：内膜A-CBD的乳液稳定性测试

图10：内膜A-THC的乳液稳定性测试

图11：内膜C-CBD的乳液稳定性测试

图12：内膜C-THC的乳液稳定性测试

图13：内膜A和内膜C的胶束尺寸分布

图14：各种内膜的胶束尺寸分布

图15：各种内膜的胶束尺寸分布

图16：CBD(脂质类溶液)溶解曲线

图17：维生素E(实施例9的手风琴丸)溶解曲线

图18：维生素E(实施例9的手风琴丸)胶束尺寸分布

图19：维生素E(实施例10的手风琴丸)溶解曲线

图20：维生素E(实施例10的手风琴丸)胶束尺寸分布

图21A：非诺贝特(实施例11的手风琴丸)溶解曲线

图21B：非诺贝特(实施例12的手风琴丸)溶解曲线

具体实施方式

大体上

在第一方面，本文公开了用于延长释放水难溶性药物的口服胃滞留药物递送装置和口服胃滞留药物剂型，其中，药物为乳化形式。所公开的递送装置和剂型改善了药物的生物利用度，延长了药物的吸收期(导致较低的峰值)，并且导致了延长时间段内稳定治疗有效和可靠的血浆水平。用所公开的延长释放递送装置和剂型治疗改善了药物药效作用的大小和持续时间，使治疗作用最大化并使任何负面副作用最小化。所公开的递送装置和剂型能够施用预定治疗剂量的药物并减少每日施用的次数，从而导致更好的患者依从性。

在第二方面，本文提供了用于延长释放大麻素的胃滞留口服制剂、递送装置和剂型。大麻素的延长释放可以显著延长药物的吸收期，导致较低的峰值并且导致延长时间段内稳定治疗可靠的血浆水平。用本文公开的大麻素的延长释放制剂递送装置和剂型治疗可以改善大麻素药效作用的大小和持续时间，使治疗作用最大化并使任何负面副作用最小化。重要地，这种制剂能够施用预定治疗的大麻素剂量并减少每日施用的次数。预定剂量的大麻素有助于防止过量和不期望的毒性作用。延长释放的大麻素制剂可以导致患者更好地接受治疗。

在进一步的第三方面，本文公开了用于口服摄入的胃滞留药物递送装置和胃滞留药物递送剂型，其具有用于口服摄入的第一构型和用于胃滞留的第二构型，所述装置或剂型包含控释或延长释放功能构件，所述功能构件包含乳化形式的药物。

因此，本文公开了乳化的水难溶性药物的口服胃滞留药物延长递送装置。在本公开的一些方面和实施方式中，所公开的胃滞留药物递送装置配置成折叠或压缩到口服施用的胶囊中。在这些方面和实施方式中，递送装置基本上是用于递送难溶性药物(包括大麻素)的胃滞留多层组件，其配置成以合适的构型折叠，例如但不限于手风琴构型(其在本文中也称为“褶皱构型”或“手风琴褶皱构型”)并且被压缩到/包装到口服胶囊中。在本领域中描述了这种手风琴褶皱构型的递送装置[6]。递送装置例如是本文所述的任何特定递送装置。所公开的递送装置可以配置成用于本身施用或者包含在口服药物剂型中。

本文公开了胃滞留药物剂型，其可以是用于口服施用的乳化的水难溶性的药物剂量单位形式。在本文公开的一些方面和实施方式中，药物剂型包含胃滞留药物递送装置，在一些如本文所公开的递送装置实施方式中，如本文所公开的，将其折叠或压缩到口服(口服的)施用的胶囊中。递送装置基本上可以是用于递送大麻素的胃滞留多层组件，其以合适的构型折叠，例如但不限于手风琴构型(其在本文中也称为“褶皱构型”或“手风琴褶皱构型”)并且被压缩到/包装到口服胶囊中。在所公开的剂型中包含的递送装置是例如本文所述的任何特定递送装置。

在本文公开的所有方面和实施方式中，本公开还提供用于水难溶性药物的特定递送系统，包括但不限于本文所定义的大麻素，即本文公开的此类药物的口服施用的胃滞留制剂，其中难溶性药物是乳化形式。所公开的水难溶性的药物制剂可以在较长的时间内提供药物的稳定血浆水平，延长药物的可用性，从而导致活性组份功效的潜在改善。所提出的药物递送系统可以使靶器官和组织连续且有效地暴露于药物，该制剂是胃滞留的，可长时间在胃中释放药物。所公开的药物递送系统可以改善治疗功效，同时减少每日剂量的次数。所公开的药物递送系统提供预定剂量的活性药物的使用。重要地，根据本公开的所有方面和实施方式的药物递送装置在活性成分的释放速率方面可以是通用的。主要地，虽然释放是控释或延长释放，但可以通过递送装置的特定特征来控制其速率，例如根据本公开的方面和实施方式的胃滞留多层递送装置。这些特征可以是药物的负载、药物乳液例如特定乳液制剂的特征，API：乳化剂比例、胶束尺寸、各层中水凝胶的负载、几何形状和结构以及层的结构，如下所述。控释可以伴随立即释放所公开的递送装置中含有的剂量的一部分。

本文还公开了药物剂型，例如大麻素的剂量单位剂型。基本上，如本文公开的药物剂型包含胃滞留的大麻素/递送装置，其被折叠或压缩到口服施用的胶囊中。在本文公开的一些方面和实施方式中，大麻素/递送装置基本上是用于递送大麻素的胃滞留多层组件，其以合适的构型被折叠，例如但不限于手风琴构型(其在本文中也称为“褶皱构型”或“手风琴褶皱构型”)并且被压缩到/包装到口服胶囊中。大麻素递送装置是例如本文所述的任何特定大麻素/递送装置。

本公开还提供了大麻素的特定递送系统，即本文公开的口服施用的大麻素胃滞留制剂。所公开的大麻素制剂可以在较长的时间内提供大麻素药物的稳定血浆水平，延长药物的可用性，从而导致活性组份功效的潜在改善。所提出的大麻素递送系统可以使靶器官和组织连续且有效地暴露于药物，该制剂是胃滞留的，可长时间在胃中释放药物。所公开的大麻素递送系统可以改善治疗功效，同时减少每日剂量的次数。此外，所公开的大麻素递送系统可提供预定剂量的活性大麻素成分的使用。重要地，根据本公开的药物递送装置在活性成分的释放速率方面可以是通用的。主要地，虽然释放是控释的，但可以通过包含根据本公开的胃滞留递送装置的多层系统的特定特征来控制其速率。这些特征可以是药物的负载、各层中水凝胶的负载，它们的几何形状和结构，如下所述。控释可以伴随立即释放所公开的递送装置中含有的剂量的一部分。

定义

本文可互换使用的术语“药物”，“活性物质”，“API”(活性药物成分)或“活性组分”或“活性成分”是指提供给患者治疗/生理作用的药物活性物质，也可以指其至少两种的混合物。

本文可互换使用的术语“大麻素”，“大麻素衍生物”或“大麻素代谢物”是指大麻的任何活性组分，包括但不限于Δ-9-四氢大麻酚(Δ9-THC，THC)、异-四氢大麻酚(异-THC)、大麻酚(CBN)、大麻二酚(CBD)大麻萜酚(CBG)、大麻环萜酚(CBC)、大麻艾尔松(CBE)、大麻环酚(CBL)、大麻二吡喃环烷(CBT)、次大麻酚(CBV)、四氢次大麻酚(THCV)、次大麻二酚(CBDV)和许多其它例如四氢大麻二醇(THCBD)、四氢大麻萜酚(THCBG)、四氢大麻色烯(THCBC)、四氢次大麻二酚(THCBDV)、次大麻色酚(CBCV)、次大麻萜酚(CBGV)、大麻萜酚甲醚(CBGM)及其药学上可接受的衍生物和其药学活性代谢物。如本文所定义的“大麻素”也可以是模拟大麻素，而不是源自大麻。如本文可互换使用的术语“大麻素”，“大麻素衍生物”或“大麻素代谢物”也指如本文所定义的至少两种大麻素的任何混合物。

本文可互换使用的术语“大麻提取物”或“大麻浓缩物”是指含有大麻素和任选萜烯和/或其它化合物的大麻植物提取物。

本文所用的术语“药物释放制剂”和“大麻素释放制剂”是指包含药物(如本文所定义的各种大麻素，并且在施用时释放它们)的任何物质组合物。

本文所用的术语“水难溶性药物”是指不溶于水或仅微溶于水的药物，特别是指“Log P>2的药物”，本文所用的术语“水难溶性药物”是指分配系数的对数(定义为水与辛醇之间溶质浓度的特定比例)>2的药物。

本文可互换使用的术语“乳化药物”或“在乳化剂中的乳化药物”或“药物乳液”或“乳化剂中的药物乳液”或“乳化形式的药物”等是指溶解在乳化剂中的水难溶性的药物，并且在例如胃肠(GI)液的水性介质中稀释后，可以形成细水包油(o/w)乳液或微乳液。

本文所用的术语“乳化试剂”或“乳化剂”是指在两种不混溶相(通常为油和水)的界面处浓缩的化合物或物质。它降低了界面自由能，减少了相之间的界面张力，并在形成不混溶的不连续相的液滴周围形成膜或屏障，防止了液滴的聚结。术语“乳化剂”包括但不限于油、甘油酯、水不溶性表面活性剂、水溶性表面活性剂或助溶剂或其至少两种的任何混合物。

如本文可互换使用的，“剂量单位”、“剂型”、“口服剂量单位”、“剂量单位形式”、“口服剂量单位形式”等是指本领域已知的固体剂型。剂型用于口服使用，即由有需要的患者吞服(摄取)。

本文可互换使用的术语“多层聚合物组件”，“药物递送装置”和“手风琴”或类似术语是指所公开的剂量单位的组分，其包含至少一种药物。因此，“大麻素递送装置”例如是指“多层聚合物组件”、“药物递送装置”或“手风琴”中的任一种，其中，所含药物是至少一种大麻素、大麻提取物或至少一种模拟大麻素或其至少两种的任何混合物。“手风琴”通常以特有的波状/褶皱方式被折叠并插入或压缩或包装到胶囊中以提供剂量单位。如本文所述，“多层聚合物组件”或“药物递送装置”或“大麻素递送装置”也可以以其它方式被折叠。

如本文所用，本文可互换使用的“胃滞留递送装置”，“胃滞留药物递送装置”，“胃滞留大麻素递送装置”，“胃滞留多层聚合物组件”或“手风琴”是指胃滞留装置或系统或组件等，携带或包含或含有药物，例如但不限于本文定义的大麻素，可以“原样”(即作为剂量单位)向有需要的受试者口服施用大麻素，或者其可以包含在胃滞留剂量或剂量单位中。所有这些胃滞留药物递送装置、系统等通常具有用于口服摄入或摄取的第一构型，并且能够在摄取后呈现第二构型以用于胃滞留。非限制性示例是折叠装置，例如手风琴，其在与胃液接触时在胃中展开，并且如本文所定义是胃滞留的。

如本文所用，本文可互换使用的“胃滞留剂量单位”，“胃滞留剂型”和“胃滞留药物制剂”(GRDF或复数形式的GRDF)，或“胃滞留药物组合物”等是指与摄取的食物相比，具有延迟从胃中排空/撤空(也称为胃排空/撤空)或在胃中滞留更长时间的剂量单位和药物制剂。特别地，该术语是指如本文所定义的胃滞留折叠的“手风琴”或以其它方式折叠的胃滞留“多层聚合物组件”或“胃滞留药物递送装置”或胃滞留“大麻素递送装置”，被折叠或包装或压缩或装配到胶囊中，通常胶囊崩解后，与胃液接触时展开。“胃滞留”是大麻素或包含大麻素在胃中的剂量单位的组分的滞留、维持或保留，其时间段长于在以游离形式或在胃肠(GI)递送载体(其不是胃滞留)内递送时已经在胃中滞留的时间。胃滞留的特征在于在胃中滞留的时间段长于从胃中正常排空时间，即长约2小时，特别是长约3小时，通常超过约4、5、6、7、8或10个小时。胃滞留通常意味着在胃中滞留约3、4、5、6、7、8、9、10或有时12、14、18小时至约24小时。

如本文所用的“控释”或“延长释放”表示剂型或药物递送装置等在延长的可设定时间间隔(特别是预定的延长时间间隔)内以受控速率，以所需的量释放药物(例如但不限于大麻素)以获得所需的药物(例如但不限于大麻素血清水平)并产生延长的、持续的或延迟的药理作用的方式。控释可包括药物释放初始的滞后。

如本文与控释一起可互换使用的，短语“延长时间段”、“延长时间间隔”等是指在施用后持续数小时至施用后约12小时的剂量单位或药物递送装置中至少80％所含药物剂量的递送时间段，通常为约3小时，至多为4、5、6、7、8、9、10、11或12小时，通常在约3和约5小时之间，也在约4至约6小时以及约4至约8小时之间，有时为约3至约6小时，约4至约8小时和约6至约10小时中的一个或多个。

本文所用的短语“立即释放”表示剂型或药物递送装置在暴露于胃介质或与胃介质接触后立即释放药物(例如但不限于大麻素)的方式。“暴露于胃液后立即”应理解为在所述暴露或接触后长达2小时内释放。具体地，药物(例如但不限于大麻素)的立即释放是在暴露于胃液或与胃液接触后约30至约60分钟内。

如本文所用的“模拟胃液”(“SGF”)和“模拟肠液”(“SIF”)是指如美国药典30国家处方集(United States Pharmacopeia 30National Formulary)所定义的“胃液，模拟的，TS(Gastric fluid,Simulated,TS)”和“肠液，模拟的，TS(Intestinal fluid,Simulated,TS)”溶液，不含相应的酶。

本文可互换使用的“胃介质”，“胃液”和“肠介质”分别表示胃和肠的生物介质，或用于模拟胃或肠环境的人工介质，例示但不限于“模拟胃液”(“SGF”)和“模拟肠液”(“SIF”)。

如本文所用的术语“水性介质”表示水类液体介质，特别是如上所定义“胃介质”，“胃液”，“肠介质”和蒸馏水。

本文所用的术语“可生物降解的”或“可降解的”旨在能够在摄取剂量单位的数秒至数天之间的时间段内在患者体内进行生化、化学和/或物理加工、减少或分解。

本文使用的短语“不能立即或不易溶于胃液中的聚合物”等是指在其中停留期间将逐渐溶解于胃肠(GI)道中的聚合物。

如本文中可互换使用的术语“惰性”或“非活性”或“非活性成分”或“惰性成分”是指GRDF层的GRDF中的组分，当以合理的量向所述受试者施用时，该组分不能立即与活性成分反应或对其特性产生不利影响，或在施用于受试者时引起任何生物学作用。这些组分的一般示例描述于“The Handbook of Pharmaceutical Excipients”，第4版，Rowe，Sheskey和Weller，Pharmaceutical press，2003中。另外的示例性列表是美国食品和药物管理局的非活性成分指南(Inactive Ingredients Guide of the Food and DrugAdministration,USA)。如本文所用的术语“惰性聚合物膜”是指不含药物的聚合物膜。

如本文所用，关于胶囊和/或聚合物膜或层的崩解时间的术语“快速”应视为在水性介质中浸没胶囊/膜/层与胶囊/膜/层的显著完整性损失之间的时间间隔，并且通常小于1分钟，但有时小于2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15分钟中的任一个。关于折叠的多层聚合物组件或折叠的递送装置的展开时间，该术语涵盖小于10分钟的时间间隔，有时小于15、20、25或30分钟。

术语“可溶胀的”和“溶胀”是指相对于聚合物，当与使用环境中存在的液体接触时，聚合物能够吸收液体并膨胀。使用环境特别是水性介质。“溶胀”材料可溶于或不溶于其溶胀的介质中。

关于药物惰性聚合物的术语“相对低分子量”是指具有比聚合物产物系的其它成员更低的分子量和/或分子数的聚合物等级。术语“相对高分子量”聚合物是指可用聚合物产物系的分子量和/或分子数量级的上限。

有时术语“薄膜”，“层”和“膜”之前的术语“聚合物”在本文中可与药物递送装置的一些或所有组分，如本文所述的多层GRDF及其制剂、其制备和用途一起互换使用，如上下文所述。

当与所公开的药物一起使用的术语“聚合物膜”(特别但不限于大麻素递送系统)时，其应视为意味着膜形式的制造品，其包含至少一种聚合物和至少一种药物，例如但不限于至少一种大麻素作为药物活性剂。当提及本身不包含药物(例如但不限于大麻素)的多层GRDF的组分时，该术语应视为膜形式的制造品，其包含至少一种聚合物。在这方面，包含本文公开的聚合物膜的所有聚合物都是药学上可接受的大麻素相容性聚合物。

例如，关于多层聚合物组件的溶胀膜或立即释放(IR)层的部分使用的术语“连续的”应视为意味着位于附近、物理上邻近，有或没有实际接触的相邻组件，例如聚合物载体和/或容纳它们的框架构件。连续层可以一个叠加在另一个上。当关于溶胀膜中的孔或溶胀膜本身或IR层使用时，考虑到三维结构，应该类似地理解该术语。

所用的术语“含药物层”、“含药物层”或“含药物聚合物载体”或“含药物聚合物支撑件”或“内层”或“内膜”或“内部层”或“内部膜”或“含大麻素层”或“含大麻素聚合物载体”或“含大麻素聚合物支撑件”应视为意味着聚合物膜或聚合物层，其包含至少一种聚合物和至少一种药物(相应的如本文所定义的大麻素)。这些术语可涉及药物的核心或最内层，例如大麻素递送装置，也可涉及定位在递送装置的溶胀膜上的IR层。

如本文所用的术语“含乳化药物层”“含乳化药物层”或“含乳化药物聚合物载体”或“含乳化药物聚合物支撑件”，其中药物可以是如本文所定义的大麻素，应视为意味着聚合物膜或聚合物层，其包含乳化形式的至少一种聚合物和至少一种药物(相应的大麻素)。这些术语可涉及药物的核心或最内层(也称为“内层”或“内膜”或“内部层”或“内部膜”，例如大麻素递送装置，并且也可涉及定位在递送装置的溶胀膜上的IR层。

关于放置在多层聚合物组件的框架构件内(或容纳在其内)的聚合物膜或聚合物载体所使用的术语“永久安装”通常表示将聚合物载体放置在框架构件边界的隙缝内，当设置/夹在多层聚合物组件的两个溶胀膜之间时，框架构件封闭、限制或滞留聚合物膜或聚合物载体。该术语可以进一步指将含药物聚合物载体放置在框架构件的接收隙缝(“切口”或“切割”)内与从多层聚合物组件基本上完全释放药物或框架构件的坍塌(以较早者为准)的时间间隔。关于含药物聚合物膜/框架结构或含药物聚合物载体/框架构件结构所用的术语“永久安装”通常也可表示将框架构件依附(或固定或连接)到含药物聚合物载体的形式。

如本文所用的术语“聚合物”表示本领域已知的聚合物材料并且在下面更详细地描述，但是在上下文更一般的方面，有时也用于涵盖一种或多种聚合物和任选的至少一种增塑剂的聚合物组合物；即包含在多层聚合物组件中的聚合物膜的惰性材料，不包括分散在其中的物质。

当在本文中关于多层聚合物组件的溶胀膜使用时，术语“孔”、“洞”、“穿孔”、“开口”、“隙缝”、“空隙”等可互换地指通过膜提供膜的内表面和外表面之间的开放连通的溶胀膜的结构特征。例如，这种结构特征允许大麻素从内层的聚合物膜通到溶胀膜外表面的外面，并因此到达装置的外面。这些洞可以以任何所需的图案分布在溶胀膜上，因此通过洞提供了装置外面与含药物中聚合物载体(包括含大麻素构件)之间的开放连通。例如，可以通过机械或以其它方式除去小部分溶胀膜以生产这些洞，此外，可任选地形成有预定的形状和/或尺寸的洞。

如本文所用的术语“聚合物载体”或“含药物聚合物载体”或“含大麻素聚合物载体”或“聚合物支撑件”或“含药物聚合物支撑件”或“含大麻素聚合物支撑件”应视为意味着含药物或含大麻素的层的那部分，其中，包含药物(相应的大麻素)和任选的其它药物活性剂。术语“聚合物载体单位”或“聚合物支撑件单位”或“聚合物载体”或“聚合物支撑件”或“载体”或“载体单位”或“支撑件”或“支撑件单位”在本文中用于表示分别为用于药物递送的单个多层组件的聚合物膜或聚合物载体或聚合物支撑件，例如本文公开的大麻素递送。在如下详细描述的根据本公开第一方面的递送系统的实施方式中，聚合物载体容纳在递送装置的聚合物框架构件中，或以其它方式依附或固定到其上。聚合物载体和框架结构通常是递送装置的最内层。同样地，聚合物支撑件通常是根据本公开第二方面的递送装置的最内层，如下面详细描述的，其中，在递送系统中没有框架构件。通常，含药物(例如含大麻素)“聚合物载体”或“含药物聚合物载体”或“聚合物支撑件”或“含药物聚合物支撑件”或“聚合物载体单位”或“聚合物支撑件单位”或“聚合物载体”或“聚合物支撑件”或“载体”或“载体单位”或“支撑件”或“支撑件单位”以受控方式释放包含在其中的药物。因此，它们也被称为“控释层”或“CR层”。

术语“立即释放层”或“IR层”在本文中可互换使用。术语“立即释放层单位”或“IR层单位”在本文中用于表示如本文公开的用于药物递送的单个多层组件的IR层。IR层也是含药物层，例如含大麻素层。

术语“溶胀膜”或“膜”或“外膜”在本文中可互换使用。术语“溶胀膜单位”或“膜单位”或“外膜”单位在本文中用于表示用于药物递送的单个多层组件的一个溶胀膜，例如本文公开的大麻素递送。

除非上下文另有明确说明，否则本文中可互换使用的术语“层压”，“统一”，“融合”，“熔合”等是指关于两个或多个聚合物膜或片材的在至少一个另外的聚合物膜上分层、堆叠、填充、堆积、叠加至少一个聚合物膜，使它们紧密接触，并在适当的温度和环境条件下，施加足够产生均匀结构的压力的作用，其中，各个层的边界不再容易区分，或者各个层不可逆地与连续层结合。层压通常在类似于相同组成和类似厚度的聚合物片材之间，尽管也可以层压厚度显著不同但组成类似或相同的膜。另外，如果这些膜中的至少两个在组成和/或厚度上类似或相同，并且如果在所获得的结构中，各个层的边界不容易区分，或者各个层不可逆地与连续层结合，层压也可以在多个不同成分的膜上进行。术语“容易区分”应理解为在本领域技术人员的能力范围内以区分各个层而不应用显微镜或光谱测定法。

本文提及的“患者”或“受试者”是可以与本公开主题的胃滞留药物剂量单位一起施用的动物。通常，在药物是本文定义的大麻素的情况下，“患者”或“受试者”是患有对大麻素有反应的医疗病症的人。在本公开主题的具体方面和实施方式中，“患者”或“受试者”是患有与艾滋病(AIDS)患者体重减轻相关的厌食症，与癌症化疗相关的恶心和呕吐，疼痛，焦虑，抑郁，肌肉痉挛，关节炎和风湿病，多发性硬化症和其它神经肌肉炎性障碍，炎症性肠疾病(如克罗恩疾病和结肠炎)，创伤后应激障碍(PTSD)或癫痫发作，帕金森病，脊髓损伤，纤维肌痛，阿尔茨海默病和痴呆症或任何其它对大麻素疗法有反应的病症中的任一种的人。在本公开主题的另外或替代方面和实施方式中，“患者”或“受试者”是如本文所公开的患有对大麻素有反应的任何医疗病症的人。

术语药物(例如但不限于本文定义的大麻素或其活性衍生物或代谢物)的“稳定”血浆或血清水平，应视为意味着在适当的时间段内，活性大麻素和/或其活性代谢物的治疗有效血浆水平。具体地，稳定血浆水平可以例如指连续治疗有效水平，稳态水平等。

本领域已知的并且在本文中使用的术语“AUC”是指血浆中药物浓度与时间图的曲线下面积(数学上称为定积分)。在实践中，在某些离散时间点测量药物浓度，并使用梯形法则来估计AUC。AUC(从零到无穷大)表示随时间的总药物暴露。术语C_max是在已经施用药物后药物到达身体的特定隔室或测试区域的最大(或峰值)血清浓度。相关的药代动力学参数t_max是观察到C_max的时间。

本文使用的术语“治疗”及其形式如“治疗的”或“经治疗的”应视为意味着预防症状(例如疼痛或恶心)，或预防恶化，或停止或缓解，或改善或治愈患者的疾病或与其相关的病症或症状。

除非另有说明，本文使用的术语“比例”是指重量比(也称为w/w)。

本文可互换使用的术语“碱性物质”或“碱物质”应视为意味着任何药学上可接受的物质，当仍然容纳在聚合物载体内时或在其释放期间或之后不久，该物质可以提供维持比紧邻周围或附近或邻近活性剂(例如大麻素)的环境/微环境更高的pH。

本文使用的术语“合适的”应视为意味着具有能够提供定义结果的特性。

本文使用的“约”通常是指近似值。当提及以毫克为单位的大麻素剂量时，“约”应被理解为包括值±15％的范围。当提及其它值时，该术语应被理解为包括值±15％的范围，例如±15％、±12％、±10％、±8％、±5％、±2％或±1％的范围。

如说明书和权利要求书中所用，除非上下文明确指出，否则形式“一个”，“一种”和“该”包括单数和复数。

在整个本说明书和随后的实施例和权利要求中，除非上下文另有要求，否则词语“包含”以及例如“包含了”和“包含有”的变体将被理解为暗示包括所述整数或步骤或整数组或步骤组但不排除任何其它整数或步骤或整数组或步骤组。

在第一方面，本公开涉及用于口服施用水难溶性药物的胃滞留药物递送装置，该装置配置成从用于口服摄入的折叠构型展开到用于胃滞留的展开构型。在一些实施方式中，所公开的装置的胃滞留药物递送装置可以是多层组件，基本上包含：(a)包含聚合物载体和至少一种乳化的水难溶性药物的含药物层，所述聚合物载体包含至少一种成膜聚合物；(b)聚合物框架构件，其配置成用于赋予装置机械强度以足够使得在装置展开时保持所述展开构型以提供胃滞留，其中，所述聚合物框架构件容纳所述含乳化药物层；和(c)一个或两个聚合物溶胀膜，每个膜至少部分地覆盖容纳在所述框架构件内的含乳化药物层的两个面中的一者。至少一个所述溶胀膜任选地包含孔。

在具体实施方式中，乳化的一种药物是其在药学上可接受的乳化剂中的乳液形式。所述乳化剂可以是油、甘油酯(包括偏甘油酯)、水不溶性表面活性剂、水溶性表面活性剂或助溶剂中的至少一种或其至少两种的任何混合物。

在具体实施方式中，成膜聚合物和所述药物乳液之间的重量比为约1：2至约20：1，即以小数表示的成膜聚合物/乳液的商数例如为约0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5或20。

在具体实施方式中，所述至少一种药物活性药物与所述乳化剂之间的重量比为约2：1至约1:20，即以小数表示的药物/乳化剂的商数例如为约2、1.75、1.5、1.25、1、0.75、0.5、0.25、0.2、0.15、0.1或0.05。

在具体实施方式中，所述至少一种药物是具有log P>2的药物。在一些这样的实施方式中，所述至少一种药物是药学活性大麻素或至少两种药学活性大麻素或药学活性大麻提取物的混合物。

在一些实施方式中，所公开的胃滞留药物递送装置还任选地包含至少一个用于所述至少一种药物立即释放(IR)的含乳化药物的聚合物层(IR层)，其至少部分地覆盖一个所述溶胀膜，所述至少一个IR层(在一些实施方式中为两个IR层)包含：(1)至少一种药学上可接受的成膜聚合物和(2)至少一种药学活性乳化药物。所述含药物的IR可各自至少部分地覆盖一个所述溶胀膜。

在一些实施方式中，在所公开的胃滞留药物递送装置中，所述至少一种药学活性乳化药物和所述至少一种成膜聚合物基本均匀地分布在整个所述聚合物载体和/或所述IR层中。

在具体实施方式中，所述至少两种药学活性大麻素的乳化混合物包含比例为约20：1至约1：20的THC和CBD，即以小数表示的THC/CBD的商数例如为约20、15、10、5、1、0.75、0.5、0.25、0.1或0.05。该混合物可以在所述聚合物载体中和/或在所述IR层中和/或含在所述胶囊中的所述另外量的大麻素中相同或不同。

在所公开的剂量单位的具体实施方式中，其中，所述药物递送装置包含IR层，在所公开的药物剂量单位中，所述递送装置包含总共约1至约350mg的THC和CBD的混合物，其以约1：10至约10：1的比例分布在所述聚合物载体和所述至少一个IR层(相应的含在所述胶囊中的所述另外适量的大麻素乳液)之间，其中，包含在所述聚合物载体和所述至少一个IR层(相应的含在所述胶囊中的所述另外适量的大麻素乳液)中的所述混合物中的THC：CBD的比例可以相同或不同地为约1：20至约20：1。就特定的大麻素和/或所述混合物中它们之间的比例而言，包含在所述药物递送装置的所述聚合物载体或所述IR层或含在所述胶囊中的所述大麻素乳液中的所述乳化大麻素或至少两种大麻素的乳化混合物可以相同或不同。

在本公开主题的所述第一方面的所公开的胃滞留药物递送装置和/或所述第二方面的所述药物剂型的实施方式中，将所述乳化药物以乳化形式从所述药物递送装置中释放。将含在所述聚合物载体中的乳化药物以受控、持续或延长的速率释放。从所述IR层或所述胶囊中含有的所述另外量的药物乳液释放药物是立即的。

在第三方面，本公开涉及一种用于口服施用药学活性大麻素或至少两种大麻素或大麻提取物的混合物的药物剂量单位，其包含胃滞留大麻素递送装置和胶囊，所述装置配置成从用于口服摄入的折叠构型展开到用于胃滞留的展开构型。在一些实施方式中，所公开的胃滞留药物递送装置可以是多层组件，基本上包含：(a)包含聚合物载体和至少药学活性大麻素或大麻提取物的含大麻素层，该聚合物载体包含至少一种成膜聚合物；(b)聚合物框架构件，其配置成用于赋予装置机械强度以足够使得在装置展开时保持所述展开构型以提供胃滞留，其中，所述聚合物框架构件容纳所述含大麻素层；和(c)一个或两个聚合物溶胀膜，每个膜至少部分地覆盖容纳在所述框架构件内的含大麻素层的两个面中的一者，其中，至少一个所述溶胀膜任选地包含孔，其中，将处于其折叠构型的所述装置含在所述胶囊中。

在第四方面，提供了一种多层组件，其包含含大麻素层和一个或两个聚合物溶胀膜。当多层组件包含两个聚合物溶胀膜时，含药物层夹在它们之间。含药物层包含聚合物支撑件，所述聚合物支撑件包含至少一种聚合物和至少一种大麻素并且具有显著的机械强度，其至少部分地提供了在至少4小时的时间段内递送系统的胃滞留。溶胀膜至少部分地或完全地各自覆盖含药物层的一侧(面)。通过合适的方式将该多层组件的各层连接在一起。在本公开的第二方面的实施方式中，溶胀膜任选地是穿孔的。可以任选地将所形成的多层组件与一个或两个IR层层压，每个IR层分别至少部分地覆盖一个溶胀膜。IR层包含大麻素并提供大麻素的立即释放，如下所述。无论是否具有IR层，然后最终组件都可以被折叠并插入到口服胶囊中。

在本文公开的胃滞留药物递送装置的方面和实施方式中，所公开的胃滞留装置中的至少一种成膜聚合物是水溶性聚合物或部分或完全溶于水和有机溶剂两者的聚合物中的任一种以及其至少两种的混合物。具体的成膜聚合物可以是例如聚维酮、交联聚维酮、羟丙基纤维素、聚环氧乙烯、氨基甲基丙烯酸酯共聚物NF、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物中的任一种以及其至少两种的任何组合。

在本文公开的胃滞留药物递送装置的方面和实施方式中，所述聚合物载体还可任选地包含至少一种药学上可接受的增塑剂。具体的增塑剂可以是例如聚乙二醇、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、甘油酯、短链甘油三酯、中链甘油三酯、长链甘油三酯、橄榄油、氢化蓖麻油、三乙酸甘油酯，硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、癸二酸二丁酯、脂肪醇、脂肪酸、聚乙二醇化脂肪醇和聚乙二醇化脂肪酸、磷脂、山梨聚糖衍生物、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、氢化蓖麻油衍生物或甘油、丙二醇中的任一种以及其至少两种的组合。

在本文公开的胃滞留药物递送装置的方面和实施方式中，所述聚合物载体还可任选地包含至少一种药学上可接受的溶胀聚合物。

在本文公开的胃滞留药物递送装置的方面和实施方式中，所述聚合物载体还可任选地包含至少一种药学上可接受的溶胀聚合物。所述溶胀聚合物可以是例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚环氧乙烯、羧甲基纤维素、树胶、蛋白质中的任一种以及其至少两种的任何组合。

在本文公开的胃滞留药物递送装置的方面和实施方式中，例如在活性药物是氧化敏感的情况下，更特别地，当活性药物是大麻素或大麻提取物时，该装置还可任选地包含至少一种药学上可接受的抗氧化剂。例如但不限于BHA、BHT、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、生育酚乙酸酯中的任一种或其至少任何两种的组合。

在本文公开的胃滞留药物递送装置的方面和实施方式中，所述至少一个IR层还任选地包含填料、表面活性材料、崩解剂、抗氧化剂中的至少一种或其任何两种的组合。

在本文公开的胃滞留药物递送装置的方面和实施方式中，所述溶胀膜各自包含至少一种可溶性聚合物和不能立即溶于胃介质中的聚合物的至少一种聚合物组合。所述可溶性聚合物可以是例如羟丙基纤维素、明胶、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素和聚环氧乙烯中的任一种。不能立即溶于胃液的包含在所述溶胀膜中的所述聚合物可以是例如甲基丙烯酸共聚物NF、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、邻苯二甲酸乙酸乙烯酯中的任一种或其至少两种的任何合适混合物。

在本文公开的胃滞留药物递送装置的方面和实施方式中，所述两个IR层还任选地包含所述材料是增塑剂、填料、表面活性材料或崩解剂中的至少一种材料或至少两种的组合。所述IR层中的所述增塑剂可以是例如聚乙二醇、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、甘油酯、短链甘油三酯、中链甘油三酯、长链甘油三酯、橄榄油、氢化蓖麻油、三乙酸甘油酯，硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、癸二酸二丁酯、脂肪醇、脂肪酸、聚乙二醇化脂肪醇和聚乙二醇化脂肪酸、磷脂、山梨聚糖衍生物、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、氢化蓖麻油衍生物或甘油、丙二醇中的任一种以及其至少两种的任何组合。所述IR层中的所述崩解剂可以是例如微晶纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、淀粉及其衍生物或波拉克林中的任一种或其至少两种的任何混合物。

在本文公开的胃滞留药物递送装置的方面和实施方式中，所述聚合物框架构件包含不能立即溶于胃液的至少一种聚合物。不能立即溶于胃液中的包含在所述聚合物框架构件中的所述聚合物可以是例如在pH小于5.5时基本上不溶解的可降解肠溶聚合物。不能立即溶于胃液中的包含在所述聚合物框架构件中的所述聚合物可以是例如邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、邻苯二甲酸乙酸乙烯酯和甲基丙烯酸共聚物NF中的任一种或其至少两种的任何合适混合物。具体的这种聚合物是甲基丙烯酸共聚物NF。所述框架构件还任选地包含增塑剂。所述增塑剂可以是聚乙二醇(PEG)中的任何一种或两种或更多种不同分子量的聚乙二醇的混合物，例如PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 540、PEG 600、PEG 800、PEG 1000、PEG 1450、PEG 1540、PEG 3350、PEG 4000、PEG 4500、PEG 6000或PEG 8000以及PEG 20000中的任一种。所述增塑剂还任选地包括泊洛沙姆、中链甘油三酯、甘油、甘油酯、聚山梨醇酯、山梨聚糖衍生物、柠檬酸酯、癸二酸二丁酯、脂肪醇(如鲸蜡醇)、脂肪酸(如硬脂酸)、丙二醇或其至少两种的任何组合。具体地，增塑剂是PEG或两种或更多种不同分子量的PEG的混合物，例如PEG 400和PEG 20000的混合物。

在本文公开的胃滞留药物递送装置的方面和实施方式中，所述装置还任选地包含覆盖抗粘附层。所述抗粘附层至少部分地覆盖溶胀膜。在所公开的包含IR层的胃滞留药物递送装置的一些实施方式中，所述抗粘附层至少部分地覆盖所述IR层。

在本文公开的胃滞留药物递送装置的方面和实施方式中，所述孔设置在所述溶胀膜中的一个或两个上。每个所述至少一个溶胀膜可包含合适数量的相同或不同的一个或多个合适尺寸的孔。所述孔以合适的分布图案和/或合适的形状分布在各个的所述溶胀膜中。例如，所述孔可以均匀地分布在相应的至少一个所述溶胀膜上。在其它实施方式中，所述孔可设置在两个所述溶胀膜上，并且一个所述溶胀膜的所述孔相对于另一个所述溶胀膜的所述孔交错排列。在一些具体实施方式中，每个所述溶胀膜可包含例如2至24个，特别是8至24个所述孔。每个所述孔可以具有在0.3mm和2.5mm之间的直径或宽度。

在所公开的胃滞留药物递送装置的一些实施方式中，所述两个溶胀膜可与所述含药物层共同延伸。

在本公开主题的所述第一方面的所公开的胃滞留药物递送装置的具体实施方式中，所述药物是药学活性大麻素或至少两种药学活性大麻素或药学上可接受的大麻提取物的混合物。

在所公开的胃滞留药物递送装置的一些实施方式中，在折叠构型中，通过折叠可以将所述装置折叠成多个褶皱，每个折叠限定在相邻的一对所述褶皱之间。

在一些实施方式中，可以作为剂量单位口服施用所公开的处于其所述第一构型用于口服摄入的胃滞留药物递送装置。在一些这样的实施方式中，处于其所述第一构型的装置可涂覆有合适的涂层以便更顺畅地摄取。

在另一个方面，本文公开了药物剂量单位，其包含如本文所定义的本公开的所述第一方面的所有实施方式的胃滞留药物递送装置和胶囊，其中，所述处于折叠构型的药物递送装置含在胶囊内，该胶囊可以是例如硬凝胶胶囊。

在所述药物剂量单位的一些实施方式中，例如在所述胃滞留递送装置不包含IR层时，所述胶囊还可含有所述至少一种药物在药学上可接受的乳化剂中的另外适量的乳液。

所公开的药物剂量单位含有治疗有效量的所述至少一种乳化药物，其中，所述量可以含在所述药物递送装置中，或者分布在所述药物递送装置和所述另外适量的所述药物的乳液之间。

在所公开的药物剂量单位的具体实施方式中，乳化药物是至少一种乳化的药学活性大麻素或药学活性大麻提取物。

在具体实施方式中，在所公开的药物剂量单位中，递送装置包含总共约1至约350mg的所述至少一种药学活性大麻素或至少两种药学活性大麻素或药学活性大麻的混合物。所述治疗有效量的至少一种乳化药物活性大麻素或至少两种药学活性大麻素或药物活性大麻提取物的乳化混合物可以分布在所述聚合物载体和所述至少一个IR层之间。

在其它实施方式中，所公开的药物剂量单位包含总共约1至约350mg的所述乳化的药物活性大麻素或至少药学活性的两种大麻素或药物活性大麻提取物的乳化混合物，其分布在所述药物递送装置的所述聚合物载体和含在所述胶囊中的所述另外量的乳化大麻素之间。

因此，本文公开了包含载药层的多层组件，其包含聚合物载体和聚合物框架构件，该聚合物载体包含活性药物，其在一定方面是乳化的难溶性药物，例如乳化的大麻素或大麻素或大麻提取物的乳化混合物，在其它方面是大麻素或至少两种大麻素的混合物以形成含药物的聚合物载体，含药物的聚合物载体容纳在聚合物框架构件内以形成载体/框架结构，该结构夹在两个聚合物溶胀膜之间。框架构件具有显著的机械强度，其至少部分地提供递送装置的胃滞留，也称为在摄取后至少4小时的时间段内的递送系统。在本公开的实施方式中，溶胀膜任选地是穿孔的。所述溶胀膜至少部分地或完全地覆盖载体/框架结构。该多层组件的各层连接在一起。可任选地将所得多层组件与一个或两个IR层层压，所述IR层分别至少部分地覆盖一个或两个溶胀膜。根据本公开的所述第一和第二方面，IR层包含乳化的难溶性药物，例如乳化的大麻素或至少两种乳化的大麻素或大麻提取物的混合物，或者根据本公开的所述第三和第四方面，大麻素或至少两种大麻素或大麻提取物的混合物提供乳化的难溶性药物(相应的大麻素)的立即释放，如下所述。无论是否具有IR层，然后最终组件都可以被折叠并插入/压缩到口服施用(口服的)胶囊中。

如上所述，通常，本公开的所述第三方面中的含大麻素的聚合物载体或本公开的所述第四方面中的含大麻素的聚合物支撑件以受控或持续的方式释放其中含有的大麻素。

在本公开的所有方面的至少一些实施方式中，活性乳化药物(例如在所述第一和第二方面中的乳化的大麻素或大麻提取物)和在所述第三和第四方面中的大麻素或大麻提取物，以及包含聚合物载体或聚合物支撑件的聚合物/聚合物混合物基本上均匀地分布在整个所述聚合物载体中，或者，如果存在的话，分布在递送组件的聚合物支撑件中，并且如果存在的话，分布在整个IR层中。如上所述，根据本公开主题的至少一些方面，所述递送组件可以被折叠并装配到明胶胶囊中。

所公开的剂量单位包含至少一种乳化的水难溶性药物作为活性成分，例如在所述第一和第二方面中的大麻素(相应的在本公开的所述第三和第四方面中的至少一种药物活性大麻素)。活性剂包含在聚合物载体层或聚合物支撑件层中，如果存在的话，则存在于IR层中。如果存在的话，IR层中的大麻素可以与所述聚合物载体层或聚合物支撑件层中的大麻素相同或不同。大麻素是但不限于Δ-9-四氢大麻酚(Δ9-THC，THC)、异-四氢大麻酚(异-THC)、大麻酚(CBN)、大麻二酚(CBD)大麻萜酚(CBG)、大麻环萜酚(CBC)、大麻艾尔松(CBE)、大麻环酚(CBL)、大麻二吡喃环烷(CBT)、次大麻酚(CBV)、四氢次大麻酚(THCV)、次大麻二酚(CBDV)和许多其它例如四氢大麻二醇(THCBD)、四氢大麻萜酚(THCBG)、四氢大麻色烯(THCBC)、四氢次大麻二酚(THCBDV)、次大麻色酚(CBCV)、次大麻萜酚(CBGV)、大麻萜酚甲醚(CBGM)及其药学上可接受的衍生物和其药学活性代谢物，其药学上可接受的衍生物和其药学活性代谢物。活性大麻素可以与乳化剂一起包含在含药物层中，促进大麻素的释放。合适的乳化剂是但不限于药学上可接受的油(例如氢化蓖麻油)，或非离子表面活性剂(如聚山梨醇酯)，或阴离子表面活性剂(如SLS)，或聚合物增溶剂(如聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝物共聚物)。可以使用大麻素的混合物，例如THC(其是精神活性大麻素)和CBD(其不是精神活性的)的混合物以提供协同作用。在使用大麻素混合物的情况下，它们可以任何合适的比例存在。例如，在使用THC和CBD的情况下，重量比可以为约1：20至约20：1。使用活性大麻素的特定比例，可以允许剂量调整。通过控释，例如从聚合物载体或聚合物支撑件中和/或从IR层中释放和/或立即释放活性剂。

因此，在本公开的递送装置和药物剂量单位的所有方面的某些实施方式中，乳化的难溶性药物(例如大麻素)(相应的含大麻素的层)可包含不同的乳化药物(相应的大麻素)混合物。

可替代地，在本公开的所有方面，所述含大麻素层中的所述聚合物载体或相应的聚合物支撑件可各自包含两种或更多种不同的层压聚合物膜，每种膜包含不同的特定大麻素或大麻素混合物。在本公开的两个方面的这些实施方式中，包含聚合物载体(相应的聚合物支撑件)的层压聚合物膜可任选地通过惰性分离聚合物膜彼此分离。这种惰性分离膜可防止大麻素或大麻素混合物从一个聚合物膜扩散或泄漏到另一个聚合物膜。构成不同聚合物膜的聚合物可以相同或不同。在这些实施方式中，取决于大麻素和聚合物膜的特征，包含聚合物载体(相应的聚合物支撑件)的两种或更多种层压聚合物膜可各自以不同速率释放活性大麻素。这样可以微调和控制释放速率。

可替代地，所述含大麻素层中的所述聚合物载体(相应的聚合物支撑件)可各自包含两种或更多种不同的层压聚合物膜，其在构成聚合物方面彼此不同，各自包含相同的特定大麻素或大麻素混合物，然而，各自都提供大麻素的不同控释速率。同样在这些实施方式中，两种不同的聚合物载体(相应的聚合物支撑件)可以通过含惰性非药物的聚合物膜彼此分离。

用于溶胀膜和IR层(如果存在的话)，用于框架构件的聚合物载体或聚合物支撑件的聚合物的具体非限制性组合在以下实施例中公开。

所公开的胃滞留递送装置和/或剂量单位包含治疗有效量的活性成分，例如聚合物载体(相应的聚合物支撑件)或IR层中的至少一种药物活性大麻素。也可以根据所需的施用频率确定有效量，特别是每天一次，每天两次或每天三次。在每天两次施用的情况下，施用可以是相隔12小时，或者相隔超过12小时或者相隔小于12小时。

在本公开的方面的实施方式中，聚合物载体(相应的聚合物支撑件)还可以任选地包含药学上可接受的碱(碱性)物质(例如金属氢氧化物或盐或碱缓冲剂)以保护易受酸降解影响的大麻素。

本文公开的胃滞留药物递送装置或包含其的药物剂量单位可用于医疗中，例如用于治疗、缓解和预防对其中包含的活性药物有反应的疾病、障碍或病症恶化中任一种的方法，该方法包括向需要这种疗法的受试者口服施用胃滞留的所述药物递送装置或药物剂量单位。

因此，如所有方面所公开的，通过向有需要的受试者或患者口服施用，包含大麻素的胃滞留药物递送装置或药物剂量单位可用于治疗、缓解和预防对大麻素疗法有反应的疾病、障碍或病症恶化。对大麻素疗法有反应的疾病、障碍或病症可以是与AIDS患者体重减轻相关的厌食症，与癌症化疗相关的恶心和呕吐，疼痛，焦虑，抑郁，肌肉痉挛，关节炎和风湿病，多发性硬化症和其它神经肌肉炎性障碍，炎症性肠疾病(如克罗恩疾病和结肠炎)，创伤后应激障碍(PTSD)或癫痫发作，帕金森病，脊髓损伤，纤维肌痛，阿尔茨海默病和痴呆症或任何其它对大麻素疗法有反应的病症中的任一种。所述施用可以是每天一次或每天两次或一天三次，或者所述施用可以是慢性的。

因此，本公开涵盖了治疗、缓解和预防对有需要患者的大麻素疗法有反应的疾病、障碍或病症(例如任何所述特定障碍)恶化中任一种的方法，所述方法包括向所述患者口服施用本文公开的胃滞留药物递送装置或药物剂量单位。

本公开还涉及一种用于在延长时间内向有需要的受试者提供稳定治疗有效血浆水平的至少一种大麻素或至少两种大麻素和/或其活性代谢物的混合物的方法，该方法包括向所述患者口服施用本文公开的胃滞留药物递送装置或药物剂量单位。

此外，本公开涉及一种通过向所述受试者施用本文公开的大麻素胃滞留装置或药物剂量单位来增加有需要的受试者中大麻素的口服吸收时间的方法。

此外，本公开还涉及一种通过向所述受试者施用本文所述第一和第二方面中所公开的其中所述药物被乳化的胃滞留装置或药物剂量单位来增加有需要的受试者中具有logP>2的活性药物成分(API)的吸收时间的方法。

此外，本公开还涉及一种通过向所述受试者施用本文所有方面公开的胃滞留装置或药物剂量来增加有需要的受试者中大麻素或大麻提取物的吸收时间的方法。

另外，本公开涉及一种通过向所述患者口服施用本文公开的大麻素胃滞留装置或药物剂量单位以向有需要的患者提供至少一种大麻素或至少两种大麻素的混合物的延长胃滞留时间的方法。在所述口服施用后，延长胃滞留时间可以大于约4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14小时。

在第五方面，本公开涉及一种用于口服摄入的胃滞留药物递送装置，其具有用于口服摄入的第一构型和用于胃滞留的第二构型，所述装置包含控释功能构件，其包含药物(特别是水难溶性药物)，该药物可以是乳化形式。该胃滞留药物递送装置还任选地包含用于立即释放药物的功能构件，该药物可以是乳化药物，该药物与所述控释功能构件中含有的所述药物相同或不同。当处于所述第一构型时摄取的所述胃滞留药物递送装置配置成在暴露于胃液时呈现所述第二构型。胃滞留药物递送装置配置成用于使得保持所述第二构型以提供胃滞留，并且包含用于保持所述第二构型的装置，从而提供胃滞留。以控释速率或组合的控释速率和立即释放速率从所述胃滞留药物递送装置中释放所述药物。可以在药学上可接受的乳化剂中乳化所述药物，其可以是油、甘油酯、水不溶性表面活性剂、水溶性表面活性剂或助溶剂中的至少一种或其至少两种的任何混合物。以乳化形式释放所述乳化药物。特定药物可以是水难溶性药物，例如具有log P>2的药物。例如，所述药物可以是至少一种药学活性大麻素和/或大麻提取物。根据本公开的该第五方面的用于口服摄入的处于所述第一构型的胃滞留药物递送装置可含在胶囊中，例如硬凝胶胶囊中。含有所述药物递送装置的胶囊在本文中也可称为难溶性药物剂量单位。含有处于其所述第一构型的胃滞留难溶性药物递送装置的胶囊还可含有至少一种药学活性水难溶性药物在药学上可接受的乳化剂中的乳液，该药物可以与所述控释功能构件中的所述至少一种药物相同或不同。

在本公开的第五方面的一些具体实施方式中，胃滞留装置可以是例如可引起胃液浮力的低密度形式的剂型；滞留于胃底部的高密度剂型；生物粘附于胃粘膜的剂型；具有例如通过同时施用合适的药物或药物赋形剂来减缓胃肠道蠕动的装置的剂型；或通过溶胀或展开至较大尺寸而能够膨胀进而能够胃滞留的剂型。

本公开的第五方面的胃滞留药物递送装置可以在治疗上使用，例如在上述所有方法中使用。

通过以下实施例进一步说明本公开的主题，这些实施例仅是说明性的，不应被解释为限制本发明的范围。根据本公开、附图和本文的权利要求，这些实施例的变型和等同对于本领域技术人员而言将是显而易见的。

应当理解的是，为了清楚起见，在单独的实施方式的上下文中描述的本公开主题的某些特征也可以在单个实施方式中组合提供。相反，为了简洁起见，在单个实施方式的上下文中描述的本公开主题的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供。

尽管已结合本公开主题的具体实施方式描述了本公开主题，但显然地许多替代、修改和变型对于本领域技术人员而言将是显而易见的。因此，旨在包涵落入所附权利要求的精神和广泛范围内的所有这些替代、修改和变型。

本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用整体并入本说明书中，其程度如同每个单独的出版物、专利和专利申请被具体和单独地指出通过引用并入本文中。另外，本申请中任何参考文献的引用或标识不应被解释为承认这样的参考文献可作为本公开主题的相关现有技术。

非限制性实施例的描述

具有乳化药物的递送装置和剂量单位

实施例1：AP-THC 15mg和CBD 15mg制剂1

内膜：

如下呈现了含有THC和CBD的乳液的示例性制备和含有THC和CBD胶束的干膜的制备(在下面的所有实施例中也称为“内膜”、“内层”或“内膜单位”或“内层单位”)。单个内膜单位的组成总结在表1中。

表1

内膜A	mg/内膜单位
		THC	10
CBD	10
		Labrasol	40
Kolliphor EL	40
		Klucel EF	158.8
Klucel GF	11.2
		PEG 400	10

使用磁力搅拌器将THC和CBD溶解于Labrasol(辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯)和Kolliphor(聚氧乙烯氢化蓖麻油)混合物中以获得澄清溶液。

在加热至60℃的1升混合器中，将PEG 400溶解于水中。

添加THC和CBD澄清溶液以形成自乳液。添加Klucel(羟丙基纤维素)EF和KlucelGF并在加热的水中分散约30分钟。

应用低混合速度将乳液冷却至30℃直至所有Klucel溶解。

使用具有1000-1200μm刀具空间的台式铸造机将最终乳液浇铸在涂有硅的PET(Mylar^TM)网上。将浇铸的乳液在烘箱中在60℃下干燥约120分钟。干燥产物是具有溶剂含量(基于干燥失重测试)值不大于6％且厚度为约150μm的膜。

将3片干膜一个堆叠在另一个上面并通过辊层压。层压的内膜具有约450μm的厚度和约48.6mg/cm²的每面积重量。

将层压的内膜冲压成17×39mm的八边形单位，每个单位包含10mg THC和10mgCBD。

SEM照片：

根据以下程序在扫描电子显微镜中检查内膜A的样品：

使用加速电压为15kV的ESEM FEI Quanta 200系统拍摄膜的Au/Pd涂层(约10-20nm厚)横截面的SEM图像。使用二次发射电子(SE)和反向散射电子(BSE)探测器拍摄图像。

内膜A的SEM照片如图1所示。

SEM照片证实了THC和CBD在干膜中呈乳液形式。

溶胀膜(外膜)：

溶液的示例性制备和外膜的制备如下所示。两种外膜的组成总结在表2中：

表2

外膜	mg/2个外膜
		Eudragit S 100	23.2
Eudragit L 100-55	9.3
		Klucel EF	13.9
Klucel GF	27.8
		PEG 400	13.9
Kolliphor 407	4.6

在加热至50℃的20升混合器中，将PEG 400和Kolliphor 407溶解于IPA(异丙醇)中20分钟。添加Klucel GF、Klucel EF、Eudragit(丙烯酸树脂)S 100和Eudragit L 100-55并溶解约120分钟。

使用Web Coater将溶液浇铸在涂有硅的PET(Mylar^TM)上。

干燥产物是干燥失重值不超过7.5％且每面积重量为13.6g/m²的膜。

通过辊将4片干膜层压在一起。所得层压体(外膜)具有约45μm的厚度，54.4g/m²的重量。

将外膜切成覆盖16个内膜单位的片材，每个外膜上穿孔有14个0.5mm直径的洞。

框架膜：

以下示出了溶液的示例性制备和框架膜的制备。单个框架膜单位的组成总结在表3中：

表3

框架	mg/框架单位
		Eudragit L100	103.7
PEG 20000	52
		PEG 400	17.3

在加热至50℃的20升混合器中，将PEG 400和PEG 20000溶解于乙醇中60分钟。添加Eudragit L100并溶解约35分钟。

使用Web Coater将该溶液浇铸在涂有硅的PET(Mylar^TM)上。

干燥产物是干燥失重值为6.5-8.5％且每面积重量为56.0g/m²的膜。

通过辊将8片干膜层压在一起。

8片层压的膜(框架层)的厚度为约360微米，重量为448.0g/m²。

将层压的框架膜切割以获得具有16个17×39mm的内层接收隙缝的片材以用于插入内膜单位。

超外膜层：

含有THC和CBD的乳液的示例性制备和含有THC和CBD胶束的超外膜的制备如下所示。两个超外单位的组成总结在表4中。

表4

使用磁力搅拌器将THC和CBD溶解于Labrasol和Kolliphor混合物中以获得澄清溶液。

在加热至60℃的1升混合器中，将PEG 400溶解于水中。

添加THC和CBD澄清溶液以形成自乳液。添加Klucel EF和Compracel并在热水中分散约30分钟。

应用低混合速度将乳液冷却至30℃直至所有Klucel溶解。

使用具有600μm刀具空间的台式铸造机将最终乳液浇铸在涂有硅的PET(Mylar^TM)网上。将浇铸的乳液在烘箱中在60℃下干燥约60分钟。干燥产物是具有溶剂含量(基于干燥失重测试)值不大于7％且厚度为约150μm和每面积重量为10.7mg/cm²的膜。

将超外膜切成24×45mm的八边形单位，每个单位包含2.5mg THC和2.5mg CBD。

组件过程：

将不同的层以下列顺序堆叠和组装在一起：第一超外单位，然后第一穿孔的外膜单位，然后框架构件、内层单位、第二穿孔的外膜单位，然后第二超外单位。

使用折叠装置将最终的层压体折叠成手风琴状构型，并在折叠后将其插入到明胶胶囊中。

溶解曲线：

使用以下方法测试含有组装单位的胶囊的溶解：

溶解参数：

培养基：模拟胃液(SGF)，pH 1.2

温度：37±0.5℃

装置：以100RPM速度的放大篮子

体积：600ml

采样时间点：0.25；0.5；1；2；3；4；6；8；10个小时

在每个取样点，从容器中取样5ml溶液的等分试样。使用HPLC方法测试样品以分析THC和CBD含量。结果如下所示。

HPLC参数：

仪器	具有自动注射器的HPLC
		柱	Gemini NX,C18,5μ,(50x4.6)mm(或等同)
柱温度	30℃
		样品温度	5℃
流动相	纯净水：乙腈(35:65)
		流量	2.0mL/min
运行时间	不少于6.5分钟
		检测	在210nm UV下
注射体积	20mL
		稀释	SGF：乙醇(1:1)
针冲洗	甲醇

实施例1的手风琴丸的溶解测试结果如图2所示。

在Cytation 3显微镜中1小时和8小时后检查溶解介质，分别如图3A和3B所示。

另外，根据以下方法进行溶解取样均匀性测试：

在每个溶解取样点取2ml和5ml的样品。使用HPLC方法测试样品以分析CBD和THC含量。如上所述，测试结果如图4所示。

2ml和5ml样品均显示出相同的THC和CBD溶解曲线，显示出溶解容器的内容物是均匀的，作为乳化药物释放THC和CBD(否则THC和CBD不溶于水介质，会沉淀出来)。

实施例2：AP-THC 15mg和CBD 15mg制剂2

内膜：

含有THC和CBD的乳液的示例性制备和含有THC和CBD胶束的膜的制备如下所示。单个内膜单位的组成总结在表5中。

表5

内膜C	mg/内膜单位
		THC	10
CBD	10
		Peceol	24
Kolliphor EL	56
		Klucel EF	163.5
Klucel GF	6.5
		PEG 400	10

使用磁力搅拌器将THC和CBD溶解于Peceol(油酸甘油酯)和Kolliphor混合物中以获得澄清溶液。

在加热至60℃的1升混合器中，将PEG 400溶解于水中。

添加THC和CBD澄清溶液以形成自乳液。添加Klucel EF和Klucel GF并在热水中分散约30分钟。

使用低混合速度将乳液冷却至30℃直至所有Klucel溶解。

SEM照片：

根据以下程序在扫描电子显微镜中检查内膜C的样品：

内膜C的SEM照片如图5所示。

内膜C中的乳液液滴尺寸大于内膜A中的乳液液滴尺寸(图1)。

超外膜：

含有THC和CBD的乳液的示例性制备和含有THC和CBD胶束的超外膜的制备如下所示。两个超外膜单位的组成总结在表6中。

表6

超外膜D	mg/2个超外单位
		THC	5
CBD	5
		Peceol	12
Kolliphor EL	28
		Klucel EF	110
Compracel	50

使用磁力搅拌器将THC和CBD溶解于Peceol和Kolliphor混合物中以获得澄清溶液。

在加热至60℃的1升混合器中，将PEG 400溶解于水中。

应用低混合速度将乳液冷却至30℃直至所有Klucel溶解。

外部、框架和组件过程：

外层、框架层、组件过程和封装如实施例1中所述。

溶解曲线：

如实施例1中所述测试了含有组装单位的胶囊的溶解。在这种情况下，溶解介质是pH＝4.5的磷酸盐缓冲液。

实施例2的手风琴丸的溶解测试结果如图6所示。

另外，根据以下方法进行溶解取样均匀性测试：

在每个溶解取样点取5ml和10ml的样品。使用HPLC方法测试样品以分析CBD和THC含量。

使用2个采样程序的测试结果如图7所示。

5ml和10ml样品均显示出相同的THC和CBD溶解曲线。因此，溶解容器的内容物是均匀的，并且作为乳化药物释放THC和CBD(否则THC和CBD不溶于水介质，会沉淀出来)。

在Cytation 3显微镜中1小时和8小时后检查溶解介质。乳液的显微镜照片分别如图8A和8B所示。

实施例3：乳液稳定性测试

根据以下程序评估含有THC和CBD的乳液稳定性：

将280mg实施例1的内膜A和280mg实施例2的内膜C各自溶于500ml SGF中，使用桨叶以200RPM旋转60分钟以获得混浊乳液。

停止桨叶旋转，并在0、8和24小时从容器中取样5ml乳液。如实施例1中所述，使用HPLC方法测试样品以分析CBD和THC含量。

乳液稳定性测试的结果如图9-12所示。

结果显示了乳液稳定至少24小时(THC测定的轻微降低是由于分子的降解而不是由于沉淀)。

实施例4：乳液均匀性测试

使用以下方法测试溶解内膜后含有THC和CBD的乳液的均匀性：

停止桨叶旋转，从溶解容器的顶部、底部和中间高度取样5ml乳液。

如上所述，使用HPLC方法测试样品以分析THC和CBD含量。

胶束均匀性测试的结果如表7所示。

表7

结果证实了溶解内膜形成均匀的乳液。

实施例5：胶束尺寸分布

使用以下方法测试溶解含有药物乳液的内膜后胶束的尺寸：

使用磁力搅拌器将280mg实施例1的内膜A和280mg实施例2的内膜C各自溶于250ml磷酸盐缓冲液(pH＝4.5)中约30分钟以获得混浊乳液。

根据以下程序，使用具有Malvern Mastersizer 3000系统的激光衍射方法测试乳液：

温度：25℃

粒子折射率：1.450

颗粒吸收指数：0.001

分散剂名称：水

分散剂折射率：1.330

散射模型：三重

分析模型：通用

激光暗淡：2-5％

胶束尺寸分布结果如图13和表8所示。

表8

样品	D(10)微米	D(50)微米	D(90)微米
				内膜A	0.12	0.475	1.87
内膜C	0.0342	0.188	24.6

表8中的结果以D值方法表示：

-D(10)是其中10％的粒子群等于或小于该粒径的粒径。

-D(50)是其中50％的粒子群等于或小于该粒径的粒径。

-D(90)是其中90％的粒子群等于或小于该粒径的粒径。

结果证实了内膜C的胶束尺寸小于内膜A的胶束尺寸。

实施例6：(THC和CBD)/(Labrasol和Kolliphor)比例评估

测试了几种具有几种(THC和CBD)/(Labrasol和Kolliphor)比例的内膜以分析该比例对胶束尺寸分布的作用。

内膜制剂和(THC和CBD)/(Labrasol和Kolliphor)比例总结在表9中。

表9

内膜中％	内膜#35 1:2	内膜A 1:4	内膜#36 1:8
				THC	4.2	3.6	1.9
CBD	4.2	3.6	1.9
				Labrasol	8.3	14.3	14.8
Kolliphor EL	8.3	14.3	14.8
				Klucel EF	4.7	4.0	4.1
Klucel GF	66.2	56.7	58.8
				PEG 400	4.2	3.6	3.7
总计	100.0	100.0	100.0

所有制剂中的Labrasol/Kolliphor比例保持恒定在1：1的比例。

所有制剂中的THC/CBD比例保持恒定在1：1的比例。

使用磁力搅拌器将内膜各自溶解于250ml磷酸盐缓冲液(pH＝4.5)中约30分钟以获得混浊乳液。

如实施例5中所述，使用具有Malvern Mastersizer 3000系统的激光衍射方法测试乳液：

胶束尺寸分布的结果如图14和表10所示。

表10

样品名称	D(10)微米	D(50)微米	D(90)微米
				内膜#351:2	0.129	0.55	1.81
内膜A1:4	0.12	0.475	1.87
				内膜#361:8	0.0613	0.243	7.67

结果证实了与1：2至1：4(THC+CBD)/(Labrasol+Kolliphor)比例相比，仅有很小的尺寸变化。在两种制剂中(内膜#35和内膜A)，90％的胶束小于2微米。1：4比例的D(50)约为0.48微米，1：2比例的D(50)约为0.55微米。

然而，当使用1：8(THC+CBD)/(Labrasol+Kolliphor)比例时，检测到主要尺寸变化。观察到两个峰：第一个峰是小胶束的主峰，D(50)为约0.25微米，第二个峰是较大胶束的不太显著的峰。

实施例7：(THC和CBD)/(Peceol和Kolliphor)比例作用

测试了几种具有几种(THC+CBD)/(Peceol和Kolliphor)比例的内膜以分析胶束尺寸分布。

制剂和(THC+CBD)/(Peceol和Kolliphor)比例总结在表11中。

表11

内膜中％	内膜#37 1:2	内膜C 1:4	内膜#38 1:8
				THC	4.2	3.6	1.9
CBD	4.2	3.6	1.9
				Kolliphor EL	11.7	20.0	20.7
Peceol	5.0	8.6	8.9
				Klucel EF	2.7	2.3	2.4
Klucel GF	68.1	58.4	60.6
				PEG 400	4.2	3.6	3.7
总计	100.0	100.0	100.0

所有制剂中的(Peceol和Kolliphor)比例为3：7。所有制剂中的THC/CBD比例为1：1。

使用磁力搅拌器将内膜溶解于250ml磷酸盐缓冲液(pH＝4.5)中约30分钟以获得混浊乳液。

如实施例5中所述，使用具有Malvern Mastersizer 3000系统的激光衍射方法测试乳液。

胶束尺寸分布结果如图15和表12所示：

表12

样品	D(10)微米	D(50)微米	D(90)微米
				内膜#371:2	0.172	0.625	2.13
内膜C1:4	0.0342	0.188	24.6
				内膜#381:8	0.0276	0.186	8.02

如结果所示，与1：2至1：4(THC和CBD/(Peceol和Kolliphor)比例相比，有较大的尺寸变化。

在1：4的比例下，50％的胶束小于0.2微米，D(10)为约0.035微米。

在1：2的比例下(胶束较大)，50％的胶束小于0.65微米，D(10)为约0.17微米。

当使用1：8(THC和CBD)/(Peceol和Kolliphor)比例时，观察到两个峰：第一个峰是小胶束的主峰，D(50)为约0.18微米，D(10)为约0.025微米。第二个峰是较大胶束的不太显著的峰。

实施例8：含有立即释放CBD的脂质类溶液的胶囊

含有用于IR的CBD的脂质类溶液的示例性制备如下所示。用于制备溶液的材料和存在于含有溶液单位的单个胶囊中的量总结在表13中。

表13

溶液制剂E	mg/单位
		CBD	5
Peceol	30
		Kolliphor EL	65

使用磁力搅拌器将CBD溶解于Peceol和Kolliphor混合物中以获得澄清溶液。

将100mg溶液插入含有安慰剂手风琴丸的硬明胶胶囊中，作为超外层立即释放功能的替代物。

测试最终单位以确定IR级分的溶解曲线。

溶解方法如实施例1中所述。

溶解测试的结果如图16所示。

实施例9(AP-维生素E10mg制剂1)

内膜：

含有维生素E的乳液的示例性制备和含有维生素E胶束的膜的制备如下所示。单个内膜单位的组成总结在表14中。

表14

内膜F	mg/内膜单位
		维生素E	10
Labrasol	40
		Kolliphor EL	40
Klucel EF	156.5
		Klucel GF	13.5
PEG 400	10

使用磁力搅拌器将维生素E溶解于Labrasol和Kolliphor混合物中以获得澄清溶液。

在0.5升行星式混合器中，将PEG 400溶解于水中。

添加维生素E澄清溶液以形成自乳液，添加Klucel EF和Klucel GF并溶解30分钟。

使用具有1200μm刀具空间的台式铸造机将最终乳液浇铸在涂有硅的PET(Mylar^TM)网上。将浇铸的乳液在烘箱中在60℃下干燥约90分钟。干燥产物是具有溶剂含量(基于干燥失重测试)值不大于6％且厚度为约150μm的膜。

将3片干膜一个堆叠在另一个上面并通过辊层压。层压的内膜具有约450μm的厚度和约45.2mg/cm²的每面积重量。

将层压的内膜冲压成17×39mm的八边形单位，每个单位包含10mg维生素E。

在外膜上穿孔有14个洞，每个洞的直径为0.85mm。

框架、组件过程和封装与实施例1中的相同。

溶解曲线：

溶解方法与实施例1相同。

溶解测试的结果如图17所示。

胶束尺寸分布：

使用以下方法测试溶解含有乳液的内膜后胶束的尺寸：

使用桨叶以200RPM将280mg内膜F溶解于500ml SGF中60分钟以获得澄清乳液。

根据以下程序，使用具有Malvern Nano ZSP系统的动态光散射方法测试乳液：

温度：37℃

材料吸收：0.01

分散剂：水

分散剂折射率：1.330

粘度：0.686Cp

角度：173°反向散射

比色皿：一次性微量比色皿

胶束尺寸分布结果(四次运行的平均值)如图18所示。

结果证实了乳液中存在两个胶束基团。

第一个峰的尺寸为约0.03微米，第二个峰的尺寸为约0.16微米。

实施例10：(AP-维生素E10mg制剂2)

内膜：

含有维生素E的乳液的示例性制备和含有维生素E胶束的干膜的制备如下所示。单个内膜单位的组成总结在表15中。

表15

内膜G	mg/内膜单位
		维生素E	10
Peceol	24
		Kolliphor EL	56
Klucel EF	163.5
		Klucel GF	6.5
PEG 400	10

使用磁力搅拌器将维生素E溶解于Peceol和Kolliphor混合物中以获得澄清溶液。

在0.5升行星式混合器中，将PEG 400溶解于水中。

使用具有1200μm刀具空间的台式铸造机将最终乳液浇铸在涂有硅的PET(Mylar^TM)网上。将浇铸的乳液在烘箱中在60℃下干燥约90分钟。干燥产物是具有溶剂含量(基于干燥失重测试)值不大于6％且厚度为约170μm的膜。

在每个外膜的外部穿孔有14个洞，每个洞的直径为0.85mm。

框架、组件过程和封装与实施例1中的相同。

溶解曲线：

溶解方法与实施例1中的相同。

溶解测试的结果如图19所示。

胶束尺寸分布：

如实施例5中所述，使用Malvern Mastersizer 3000系统方法测试溶解含有乳液的内膜后胶束的尺寸。

胶束尺寸分布的结果如图20和表16所示：

表16

D(10)微米	D(50)微米	D(90)微米
			3.33	6.21	12.1

90％的胶束在3-12微米的范围内，D(50)为6.21微米。

实施例11：(AP-非诺贝特5mg制剂1)

内膜：

含有非诺贝特的乳液的示例性制备和含有非诺贝特胶束的干膜的制备如下所示。单个内膜单位的组成总结在表17中。

表17

内膜H	mg/内膜单位
		非诺贝特	5
Labrasol	40
		Kolliphor EL	40
Klucel EF	156.5
		Klucel GF	13.5
PEG 400	10

使用磁力搅拌器将非诺贝特溶解于Labrasol和Kolliphor混合物中以获得澄清溶液。

在0.5升行星式混合器中，将PEG 400溶解于水中。

添加非诺贝特澄清溶液以形成自乳液，添加Klucel EF和Klucel GF并溶解30分钟。

将3片干膜一个堆叠在另一个上面并通过辊层压。层压的内膜具有约400μm的厚度和约43.6mg/cm²的每面积重量。

将层压的内膜切成17×39mm的八边形单位，每个单位包含5mg非诺贝特。

在外膜上穿孔有14个洞，每个洞的直径为0.5mm。

框架、组件过程和封装与实施例1中的相同。

溶解曲线：

溶解测试的结果如图21A所示。

实施例12(AP-非诺贝特5mg制剂2)

内膜：

含有非诺贝特的乳液的示例性制备和含有非诺贝特胶束的干膜的制备如下所示。如下所述，层压几个内膜片以获得所需的非诺贝特剂量。单个内膜单位的组成总结在表18中。

表18

内膜I	mg/内膜单位
		非诺贝特	5
Peceol	24
		Kolliphor EL	56
Klucel EF	163.5
		Klucel GF	6.5
PEG 400	10

使用磁力搅拌器将非诺贝特溶解于Peceol和Kolliphor混合物中以获得澄清溶液。

在0.5升行星式混合器中，将PEG 400溶解于水中。

在外膜上穿孔有14个洞，每个洞的直径为0.5mm。

框架、组件过程和封装与实施例1中的相同。

溶解曲线：

溶解测试的结果如图21B所示。

非乳化大麻素制剂

实施例12-分散在水中的THC

聚合物载体：

含有THC的分散体的示例性制备和来自分散体的膜制备(聚合物载体膜J、内膜J)如下所示。如下所述，通过层压几个膜片制备聚合物载体。用于制备聚合物载体分散体批次的材料和存在于单个聚合物载体单位中的量总结在表19中。

表19

在加热至40℃的1升混合器中，将20g PEG 400和40g Povidone(聚维酮)K 90溶解于400mL水中30分钟。添加15g THC和15g HPMC(羟丙基甲基纤维素)K4M并分散约30分钟。

使用具有550-600μm刀具空间的台式铸造机将分散体浇铸在涂有硅的PET(Mylar^TM)上。将浇铸的分散体在烘箱中干燥。

该产物是含有THC的干燥聚合物膜，其干燥失重值不超过6％，厚度为约60μm。

将得到的具有THC的聚合物载体切成12×39mm的矩形单位，每个单位包含15mgTHC。

在另一种选择中，将2片干膜通过辊层压在一起。2个层压片形成聚合物载体，其具有约100μm的厚度且180mg/4.68cm²的重量。将得到的具有THC的聚合物载体切成12×39mm的矩形单位，每个单位包含30mg THC。

在另一种选择中，将4片干膜通过辊层压在一起。层压膜形成聚合物载体，其具有300μm的厚度且360mg/4.68cm²的重量。将得到的具有THC的聚合物载体切成12×39mm的矩形单位，每个单位包含60mg THC。

溶胀膜(外膜)：

用于溶胀膜和所形成的膜的前体溶液的组成与实施例1，表2中的相同。

框架膜：

溶液的示例性制备和框架膜的由此制备如下所示。用于制备框架溶液批次的材料和存在于单个框架单位中的量总结在表20中：

表20

使用Mathis干燥器将该溶液浇铸在涂有硅的PET(Mylar^TM)上。

干燥产物是干燥失重值为6.5-8.5％，重量为56.0g/m²的膜。

将8片或12片干膜通过辊连续地层压在一起。

8片层压膜(框架层)的厚度为约360微米，重量为448.0g/m²。

12片层压膜(框架层)的厚度为约540微米，重量为537.6g/m²。

将层压框架膜切割以获得具有16个12.5×39或20×41mm的内部接收隙缝的片材以用于插入聚合物载体单位。

组件：

根据实施例1中描述的程序，将不同的层组装在一起并封装。

实施例13：CBD-乙醇溶液

聚合物载体(内膜)：

含有CBD的分散体的示例性制备和来自其溶液的膜制备(聚合物载体膜K、内膜K)如下所示。用于制备聚合物载体溶液批次的材料和存在于单个内层单位中的量总结在表21中：

表21

在0.5升行星式混合器中，将20g PEG 400和30g Klucel EF，3g Klucel GF以及40g CBD溶解于200g乙醇中30分钟。

使用具有550μm刀具空间的台式铸造机将该溶液浇铸在涂有硅的PET(Mylar^TM)上。将浇铸的溶液干燥。干膜具有不超过6％的干燥失重，约50μm的厚度。

将CBD聚合物载体膜切成12×39mm的矩形单位，每个单位包含40mg CBD。

在另一种选择中，将4片干膜通过辊层压在一起。得到的层压材料(即聚合物载体)具有约200μm的厚度和380mg/4.68cm²的重量。

将聚合物载体层压膜切成12×39mm的矩形单位，每个单位包含160mg CBD。

在另一种选择中，将8片干膜通过辊层压在一起。得到的层压膜形成聚合物载体，其具有约400μm的厚度和760mg/4.68cm²的重量。

将包含CBD的聚合物载体切成12×39mm的矩形单位，每个单位包含320mg CBD。

溶胀膜(外膜)：

溶液的示例性制备和来自该溶液的膜制备如下所示。用于制备溶胀膜溶液批次的材料和存在于两个溶胀膜单位中的量总结在表22中：

表22

溶胀膜	mg/2个溶胀膜单位	溶液中％
			IPA		90％
Eudragit L 100	16.25	1.75％
			Eudragit L 100-55	26.25	1.75％
Klucel JF	41.7	4.5％
			PEG400	13.9	1.5％
Kolliphor 407	4.6	0.5％

在加热至50℃的20升混合器中，将PEG 400和Kolliphor 407溶解于IPA(异丙醇)中20分钟。添加Klucel JF、Eudragit L 100和Eudragit L 100-55并溶解约120分钟。

使用Mathis干燥器将该溶液浇铸在涂有硅的PET(Mylar^TM)上。

干燥产物是干燥失重值不大于7.5％，重量为13.6g/m²的膜。

将4片干膜通过辊层压在一起。得到的层压体(溶胀膜)具有约45μm的厚度和54.4g/m²重量。

将溶胀膜切成覆盖16个聚合物载体单位的片材且该膜穿孔有14个洞，该洞的直径为0.85mm或1.0mm/单位。

框架和组件过程与实施例1中的相同。

实施例14-(在水分散体中1：1w/w比例的CBD+THC)

聚合物载体(内膜)：

含有THC+CBD的分散体的示例性制备和来自该分散体的膜(载体膜L)制备如下所示。用于制备聚合物载体分散体批次的材料和存在于单个聚合物载体单位中的量总结在表23中：

表23

载体膜L	mg/聚合物载体单位
		水
CBD	15
		THC	15
HPMC E3	30
		KLUCEL GF	1.5
PEG 400	20

在0.5L行星式混合器中，将20g PEG 400、30g HPMC E3和1.5g KLUCEL GF溶解于200g水中30分钟。添加15g THC+15g CBD并分散约10分钟。

使用具有550μm刀具空间的台式铸造机将该分散体浇铸在涂有硅的PET(Mylar^TM)上。将浇铸的分散体干燥。干燥膜具有不超过6％的干燥失重和约110μm的厚度。

将4个干膜通过辊层压在一起。得到的层压膜(即聚合物载体)的厚度为约380μm，其重量为80mg/4.68cm²。

将聚合物载体层压膜切成12×39mm的矩形单位，每个单位包含15mg THC+15mgCBD。

在溶胀膜上每个膜穿孔有14个洞，该洞的直径为1.0mm或0.3mm。

框架和组件过程与实施例1中的相同。

实施例15-在IPA溶液中3：1比例的CBD+THC w/w

聚合物载体(内膜)：

含有CBD+THC的溶液的示例性制备和来自该分溶液的膜(载体膜L)制备如下所示。用于制备内层溶液批次的材料和存在于单个内层单位中的量总结在表24中：

表24

载体膜M	mg/内层单位
		IPA
CBD	45
		THC	15
KLUCEL EF	30
		CMC	15
PEG 400	20

在0.5L行星式混合器中，将20g PEG 400、30g KLUCEL EF以及15g THC+45g CBD溶解于200g IPA中30分钟。添加15g CMC并分散约10分钟。

使用具有500μm刀具空间的台式铸造机将该分散体浇铸在涂有硅的PET(Mylar^TM)上。将浇铸的分散体干燥。干燥膜具有不超过6％的干燥失重和约120μm的厚度。

将4个干膜通过辊层压在一起。层压膜(即聚合物载体)具有约480μm的厚度和125mg/4.68cm²的重量。

将聚合物载体层压膜切成12×39mm的矩形单位，每个单位包含45mg CBD+15mgTHC。

在溶胀膜上每个膜穿孔有14个洞，该洞的直径为1.0mm。

框架和组件过程与实施例1中的相同。

实施例16-具有45微米聚合物层的2种不同的CR速率：

惰性聚合物膜：

溶剂的示例性制备和来自该溶剂的惰性聚合物膜(不含药物的)制备如下所示。用于制备惰性聚合物溶液批次的材料和存在于单个惰性聚合物膜单位中的量总结在表25中：

表25

惰性聚合物膜	mg/惰性聚合物膜单位	溶液中％
			乙醇Abs.		62.8％
EUDRAGIT L100	111.6	22.3％
			PEG 20000	55.8	11.1％
PEG 400	18.6	3.7％

使用Mathis干燥器将该溶液浇铸在涂有硅的PET(Mylar^TM)上。

干燥产物是干燥失重值为6.5-8.5％，重量为56.0g/m²和厚度为45微米的膜。

将2层载体膜J(包含THC)，一层惰性聚合物膜和一层载体膜K(包含CBD)层压以形成具有递送装置的THC和CBD的聚合物载体。最终的层压体厚度为约200微米。

将层压聚合物载体膜切成12×39mm的矩形单位，每个单位包含30mg THC(在载体膜J层中)和40mg CBD(在载体膜K层中)。

在溶胀膜上每个膜穿孔有14个洞，该洞的直径为1.0mm。

框架和组件过程与实施例1中的相同。

实施例17-具有不同CR速率的两种并排CR聚合物载体

将4片聚合物载体层压膜J切成10×41mm的八边形单位，每个单位包含30mg THC。

将2片聚合物载体层压膜K切成10×41mm的八边形单位，每个单位包含40mg CBD。

将得到的聚合物载体并排插入框架中的20×41mm接收缝隙中。

在溶胀膜上每个膜穿孔有14个洞，该洞的直径为0.3-1.0mm。

框架和组件过程与实施例1中的相同。

实施例18-THC递送装置(没有框架构件)

聚合物支撑件：

含有THC的分散体的示例性制备以及来自该分散体的膜(聚合物支撑件膜N)制备如下所示。用于制备聚合物支撑件分散体批次的材料和存在于单个聚合物载体单位中的量总结在表26中：

表26

聚合物支撑件膜N	mg/聚合物支撑件单位
		乙醇Abs.
THC	20
		Eudragit 1100-55	20
Eudragit 1100	10
		PEG 400	5
KOLLIPHOR P407	5

在0.5L行星式混合器中，将20g Eudragit 1100-55和10g EUDRAGIT 1100、5gKolliphor、20g THC和5g PEG 400溶解于150g乙醇中30分钟。

使用具有1000μm刀具空间的台式铸造机将该溶液浇铸在涂有硅的PET(Mylar^TM)上。将浇铸的分散体在50℃下干燥30分钟。干膜具有不超过8％的干燥失重和约120μm的厚度。

将4片干膜通过辊层压在一起。层压膜(即聚合物载体)具有约480微米的厚度。

将聚合物支撑件层压膜切成24×45mm的八边形单位，每个单位包含20mg THC。

组件：

将不同的层组装在一起，从任选第一穿孔的溶胀膜单位开始，然后含有THC的聚合物支撑件单位，然后任选第二穿孔的溶胀膜单位。

使用折叠装置将分层单位折叠成手风琴状构型并在折叠后被插入到明胶胶囊中。

实施例19-CBD+增溶剂递送装置(没有框架构件)

聚合物支撑件：

含有CBD的分散体的示例性制备以及来自该分散体的膜(聚合物支撑件膜P)制备如下所示。用于制备聚合物支撑件分散体批次的材料和存在于单个聚合物支撑件单位中的量总结在表27中：

表27

聚合物支撑件膜P	mg/聚合物支撑件单位
		乙醇Abs.
CBD	160
		POVIDONE K90	50
CMC 7H3SXF	10
		KOLLIPHOR RH40	20
PEG 400	30

在0.5L行星式混合器中，将5g KOLLIPHOR(增溶剂)、40g CBD、7.5g PEG 400和12.5g POVIDONE K90溶解于160g乙醇中30分钟。添加2.5g CMC 7H3SXF并分散约20分钟。

使用具有1000μm刀具空间的台式铸造机将该分散体浇铸在涂有硅的PET(Mylar^TM)上。将浇铸的分散体在50℃下干燥30分钟。干膜具有不超过8％的干燥失重和约120μm的厚度。

将4片干膜通过辊层压在一起。层压膜(即聚合物支撑件)具有约580微米的厚度。

将聚合物支撑件层压膜切成24×45mm的八边形单位，每个单位包含160mg CBD。

组件过程与实施例18中的相同。

实施例20-具有含有CBD的IR层的装置

IR层：

含有CBD的溶液的示例性制备以及来自该溶液的膜(IR层Q)制备如下所示。用于制备IR层分散体批次的材料和存在于单个IR层单位中的量总结在表28中：

表28

IR膜Q	mg/IR层单位
		IPA
CBD	20
		Eudragit L100-55	10
POLOXAMER 407	7

在0.5L行星式混合器中，将20g CBD、7g POLOXAMER(泊洛沙姆)407和10gEudragit L100-55溶解于80g IPA中30分钟。

使用具有1000μm刀具空间的台式铸造机将该溶液浇铸在涂有硅的PET(Mylar^TM)上。将浇铸的分散体在50℃下干燥40分钟。干膜具有不超过5％的干燥失重和约150μm的厚度。

将IR膜Q(IR层)切成24×45mm的八边形单位，每个单位包含20mg CBD，并组装在实施例1-19的任何组装装置的一个溶胀膜上。

实施例21-具有含有THC的IR层的装置

IR层：

含有THC的分散体的示例性制备以及来自该分散体的膜(IR膜R)制备如下所示。用于制备IR层分散体批次的材料和存在于单个IR层单位中的量总结在表29中：

表29

IR膜R	mg/IR层单位
		水
THC	20
		POVIDONE K90	8
PEG 400	4

在0.5L行星式混合器中，将4g PEG 400和8g POVIDONE K90溶解于50g水中30分钟。添加20g THC并分散约20分钟。

使用具有1000μm刀具空间的台式铸造机将该分散体浇铸在涂有硅的PET(Mylar^TM)上。将浇铸的分散体在50℃下干燥40分钟。干膜具有不超过5％的干燥失重和约150μm的厚度。

将IR层膜R切成24×45mm的八边形单位，每个单位包含20mg THC，并组装在实施例12-19的任何组装装置的一个溶胀膜上。

实施例22-添加用于酸保护的碱性物质的递送装置：

聚合物载体(内膜)：

含有THC+CBD的分散体的示例性制备以及来自该分散体的膜(载体膜S)制备如下所示。用于制备聚合物载体分散体批次的材料和存在于单个聚合物载体单位中的量总结在表30中：

表30

载体膜S	mg/聚合物载体单位
		水
CBD	20
		THC	10
氢氧化钙	10
		HPMC E3)	30
KLUCEL GF	15
		PEG 400	20

在0.5L行星式混合器中，将20g PEG 400、30g HPMC E3和15g KLUCEL GF溶解于水中30分钟。添加10g氢氧化钙、10g THC和20g CBD并分散约10分钟。

使用具有550μm刀具空间的台式铸造机将该分散体浇铸在涂有硅的PET(Mylar^TM)上。将浇铸的分散体在70℃下干燥40分钟。干燥膜具有不超过6％的干燥失重和约110μm的厚度。

将4个干膜通过辊层压在一起。层压膜(即聚合物载体)的厚度为约380μm，其重量为105mg/4.68cm²。

将聚合物载体层压膜切成12×39mm的矩形单位，每个单位包含10mg THC+20mgCBD。

在溶胀膜上每个膜穿孔有14个洞，该洞的直径为1.0mm或0.3mm。

框架和组件过程与实施例12中的相同。

实施例23：使用根据本公开的测试的AP THC/CBD制剂的药代动力学临床研究进行单剂量、随机、交叉研究以比较在健康成年志愿者中包含THC和CBD的混合物(下文称AP-THC/CBD)的控释的Accordion Pill^TM的安全性、耐受性和药代动力学。

施用的测试制剂是根据本公开的制剂，并含有CBD和THC的混合物，它们之间具有各种比例，例如以1：1的比例(w/w)包含在乳化形式或非乳化形式的所述聚合物载体(相应的聚合物支撑件)中。在特定的测试制剂中，递送装置包含IR层，如本文所公开的。

根据预先确定的入选标准，将知情的健康志愿者包括在临床研究中。

将受试者随机分配到不同的治疗组。在每个施用期间，在施用当天的早晨，根据其组向受试者施用每种测试制剂。药物施用之后，在特定时间点的接下来的24小时内进行PK血液采样和AE(不良事件)监测。在最后一剂研究治疗后，进行结束研究(EOS)/安全性随访7-10天。

在预先确定的时间点，施用前(施用前90分钟内)，施用后0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8、10、12、18和24小时(每个施用期总共16个样品)收集血样以确定THC、11-OHTHC和CBD的血浆浓度。对于每个受试者的血浆THC、11-OH THC和CBD浓度估计以下PK参数：C_max、T_max、AUC_0-t、AUC_0-inf、K_el、T_lag和T_1/2。如果认为必要，可以计算另外的PK参数。

Claims

1.一种用于口服施用的胃滞留药物递送装置，所述装置配置成从用于口服摄入的折叠构型展开到用于胃滞留的展开构型，所述装置包含：

(a)包含聚合物载体的含药物层，所述载体包含至少一种成膜聚合物和至少一种乳化药物；和

(b)聚合物框架构件，其配置成用于赋予所述装置机械强度以足够使得在所述装置展开时能够保持所述展开构型以提供胃滞留，所述聚合物框架构件容纳所述含乳化药物层；和

(c)一个或两个聚合物溶胀膜，每个聚合物溶胀膜至少部分地覆盖容纳在所述框架构件内的含乳化药物层的两个面中的一者，至少一个所述溶胀膜任选地包含孔。

2.根据权利要求1所述的胃滞留药物递送装置，其中，所述至少一种乳化的一种药物是所述药物在药学上可接受的乳化剂中的乳液形式。

3.根据权利要求2所述的胃滞留药物递送装置，其中，所述乳化剂是油、甘油酯、水不溶性表面活性剂、水溶性表面活性剂或助溶剂中的至少一种或其至少两种的任何混合物。

4.根据权利要求2或3所述的胃滞留药物递送装置，其中，所述成膜聚合物与所述乳液之间的重量比为约1：2至约20：1。

5.根据权利要求2或3所述的胃滞留药物递送装置，其中，所述至少一种药学活性药物与所述乳化剂之间的重量比为约2：1至约1：20。

6.根据权利要求1所述的胃滞留药物递送装置，其中，所述至少一种药物具有log P>2。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的用于口服施用的胃滞留药物递送装置，其中，所述至少一种药物是药学活性大麻素或至少两种药学活性大麻素或药学活性大麻提取物的混合物。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的胃滞留药物递送装置，其还任选地包含至少一个用于所述至少一种药物立即释放(IR)的含乳化药物的聚合物层(IR层)，其至少部分地覆盖一个所述溶胀膜，所述至少一个IR层包含：(1)至少一种药学上可接受的成膜聚合物，和(2)至少一种药学活性乳化药物。

9.根据权利要求8所述的胃滞留药物递送装置，其包含两个所述含药物的IR层，每个所述IR层至少部分地覆盖一个所述溶胀膜。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的胃滞留药物递送装置，其中，所述至少一种药学活性乳化药物和所述至少一种成膜聚合物基本均匀地分布在整个所述聚合物载体中。

11.根据权利要求8-10中任一项所述的胃滞留药物递送装置，其中，包含在所述至少一个IR层中的所述至少一种药学活性乳化药物和包含在所述至少一个IR层中的所述至少一种成膜聚合物基本上均匀地分布在整个所述至少一个IR层中。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的胃滞留药物递送装置，其中，所述至少一种成膜聚合物选自水溶性聚合物和部分或完全溶于水和有机溶剂两者的聚合物以及其至少两种的任何混合物。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的胃滞留药物递送装置，其中，所述聚合物载体还任选地包含药学上可接受的增塑剂和药学上可接受的抗氧化剂中的至少一种。

14.根据权利要求1-13中任一项所述的胃滞留药物递送装置，其中，所述聚合物载体还包含至少一种药学上可接受的溶胀聚合物。

15.根据权利要求1-14中任一项所述的胃滞留药物递送装置，其中，所述至少一种成膜聚合物是聚维酮、交联聚维酮、羟丙基纤维素、聚环氧乙烯、氨基甲基丙烯酸酯共聚物NF、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物中的任一种以及其至少两种的任何组合。

16.根据权利要求13-15中任一项所述的胃滞留药物递送装置，其中，所述增塑剂是聚乙二醇、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、甘油酯、短链甘油三酯、中链甘油三酯、长链甘油三酯、橄榄油、氢化蓖麻油、三乙酸甘油酯，硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、癸二酸二丁酯、脂肪醇、脂肪酸、聚乙二醇化脂肪醇和聚乙二醇化脂肪酸、磷脂、山梨聚糖衍生物、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、氢化蓖麻油衍生物、甘油、丙二醇中的任一种以及其至少两种的组合。

17.根据权利要求14-16中任一项所述的药物胃滞留药物递送装置，其中，所述溶胀聚合物是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚环氧乙烯、羧甲基纤维素、树胶、蛋白质中的任一种以及其至少两种的任何组合。

18.根据权利要求8-17中任一项所述的胃滞留药物递送装置，其中，所述至少一个IR层还包含填料、表面活性材料、崩解剂、抗氧化剂中的至少一种或其任何两种的组合。

19.根据权利要求1-18中任一项所述的胃滞留药物递送装置，其中，所述溶胀膜各自包含可溶性聚合物和不能立即溶于胃介质中的聚合物的至少一种聚合物组合。

20.根据权利要求19所述的胃滞留药物递送装置，其中，所述可溶性聚合物是羟丙基纤维素、明胶、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素和聚环氧乙烯中的任一种。

21.根据权利要求19或20中任一项所述的胃滞留药物递送装置，其中，不能立即溶于胃液的包含在所述溶胀膜中的所述聚合物是甲基丙烯酸共聚物NF、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、邻苯二甲酸乙酸乙烯酯中的任一种或其至少两种的任何合适混合物。

22.根据权利要求8-21中任一项所述的胃滞留药物递送装置，其中，所述两个IR层还包含增塑剂、填料、表面活性材料、崩解剂、抗氧化剂中的至少一种材料或其至少两种的任何组合。

23.根据权利要求22所述的胃滞留药物递送装置，其中，所述IR层中的所述增塑剂是聚乙二醇、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、甘油酯、短链甘油三酯、中链甘油三酯、长链甘油三酯、橄榄油、氢化蓖麻油、三乙酸甘油酯，硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、癸二酸二丁酯、脂肪醇、脂肪酸、聚乙二醇化脂肪醇和聚乙二醇化脂肪酸、磷脂、山梨聚糖衍生物、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、氢化蓖麻油衍生物、甘油、丙二醇中的任一种以及其至少两种的组合。

24.根据权利要求22所述的胃滞留药物递送装置，其中，所述IR层中的所述崩解剂是微晶纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、淀粉及其衍生物、波拉克林中的任一种或其任何两种的混合物。

25.根据权利要求1-24中任一项所述的胃滞留药物递送装置，其中，所述聚合物框架构件包含不能立即溶于胃液的至少一种聚合物。

26.根据权利要求25所述的胃滞留药物递送装置，其中，不能立即溶于胃液中的包含在所述聚合物框架构件中的所述聚合物为可降解肠溶聚合物，其在pH小于5.5时基本上不溶解。

27.根据权利要求25或26所述的胃滞留药物递送装置，其中，所述框架构件还包含增塑剂。

28.根据权利要求25-27中任一项所述的胃滞留药物递送装置，其中，不能立即溶于胃液中的包含在所述聚合物框架构件中的所述聚合物是邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、邻苯二甲酸乙酸乙烯酯和甲基丙烯酸共聚物NF中的任一种或其至少两种的任何合适混合物。

29.根据权利要求25-28中任一项所述的胃滞留药物递送装置，其中，不能立即溶于胃液中的包含在所述聚合物框架构件中的聚合物是甲基丙烯酸共聚物NF。

30.根据权利要求27-29中任一项所述的胃滞留药物递送装置，其中，所述增塑剂是聚乙二醇中的任一种或两种或更多种不同分子量的聚乙二醇的混合物，例如PEG 200、PEG300、PEG 400、PEG 540、PEG 600、PEG 800、PEG 1000、PEG 1450、PEG 1540、PEG 3350、PEG4000、PEG 4500、PEG 6000和PEG 8000以及PEG 20000中的任一种，并且其中，所述增塑剂任选地包括泊洛沙姆、中链甘油三酯、甘油、甘油酯、聚山梨醇酯、山梨聚糖衍生物、柠檬酸酯、癸二酸二丁酯、脂肪醇如鲸蜡醇、脂肪酸如硬脂酸、丙二醇或上述的组合，优选地，所述增塑剂是聚乙二醇和其两种或更多种不同分子量的PEG的混合物，例如PEG 400和PEG 20000的混合物。

31.根据权利要求1-30中任一项所述的胃滞留药物递送装置，其中，所述孔设置在一个所述溶胀膜上。

32.根据权利要求1-30中任一项所述的胃滞留药物递送装置，其中，所述孔设置在两个所述溶胀膜上。

33.根据权利要求1-31中任一项所述的胃滞留药物递送装置，其中，所述装置还包含覆盖至少一个所述溶胀膜的抗粘附层。

34.根据权利要求8-31中任一项所述的胃滞留药物递送装置，其中，所述装置还包含至少部分地覆盖所述至少一个IR层的抗粘附层。

35.根据权利要求1-35中任一项所述的胃滞留药物递送装置，其中，所述至少一个溶胀膜包含合适数量的相同或不同的所述孔，并且每个所述孔具有合适尺寸、合适分布图案和/或合适形状中的一个或多个。

36.根据权利要求1-34中任一项所述的胃滞留药物递送装置，其中，所述孔设置在两个所述溶胀膜上，并且其中，一个所述溶胀膜的所述孔相对于另一个所述溶胀膜的所述孔交错排列。

37.根据权利要求1-36中任一项所述的胃滞留药物递送装置，其中，每个所述溶胀膜包含2至24个，特别是8至24个所述孔。

38.根据权利要求1-37中任一项所述的胃滞留药物递送装置，其中，每个所述孔具有在0.3mm和2.5mm之间的直径或宽度。

39.根据权利要求1-38中任一项所述的胃滞留药物递送装置，其中，所述两个溶胀膜与所述含药物层共同延伸。

40.根据权利要求1-37中任一项所述的胃滞留药物递送装置，其中，将所述乳化药物以乳化形式从所述装置中释放。

41.根据权利要求1-40中任一项所述的胃滞留药物递送装置，其中，所述药物是药学活性大麻素或至少两种药学活性大麻素或药学上可接受的大麻提取物的混合物。

42.一种药物剂量单位，其包含根据权利要求1-41中任一项所定义的胃滞留药物递送装置和胶囊，其中，处于其折叠构型的所述药物递送装置含在所述胶囊中。

43.一种药物剂量单位，其包含根据权利要求1-7、10、12-17、19、20、25-33和35-41中任一项所定义的胃滞留药物递送装置和胶囊，其中，处于其折叠构型的所述药物递送装置含在所述胶囊中，所述胶囊还含有所述至少一种药物在药学上可接受的乳化剂中的乳液。

44.根据权利要求42或43中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述递送装置包含治疗有效量的所述至少一种乳化药物。

45.根据权利要求39-44中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述乳化药物是乳化的药学活性大麻素或药学活性大麻提取物中的至少一种。

46.根据权利要求40-45中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述递送装置包含总共约1至约350mg的所述至少一种药学活性大麻素或至少两种药学活性大麻素或药学活性大麻的混合物。

47.根据权利要求46所述的药物剂量单位，其中，所述至少一种乳化药物活性大麻素或至少两种药学活性大麻素或药物活性大麻提取物的乳化混合物分布在所述聚合物载体和所述至少一个IR层之间。

48.根据权利要求43-46中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述递送装置包含总共约1至约350mg的所述乳化的药物活性大麻素或至少两种药学活性大麻素或药物活性大麻提取物的乳化混合物，其分布在所述聚合物载体和含在所述胶囊的所述油中的所述大麻素的所述乳液之间。

49.根据权利要求6-48中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述至少两种药学活性大麻素的乳化混合物包含比例为约20：1至约1：20的THC和CBD。

50.根据权利要求45-49中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述成膜聚合物与所述至少一种乳化药物活性大麻素或药物活性大麻提取物之间的重量比为约1：2至约20：1。

51.根据权利要求45-50中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述药物活性大麻素或至少两种药学活性大麻素或药物活性大麻提取物的混合物与乳化其的乳化剂之间的比例在2：1至1：20之间。

52.根据权利要求46、47或48中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述递送装置包含总共约1至约350mg的THC和CBD的混合物，其以约1：10至约10：1的比例分布在所述聚合物载体和所述至少一个IR层之间，其中，所述聚合物载体中和所述至少一个IR层中的THC：CBD比例相同或不同地为约1：20至约20：1。

53.根据权利要求45-52中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述聚合物载体包含一种特定的大麻素，或其间具有合适比例的至少两种特定大麻素的混合物，并且所述至少一个IR层、即相应的所述胶囊中的所述药物乳液包含相同或不同的一种特定大麻素或其间具有合适比例的所述至少两种特定大麻素的混合物，其中，所述聚合物载体和所述至少一个IR层、即相应的所述胶囊中的所述药物乳液中的至少两种大麻素之间的比例相同或不同。

54.根据权利要求7-41中任一项所定义的胃滞留药物递送装置或根据权利要求42-53中任意一项所定义的药物剂量单位，其用于治疗、缓解和预防对有需要的受试者中大麻素疗法有反应的疾病、障碍或病症恶化中任一种的方法中，所述方法包括向所述患者口服施用所述胃滞留药物递送装置或药物剂量单位。

55.根据权利要求54所定义的所用胃滞留药物递送装置或所用药物剂量单位，其中，所述对大麻素疗法有反应的疾病、障碍或病症是与AIDS患者体重减轻相关的厌食症，与癌症化疗相关的恶心和呕吐，疼痛，焦虑，抑郁，肌肉痉挛，关节炎和风湿病，多发性硬化症和其它神经肌肉炎性障碍，炎症性肠疾病如克罗恩疾病和结肠炎，创伤后应激障碍(PTSD)或癫痫发作，帕金森病，脊髓损伤，纤维肌痛，阿尔茨海默病和痴呆症或任何其它对大麻素疗法有反应的病症中的任一种。

56.根据权利要求54或55所定义的所用胃滞留药物递送装置或所用药物剂量单位，其中，所述施用是每天一次或每天两次或一天三次。

57.根据权利要求54或55所定义的所用胃滞留药物递送装置或所用药物剂量单位，其中，所述施用是慢性的。

58.一种用于治疗、缓解和预防对需要的受试者中大麻素疗法有反应的疾病、障碍或病症恶化中任一种的方法，所述方法包括向所述患者口服施用根据权利要求7-41中任一项所定义的胃滞留药物递送装置或根据权利要求42-53中任一项所定义的药物剂量单位。

59.根据权利要求58所述的方法，其中，所述对大麻素疗法有反应的疾病、障碍或病症是与AIDS患者体重减轻相关的厌食症，与癌症化疗相关的恶心和呕吐，疼痛，焦虑，抑郁，肌肉痉挛，关节炎和风湿病，多发性硬化症和其它神经肌肉炎性障碍，炎症性肠疾病如克罗恩疾病和结肠炎，创伤后应激障碍(PTSD)或癫痫发作，帕金森病，脊髓损伤，纤维肌痛，阿尔茨海默病和痴呆症或任何其它对大麻素疗法有反应的病症中的任一种。

60.一种用于在延长时间段内向有需要的受试者提供至少一种大麻素或至少两种大麻素和/或其活性代谢物的混合物的稳定治疗有效血浆水平的方法，所述方法包括向所述患者口服施用根据要求7-41中任一项所定义的胃滞留药物递送装置或根据权利要求42-53中任一项所定义的药物剂量单位。

61.根据权利要求58-60中任一项所述的方法，其中，所述施用是每天一次或每天两次或一天三次。

62.根据权利要求58-60中任一项所述的方法，其中，所述施用是慢性的。

63.一种通过向所述受试者施用根据权利要求7-41中任一项所定义的胃滞留装置或根据权利要求42-53中任一项所定义的药物剂量单位增加有需要的受试者的大麻素口服吸收时间的方法。

64.一种通过向所述受试者施用根据权利要求6-41中任一项所定义的胃滞留装置或根据权利要求42-53中任一项所定义的药物剂量单位增加有需要的受试者的log P>2活性药物成分(API)吸收时间的方法。

65.一种用于口服摄入的胃滞留药物递送剂型，其具有用于口服摄入的第一构型和用于胃滞留的第二构型，所述装置包含控释功能构件，所述构件包含乳化形式的药物。

66.根据权利要求65所述的胃滞留药物递送装置，其还任选地包含用于立即释放乳化药物的功能构件，所述乳化药物与所述控释功能构件中含有的所述药物相同或不同。

67.根据权利要求66或67所述的胃滞留药物递送装置，其中，在处于所述第一构型时被摄取的所述装置配置成在暴露于胃液时呈现所述第二构型。

68.根据权利要求65-67中任一项所述的胃滞留药物递送装置，其配置成能够保持所述第二构型以提供胃滞留。

69.根据权利要求66-68中任一项所述的胃滞留药物递送装置，其包含用于保持所述第二构型的装置以提供胃滞留。

70.根据权利要求66-69中任一项所述的胃滞留药物递送装置，其中，以控释速率或组合的控释速率和即时释放速率从所述装置中释放所述药物。

71.根据权利要求65-70中任一项所述的胃滞留药物递送装置，其中，在药学上可接受的乳化剂中乳化所述药物。

72.根据权利要求71所述的胃滞留药物递送装置，其中，所述药学上可接受的乳化剂是油、甘油酯、水不溶性表面活性剂、水溶性表面活性剂或助溶剂中的任一种或其至少两种的任何混合物。

73.根据权利要求64-72中任一项所述的胃滞留药物递送装置，其中，以乳化形式释放所述乳化药物。

74.根据权利要求64-73中任一项所述的胃滞留药物递送装置，其中，所述药物是具有log P>2的药物。

75.根据权利要求66-74中任一项所述的胃滞留药物递送装置，其中，所述药物是至少一种药学活性大麻素和/或大麻提取物。

76.根据权利要求64-75中任一项所述的胃滞留药物递送装置，其中，处于其所述第一构型用于口服摄入的所述装置含在胶囊中。

77.根据权利要求65-76中任一项所述的胃滞留药物递送装置，其中，处于其所述第一构型用于口服摄入的所述装置含在胶囊中，所述胶囊还含有至少一种药学活性药物在药学上可接受的乳化剂中的乳液，所述药学活性药物与所述控释功能构件中的所述至少一种药物相同或不同。

78.一种用于口服施用药学活性大麻素或至少两种药学活性大麻素或大麻提取物的混合物的药物剂量单位，其包含：

(A)胃滞留大麻素递送装置，其配置成从用于口服摄入的折叠构型展开到用于胃滞留的展开构型，所述装置包含：

(a)包含聚合物载体的含大麻素层，所述载体包含至少一种成膜聚合物和至少一种药学活性大麻素或大麻素释放提取物制剂；和

(b)聚合物框架构件，其配置成用于赋予装置机械强度以足够使得在装置展开时保持所述展开构型以提供胃滞留，所述聚合物框架构件容纳所述含大麻素层；和

(c)一个或两个聚合物溶胀膜，每个膜至少部分地覆盖容纳在所述框架构件内的含大麻素层的两个面中的一者，至少一个所述溶胀膜任选地包含孔；和

(B)胶囊；

其中，将处于其折叠构型的所述大麻素递送装置含在所述胶囊中。

79.一种用于口服施用药学活性大麻素或至少两种药学活性大麻素或大麻提取物的混合物的药物剂量单位，其包含：

(A)胃滞留大麻素递送装置，所述装置配置成从用于口服摄入的折叠构型展开到用于胃滞留的展开构型，所述装置包含：

(a)包含聚合物支撑件的含大麻素层，所述支撑件包含选自不能立即溶于胃液的可降解亲水性聚合物、即在pH小于5.5时基本上不溶解的可降解肠溶聚合物中的至少一种合适聚合物或其任何混合物，和至少一种药学活性大麻素或大麻素释放制剂，其中，所述聚合物支撑件配置成用于赋予装置机械强度以足够使得在装置展开时保持所述展开构型以提供胃滞留；和

(b)一个或两个聚合物溶胀膜，每个膜至少部分地覆盖含大麻素层的两个面中的一者，至少一个所述溶胀膜任选地包含孔；和

(B)胶囊；

80.根据权利要求78或79所述的药物剂量单位，其还任选地包含至少一个用于大麻素的立即释放(IR)的含大麻素的聚合物层(IR层)，其至少部分地覆盖一个所述溶胀膜，所述至少一个IR层包含：(1)至少一种药学上可接受的成膜聚合物和(2)至少一种药学活性大麻素或大麻素释放制剂。

81.根据权利要求80所述的药物剂量单位，其包含两个所述含大麻素的IR层，每个所述IR层至少部分地覆盖一个所述溶胀膜。

82.根据权利要求78、79或80所述的药物剂量单位，其中，所述至少一种药学活性大麻素和所述至少一种成膜聚合物基本均匀地分布在整个所述聚合物载体中。

83.根据权利要求79-81中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述至少一种药学活性大麻素和所述至少一种合适聚合物基本上均匀地分布在整个所述聚合物支撑件中。

84.根据权利要求80-83中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述药学活性大麻素和所述至少一种成膜聚合物基本上均匀地分布在整个所述至少一个IR层中。

85.根据权利要求78和80-83中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述至少一种成膜聚合物选自水溶性聚合物和部分或完全溶于水和有机溶剂两者的聚合物以及其至少两种的任何混合物。

86.根据权利要求78和80-85中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述聚合物载体还任选地包含药学上可接受的增塑剂、抗氧化剂、增溶剂和碱性物质例如药学上可接受的金属氢氧化物、盐或缓冲剂中的至少一种。

87.根据权利要求79-85中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述聚合物支撑件还任选包含药学上可接受的增塑剂、抗氧化剂、增溶剂和药学上可接受的碱试剂中的至少一种。

88.根据权利要求86或87所述的药物剂量单位，其中，所述IR层还包含增塑剂，所述增塑剂与包含在所述聚合物载体、即相应的聚合物支撑件中的所述增塑剂相同或不同。

89.根据权利要求78和80-88中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述聚合物载体还包含至少一种药学上可接受的溶胀聚合物。

90.根据权利要求79-99中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述聚合物载体还包含至少一种药学上可接受的溶胀聚合物。

91.根据权利要求78-90中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述至少一种成膜聚合物是聚维酮、交联聚维酮、羟丙基纤维素、聚环氧乙烯、氨基甲基丙烯酸酯共聚物NF、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素聚、乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物中的任一种以及其至少两种的任何组合。

92.根据权利要求86-91中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述增塑剂是聚乙二醇、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、甘油酯、短链甘油三酯、中链甘油三酯、长链甘油三酯、橄榄油、氢化蓖麻油、三乙酸甘油酯，硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、癸二酸二丁酯、脂肪醇、脂肪酸、聚乙二醇化脂肪醇和聚乙二醇化脂肪酸、磷脂、山梨聚糖衍生物、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、氢化蓖麻油衍生物、甘油、丙二醇中的任一种以及其至少两种的组合。

93.根据权利要求89-92中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述溶胀聚合物是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚环氧乙烯、羧甲基纤维素、树胶、蛋白质中的任一种以及其至少两种的任何组合。

94.根据权利要求80-93中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述IR层还包含填料、表面活性材料、崩解剂、抗氧化剂、脂质中的至少一种或其任何两种的组合。

95.根据权利要求78-94中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述溶胀膜各自包含可溶性聚合物和不能立即溶于胃介质中的聚合物的至少一种聚合物组合。

96.根据权利要求95所述的药物剂量单位，其中，所述可溶性聚合物是羟丙基纤维素、明胶、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素和聚环氧乙烯中的任一种。

97.根据权利要求95或96中任一项所述的药物剂量单位，其中，不能立即溶于胃液的包含在所述溶胀膜中的所述聚合物是甲基丙烯酸共聚物NF、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、邻苯二甲酸乙酸乙烯酯中的任一种或其至少两种的任何合适混合物。

98.根据权利要求80-97中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述两个IR层还包含增塑剂、填料、表面活性材料、抗氧化剂、崩解剂、脂质中的至少一种材料或其至少两种的组合。

99.根据权利要求98所述的药物剂量单位，其中，所述IR层中的所述增塑剂是聚乙二醇、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、甘油酯、短链甘油三酯、中链甘油三酯、长链甘油三酯、橄榄油、氢化蓖麻油、三乙酸甘油酯，硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、癸二酸二丁酯、脂肪醇、脂肪酸、聚乙二醇化脂肪醇和聚乙二醇化脂肪酸、磷脂、山梨聚糖衍生物、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、氢化蓖麻油衍生物、甘油、丙二醇中的任一种以及其至少两种的组合。

100.根据权利要求98所述的药物剂量单位，其中，所述IR层中的所述崩解剂是微晶纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、淀粉及其衍生物、波拉克林中的任一种或其任何两种的混合物。

101.根据权利要求98-100中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述脂质是聚山梨醇酯、山梨聚糖衍生物、十二烷基硫酸钠、氢化蓖麻油及其衍生物或甘油三酯中的任一种。

102.根据权利要求78和80-101中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述聚合物框架构件包含不能立即溶于胃液的至少一种聚合物。

103.根据权利要求102所述的药物剂量单位，其中，不能立即溶于胃液的包含在所述聚合物框架构件中的所述聚合物是可降解肠溶聚合物，其在pH小于5.5时基本上不溶解。

104.根据权利要求102或103所述的药物剂量单位，其中，所述框架构件还包含增塑剂。

105.根据权利要求102-104中任一项所述的药物剂量单位，其中，不能立即溶于胃液的包含在所述聚合物框架构件中的所述聚合物是邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、邻苯二甲酸乙酸乙烯酯和甲基丙烯酸共聚物NF中的任一种或其至少两种的任何合适混合物。

106.根据权利要求102-105中任一项所述的药物剂量单位，其中，不能立即溶于胃液的包含在所述聚合物框架构件中的聚合物是甲基丙烯酸共聚物NF。

107.根据权利要求104-106中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述增塑剂是聚乙二醇中的任一种或两种或更多种不同分子量的聚乙二醇的混合物，例如PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 540、PEG 600、PEG 800、PEG 1000、PEG 1450、PEG 1540、PEG 3350、PEG 4000、PEG 4500、PEG 6000和PEG 8000以及PEG 20000中的任一种，并且其中，所述增塑剂任选地包括泊洛沙姆、中链甘油三酯、甘油、甘油酯、聚山梨醇酯、山梨聚糖衍生物、柠檬酸酯、癸二酸二丁酯、脂肪醇如鲸蜡醇、脂肪酸如硬脂酸、丙二醇或上述的组合，优选地，所述增塑剂是聚乙二醇和其两种或更多种不同分子量的PEG的混合物，例如PEG 400和PEG 20000的混合物。

108.根据权利要求79-101中任一项所述的药物剂量单位，其中，不能立即溶于胃液的包含在所述聚合物支撑件中的所述可降解亲水性聚合物是羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烯和甲基纤维素中的任一种。

109.根据权利要求79-101中任一项所述的药物剂量单位，其中，pH小于5.5时基本上不溶的包含在所述聚合物支撑件中的所述可降解肠溶聚合物是聚甲基丙烯酸酯共聚物、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素中的任一种。

110.根据权利要求87-101、108或109中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述增塑剂是聚乙二醇中的任一种或两种或更多种不同分子量的聚乙二醇的混合物，例如PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 540、PEG 600、PEG 800、PEG 1000、PEG 1450、PEG 1540、PEG 3350、PEG 4000、PEG 4500、PEG 6000和PEG 8000以及PEG 20000中的任一种，并且其中，所述增塑剂任选地包括泊洛沙姆、中链甘油三酯、甘油、甘油酯、聚山梨醇酯、山梨聚糖衍生物、柠檬酸酯、癸二酸二丁酯、脂肪醇如鲸蜡醇、脂肪酸如硬脂酸、丙二醇或上述的组合，优选地，所述增塑剂是聚乙二醇和其两种或更多种不同分子量的PEG的混合物，例如PEG 400和PEG20000的混合物。

111.根据权利要求79-101和108-110中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述聚合物支撑件还包含填料、崩解剂、抗氧化剂、表面活性剂、另外的增塑剂和至少一种其它加工助剂。

112.根据权利要求78-111中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述孔设置在一个所述溶胀膜上。

113.根据权利要求78-111中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述孔设置在两个所述溶胀膜上。

114.根据权利要求78和81-113中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述装置还包含覆盖至少一个所述溶胀膜的抗粘附层。

115.根据权利要求80-113中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述装置还包含至少部分地覆盖所述至少一个IR层的抗粘附层。

116.根据权利要求78-115中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述至少一个溶胀膜包含合适数量的相同或不同的所述孔，并且每个所述孔具有一个或多个合适的尺寸、合适的分布图案和/或合适的形状。

117.根据权利要求78-116中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述孔设置在两个所述溶胀膜上，并且其中，一个所述溶胀膜的所述孔相对于另一个所述溶胀膜的所述孔交错排列。

118.根据权利要求78-116中任一项所述的药物剂量单位，其中，每个所述溶胀膜包含2至24个，特别是8至24个所述孔。

119.根据权利要求78-118中任一项所述的药物剂量单位，其中，每个所述孔具有在0.3mm和2.5mm之间的直径或宽度。

120.根据权利要求78-119中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述两个溶胀膜与所述含大麻素层共同延伸。

121.根据权利要求78-120中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述胶囊配置成暴露于胃环境中时在胃环境中崩解。

122.根据权利要求78-121中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述递送装置包含总共约1至约350mg的所述药学活性大麻素或至少两种大麻素的混合物。

123.根据权利要求80-119中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述递送装置包含总共约1至约350mg的所述药学活性大麻素或至少两种大麻素的混合物，其分布在所述聚合物载体或聚合物支撑件和所述至少一个IR层之间。

124.根据权利要求78-121中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述至少两种大麻素的药学活性混合物包含比例为约20：1至约1：20的THC和CBD。

125.根据权利要求80-122中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述递送装置包含总共约1至约350mg的THC和CBD的混合物，其以约1：10至约10：1的比例分布在所述聚合物载体或聚合物支撑件和所述至少一个IR层之间，其中，所述聚合物载体或聚合物支撑件中和所述至少一个IR层中的THC：CBD比例相同或不同。

126.根据权利要求125所述的药物剂量单位，其中，所述聚合物载体或聚合物支撑件包含一种定义的大麻素、例如THC或CBD或定义的至少两种大麻素的混合物、例如其间有适当比例的THC和CBD，并且所述至少一个IR层包含相同或不同的一种定义的大麻素或其间有适当比例的定义的至少两种大麻素的混合物，其中，所述聚合物载体或聚合物支撑件中和所述至少一个IR层中的至少两种大麻素之间的比例相同或不同。

127.根据权利要求78所述的药物剂量单位，其中，所述聚合物载体包含三种不同的连续层压聚合物膜，即包含至少一种大麻素的第一聚合物膜、包含至少一种大麻素的第二聚合物膜和作为不含药物的聚合物膜的第三聚合物膜，其中，所述第三聚合物膜位于所述第一聚合物膜和第二聚合物膜之间，并且其中，包含在所述第一聚合物膜中的所述至少一种大麻素和包含在所述第二聚合物膜中的所述至少一种大麻素相同或不同。

128.根据权利要求127所述的药物剂量单位，其中，每个所述第一聚合物膜和第二聚合物膜以控释速率释放包含在其中的所述至少一种大麻素，其中，来自每种所述第一大麻素和第二大麻素的所述至少一种大麻素的控释速率是类似或不同的释放速率。

129.根据权利要求79所述的药物剂量单位，其中，所述聚合物支撑包含三种不同的连续层压聚合物膜，即包含至少一种大麻素的第一聚合物膜、包含至少一种大麻素的第二聚合物膜和作为惰性聚合物膜的第三聚合物膜，其中，所述第三聚合物膜位于所述第一聚合物膜和第二聚合物膜之间，并且其中，包含在所述第一聚合物膜中的所述至少一种大麻素和包含在所述第二聚合物膜中的所述至少一种大麻素相同或不同。

130.根据权利要求129所述的药物剂量单位，其中，每个所述第一聚合物膜和第二聚合物膜以控释速率释放包含在其中的所述至少一种大麻素，其中，来自每种所述第一大麻素和第二大麻素的所述至少一种大麻素的控释速率是类似或不同的释放速率。

131.一种用于口服施用药学活性大麻素或至少两种药学活性大麻素的混合物的药物剂量单位，其包含折叠成胶囊的胃滞留大麻素递送装置。

132.根据权利要求78、79、82、83、85-87、89-93、95-97、101-114、116-122和129-131中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述胶囊还含有所述至少一种大麻素或大麻提取物在药学上可接受的乳化剂中的乳液。

133.根据权利要求78-132中任一项所述的药物剂量单位，其用于治疗、缓解和预防对有需要的受试者中大麻素疗法有反应的疾病、障碍或病症恶化中任一种的方法中，所述方法包括向所述患者施用所述药物剂量单位。

134.根据权利要求133所述的所用药物剂量单位，其中，所述对大麻素疗法有反应的疾病、障碍或病症是与AIDS患者体重减轻相关的厌食症，与癌症化疗相关的恶心和呕吐，疼痛，焦虑，抑郁，肌肉痉挛，关节炎和风湿病，多发性硬化症和其它神经肌肉炎性障碍，炎症性肠疾病如克罗恩疾病和结肠炎，创伤后应激障碍(PTSD)或癫痫发作，帕金森病，脊髓损伤，纤维肌痛，阿尔茨海默病和痴呆症或任何其它对大麻素疗法有反应的病症中的任一种。

135.根据权利要求78-132中任一项所述的药物剂量单位，其用于向有需要的受试者提供至少一种大麻素或至少两种大麻素的混合物的稳定治疗有效血浆水平的方法中，所述方法包括向所述患者施用所述药物剂量单位。

136.根据权利要求135所述的所用药物剂量单位，所述患者患有对大麻素疗法疾病有反应的病症，其是与AIDS患者体重减轻相关的厌食症，与癌症化疗相关的恶心和呕吐，疼痛，焦虑，抑郁，肌肉痉挛，关节炎和风湿病，多发性硬化症和其它神经肌肉炎性障碍，炎症性肠疾病如克罗恩疾病和结肠炎，创伤后应激障碍(PTSD)或癫痫发作，帕金森病，脊髓损伤，纤维肌痛，阿尔茨海默病和痴呆症中的任一种。

137.根据权利要求133-136中任一项所述的所用药物剂量单位，其中，所述施用是每天一次或每天两次或一天三次。

138.根据权利要求133-136中任一项所述的所用药物剂量单位，其中，所述施用是慢性的。