CN114380743A - 含氮化合物引入三氟甲硫基的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机合成方法学领域，具体而言，涉及一种含氮化合物引入三氟甲硫基的方法。该的步骤包括：将溴化苄季铵活化的含氮杂环类化合物与在促进剂的作用下与N‑三氟甲硫基邻苯丁二酰亚胺进行反应；得到C‑3位三氟甲硫基取代的含氮化合物。该反应的收率较好，选择性高，原子经济性较佳。在多种药物分子和农药化合物中都能发现三氟甲硫基官能团，含氮杂环化合物在引入SCF3基团后，生物活性分子的亲脂性和生物利用度也能得到极大的增强。因此，发展合成含有三氟甲硫基团的含氮杂环化合物的方法具有重要意义。

Description

含氮化合物引入三氟甲硫基的方法
技术领域
本发明涉及有机合成方法学领域，具体而言，涉及一种含氮化合物引入三氟甲硫基的方法。
背景技术
含三氟甲硫基官能团的含氮杂环化合物作为重要的结构骨架广泛的存在于药物分子，生物活性分子中。以前，最常用的方法是使用预官能化的含氮杂环如卤代喹啉、喹啉叠氮化合物或者喹啉硼酸化合物等有机金属试剂作为原料，在过渡金属催化的条件与亲核三氟甲硫基试剂三氟甲硫化银或者亲电三氟甲硫基试剂反应得到相应的三氟甲硫基化含氮化合物。然而，其区域控制主要依赖于预官能化的位置，但是这些方法大多都需要过渡金属作催化剂以及配体，且多余的预合成步骤会产生一系列的有机金属废物，有悖绿色化学合成的原子经济性原则。
发明内容
本发明提供了一种含氮化合物引入三氟甲硫基的方法，其通过C-H活化的方式，直接在含氮杂环化合物上引入三氟甲硫基官能团，反应收率较好，原子经济性较佳，具有较大的应用潜力。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明实施例提供一种含氮化合物引入三氟甲硫基的方法，包括：将溴化苄季铵活化的含氮杂环类化合物在促进剂的作用下与N-三氟甲硫基邻苯丁二酰亚胺进行反应；
其中，溴化苄季铵活化的所述含氮杂环类化合物选自下述结构式中的任意一种：
Figure BDA0003548375430000021
所述N-三氟甲硫基邻苯丁二酰亚胺的结构式为：
Figure BDA0003548375430000022
R1为选自氢、取代或未取代烷基、卤素、取代或未取代苯环、取代或未取代烷氧基以及取代或未取代喹啉环中的任一种，R1的数量为1-6个；R2选自氢、卤素以及取代或未取代苯环中的任一种，R2的数量为1-5个。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，R1为选自氢、取代或未取代C1-C6烷基、卤素、苯基、苄基、C1-C6烷氧基以及取代或未取代喹啉环中的任一种，R1的数量为1-6个；R2选自氢、卤素以及取代或未取代苯环中的任一种，R2的数量为1-5个。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，所述促进剂选自酸或碱。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，所述促进剂为维生素A酸。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，反应的条件包括：溴化苄季铵活化的所述含氮杂环类化合物和所述N-三氟甲硫基邻苯丁二酰亚胺的摩尔比为1：1-4，所述促进剂的用量为溴化苄季铵活化的所述含氮杂环类化合物的摩尔量的40-60％；反应温度为80-120℃，时间为10-24小时；
优选地，反应的条件包括：溴化苄季铵活化的所述含氮杂环类化合物和所述N-三氟甲硫基邻苯丁二酰亚胺的摩尔比为1：2，所述促进剂的用量为溴化苄季铵活化的所述含氮杂环类化合物的摩尔量的50％；反应温度为100℃，时间为16小时。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，溴化苄季铵活化的所述含氮杂环类化合物选自N-苄基喹啉季铵盐、N-(1-萘甲基)喹啉季铵盐和N-(2-萘甲基)喹啉季铵盐中的任意一种；
溴化苄季铵活化的所述含氮杂环类化合物为N-(1-萘甲基)喹啉季铵盐。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，形成溴化苄季铵活化的所述含氮杂环类化合物的步骤包括：将含氮杂环化合物原料与1-溴甲基萘试剂进行反应；
形成的溴化苄季铵活化的所述含氮杂环类化合物的结构式中的任意一种：
Figure BDA0003548375430000031
其中，R1为选自氢、取代或未取代烷基、卤素、取代或未取代苯环、取代或未取代烷氧基以及取代或未取代喹啉环中的任一种，R1的数量为1-6个；R2选自氢、卤素以及取代或未取代苯环中的任一种，R2的数量为1-5个。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，包括：将溴化苄季铵活化的所述含氮杂环类化合物与所述N-三氟甲硫基邻苯丁二酰亚胺在有机溶剂中进行反应。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，所述有机溶剂包括1，2-二氯乙烷、甲苯和甲基叔丁基醚中的至少一种；优选地，所述有机溶剂为1，2-二氯乙烷。
第二方面，本发明实施例提供一种C-3位三氟甲硫基取代的含氮化合物，其通过上述的含氮化合物引入三氟甲硫基的方法制备得到，C-3位三氟甲硫基取代的含氮化合物的结构式为：
Figure BDA0003548375430000041
R1为选自氢、取代或未取代烷基、卤素、取代或未取代苯环、取代或未取代烷氧基以及取代或未取代喹啉环中的任一种。
本发明的有益效果是：本发明采用溴化苄季铵活化后的含氮杂环类化合物作为反应底物，在促进剂的作用下，与N-三氟甲硫基邻苯丁二酰亚胺反应，继而在含氮化合物中引入三氟甲硫基，即得到C-3位三氟甲硫基取代的含氮化合物；该反应的收率较好，选择性高，原子经济性较佳。在多种药物分子和农药化合物中都能发现三氟甲硫基官能团，含氮杂环化合物在引入SCF3基团后，生物活性分子的亲脂性和生物利用度也能得到极大的增强。因此，发展合成含有三氟甲硫基团的含氮杂环化合物的方法是及具重要意义的。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施方式的技术方案，下面将对实施方式中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1是本发明实施例1提供的3-三氟甲硫喹啉II-a的核磁氢谱图；
图2是本发明实施例1提供的3-三氟甲硫喹啉II-a的核磁氟谱图；
图3是本发明实施例2提供的3-三氟甲硫-6-溴喹啉II-b的核磁氢谱图；
图4是本发明实施例2提供的3-三氟甲硫-6-溴喹啉II-b的核磁碳谱图；
图5是本发明实施例2提供的3-三氟甲硫-6-溴喹啉II-b的核磁氟谱图；
图6是本发明实施例3提供的3-三氟甲硫-6-甲氧基喹啉II-c的核磁氢谱图；
图7是本发明实施例3提供的3-三氟甲硫-6-甲氧基喹啉II-c的核磁碳谱图；
图8是本发明实施例3提供的3-三氟甲硫-6-甲氧基喹啉II-c的核磁氟谱图；
图9是本发明实施例4提供的3-三氟甲硫-5-苯基喹啉化合物II-d的核磁氢谱图；
图10是本发明实施例4提供的3-三氟甲硫-5-苯基喹啉化合物II-d的核磁碳谱图；
图11是本发明实施例4提供的3-三氟甲硫-5-苯基喹啉化合物II-d的核磁氟谱图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例提供一种含氮化合物引入三氟甲硫基的方法具体说明。
第一方面，本发明实施例提供一种含氮化合物引入三氟甲硫基的方法，包括：
S1、形成溴化苄季铵活化的所述含氮杂环类化合物；
将将含氮杂环化合物原料与1-溴甲基萘试剂进行反应，继而形成溴化苄季铵活化的所述含氮杂环类化合物。
形成的溴化苄季铵活化的所述含氮杂环类化合物的结构式中的任意一种：
Figure BDA0003548375430000061
其中，R1为选自氢、取代或未取代烷基、卤素、取代或未取代苯环、取代或未取代烷氧基以及取代或未取代喹啉环中的任一种，R1的数量为1-6个；R2选自氢、卤素以及取代或未取代苯环中的任一种，R2的数量为1-5个。
需要说明的是，R1的数量为1-6个，也就是说溴化苄季铵活化的所述含氮杂环类化合物中喹啉环可以是单取代(R1的数量为1)、双取代(R1的数量为2)、三取代(R1的数量为3)、四取代(R1的数量为4)、五取代(R1的数量为5)、六取代(R1的数量为6)。值得注意的是，由于喹啉衍生物的三氟甲硫基化发生在C-3位，因此在取代基的数量为多个时，至少C-3位处于未取代状态，其他的取代的位置可以是任意位置。
R2同理，发明人不再进行详述。
进一步地，R1为选自氢、取代或未取代C1-C6烷基、卤素、苯基、苄基、C1-C6烷氧基以及取代或未取代喹啉环中的任一种。C1-C6烷基可以是直链烷基也可以是支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基等。卤素可以是氟、氯和溴中的任意一种。C1-C6烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基以及丙氧基等。
进一步地，溴化苄季铵活化的所述含氮杂环类化合物选自N-苄基喹啉季铵盐、N-(1-萘甲基)喹啉季铵盐和N-(2-萘甲基)喹啉季铵盐中的任意一种；溴化苄季铵活化的所述含氮杂环类化合物为N-(1-萘甲基)喹啉季铵盐。具体地，溴化苄季铵活化的所述含氮杂环类化合物包括但不限于以下种类：
Figure BDA0003548375430000071
含氮杂环化合物原料的来源广泛，廉价易得，通过一步苄基活化反应即可得到对应的溴化苄季铵活化的所述含氮杂环类化合物即苄基季铵盐衍生物。
S2、引入三氟甲硫基；
将溴化苄季铵活化的含氮杂环类化合物在促进剂的作用下与N-三氟甲硫基邻苯丁二酰亚胺进行反应；其中，N-三氟甲硫基邻苯丁二酰亚胺的结构式为：
Figure BDA0003548375430000081
反应后引入三氟甲硫基后的所述含氮化合物即C-3位三氟甲硫基取代的含氮化合物的结构式为：
Figure BDA0003548375430000082
进一步地，上述反应是在有机溶剂中进行，具体地，有机溶剂包括1，2-二氯乙烷、甲苯和甲基叔丁基醚中的至少一种；优选地，所述有机溶剂为1，2-二氯乙烷。
进一步地，促进剂选自酸或碱，优选为维生素A酸。采用上述物质有利于促进反应的进行。
进一步地，反应的条件包括：溴化苄季铵活化的所述含氮杂环类化合物和所述N-三氟甲硫基邻苯丁二酰亚胺的摩尔比为1：1-4，所述促进剂的用量为溴化苄季铵活化的所述含氮杂环类化合物的摩尔量的40-60％；反应温度为80-120℃，时间为10-24小时；
优选地，反应的条件包括：溴化苄季铵活化的所述含氮杂环类化合物和所述N-三氟甲硫基邻苯丁二酰亚胺的摩尔比为1：2，所述促进剂的用量为溴化苄季铵活化的所述含氮杂环类化合物的摩尔量的50％；反应温度为100℃，时间为16小时。
促进剂在上述用量的情况下，效果较佳，产物的收率和选择性较好。在上述温度范围内，可以提高反应的转化率，提高产品的收率。溴化苄季铵活化的所述含氮杂环类化合物和所述N-三氟甲硫基邻苯丁二酰亚胺采用上述用量能够充分反应，提高产品收率。
第二方面，本发明实施例提供一种C-3位三氟甲硫基取代的含氮化合物，其通过上述的含氮化合物引入三氟甲硫基的方法制备得到，C-3位三氟甲硫基取代的含氮化合物的结构式为：
Figure BDA0003548375430000091
以下结合具体实施例对本发明提供的一种含氮化合物引入三氟甲硫基的方法进行具体说明。
实施例1
本实施例提供了一种含氮化合物引入三氟甲硫基的方法，其反应式为：
Figure BDA0003548375430000092
具体地，在空气中，向一个25mL的反应试管中加入磁子、N-(1-萘甲基)喹啉季铵盐I-a(0.1mmol,35mg)、N-三氟甲硫基邻苯丁二酰亚胺(0.2mmol,49.4mg)，维生素A酸(0.05mmol,15mg),二氯乙烷(2ml)。然后塞上橡胶塞，在100℃油浴中加热搅拌12h。反应完成后，将反应体系冷却至室温，用垫有硅藻土的玻砂漏斗过滤，并用二氯甲烷和乙酸乙酯洗涤，合并滤液，减压蒸出溶剂，加入10mL的蒸馏水，然后用30mL的乙酸乙酯分3次萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥后，减压蒸出溶剂，选用石油醚/乙酸乙酯为流动相，采用快速硅胶柱色谱纯化得到3-三氟甲硫喹啉II-a(白色固体，产率75％)。
3-三氟甲硫喹啉II-a的表征结果参见图1和图2，具体分析如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.04(d,J＝2.2Hz,1H),8.53(d,J＝2.2Hz,1H),8.17(dq,J＝8.5,0.9Hz,1H),7.96–7.77(m,2H),7.65(ddd,J＝8.1,6.9,1.2Hz,1H).
19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-42.32.
实施例2
本实施例提供了一种含氮化合物引入三氟甲硫基的方法，其反应式为：
Figure BDA0003548375430000101
具体地，在空气中，向一个25mL的反应试管中加入磁子、N-(1-萘甲基)-6-溴喹啉季铵盐I-b(0.1mmol,42.9mg)、N-三氟甲硫基邻苯丁二酰亚胺(0.2mmol,49.4mg)，维生素A酸(0.05mmol,15mg),二氯乙烷(2ml)。然后塞上橡胶塞，在100℃油浴中加热搅拌12h。反应完成后，将反应体系冷却至室温，用垫有硅藻土的玻砂漏斗过滤，并用二氯甲烷和乙酸乙酯洗涤，合并滤液，减压蒸出溶剂，加入10mL的蒸馏水，然后用30mL的乙酸乙酯分3次萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥后，减压蒸出溶剂，选用石油醚/乙酸乙酯为流动相，采用快速硅胶柱色谱纯化得到3-三氟甲硫-6-溴喹啉II-b(白色固体，产率60％)。
3-三氟甲硫-6-溴喹啉的表征结果参见图3-图5，具体分析如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.04–9.03(m,1H),8.44(d,J＝2.2Hz,1H),8.05–8.02(m,2H),7.91-7.88(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ154.79,147.01,143.40,135.14,131.27,130.64,130.04,128.82(q,J＝306.2Hz),127.56,121.93.
19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-42.06.
HRMS(ESI)m/z:calcd for C10H6BrF3NS+[M+H]+:307.9351.found:307.9352.
实施例3
本实施例提供了一种含氮化合物引入三氟甲硫基的方法，其反应式为：
Figure BDA0003548375430000111
具体地，在空气中，向一个25mL的反应试管中加入磁子、N-(1-萘甲基)-6-甲氧基喹啉季铵盐I-c(0.1mmol,36.4mg)、N-三氟甲硫基邻苯丁二酰亚胺(0.2mmol,49.4mg)，维生素A酸(0.05mmol,15mg),二氯乙烷(2ml)。然后塞上橡胶塞，在100℃油浴中加热搅拌12h。反应完成后，将反应体系冷却至室温，用垫有硅藻土的玻砂漏斗过滤，并用二氯甲烷和乙酸乙酯洗涤，合并滤液，减压蒸出溶剂，加入10mL的蒸馏水，然后用30mL的乙酸乙酯分3次萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥后，减压蒸出溶剂，选用石油醚/乙酸乙酯为流动相，采用快速硅胶柱色谱纯化得到3-三氟甲硫-6-甲氧基喹啉II-c(白色固体，产率70％)。
3-三氟甲硫-6-甲氧基喹啉化合物II-c的表征结果参见图6-8，具体分析如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.88(d,J＝2.0Hz,1H),8.41(d,J＝2.1Hz,1H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),7.47(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.10(d,J＝2.8Hz,1H),3.95(s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ158.65,152.06,144.71,143.17,130.94,129.05(q,J＝305.2Hz),124.66,118.6,105.10,55.70.
19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-42.32.
HRMS(ESI)m/z:calcd for C11H9F3NOS+[M+H]+:260.0351.found:260.0352.
实施例4
本实施例提供了一种含氮化合物引入三氟甲硫基的方法，其反应式为：
Figure BDA0003548375430000121
该制备步骤与实施例3相同，产率为40％，3-三氟甲硫-5-苯基喹啉化合物II-d的表征结果参见9-11，具体分析如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.05(d,J＝2.1Hz,1H),8.59(d,J＝2.1Hz,1H),8.18(dt,J＝8.5,1.1Hz,1H),7.88(dd,J＝8.5,7.1Hz,1H),7.61(dd,J＝7.1,1.1Hz,1H),7.59–7.40(m,5H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ154.39,148.69,143.26,141.01,138.36,131.10,129.97,129.05(q,J＝310.2Hz),128.91,128.79,128.45,128.19,126.37,118.43.
19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-42.38.
HRMS(ESI)m/z:calcd for C16H11F3NS+[M+H]+:306.0559.found:306.0560.
实施例5
本实施例提供了一种含氮化合物引入三氟甲硫基的方法，其反应式为：
Figure BDA0003548375430000131
其制备步骤与实施例1相同，产率为64％。
实施例6
本实施例提供了一种含氮化合物引入三氟甲硫基的方法，其反应式为：
Figure BDA0003548375430000132
其制备步骤与实施例1相同，产率为57％。
综上所述，本发明采用溴化苄季铵活化后的含氮杂环类化合物作为反应底物，在促进剂的作用下，与N-三氟甲硫基邻苯丁二酰亚胺反应，继而在含氮化合物中引入三氟甲硫基，即得到C-3位三氟甲硫基取代的含氮化合物；该反应的收率较好，选择性高，原子经济性较佳。在多种药物分子和农药化合物中都能发现三氟甲硫基官能团，含氮杂环化合物在引入SCF3基团后，生物活性分子的亲脂性和生物利用度也能得到极大的增强。因此，发展合成含有三氟甲硫基团的含氮杂环化合物的方法是及具重要意义的。
以上所述仅为本发明的优选实施方式而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种含氮化合物引入三氟甲硫基的方法，其特征在于，包括：将溴化苄季铵活化的含氮杂环类化合物在促进剂的作用下与N-三氟甲硫基邻苯丁二酰亚胺进行反应；
其中，溴化苄季铵活化的所述含氮杂环类化合物选自下述结构式中的任意一种：
Figure FDA0003548375420000011
所述N-三氟甲硫基邻苯丁二酰亚胺的结构式为：
Figure FDA0003548375420000012
R1为选自氢、取代或未取代烷基、卤素、取代或未取代苯环、取代或未取代烷氧基以及取代或未取代喹啉环中的任一种，R1的数量为1-6个；R2选自氢、卤素以及取代或未取代苯环中的任一种，R2的数量为1-5个。
2.根据权利要求1所述的含氮化合物引入三氟甲硫基的方法，其特征在于，R1为选自氢、取代或未取代C1-C6烷基、卤素、苯基、苄基、C1-C6烷氧基以及取代或未取代喹啉环中的任一种，R1的数量为1-6个；R2选自氢、卤素以及取代或未取代苯环中的任一种，R2的数量为1-5个。
3.根据权利要求1所述的含氮化合物引入三氟甲硫基的方法，其特征在于，所述促进剂选自酸或碱。
4.根据权利要求3所述的含氮化合物引入三氟甲硫基的方法，其特征在于，所述促进剂为维生素A酸。
5.根据权利要求1-4任一项所述的含氮化合物引入三氟甲硫基的方法，其特征在于，反应的条件包括：溴化苄季铵活化的所述含氮杂环类化合物和所述N-三氟甲硫基邻苯丁二酰亚胺的摩尔比为1：1-4，所述促进剂的用量为溴化苄季铵活化的所述含氮杂环类化合物的摩尔量的40-60％；反应温度为80-120℃，时间为10-24小时；
优选地，反应的条件包括：溴化苄季铵活化的所述含氮杂环类化合物和所述N-三氟甲硫基邻苯丁二酰亚胺的摩尔比为1：2，所述促进剂的用量为溴化苄季铵活化的所述含氮杂环类化合物的摩尔量的50％；反应温度为100℃，时间为16小时。
6.根据权利要求1-4任一项所述的含氮化合物引入三氟甲硫基的方法，其特征在于，溴化苄季铵活化的所述含氮杂环类化合物选自N-苄基喹啉季铵盐、N-(1-萘甲基)喹啉季铵盐和N-(2-萘甲基)喹啉季铵盐中的任意一种；
溴化苄季铵活化的所述含氮杂环类化合物为N-(1-萘甲基)喹啉季铵盐。
7.根据权利要求6所述的含氮化合物引入三氟甲硫基的方法，其特征在于，形成溴化苄季铵活化的所述含氮杂环类化合物的步骤包括：将含氮杂环化合物原料与1-溴甲基萘试剂进行反应；
形成的溴化苄季铵活化的所述含氮杂环类化合物的结构式中的任意一种：
Figure FDA0003548375420000021
其中，R1为选自氢、取代或未取代烷基、卤素、取代或未取代苯环、取代或未取代烷氧基以及取代或未取代喹啉环中的任一种，R1的数量为1-6个；R2选自氢、卤素以及取代或未取代苯环中的任一种，R2的数量为1-5个。
8.根据权利要求1所述的含氮化合物引入三氟甲硫基的方法，其特征在于，包括：将溴化苄季铵活化的所述含氮杂环类化合物与所述N-三氟甲硫基邻苯丁二酰亚胺在有机溶剂中进行反应。
9.根据权利要求8所述的含氮化合物引入三氟甲硫基的方法，其特征在于，所述有机溶剂包括1，2-二氯乙烷、甲苯和甲基叔丁基醚中的至少一种；优选地，所述有机溶剂为1，2-二氯乙烷。
10.一种C-3位三氟甲硫基取代的含氮化合物，其特征在于，其通过权利要求1-9任一项所述的含氮化合物引入三氟甲硫基的方法制备得到，C-3位三氟甲硫基取代的含氮化合物的结构式为：
Figure FDA0003548375420000031
R1为选自氢、取代或未取代烷基、卤素、取代或未取代苯环、取代或未取代烷氧基以及取代或未取代喹啉环中的任一种。
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