CN114344200B - 一种避蚊胺缓释凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种避蚊胺缓释凝胶，所述缓释凝胶包括基质和包合物；其中，基质中含有卡波姆凝胶、无水乙醇、保湿剂、植物精油以及水；包合物中含有β‑环糊精金属有机骨架材料、DEET、无水乙醇以及水。本发明将分子立体环状结构的β‑CD与具有周期性网络结构的金属有机骨架材料（MOF）结合，再与驱蚊成分DEET结合制备出的驱蚊缓释凝胶，具有载药量大，药物释放时间较长，安全、价廉、驱蚊效果较好、使用方便的特点。
Description
技术领域
本发明涉及医学制剂技术领域，具体涉及一种避蚊胺缓释凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
我国驱蚊产品种类主要有蚊香或电蚊香，花露水类等，蚊香明火不安全，且燃烧过程中生成有毒有害类物质，电蚊香需要用电，两者使用均不方便。花露水类长效性差，对皮肤有一定的刺激性。而随着经济发展和人们生活水平的提高，人们对驱蚊产品的要求也越来越高，驱蚊产品将向携带简便，使用舒适度高，且无毒长效的方向发展。
世界上使用的驱蚊成分主要有避蚊胺（DEET）、哌卡瑞丁（埃卡瑞丁）、驱蚊酯类、柠檬桉、甲基壬基甲酮、猫薄荷油、香茅油及一些天然成分等。美国疾控中心（CDC）推荐成人驱蚊可使用避蚊胺；美国儿科学会推荐儿童可使用避蚊胺驱蚊产品。美国儿科学会出于谨慎推荐2个月以下的婴儿应禁用避蚊胺，2个月以上儿童均可安全使用避蚊胺含量不超过30%的产品。避蚊胺（DEET）是世界上公认的安全性最高的驱蚊产品，而且是目前驱蚊效力持续时间最长的驱蚊成分。但目前，市面上常见的驱蚊产品驱蚊效果不持久，而且携带和使用较为麻烦。比如，需要通过加热才能持续释放驱蚊成分，而部分液体产品虽然能够直接作用于皮肤表面，但对皮肤有一定的刺激性，使用后容易产生不适症状；并且，如果喷涂在衣物上容易留下污渍，对衣物的美观造成影响；同时，也不便于存储和运输。
发明内容
针对现有技术存在的上述不足，本发明的目的在于提供一种避蚊胺缓释凝胶，以解决现有技术中驱蚊产品驱蚊效果不持久、携带和使用麻烦、作用于皮肤表面的产品对皮肤有一定刺激性、不便于存储和运输的问题。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种避蚊胺缓释凝胶，所述缓释凝胶包括基质和包合物；其中，基质中含有卡波姆凝胶、无水乙醇、水、保湿剂和植物精油；包合物中含有β-环糊精金属有机骨架材料、DEET、无水乙醇以及水；在基质中，卡波姆凝胶的质量体积比为1~3%，无水乙醇的体积比为10~30%，保湿剂的体积比5~8%，植物精油的体积比为3~5%，余量为水；在包合物中，VDEET：mβ-CD-MOF：V无水乙醇=(0.7~1):(2~7):(11~12)。
本发明还提供所述避蚊胺缓释凝胶的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）基质的制备：将卡波姆940、无水乙醇、水、保湿剂和植物精油混合后进行溶胀；在基质中，卡波姆940的用量以体积质量比计算为1~3%，无水乙醇的用量以体积比计算为10~30%，保湿剂的体积比5~8%，植物精油的体积比为3~5%；
（2）β-环糊精金属有机骨架材料的制备：β-环糊精和草酸钠在水热环境中制得，β-环糊精和草酸钠的物质的量之比为(0.5~1.5):(3.5~4.5);
（3）包合物的制备：将步骤（2）制备得到的β-环糊精金属有机骨架材料配置成饱和水溶液，再向其中加入DEET和无水乙醇，在加热条件下放置20~28h，经醇洗多次后，真空干燥后得到包合物；其中，VDEET：mβ-CD-MOF：V无水乙醇=(0.7~1):(2~7):(11~12)；
（4）缓释凝胶的制备：将步骤（3）得到包合物溶于水中，并缓慢加入基质，混合均匀后进行超声处理得到缓释凝胶；其中，缓释凝胶中DEET的质量分数为5%~15%。
本发明还提供一种避蚊胺缓释凝胶的应用，将上述的避蚊胺缓释凝胶用于皮肤、衣物等地方，其中制备的包合物还可以用作驱蚊贴、驱蚊手环等驱蚊产品的主要原料。
本发明还提供一种避蚊胺缓释凝胶的应用方法，在所需位置处交替反复喷涂或刷涂上述制备方法制备得到的凝胶1~3次，即可原位生成驱蚊凝胶。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1、本发明所述避蚊胺缓释凝胶水溶性好，将分子立体环状结构的β-CD与具有周期性网络结构的金属有机骨架材料（MOF）结合，具有载药量大，药物释放时间较长，安全、价廉、驱蚊效果较好、使用方便的驱蚊产品；使用时舒适度高，无油腻感，易清洗，不残留污渍，并且能够较好的贴附成型，延展性好，克服了液体驱蚊产品在使用时流动性过强难以均匀分布的问题，如花露水在使用时流动性过强，容易造成浪费也难以涂抹均匀。
2、本发明驱蚊凝胶为网状结构，水分含量高，材料选用β-CD金属有机骨架材料，具有中空结构和丰富的孔道结构，载药量大，可实现药物DEET的缓释，延长驱蚊时间，同时，不局限于仅人体皮肤或衣物驱蚊效果，比如可喷涂野外帐篷等，使用范围广；而且，本发明驱蚊凝胶可根据需求和使用环境，涂抹不同的面积和位置，使用方便，不需要苛刻条件如通电（电蚊香）和明火（蚊香）。
3、本发明涉及的制备方法将安全无毒害的客体药物DEET和缓释主体包合物骨架材料β-CD-MOF相结合制备成驱蚊缓释凝胶，制备方法简单，原料易得，同时，在工业生产和运输方面，半固体状的避蚊胺缓释凝胶产品便于储存和运输，适合于大批量工业化生产。
4、本发明驱蚊凝胶采用避蚊胺为缓释制剂，DEET作用机理明确，是全世界公认的首选长效安全的驱蚊物质，对人体伤害小。
附图说明
图1为DEET：β-环糊精金属有机骨架材料的包合物不同体积质量比例条件下DEET包载率测定结果示意图。
图2为捕蚊器的结构示意图。
具体实施方式
下面将结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
本发明提供一种避蚊胺缓释凝胶，所述缓释凝胶包括基质和包合物；其中，基质中含有卡波姆凝胶、无水乙醇、水、保湿剂和植物精油；包合物中含有β-环糊精金属有机骨架材料、DEET、无水乙醇以及水；在基质中，卡波姆凝胶的质量体积比为1~3%，无水乙醇的体积比为10~30%，保湿剂的体积比为5~8%，植物精油的体积比为3~5%，余量为水；在包合物中，VDEET：mβ-CD-MOF：V无水乙醇=(0.7~1):(2~7):(11~12)。
环糊精分子具有略呈锥形的中空圆筒立体环状结构，在其空洞结构中，外侧上端（较大开口端）由C2和C3的仲羟基构成，下端（较小开口端）由C6的伯羟基构成，具有亲水性，而空腔内由于受到C-H键的屏蔽作用形成了疏水区。环糊精是直链淀粉在由芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称，通常含有6~12个D-吡喃葡萄糖单元，具有α-、β-和γ-环糊精，分别含有6、7、8个葡萄糖单元分子。α-CD分子空洞孔隙较小，通常只能包合较小分子的客体物质；γ-CD的分子洞大，但其生产成本高，其应用受到限制；β-CD的分子洞适中，为截锥圆筒腔穴，使药物的有效成份包络在β-CD 的腔穴中，让药物慢慢地释放出来，能够显著提高药效。这种包络作用能够对药物起到稳定作用，延长药物有效期。
金属有机骨架化合物通常是指有机配体与金属离子或金属簇通过自组装过程形成的具有周期性网络结构的晶体材料，能将有机桥连配体与无机金属中心（金属离子或者金属离子簇）以配位键方式连接起来，形成无限延伸类似网状的结构，兼备有机物和无机物两者的特点。MOF材料因无机金属中心和有机配体的不同而呈现多样化的空间结构。MOF的空腔尺寸、形状及组成等可通过选择不同的无机金属离子和有机配体可加以调节，具有超高孔隙率（最高达90 %）、巨大比表面积、结构易裁性和易功能化特性。
本发明创造性地将β-CD环糊精与金属有机骨架结合，并将全无毒害的客体药物DEET和缓释主体包合物骨架材料β-CD-MOF相结合制备成驱蚊缓释凝胶，可以发挥环糊精安全性好、生物相容性好、成本较低、对药物的增溶作用和稳定性等特点；同时结合MOF的高孔隙率，将药物装载进β-CD-MOF的空腔内实现药物长效递送。
本发明还提供一种基于β-环糊精金属有机骨架材料的避蚊胺缓释凝胶的制备方法，制备上述缓释凝胶，具体包括以下步骤：
（1）基质的制备：将卡波姆940、无水乙醇以及水混合后进行溶胀12 h以上；在基质中，卡波姆940的用量以体积质量比计算为1~3%，无水乙醇的用量以体积比计算为10~30%，保湿剂的用量以体积比计算为5~8%，植物精油的用量以体积比计算为3~5%；
（2）β-环糊精金属有机骨架材料的制备：β-环糊精和草酸钠在水热环境中制得，β-环糊精和草酸钠的物质的量之比为(0.5~1.5):(0.5~4.5)；β-环糊精和草酸钠在150~170℃条件下，反应70~75h。
（3）包合物的制备：将步骤（2）制备得到的β-环糊精金属有机骨架材料配置成饱和水溶液，再向其中加入DEET和无水乙醇，加热至40℃~60℃放置20~28h，再于4℃条件下放置24~26h，经醇洗多次后，真空干燥后得到包合物；其中，VDEET：mβ-CD-MOF：V无水乙醇=(0.7~1):(2~7):(11~12)；
（4）缓释凝胶的制备：将步骤（3）得到包合物溶于水中，并缓慢加入基质中，混合均匀后进行超声处理得到缓释凝胶；其中，缓释凝胶中DEET的质量分数为5%~15%。
本发明还提供一种避蚊胺缓释凝胶的应用，将上述的避蚊胺缓释凝胶用于皮肤、衣物等地方，其中制备的包合物还可以用作驱蚊贴、驱蚊手环等驱蚊产品的主要原料。
本发明还提供一种避蚊胺缓释凝胶的应用方法，在所需位置处交替反复喷涂或刷涂上述制备方法制备得到的凝胶1~3次，即可原位生成驱蚊凝胶。
本发明将分子立体环状结构的β-CD与具有周期性网络结构的金属有机骨架材料（MOF）结合，再与驱蚊成分DEET结合制备出的驱蚊缓释凝胶，具有载药量大，药物释放时间较长，安全、价廉、驱蚊效果较好、使用方便的特点。
本发明所述制备方法简单，价格低廉。材料为半固体制剂易于涂抹、无油腻感、触感冰凉舒适；驱蚊水凝胶液体敷料使用便捷，可涂于衣物、皮肤等，通常不会对皮肤产生刺激（过敏体质除外），不会在衣物上留下污渍。在工业生产和运输方面，半固体状的大量避蚊胺缓释凝胶驱蚊产品便于储存与运输。
实施例1
驱蚊缓释凝胶1的制备：基质中含有1%卡波姆940（w/v）、15%（v/v）无水乙醇、5%（v/v）保湿剂（甘油）、3%（v/v）植物精油（薰衣草精油）和蒸馏水，溶胀12h后，记为A；β-环糊精金属有机骨架材料的制备是由β-环糊精和草酸钠在水热环境中制得，其中β-环糊精和草酸钠的物质的量之比为1：4；包合物中含有β-环糊精金属有机骨架材料、避蚊胺（DEET）、无水乙醇和蒸馏水，其中VDEET：mβ-CD-MOF：V无水乙醇=1：3：12，于50℃下放置24 h，再与4℃下放置24 h，经醇洗3次，于50℃下真空干燥，记为B。再将B溶于一定量蒸馏水中，将B缓慢加入A中，混合均匀，超声处理1 min，制备避蚊胺含量5%的缓释凝胶。在所需位置交替反复喷涂（或刷涂）所制备缓释凝胶1~3次，喷涂（或刷涂）完成后，约1 min后即可在原位生成驱蚊凝胶。制得驱蚊缓释凝胶中载药量为58.7%，12 h的累计释放率为20%。说明该驱蚊缓释凝胶具有很好的缓释效果。
采用自制驱蚊器进行驱蚊实验，制作如图2所示捕蚊器，选用透明的饮料空瓶，将瓶身上端的锥形剪掉，调转方向卡入瓶身剩余部分即可完成。蚊子在进入瓶体吸食糖水时可以很容易地从锥形通道飞入，但在离开时则必须选择通过狭小瓶口才可顺利飞出，使蚊子易进难出的留在捕蚊器中，以便观察与计数。在蚊笼中放入100只雌性致倦库蚊，放入两个自制驱蚊瓶，其中一个瓶口涂抹一层空白凝胶基质，瓶底放入吸满糖水的海绵块；另一瓶口涂抹一层驱蚊缓释凝胶，瓶底放入相同大小的吸满糖水的海绵块。观察有无蚊虫进入驱蚊瓶中，每小时观察1次，只要有1只蚊虫停落即判定保护失败。每种样品重复实验3次，记录各个样品的平均有效保护时间，并计算有效保护率。有效保护率=（基质组水平均停落数-样品组平均停落数）÷基质水平均停落数×100%。结果表明，当DEET质量分数仅为5%时，在18h内，几乎无蚊侵入，驱蚊效果强；超过18 h后，和基质组相比，驱蚊凝胶组仍然保持80%左右的驱蚊效果。
实施例2
驱蚊缓释凝胶2的制备：基质中含有1%卡波姆940（w/v）、15%（v/v）无水乙醇、7%（v/v）保湿剂（1，2-丙二醇与甘油体积比为1：1）、3%（v/v）植物精油（薰衣草精油、薄荷精油和柠檬精油体积比为1:1:1）和蒸馏水，溶胀12 h后，记为A；β-环糊精金属有机骨架材料的制备是由β-环糊精和草酸钠在水热环境中制得，其中β-环糊精和草酸钠的物质的量之比为1：4；包合物中含有β-环糊精金属有机骨架材料、避蚊胺（DEET）、无水乙醇和蒸馏水，其中VDEET：mβ-CD-MOF：V无水乙醇=1：5：12，于50℃下放置24 h，再与4℃下放置24 h，经醇洗3次，于50℃下真空干燥，记为B。再将B溶于一定量蒸馏水中，将B缓慢加入A中，混合均匀，超声处理1 min，制备避蚊胺含量10%的缓释凝胶。在所需位置交替反复喷涂（或刷涂）所制备缓释凝胶1~3次，喷涂（或刷涂）完成后，约1 min后即可在原位生成驱蚊凝胶。制得驱蚊缓释凝胶中载药量为67.3%，12 h的累计释放率为26%。说明该驱蚊缓释凝胶具有很好的缓释效果。
采用自制驱蚊器进行驱蚊实验，结果表明，当DEET质量分数为10%时，在20 h内，几乎无蚊侵入，驱蚊效果强；超过20 h后，和基质组相比，驱蚊凝胶组仍然保持78%左右的驱蚊效果。
实施例3
驱蚊缓释凝胶3的制备：基质中含有1%卡波姆940（w/v）、15%（v/v）无水乙醇、7%（v/v）保湿剂（1，2-丙二醇与甘油体积比为1：1）、4%（v/v）植物精油（薰衣草精油和薄荷精油体积比为1:1）和蒸馏水，溶胀12 h后，记为A；β-环糊精金属有机骨架材料的制备是由β-环糊精和草酸钠在水热环境中制得，其中β-环糊精和草酸钠的物质的量之比为1：4；包合物中含有β-环糊精金属有机骨架材料、避蚊胺（DEET）、无水乙醇和蒸馏水，其中VDEET：mβ-CD-MOF：V无水乙醇=1：3：12，于50℃下放置24 h，再与4℃下放置24 h，经醇洗3次，于50℃下真空干燥，记为B。再将B溶于一定量蒸馏水中，将B缓慢加入A中，混合均匀，超声处理1 min，制备避蚊胺含量15%的缓释凝胶。在所需位置交替反复喷涂（或刷涂）所制备缓释凝胶1~3次，喷涂（或刷涂）完成后，约1 min后即可在原位生成驱蚊凝胶。制得驱蚊缓释凝胶中载药量为72.5%，12h的累计释放率为31%。说明该驱蚊缓释凝胶具有很好的缓释效果。
采用自制驱蚊器进行驱蚊实验，结果表明，当DEET质量分数为15%时，在24 h内，几乎无蚊侵入，驱蚊效果强；超过24 h后，和基质组相比，驱蚊凝胶组仍然保持70 %左右的驱蚊效果。
实施例4
不同体积质量比例的DEET：β-环糊精金属有机骨架材料的包合物对DEET包载率测定。
β-环糊精金属有机骨架材料的制备是由β-环糊精和草酸钠在水热环境中制得，其中β-环糊精和草酸钠的物质的量之比为1：4；包合物中含有β-环糊精金属有机骨架材料、避蚊胺（DEET）、无水乙醇和蒸馏水，其中VDEET：V无水乙醇=1：12，于50℃下放置24 h，再与4℃下放置24 h，经醇洗3次，于50℃下真空干燥，制得包合物。其中DEET与β-环糊精金属有机骨架材料的体积质量比分别为1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7，测定不同比例所制得的包合物对DEET的包载率，如下图所示。从图1可以看出，随着β-环糊精金属有机骨架材料所占比例的增大，包合物对DEET的包载率先增大后减小，当DEET：β-CD-MOF=1：5时所制备的包合物对DEET的包载率最大，为58.1%。分析原因如下，β-环糊精金属有机骨架材料所占比例过小，DEET的量相对较大，使得β-环糊精金属有机骨架材料不足以有效包载DEET，所以对DEET的包载率低，但是如果β-环糊精金属有机骨架材料所占比例过大，DEET的量相对较少，使得β-环糊精金属有机骨架材料的空腔不能得到充分的利用，所以对DEET的包载率较低。
对比例
为进一步证明本发明所述驱蚊缓释凝胶的技术效果，对现有驱蚊凝胶的驱蚊效果进行了测试，购买市面上避蚊胺普通制剂，对其保护时间进行测试，同时，将实施例1~3中的包合物制成不同剂型，与现有驱蚊产品进行对比，具体结果如下：
表1
| 样品 | 剂型 | 保护时间（h） | 有效保护率（18h，%） |
| 实施例1 | 凝胶剂 | 18.0±0.7 | 100 |
| 实施例2 | 凝胶乳剂 | 20.0±0.5 | 100 |
| 实施例3 | 霜剂 | 24.0±0.6 | 100 |
| 避蚊胺普通制剂I | 凝胶剂 | 4.2±0.1 | 20.8 |
| 避蚊胺普通制剂II | 凝胶乳剂 | 5.0±0.0 | 24.6 |
| 避蚊胺普通制剂III | 霜剂 | 5.6±0.2 | 34.8 |
| 驱蚊花露水 | 液体制剂 | 6.5±0.7 | 44.9 |
从表1可以看出，本发明所述避蚊胺缓释凝胶具有持久的驱蚊效果，不仅避蚊胺的载药量较高，而且能够长时间缓慢释放避蚊胺，使其能够持久发挥驱蚊效果，与市面上的驱蚊产品相比，本发明所述避蚊胺缓释凝胶载药量大，药物释放时间较长，是安全、价廉、驱蚊效果较好、使用方便的驱蚊产品。
同时，本发明还对β-环糊精金属有机骨架材料为本发明所带来的技术效果做进一步验证，制备对比例1~3，其原料选择和制备方法与实施例1~3完全相同，不同之处在于，对比例1~3中未加入β-环糊精金属有机骨架材料，测试对比例1~3的驱蚊效果。
表2
| 样品 | 剂型 | 保护时间（h） | 有效保护率（18h，%） |
| 实施例1 | 凝胶剂 | 18.0±0.7 | 100 |
| 实施例2 | 凝胶乳剂 | 20.0±0.5 | 100 |
| 实施例3 | 霜剂 | 24.0±0.6 | 100 |
| 对比例1 | 凝胶剂 | 5.0±0.1 | 23.1 |
| 对比例2 | 凝胶乳剂 | 8.0±0.0 | 30.6 |
| 对比例3 | 霜剂 | 10.0±0.2 | 41.7 |
从表2可以看出，未加入β-环糊精金属有机骨架材料的对比例，通过检测，其载药量出现显著下降，甚至不到实施例的一般，因此，其驱蚊效果也明显不如实施例。
本发明所述避蚊胺缓释凝胶水溶性好，将分子立体环状结构的β-CD与具有周期性网络结构的金属有机骨架材料（MOF）结合，具有载药量大，药物释放时间较长，安全、价廉、驱蚊效果较好、使用方便的驱蚊产品；使用时舒适度高，无油腻感，易清洗，不残留污渍，并且能够较好的贴附成型，延展性好，克服了液体驱蚊产品在使用时流动性过强难以均匀分布的问题，如花露水在使用时流动性过强，容易造成浪费也难以涂抹均匀。
本发明驱蚊凝胶为网状结构，水分含量高，材料选用β-CD金属有机骨架材料，具有中空结构和丰富的孔道结构，载药量大，可实现药物DEET的缓释，延长驱蚊时间，同时，不局限于仅人体皮肤或衣物驱蚊效果，比如可喷涂野外帐篷等，使用范围广；而且，本发明驱蚊凝胶可根据需求和使用环境，涂抹不同的面积和位置，使用方便，不需要苛刻条件如通电（电蚊香）和明火（蚊香）。
本发明涉及的制备方法将安全无毒害的客体药物DEET和缓释主体包合物骨架材料β-CD-MOF相结合制备成驱蚊缓释凝胶，制备方法简单，原料易得，同时，在工业生产和运输方面，半固体状的避蚊胺缓释凝胶产品便于储存和运输，适合于大批量工业化生产。
本发明驱蚊凝胶采用避蚊胺为缓释制剂，DEET作用机理明确，是全世界公认的首选长效安全的驱蚊物质，对人体伤害小。
最后需要说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制技术方案，本领域的普通技术人员应当理解，那些对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (1)
1.一种避蚊胺缓释凝胶，其特征在于，所述避蚊胺缓释凝胶通过如下步骤获得：
（1）基质由卡波姆940、无水乙醇、保湿剂、植物精油和蒸馏水组成，溶胀12 h，记为A；其中，按照质量体积比计算，卡波姆940的用量为1%；按照体积百分比计算，无水乙醇用量为15%，保湿剂用量为7%，植物精油用量为4%；保湿剂由1，2-丙二醇与甘油组成，二者体积比为1:1；
（2）β-环糊精和草酸钠在150~170℃条件下，反应70~75h，得到β-环糊精金属有机骨架材料；其中，β-环糊精和草酸钠的物质的量之比为1：4；
（3）将步骤（2）制备得到的β-环糊精金属有机骨架材料配置成饱和水溶液，再向其中加入DEET和无水乙醇，其中VDEET：mβ-CD-MOF：V无水乙醇=1：3：12，于50℃下放置24 h，再与4℃下放置24 h，经醇洗3次，于50℃下真空干燥，记为B；
（4）再将B溶于一定量蒸馏水中，将B缓慢加入A中，混合均匀，超声处理1 min，制备避蚊胺含量15%的缓释凝胶。
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