CN114315780B - 一种4-羟甲基香豆素类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑羟甲基香豆素类化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)将4‑甲基香豆素类化合物分散到有机溶剂中，依次加入氧化剂和助氧化剂，加热回流，反应结束后冷却至室温，过滤洗涤后得中间体；(2)将所述中间体分散到水溶液中，加入还原剂，在室温下搅拌，反应结束后过滤得固体物料和水相；(3)将步骤(2)的所述固体物料分散到乙酸乙酯中，加热回流，冷却至室温，陈化一段时间后过滤，固体物料烘干，得4‑羟甲基香豆素类化合物。本发明采用上述结构的一种4‑羟甲基香豆素类化合物的制备方法，工艺流程简单，成本低，产率高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及香豆素类化合物官能团转化的技术领域，特别是涉及一种4-羟甲基香豆素类化合物的制备方法。
背景技术
香豆素作为一种荧光染料和光可降解保护基，在生物、医学以及材料学等领域表现出了重要的应用价值。对香豆素进行化学结构上的修饰，对于改变其吸收波长、发射波长、荧光强度和光化学反应模式具有重要作用。目前研究结果认为，在香豆素的特定位点引入不同电性的官能团可以改变其吸收和发射波长，如7-位引入给电子单元，和在3-位引入双键共轭体系有助于将其吸收波长红移。而在其中引入特定官能团可以拓展其使用范围，如在香豆素的3-位或4-甲基位引入羟基、氨基、巯基、羧基或者卤素原子，有助于将香豆素去其他分子或者材料进行共价结合，拓展其应用范围。
对4-甲基类香豆素中4-位上的甲基进行选择性官能化，对制备香豆素类荧光探针、光响应材料以及各种有机中间体具有重要价值。对香豆素中4-位上的甲基的活化主要集中在卤代和羟基化上。目前将香豆素4-位甲基转化为羟甲基的方法主要有两种，一种是以二氧化硒作为氧化剂，将4-位甲基氧化为4-醛基后，再通过硼氢化钠还原得到4-羟甲基香豆素；另一种是使用N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛将4-甲基先转化为N，N-二甲基-2-(4-甲基香豆素)乙烯胺，再经过高碘酸钠氧化得到4-氢甲酰基香豆素，最后通过硼氢化钠还原得到4-羟甲基香豆素。第一种方法需要使用剧毒的二氧化硒作为氧化剂，不具有工业生产的价值；第二种方法使用的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛和高碘酸钠成本均较高，不具有实际生产价值，在本申请中我们提供一种选择性将香豆素4-甲基氧化为4-羟甲基的制备方法，来简化生产工艺，降低生产成本。
发明内容
本发明的目的是提供一种4-羟甲基香豆素类化合物的制备方法，以4-甲基香豆素类化合物为起始原料，以过氧化苯甲酰作为氧化剂，在助氧化剂的存在下对4-位甲基进行选择性氧化，随后使用还原剂进行原位还原，可以较高产率制得4-羟甲基类香豆素，整个工艺流程简单，成本低，产率高，适合工业化生产。
为实现上述目的，本发明提供了一种4-羟甲基香豆素类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将4-甲基香豆素类化合物分散到有机溶剂中，依次加入氧化剂和助氧化剂，加热回流，反应结束后冷却至室温，过滤洗涤后得中间体；
(2)将所述中间体分散到水溶液中，加入还原剂，在室温下搅拌，反应结束后过滤得固体物料和水相；
(3)将步骤(2)的所述固体物料分散到乙酸乙酯中，加热回流，冷却至室温，陈化一段时间后过滤，烘干，得4-羟甲基香豆素类化合物；
(4)将步骤(2)的所述水相使用所述乙酸乙酯萃取，将萃取液和步骤(3)过滤所得的滤液混合，将混合液浓缩，放置一段时间后过滤，得步骤(1)中未反应的4-甲基香豆素类化合物，回收原料用于下一轮操作；
合成路线为：
a、有机溶剂，氧化剂，助氧化剂，120℃；
b、还原剂，25℃。
优选的，所述4-甲基香豆素类化合物为：
其中，R1，R2，R3，R4＝H，Me(甲基)，Et(乙基)，n-C3H7(正丙基)，n-C4H9(正丁基)，n-C5H11(正戊基)，n-C6H13(正己基)，n-C7H15(正庚基)，n-C8H17(正辛基)，n-C9H19(正壬基)，n-C10H21(正癸基)，n-C11H23(正十一烷基)，n-C12H25(正十二烷基)，n-C13H27(正十三烷基)，n-C14H29(正十四烷基)，n-C15H31(正十五烷基)，n-C16H33(正十六烷基)，n-C17H35(正十七烷基)，n-C18H37(正十八烷基)，n-C19H39(正十九烷基)，n-C20H41(正二十烷基)，n-C21H43(正二十一烷基)，n-C22H45(正二十二烷基)，i-C3H7(异丙基)，i-C4H9(异丁基)，i-C5H11(异戊基)，Ph(苯基)，furan(呋喃)，thiophene(噻吩)，pyridine(吡啶)，F(氟)，Cl(氯)，Br(溴)，I(碘)，OH(羟基)，OMe(甲氧基)，OEt(乙氧基)，CF3(三氟甲基)，NO2(硝基)，CN(氰基)，N3(叠氮)，O-i-Pr(异丙氧基)，O(CH2)O(儿茶酚基)，O(CH2)2O(二氧二亚甲基)，NMe2(二甲胺基)，NEt2(二乙胺基)，N(CH2)3(环丙胺基)，N(CH2)4(环丁胺基)，N(CH2)5(环戊胺基)，N(CH2)6(环己胺基)。
优选的，步骤(1)中，所述有机溶剂为20L，所述有机溶剂为甲苯。
优选的，步骤(1)中，所述氧化剂为过氧化苯甲酰，所述助氧化剂为乙酸钠，所述4-甲基香豆素类化合物、所述氧化剂与所述助氧化剂的质量比为2：(1～6)：(0.1～4)。
优选的，步骤(1)中，所述加热回流的温度为110℃，所述加热回流的时间为12小时。
优选的，步骤(1)中，所述洗涤为使用水洗涤，每次使用1L，共洗涤5次。
优选的，步骤(2)中，所述还原剂为亚硫酸氢钠，所述4-甲基香豆素类化合物与所述还原剂的质量比为2：(1～6)。
优选的，步骤(2)中，所述水溶液为30L，所述搅拌时间为2～24小时。
优选的，步骤(3)中，所述陈化时间为12小时。
优选的，步骤(4)中，所述萃取为每次使用乙酸乙酯3L，共萃取4次，所述混合液浓缩至1L，所述放置时间为24小时。
因此，本发明采用上述结构的一种4-羟甲基香豆素类化合物的制备方法，原料4-甲基香豆素类化合物具有较好的结构普适性，选用过氧化苯甲酰类化合物作为氧化剂，以及廉价的无机化合物作为还原剂，实现了4-羟甲基香豆素类化合物的高效制备；可直接制备目标产物，路线明确，工艺简单，成本低，产率高，适合工业化生产。
下面通过附图和实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
附图说明
图1是本发明4-羟甲基-7-(二乙胺基)香豆素的400MHz核磁共振氢谱图；
图2是4-羟甲基-7-(二乙胺基)香豆素的电喷雾电离质谱。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明进一步描述，实施例中所用各种化学品和试剂如无特别说明均为市售购买。
实施例1
将2kg 7-二乙胺基-4-甲基香豆素，分散于20L甲苯中，加入3.2kg过氧化苯甲酰，0.07kg乙酸钠，加热回流12小时。反应结束后，冷却到室温然后过滤分离，洗涤，洗涤时每次使用水1L，共洗涤5次，收集固体物料得中间体。
将得到的中间体分散在30L水中，加入1.8kg亚硫酸氢钠，室温下搅拌16小时，过滤分离得固体物料和水相，将固体物料分散于4L乙酸乙酯中，加热回流后，冷却至室温，放置12小时后再次过滤分离，烘干后即得到7-二乙胺基-4-羟甲基香豆素，重1.54kg，收率为72％。
将水相使用乙酸乙酯萃取，每次3L，共萃取4次，将萃取液和上述过滤所得到的滤液混合，浓缩到1L的体积，室温下放置24小时，过滤，回收得7-二乙胺基-4-甲基香豆素，重400g。
所有目标产物结构由核磁共振氢谱和电喷雾解离质谱来确定，纯度由核磁共振氢谱来确定。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz),δ:1.10～1.14(t,CH3,6H)；3.39～3.45(q,CH2,4H)；4.67～4.68(d,CH2,2H)；5.50～5.53(t,ArH,1H)；6.07(s,ArH,1H)；6.52～6.53(d,ArH,1H)；6.65～6.67(m,ArH,1H)；7.42～7.44(m,ArH,1H)。
对比例1
将2kg 7-二乙胺基-4-甲基香豆素，分散于20L甲苯中，加入3.2kg过氧化苯甲酰，加入助氧化剂，加热回流12小时，其中助氧化剂分别使用碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸三钠、无水磷酸氢二钠、无水磷酸二氢钠、无水乙酸钠、无水柠檬酸钠，助氧化剂的种类对于氧化反应转化率的影响见表1。
反应结束后，冷却到室温然后过滤分离，洗涤，洗涤时每次使用水1L，共洗涤5次，收集固体物料得中间体。将得到的中间体分散在30L水中，加入1.8kg亚硫酸氢钠，室温下搅拌16小时，过滤分离得固体物料和水相，将固体物料分散于4L乙酸乙酯中，加热回流后，冷却至室温，放置12小时后再次过滤分离，烘干后即得到7-二乙胺基-4-羟甲基香豆素。
将水相使用乙酸乙酯萃取，每次3L，共萃取4次，将萃取液和上述过滤所得到的滤液混合，浓缩到1L的体积，室温下放置24小时，过滤，回收得7-二乙胺基-4-甲基香豆素。
表1.添加剂的种类对于氧化反应转化率的影响
注：具体转化率以使用硼氢化钠最为还原剂，最终产品7-二乙胺基-4-羟甲基香豆素的质量为准来计算；
-代表没有产物生成。
因此，无水乙酸钠对于氧化反应具有明显的促进作用，同时根据对助氧化剂添加量的研究，确定最优添加比例为原料使用量的百分之十。
对比例2
将2kg 7-二乙胺基-4-甲基香豆素，分散于20L甲苯中，加入3.2kg过氧化苯甲酰，加入0.07kg无水乙酸钠，加热回流12小时，反应结束后，冷却到室温然后过滤分离，洗涤，洗涤时每次使用水1L，共洗涤5次，收集固体物料得中间体。
将得到的中间体分散在30L水中，加入还原剂，室温下搅拌16小时，过滤分离得固体物料和水相，其中还原剂分别使用硼氢化钠、硫化钠、硫化铵水溶液、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、保险粉、水合肼、甲酸钠等，还原剂的种类和用量对于还原转化率的影响，见表2。
将固体物料分散于4L乙酸乙酯中，加热回流后，冷却至室温，放置12小时后再次过滤分离，烘干后即得到7-二乙胺基-4-羟甲基香豆素。
将水相使用乙酸乙酯萃取，每次3L，共萃取4次，将萃取液和上述过滤所得到的滤液混合，浓缩到1L的体积，室温下放置24小时，过滤，回收得7-二乙胺基-4-甲基香豆素。
表2.还原剂的选择对于还原转化率的影响。
注：转化率通过对产品的称重来确定；
-代表没有产物生成。
由表2可知，亚硫酸氢钠在还原过程中表现出良好的还原能力，其最优投料比是两倍摩尔量。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其进行限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而这些修改或者等同替换亦不能使修改后的技术方案脱离本发明技术方案的精神和范围。
Claims (9)
1.一种4-羟甲基香豆素类化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将7-二乙胺基-4-甲基香豆素分散到有机溶剂中，依次加入氧化剂过氧化苯甲酰和助氧化剂乙酸钠，加热回流，反应结束后冷却至室温，过滤洗涤后得中间体；
(2)将所述中间体分散到水溶液中，加入还原剂亚硫酸氢钠，在室温下搅拌，反应结束后过滤得固体物料和水相；
(3)将步骤(2)的所述固体物料分散到乙酸乙酯中，加热回流，冷却至室温，陈化一段时间后过滤，烘干，得7-二乙胺基-4-羟甲基香豆素；
(4)将步骤(2)的所述水相使用所述乙酸乙酯萃取，将萃取液和步骤(3)过滤所得的滤液混合，将混合液浓缩，放置一段时间后过滤，得步骤(1)中未反应的7-二乙胺基-4-甲基香豆素，回收原料用于下一轮操作。
2.根据权利要求1所述的一种4-羟甲基香豆素类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述有机溶剂为20L，所述有机溶剂为甲苯。
3.根据权利要求1所述的一种4-羟甲基香豆素类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述7-二乙胺基-4-甲基香豆素、所述氧化剂与所述助氧化剂的质量比为2：(1～6)：(0.1～4)。
4.根据权利要求1所述的一种4-羟甲基香豆素类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述加热回流的温度为110℃，所述加热回流的时间为12小时。
5.根据权利要求1所述的一种4-羟甲基香豆素类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述洗涤为使用水洗涤，每次使用1L，共洗涤5次。
6.根据权利要求1所述的一种4-羟甲基香豆素类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述7-二乙胺基-4-甲基香豆素与所述还原剂的质量比为2：(1～6)。
7.根据权利要求1所述的一种4-羟甲基香豆素类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述水溶液为30L，所述搅拌时间为2～24小时。
8.根据权利要求1所述的一种4-羟甲基香豆素类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述陈化时间为12小时。
9.根据权利要求1所述的一种4-羟甲基香豆素类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，所述萃取为每次使用乙酸乙酯3L，共萃取4次，所述混合液浓缩至1L，所述放置时间为24小时。
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