CN114288972B - 一种达格列静中间体的反应设备及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种达格列静中间体的反应设备及其制备方法，属于有机化学合成技术领域。一种达格列静中间体的反应设备，包括搅拌箱；设置于搅拌箱内部的混料装置；设置于搅拌箱顶部的滴液装置，滴液装置包括设置于主轴顶部的集液球、与集液球相连通的一级滴液管、二级滴液管，一级滴液管所在位置的集液球横切面直径大于二级滴液管位置的集液球横切面直径，一级滴液管的第一进液口的直径小于二级滴液管的第二进液口的直径。还提供一种达格列静中间体的制备方法。本发明在添加滴加试剂的时候，能够均匀的添加到反应溶液中，在离心力的作用下可以均匀反应物的混合，避免副产物的产生，保证反应充分进行，提高反应收率。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及一种达格列静中间体的反应设备及其制备方法。
背景技术
达格列净是一种新型的口服降糖药物，是钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂的一种，钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂主要抑制肾脏的钠-葡萄糖转运蛋白2，从而减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖从尿液中的排泄，从而发挥降糖作用。所以达格列净是通过非胰岛素依赖机制发挥作用，主要适用于饮食、运动控制无效的2型糖尿病患者，不适用于1型糖尿病患者，可以作为单药起始治疗2型糖尿病，也可以与其他口服降糖药物或者胰岛素联合应用。达格列净的主要不良反应有酮症酸中毒、低血压，泌尿、生殖系统的感染等。
现有的达格列净合成方法相对集中，均以5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷作为其关键 中间体。较为经典的合成方法(专利US6414126B1)是：5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷经与 2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸-1，5-内酯在丁基锂作用下缩合、异头碳羟 基醚化、及脱TMS保护基得到2-氯-5-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4‘-乙氧基二苯甲烷； 接着再经还原、酯化、重结晶除去端位差向异构体，最后水解得到达格列净。产物纯度低、杂质含量高。
已公开的申请号为CN201410664465.7的中国专利中公开了一种5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的制备方法，该发明涉及化学领域，具体涉及制备治疗2型糖尿病的药物达格列净的关键中间体5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的合成新方法。起始原料邻甲苯胺首先和N-溴代丁二酰亚胺发生苯环的上的溴代、接着重氮化后氯代，然后在卤代试剂的存在下发生苄位的卤代反应，最后与苯乙醚经傅克烷基化合成得到该关键中间体。此方法简便、经济且各步反应收率都较高，适宜工业化生产。该发明在进行制备的过程中往往需要多个滴加试剂的过程，在滴加的过程中，试剂在反应液的均匀性会直接影响反应的最终产物，如果各种试剂混合的不均匀，在局部某物质浓度的偏高会导致副产物的形成，或是反应无法彻底进行，导致最终产物的收率低。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种达格列静中间体的反应设备及其制备方法，在添加滴加试剂的时候，能够均匀的添加到反应溶液中，同时主反应物的液体性物质在离心力的作用下可以均匀的混合，避免副产物的产生，保证反应充分进行，提高反应的收率。
本发明为一种达格列静中间体的反应设备，包括搅拌箱，所述搅拌箱外壁上设有多个辅加料口；设置于所述搅拌箱内部的混料装置，所述混料装置包括与设置于所述搅拌箱中心且与转动电机相连的主轴，所述主轴设有内腔，所述混料装置还包括多个与所述主轴固接且与所述内腔相连通的分液管；设置于所述搅拌箱顶部的滴液装置，所述滴液装置包括设置于所述主轴顶部的集液球、与所述集液球相连通的一级滴液管、二级滴液管，集液球的顶部与进液管相连通，所述一级滴液管所在位置的集液球横切面直径大于二级滴液管位置的集液球横切面直径，相当于一级滴液管、二级滴液管所在球面上的竖直位置不同，这样液体滴落到搅拌箱中的液体表面的位置也不同，所述一级滴液管的第一进液口的直径小于所述二级滴液管的第二进液口的直径。
搅拌箱作为反应的主体容器，在反应箱中进行反应，反应箱应是可以封闭的，可在顶部设置盖体，但是这个盖的形状应该与滴液装置的形状相适应，本申请中盖体的形状可以为拱形的，而且盖体上设有容许集液球的进液管穿过的通孔。在箱体的外周设置的辅加料口可以用来添加固体性的反应物质或者催化剂。混料装置的作用有两个，一是，搅拌反应物质，使反应物质混合均匀，另一个作用就是将某一液体的反应物质放入内腔，然后在主轴转动的时候，在离心力、中的作用下，内腔中的液体会经由分液管进入到搅拌箱中与搅拌箱中的另一反应物混合，分液管可以起到搅拌杆的作用，使搅拌箱中的各反应物质混合均匀。
在反应的过程中往往需要滴加液体的操作，通过进液管将需要进行滴加的液体缓慢注入集液球中，因为液体进入的速度会影响滴加的速度，在重力作用下集液球中的液体经由一级滴液管、二级滴液管滴入搅拌箱中，一级滴液管、二级滴液管中的液体滴落到搅拌箱中的液体的位置不同。
作为优选的，所述一级滴液管、二级滴液管设置在所述集液球的下半部。
作为优选的，所述一级滴液管、二级滴液管的形状为向下延申的圆弧形。
作为优选的，所述主轴的顶部与固设于所述搅拌箱顶部的进料管相连通。
一种基于前文所述的一种达格列静中间体的制备方法，包括以下步骤；
（1）将5-溴-2-氯苯甲酸、二氯甲烷加入反应设备中，然后滴加
二甲基甲酰胺,在0-4℃下加入草酰氯，进行酰基化反应，温度为34-40℃，所述酰基化反应的时间为2-3h，得到5-溴-2-氯苯甲酰氯，5-溴-2-氯苯甲酸、草酰氯摩尔比为9：11-13；
（2）将三氯化铝加入干燥的二氯甲烷中，再滴加苯乙醚，三氯化
铝、苯乙醚摩尔比为8-9：1，最后2-4℃滴加5-溴-2-氯苯甲酰氯，进行傅克反应，将反应后的反应液倒入冰水中搅拌半小时，分出有机层，然后依次用氢氧化钠、盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，除去二氯甲烷，剩下的物质再用乙醇进行重结晶得到晶体即为5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲酮；
（3）使5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲酮溶于四氢呋喃，再分批
加入硼氢化钠、氯化铝，进行还原反应，述5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲酮、硼氢化钠、氯化铝的摩尔比为5-6：10：11，得到5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲烷。
使用前文中的一种达格列静中间体的反应设备进行上述制备。
本发明以一种达格列静中间体的反应设备制备5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲烷，通过特殊结构的滴加方式进行溶液的滴加，将反应液体加入内腔，在 离心力的作用下物料混合的更加均匀，经酰化、傅克反应、还原得到达格列静中间体，避免副产物的产生，保证反应充分进行，提高反应的收率。
附图说明
图1为本发明具体实施方式中提供的一种达格列静中间体的反应设备的结构示意图；
图2为本发明具体实施方式中提供的一种达格列静中间体的反应设备又一结构示意图；
图3为本发明具体实施方式中提供的一种达格列静中间体的反应设备的主轴的结构示意图。
其中；搅拌箱1、辅加料口11、混料装置2、主轴21、内腔211、
分液管22、滴液装置3、集液球31、一级滴液管32、第一进液口321、二级滴液管33、第二进液口331、进料管4。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行详细描述。
实施例1
请参阅图1、图2、图3，一种达格列静中间体的反应设备，包括搅拌箱1，所述搅拌箱1外壁上设有多个辅加料口11；设置于所述搅拌箱1内部的混料装置2，所述混料装置2包括与设置于所述搅拌箱1中心且与转动电机相连的主轴21，所述主轴21设有内腔211，所述混料装置2还包括多个与所述主轴21固接且与所述内腔211相连通的分液管22；设置于所述搅拌箱1顶部的滴液装置3，所述滴液装置3包括设置于所述主轴21顶部的集液球31、与所述集液球31相连通的一级滴液管32、二级滴液管33，集液球31的顶部与进液管相连通，所述一级滴液管32所在位置的集液球31横切面直径大于二级滴液管33位置的集液球31横切面直径，相当于一级滴液管32、二级滴液管33所在球面上的竖直位置不同，这样液体滴落到搅拌箱1中的液体表面的位置也不同，所述一级滴液管32的第一进液口321的直径小于所述二级滴液管33的第二进液口331的直径。
搅拌箱1作为反应的主体容器，在反应箱中进行反应，反应箱应是可以封闭的，可在顶部设置盖体，但是这个盖的形状应该与滴液装置3的形状相适应，本申请中盖体的形状可以为拱形的，而且盖体上设有容许集液球31的进液管穿过的通孔。在箱体的外周设置的辅加料口11可以用来添加固体性的反应物质或者催化剂。混料装置2的作用有两个，一是，搅拌反应物质，使反应物质混合均匀，另一个作用就是将某一液体的反应物质放入内腔211，然后在主轴21转动的时候，在离心力、中的作用下，内腔211中的液体会经由分液管22进入到搅拌箱1中与搅拌箱1中的另一反应物混合，分液管22可以起到搅拌杆的作用，使搅拌箱1中的各反应物质混合均匀。
在反应的过程中往往需要滴加液体的操作，通过进液管将需要进行滴加的液体缓慢注入集液球31中，因为液体进入的速度会影响滴加的速度，在重力作用下集液球31中的液体经由一级滴液管32、二级滴液管33滴入搅拌箱1中，一级滴液管32、二级滴液管33中的液体滴落到搅拌箱1中的液体的位置不同，所述一级滴液管32、二级滴液管33设置在所述集液球31的下半部，所述一级滴液管32、二级滴液管33的形状为向下延申的圆弧形。本实施例中一级滴液管32所在的球面的直径大于二级滴液管33所在的球面的直径，一级滴液管32是围绕着对应的球面设置的，设置了一圈，二级滴液管33也是，这样一级滴液管32中的液体滴落到搅拌箱1中的液体的表面的时候滴落的位置与二级滴液管33的不同，搅拌箱1中的液体在混料装置2的带动下是做圆周运动的，一级滴液管32、二级滴液管33中的液体滴落在不同的位置，同时在剪切力的作用下，一级滴液管32、二级滴液管33中的液滴被打散，这样混合的更均匀，滴加液体能够在总液体中更均匀，保证反应彻底进行。
所述主轴21的顶部与固设于所述搅拌箱1顶部的进料管4相连通。可以理解为所述主轴21的最高点低于所述箱体的顶部，所述进料管4为向下倾斜的状态。
使用前文中的一种达格列静中间体的反应设备制备达格列静中间体，包括以下步骤；
（1）将5-溴-2-氯苯甲酸、二氯甲烷加入反应设备中，然后滴加
二甲基甲酰胺,在0℃下加入草酰氯，进行酰基化反应，温度为34℃，所述酰基化反应的时间为2h，得到5-溴-2-氯苯甲酰氯，5-溴-2-氯苯甲酸、草酰氯摩尔比为9：11；
（2）将三氯化铝加入干燥的二氯甲烷中，再滴加苯乙醚，三氯化
铝、苯乙醚摩尔比为8：1，最后2℃环境下滴加5-溴-2-氯苯甲酰氯，进行傅克反应，将反应后的反应液倒入冰水中搅拌半小时，分出有机层，然后依次用氢氧化钠、盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，除去二氯甲烷，剩下的物质再用乙醇进行重结晶得到晶体即为5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲酮；
（3）使5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲酮溶于四氢呋喃，再分批
加入硼氢化钠、氯化铝，进行还原反应，述5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲酮、硼氢化钠、氯化铝的摩尔比为5：10：11，得到5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲烷。
实施例2
本实施例中使用的反应设备与实施例1中的反应设备相同，一种达格列静中间体的制备方法，包括以下步骤；
（1）将5-溴-2-氯苯甲酸、二氯甲烷加入反应设备中，然后滴加
二甲基甲酰胺,在4℃下加入草酰氯，进行酰基化反应，温度为40℃，所述酰基化反应的时间为3h，得到5-溴-2-氯苯甲酰氯，5-溴-2-氯苯甲酸、草酰氯摩尔比为9：13；
（2）将三氯化铝加入干燥的二氯甲烷中，再滴加苯乙醚，三氯化
铝、苯乙醚摩尔比为9：1，最后4℃滴加5-溴-2-氯苯甲酰氯，进行傅克反应，得到5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲酮；
（3）使5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲酮溶于四氢呋喃，再分批
加入硼氢化钠、氯化铝，进行还原反应，述5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲酮、硼氢化钠、氯化铝的摩尔比为6：10：11，得到5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲烷。
实施例3
本实施例中使用的反应设备与实施例1中的反应设备相同，一种达格列静中间体的制备方法，包括以下步骤；
（1）将5-溴-2-氯苯甲酸、二氯甲烷加入反应设备中，然后滴加
二甲基甲酰胺,在2℃下加入草酰氯，进行酰基化反应，温度为36℃，所述酰基化反应的时间为2.5h，得到5-溴-2-氯苯甲酰氯，5-溴-2-氯苯甲酸、草酰氯摩尔比为9：12；
（2）将三氯化铝加入干燥的二氯甲烷中，再滴加苯乙醚，三氯化
铝、苯乙醚摩尔比为8.5：1，最后3℃滴加5-溴-2-氯苯甲酰氯，进行傅克反应，得到5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲酮；
（3）使5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲酮溶于四氢呋喃，再分批
加入硼氢化钠、氯化铝，进行还原反应，述5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲酮、硼氢化钠、氯化铝的摩尔比为5.5：10：11，得到5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲烷。
本发明以一种达格列静中间体的反应设备制备5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲烷，通过特殊结构的滴加方式进行溶液的滴加，将反应液体加入内腔211，在 离心力的作用下物料混合的更加均匀，经酰化、傅克反应、还原得到达格列静中间体，避免副产物的产生，保证反应充分进行，提高反应的收率。
本发明不局限于上述具体的实施方式，本发明可以有各种更改和变化。凡是依据本发明的技术实质对以上实施方式所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种达格列静中间体的反应设备，其特征在于，包括搅拌箱，所述搅拌箱外壁上设有多个辅加料口；设置于所述搅拌箱内部的混料装置，所述混料装置包括与设置于所述搅拌箱中心且与转动电机相连的主轴，所述主轴设有内腔，所述混料装置还包括多个与所述主轴固接且与所述内腔相连通的分液管；设置于所述搅拌箱顶部的滴液装置，所述滴液装置包括设置于所述主轴顶部的集液球、与所述集液球相连通的一级滴液管、二级滴液管，所述一级滴液管所在位置的集液球横切面直径大于二级滴液管位置的集液球横切面直径，所述一级滴液管的第一进液口的直径小于所述二级滴液管的第二进液口的直径。
2.根据权利要求1所述的反应设备，其特征在于，所述主轴的顶部与固设于所述搅拌箱顶部的进料管相连通。
3.根据权利要求2所述的反应设备，其特征在于，所述一级滴液管、二级滴液管设置在所述集液球的下半部。
4.根据权利要求3所述的反应设备，其特征在于，所述一级滴液管、二级滴液管的形状为向下延伸的圆弧形。
5.一种达格列静中间体的制备方法，其特征在于，使用如权利要求1~4任意一项所述达格列静中间体的反应设备，包括以下步骤：
（1）将5-溴-2-氯苯甲酸、二氯甲烷加入反应设备中，然后滴加二甲基甲酰胺,在0-4℃下加入草酰氯，进行酰基化反应，得到5-溴-2-氯苯甲酰氯；
（2）将三氯化铝加入二氯甲烷中，再滴加苯乙醚，最后滴加5-溴-2-氯苯甲酰氯，进行傅克反应，进行提纯，得到5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲酮；
（3）使5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲酮溶于四氢呋喃，再分批加入硼氢化钠、氯化铝，进行还原反应，得到5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲烷。
6.根据权利要求5所述的一种达格列静中间体的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述5-溴-2-氯苯甲酸、草酰氯摩尔比为9：11-13。
7.根据权利要求6所述的一种达格列静中间体的制备方法，其特征在于，所述三氯化铝、苯乙醚摩尔比为8-9：1。
8.根据权利要求6所述的一种达格列静中间体的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲酮、硼氢化钠、氯化铝的摩尔比为5-6：10：11。
9.根据权利要求8所述的一种达格列静中间体的制备方法，其特征在于，步骤（2）中滴加5-溴-2-氯苯甲酰氯的过程中滴加的温度为2-4℃。
10.根据权利要求9所述的一种达格列静中间体的制备方法，其特征在于，步骤（1）中酰基化反应的温度为34-40℃，所述酰基化反应的时间为2-3h。
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