CN114269816B - 多孔纤维素微粒及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了多孔纤维素微粒及其特别在化妆品制剂和药物制剂中的用途。这些微粒包含纤维素I纳米晶，所述纤维素I纳米晶团聚在一起从而形成微粒，并且围绕微粒中的空腔排列，从而在微粒中限定孔隙。还提供了一种生产这些微粒的方法。其包括混合纤维素I纳米晶的悬浮液与成孔剂的乳液以产生包含连续液相的混合物，其中分散有成孔剂的液滴并悬浮有纤维素I的纳米晶；对混合物进行喷雾干燥以产生微粒；如果在喷雾干燥的过程中成孔剂未充分蒸发以在微粒中形成孔隙，则使成孔剂蒸发或者从微粒中浸出成孔剂以在微粒中形成孔隙。

Description

多孔纤维素微粒及其制备方法
相关申请的交叉引用
根据美国法典第35编第119(e)条，本申请要求于2019年5月10日提交的美国临时申请系列号62/846273的权益。通过引用将以上所有文献的全部内容并入本文。
技术领域
本发明涉及纤维素微粒及其使用和制备方法。更具体地，本发明涉及通过喷雾干燥由纤维素纳米晶制成的多孔纤维素微粒。
背景技术
微珠和多孔微珠
微粒在药物输送、化妆品和皮肤护理、荧光免疫分析、生物技术中的微载体、粘度调节剂、色谱中的固定相以及研磨剂中发挥着重要作用。在这些领域及其它领域中，微粒通常被称为“微珠”。化妆品和个人护理行业使用微珠来增强配方的感官性质。微珠用于提供多种消费者认可的益处，例如但不限于：增稠剂、填充剂、增容剂、颜色分散剂、去角质剂、改善的产品混合、改善的皮肤感觉、柔焦(也称为模糊)、产品脱落、吸油量以及干燥结合。柔焦或模糊是微珠由于其散射光线能力而具备的性质。吸油量表示微珠从皮肤吸收皮脂的能力。该性质使得化妆品配方设计师能够设计出赋予彩妆哑光效果的产品，从而使其在上妆的数小时中表现出更加自然的妆感。
由于多孔微珠表现出许多致密微珠不具有的独特行为，因此多孔微珠是令人感兴趣的。这些行为包括特殊活性分子(药物)吸收和释放动力学、大比表面积和低密度。多孔微珠与致密微珠的区别在于，孔隙不仅位于微珠的表面，而且还位于微珠的内部。由于这种性质，孔隙率在分子的吸收和释放动力学中起着重要作用。多孔微珠的应用包括催化、药物缓释密封剂、吸收和结合介质、组织支架和色谱分析。医疗行业使用多孔微珠作为组织工程支架，以增殖细胞的粘附和扩散。这些支架通常负载药物(例如细胞生长因子)以促进增殖。
一般来说，微珠可以由塑料、玻璃、金属氧化物和天然聚合物(例如蛋白质和纤维素)制成。多孔组织支架材料包括硼酸盐玻璃和磷酸盐玻璃、硅酸盐玻璃和铝硅酸盐玻璃、陶瓷、胶原-葡糖胺聚糖、磷酸钙、羟基磷灰石、β-磷酸三钙、聚(乳酸-共-羟基乙酸)、羧甲基纤维素(也称为CMC或纤维素胶)。在化妆品行业中，多孔微珠通常由塑料制成，用于赋予特殊效果。这种效果包括从皮肤吸收油(例如，皮脂)以赋予哑光效果。
令人信服的证据表明，由塑料制成的微珠会对环境造成危害，包括沿食物链的破坏。消费者对个人健康和环境健康的日益关注刺激了有机/天然个人护理产品的增长。传统产品的有效有机/天然替代品以及社会生活方式的改变不仅是广泛采用“绿色”个人护理产品的重要推动因素，而且也是广泛采用可持续的油墨、颜料、涂料、复合材料和油漆增稠剂的成分的重要推动因素。关于可持续性，期望使用能够使用可持续的资源制造微珠的“绿色化学”和“绿色工程”方法。已知使用绿色方法生产微珠可以减少制造过程中的能量消耗。
通常，多孔微粒通过悬浮聚合、乳液聚合和沉淀聚合方法由非纤维素聚合物制得。多孔无机微粒可以通过烧结、相分离和喷雾干燥制备。
纤维素和纤维素微珠
天然纤维素是一种亲水的半结晶有机聚合物。其是一种在生物圈中自然产生的多糖。其是植物、许多藻类和真菌状卵菌的细胞壁的结构材料。纤维素自然地组织成醚连接的聚(β-1,4-吡喃葡萄糖)单元的线性长链。这些链通过分子内氢键和分子间氢键组装成高度结晶域-参见图1。在纤维素纳米原纤维中，无序(无定形)纤维素的区域存在于这些结晶域(纳米晶)之间。纤维素聚合物链中的大量的氢键使纤维素极不易溶解于水和大多数有机溶剂，甚至许多类型的酸中。
纤维素可以以多种晶型存在。其中，纤维素I是最常见的，因为其是天然存在的晶型。纤维素II不太常见，尽管其比纤维素I在热力学上更加稳定。在处理纤维素(例如制造微粒)时，纤维素溶解后的结晶形成热力学稳定的纤维素II，而不是天然存在的纤维素I。纤维素I和纤维素II之间的主要区别显示在图2A)和图2B)中。
纤维素广泛用作食品和药物应用中的无毒赋形剂。在医疗应用(例如口服给药)中，药物与纤维素粉末(通常是微晶纤维素粉末)和其它填充剂混合，并通过挤出和滚圆进行转化。挤出和滚圆产生粒装粉末。多孔微珠可以用于制造用于尺寸排阻色谱的色谱载体固定相，并作为生物物质(例如蛋白质、内毒素和病毒)的选择性吸附剂。
纤维素微粒的文献教导，使用化学化合物对纤维素微粒进行改性以调节其官能度可能是有利的。这些步骤通常通过醚化、酯化、氧化和聚合物接枝来完成。因此，可以引入烯烃、环氧乙烷、胺、羰基、甲苯磺酰基和可用于固定蛋白质的其它反应性官能团。在某些情况下，包括源自淀粉的多糖，随后用淀粉酶水解。为了防止过度溶胀、崩解或溶解，再生之后可以使纤维素交联。环氧氯丙烷最常用于该目的。对于离子交换和其它目的，可能需要加入离子基团。羧酸盐基团提供弱酸性，而硫酸盐基团和磺酸盐基团相对较强。通过与叔胺结合制备了阳离子纤维素微粒。以这种方式对纤维素微粒进行后改性的缺点是反应是非均相的(有时是侵蚀性的)，其会对微粒造成损坏，并导致朝向颗粒内部降低的官能团的梯度密度。
通常，为了制造纤维素微珠，首先溶解半结晶纤维素，这意味着纤维素的原始晶体结构(纤维素I)丢失。溶解可以通过(a)化学改性、(b)在水性或质子体系中溶剂化或者(c)在非水性、非衍生化介质中溶解来实现。(a)的示例为广泛使用的粘胶工艺，其使纤维素与强碱(碱)和二硫化碳反应以生成不稳定的黄原酸盐。然后可以将获得的纤维素成型为例如球形或其它形状。(b)的示例为在碱化过程中纤维素与甲基胺阳离子(例如Cuoxen([Cu(NH2(CH2)2NH2)2][OH]2))或者与氢氧化钠(NaOH)的反应。当使用NaOH/H2O溶解低结晶度和低聚合度的纤维素时，其可用于使天然聚合物成型；溶解伴随着凝胶化，其可用于制备具有例如圆柱体和球体的几何形状的气凝胶。(c)的示例为纤维素与离子液体(例如1-乙基-3-甲基咪唑醋酸盐(EMIMAc))的反应。在上述所有的情况下，均需要溶解天然存在的纤维素，以制备成型物体。在其它情况下，溶解天然纤维素，然后将其转化为酯形式的纤维素衍生物，例如醋酸纤维素、丁酸纤维素、氨基甲酸纤维素、黄原酸纤维素和羧甲基纤维素，或者将其转化为称为三甲基甲硅烷基纤维素的甲硅烷基化形式。这些纤维素衍生物中的任何一种都可以用作制造纤维素微珠的起始材料，尽管不一定是多孔微珠。方法(a)至(c)需要溶解纤维素，并且需要通过滴加、喷射切割、旋滴雾化、旋转圆盘雾化、喷雾干燥或分散的方法将经溶解的纤维素转化为微珠。
上述所有制备纤维素微珠和多孔纤维素微珠的方法均需要溶解纤维素以制造粘胶纤维，或者其需要涉及化学反应和能量输入以制造纤维素酸、纤维素酯或甲硅烷基化纤维素的其它多步骤方法。需要这些步骤以将类型I的天然半结晶纤维素转化为可溶于溶剂的多糖，所述多糖可以转化为预期的衍生物以制造微珠。
在所溶解的纤维素的情况下，通常通过凝固工艺控制所生产的微粒的孔隙率。由较高的经溶解的纤维素浓度制备的珠粒产生更少的多孔结构。凝固介质的温度和成分影响形貌、内表面积和孔径分布。“发泡剂”(例如NaHCO3和偶氮二甲酰胺)会在纤维素微粒中分解并释放气体以产生孔隙。总之，难以制备具有可任意控制的孔隙率的多孔纤维素微粒。
D-5至D-100是由Daito Kasei制造的5μm至100μm的球形纤维素微珠。制造方法可以描述如下：将来自木浆的半结晶固体纤维素溶解在强碱中以制造粘胶纤维(粘胶法)。将碳酸钙(用于抑制团聚和控制球体尺寸)与随后将加入到粘胶纤维中的阴离子聚合物(例如聚丙烯酸钠)的碱性水溶液结合。该步骤产生粘胶纤维细颗粒的分散体。加热这些颗粒以使粘胶纤维团聚，然后用酸中和并通过过滤分离-参见通过引用并入本文的美国专利公开号2005/0255135 A1和国际专利公开号WO 2017\101103 A1。以这种方式生产的颗粒由纤维素II组成，其不是纳米晶的形式。
通过引用并入本文的国际专利公开号WO 2016\015148 A1教导了如何生产纳米晶体纤维素的纳米晶，然后通过喷雾干燥将这些纳米晶团聚为大致球形的微珠。由此生产的纤维素微珠具有有限的孔隙率。
发明内容
根据本发明，提供了：
1.多孔纤维素微粒，所述多孔纤维素微粒包含：
纤维素I纳米晶，所述纤维素I纳米晶团聚在一起从而形成微粒，并且围绕微粒中的空腔排列，从而在微粒中限定孔隙。
2.根据项目1所述的微粒，其中，微孔颗粒的蓖麻油吸收量为约60ml/100g或更高。
3.根据项目1或2所述的微粒，其中，蓖麻油吸收量为约65ml/100g、约75ml/100g、约100ml/100g、约125ml/100g、约150ml/100g、约175ml/100g、约200ml/100g、约225ml/100g或者约250ml/100g或更高。
4.根据项目1至3中任一项所述的微粒，其中，微孔颗粒的表面积为约30m2/g或更高。
5.根据项目1至4中任一项所述的微粒，其中，表面积为约45m2/g、约50m2/g、约75m2/g、约100m2/g、约125m2/g或者约150m2/g或更高。
6.根据项目1至5中任一项所述的微粒，其中，所述微粒为椭球状或半椭球状的。
7.根据项目1至6中任一项所述的微粒，其中，微粒的球度Ψ为约0.85或更高，优选约0.90或更高，更优选约0.95或更高。
8.根据项目1至7中任一项所述的微粒，其中，微粒基本上彼此游离。
9.根据项目1至8中任一项所述的微粒，其中，微粒为自由流动的粉末形式。
10.根据项目1至9中任一项所述的微粒，其中，微粒的直径为约1μm至约100μm，优选约1μm至约25μm，更优选约2μm至约20μm，还更优选约4μm至约10μm。
11.根据项目1至10中任一项所述的微粒，其中，微粒的尺寸分布(D10/D90)为约5/15至约5/25。
12.根据项目1至11中任一项所述的微粒，其中，孔隙的尺寸为约10nm至约500nm，优选尺寸为约50nm至约100nm。
13.根据项目1至12中任一项所述的微粒，其中，纤维素I纳米晶的长度为约50nm至约500nm，优选约80nm至约250nm，更优选约100nm至约250nm，还更优选约100nm至约150nm。
14.根据项目1至13中任一项所述的微粒，其中，纤维素I纳米晶的宽度为约2nm至约20nm，优选宽度为约2nm至约10nm，更优选约5nm至约10nm。
15.根据项目1至14中任一项所述的微粒，其中，纤维素I纳米晶的结晶度为至少约50％，优选至少约65％或更高，更优选至少约70％或更高，最优选至少约80％。
16.根据项目1至15中任一项所述的微粒，其中，纤维素I纳米晶为官能化纤维素I纳米晶。
17.根据项目1至16中任一项所述的微粒，其中，纤维素I纳米晶为硫酸化纤维素I纳米晶及其盐、羧酸化纤维素I纳米晶及其盐、用其它官能团进行化学改性的纤维素I纳米晶或其组合。
18.根据项目17所述的微粒，其中硫酸化纤维素I纳米晶的盐和羧酸化纤维素I纳米晶的盐为其钠盐。
19.根据项目17或18所述的微粒，其中，其它官能团为酯、醚、季胺化烷基铵阳离子、三唑及其衍生物、烯烃和乙烯基化合物、低聚物、聚合物、环糊精、氨基酸、胺、蛋白质或聚电解质。
20.根据项目1至19中任一项所述的微粒，其中，微粒中的纤维素I纳米晶为羧酸化纤维素I纳米晶及其盐，优选羧酸化纤维素I纳米晶或纤维素I羧酸钠盐，更优选羧酸化纤维素I纳米晶。
21.根据项目1至20中任一项所述的微粒，除了纤维素I纳米晶之外，所述微粒还包含一种或多种其它组分。
22.根据项目21所述的微粒，其中，一种或多种其它组分涂覆在纤维素I纳米晶上、沉积在微粒中的孔隙的壁上或者散布在纳米晶之间。
23.根据项目22所述的微粒，其中，至少一种其它组分涂覆在纤维素I纳米晶上。
24.根据项目23所述的微粒，其中，纤维素I纳米晶涂覆有聚电解质层，或者具有交替电荷的聚电解质层的堆叠，优选涂覆有一个聚电解质层。
25.根据项目24所述的微粒，其中，纤维素I纳米晶涂覆有一种或多种染料。
26.根据项目25所述的微粒，其中，一种或多种染料：
·直接位于纤维素I纳米晶的表面上或
·位于聚电解质层或具有交替电荷的聚电解质层的堆叠，优选一个聚电解质层的顶部。
27.根据项目25或26所述的微粒，其中，一种或多种染料包括带正电荷的染料。
28.根据项目27所述的微粒，其中，带正电荷的染料为红色染料#2GL、浅黄色染料#7GL或其混合物。
29.根据项目25至28中任一项所述的微粒，其中，一种或多种染料包括带负电荷的染料。
30.根据项目29所述的微粒，其中，带负电荷的染料为D&C红色染料#28、FD&C红色染料#40、FD&C蓝色染料#1、FD&C蓝色染料#2、FD&C黄色染料#5、FD&C黄色染料#6、FD&C绿色染料#3、D&C橙色染料#4、D&C紫色染料#2、荧光桃红B(D&C红色染料#28)和硫化黑#1。优选的染料包括荧光桃红B(D&C红色染料#28)、FD&C蓝色染料#1、FD&C黄色染料#5或其混合物。
31.根据项目24至30中任一项所述的微粒，其中，聚电解质层为聚阴离子的层，或者聚电解质层的堆叠包括聚阴离子的层。
32.根据项目31所述的微粒，其中，聚阴离子为丙烯酰胺与丙烯酸的共聚物和丙烯酰胺与含磺酸酯的单体的共聚物，例如2-丙烯酰胺基-2-甲基-丙烷磺酸的钠盐(由TheCorporation出售的/>)。
33.根据项目24至33中任一项所述的微粒，其中，聚电解质层为聚阳离子的层，或者聚电解质层的堆叠包括聚阳离子的层。
34.根据项目33所述的微粒，其中，聚阳离子为阳离子多糖(例如阳离子壳聚糖和阳离子淀粉)、季胺化聚-4-乙烯基吡啶、聚-2-甲基-5-乙烯基吡啶、聚(乙亚胺)、聚-L-赖氨酸、聚(酰胺-胺)、聚(氨基-共-酯)或聚季铵盐。
35.根据项目34所述的微粒，其中，聚阳离子为聚季铵盐-6(聚(二烯丙基二甲基氯化铵)(PDDA))。
36.根据项目22至35中任一项所述的微粒，其中，至少一种其它组分沉积在微粒中的孔隙的壁上。
37.根据项目36所述的微粒，其中，一种或多种乳化剂、表面活性剂和/或助表面活性剂沉积在微粒中的孔隙的壁上。
38.根据项目36或37所述的微粒，其中，壳聚糖、淀粉、甲基纤维素、明胶、海藻酸、白蛋白、醇溶蛋白、普鲁兰多糖和/或葡聚糖沉积在微粒中的孔隙的壁上。
39.根据项目22至38中任一项所述的微粒，其中，至少一种其它组分散布在纳米晶之间。
40.根据项目39所述的微粒，其中，蛋白质(例如丝心蛋白或明胶，优选丝心蛋白)散布在纳米晶之间。
41.一种化妆品制剂，所述化妆品制剂包含项目1至40中任一项所述的微粒和一种或多种化妆品中可接受的成分。
42.根据41所述的化妆品制剂，其为旨在施用于以下部位的产品：
·面部，例如护肤霜和润肤乳、洁面乳、爽肤水、面膜、去角质剂、保湿霜、底霜、唇膏、唇彩、唇线笔、丰唇剂、润唇膏、染唇液、调理唇膏、妆前唇膏、唇部修护膏、果润唇霜、湿巾、遮瑕膏、粉底霜、扑面粉、腮红、造型粉或造型霜、高光粉或高光霜、古铜色化妆品、睫毛膏、眼影、眼线笔、眉笔、面霜、蜡、啫喱、粉末或定妆喷雾；
·身体，例如香水和古龙水、洁肤乳、保湿霜、除臭剂、润肤乳、粉末、婴儿产品、沐浴油、泡泡浴、浴盐、身体乳或身体润肤霜；
·手/指甲，例如指甲油和脚趾甲油，以及洗手液；或者
·头发，例如洗发水和护发素、永久性化学品、染发剂或定型产品(例如发胶和啫喱)。
43.根据项目1至40中任一项所述的微粒或根据41或42所述的化妆品用于吸收皮肤上的皮脂的用途。
44.根据项目1至40中任一项所述的微粒或根据41或42所述的化妆品用于为皮肤提供柔焦效果的用途。
45.根据项目1至40中任一项所述的微粒或根据41或42所述的化妆品用于为皮肤提供雾化效果的用途。
46.根据项目1至40中任一项所述的微粒或根据41或42所述的化妆品用于为皮肤提供哑光效果的用途。
47.根据项目1至40中任一项所述的微粒作为亲和色谱或免疫亲和色谱或者固相化学合成的载体的用途。
48.根据项目1至40中任一项所述的微粒在废物处理中的用途。
49.一种生产根据项目1至40中任一项所述的多孔纤维素微粒的方法，所述方法包括以下步骤：
a)提供纤维素I纳米晶的悬浮液；
b)提供成孔剂的乳液，
c)混合悬浮液与乳液以产生包含连续液相的混合物，其中分散有成孔剂的液滴并悬浮有纳米晶；
d)喷雾干燥混合物以产生微粒；以及
e)如果在喷雾干燥的过程中成孔剂未充分蒸发以在微粒中形成孔隙，则使成孔剂蒸发或者从微粒中浸出成孔剂以在微粒中形成孔隙。
50.根据项目49所述的方法，所述方法还包括建立待生产的微粒的孔隙率随步骤c)的混合物的乳液体积与纤维素I纳米晶质量的比值变化的校准曲线的步骤。
51.根据项目50所述的方法，所述方法还包括使用校准曲线确定能够产生具有所需的孔隙率的微粒的步骤c)的混合物的乳液体积与纤维素I纳米晶质量的比值的步骤。
52.根据项目49至51中任一项所述的方法，所述方法还包括调节步骤c)的混合物的乳液体积与纤维素I纳米晶质量的比值以产生具有所需的孔隙率的微粒的步骤。
53.根据项目49所述的方法，所述方法还包括建立待生产的微粒的吸油量随步骤c)的混合物的乳液体积与纤维素I纳米晶质量的比值变化的校准曲线的步骤。
54.根据项目53所述的方法，所述方法还包括使用校准曲线确定能够产生具有所需的吸油量的微粒的步骤c)的混合物的乳液体积与纤维素I纳米晶质量的比值的步骤。
55.根据项目49、53和54中任一项所述的方法，所述方法还包括调节步骤c)的混合物的乳液体积与纤维素I纳米晶质量的比值以产生具有所需的吸油量的微粒的步骤。
56.根据项目49至55中任一项所述的方法，其中，步骤a)中悬浮液的液相为水或者水与一种或多种与水混溶的溶剂的混合物，优选水，更优选蒸馏水。
57.根据项目56所述的方法，其中，与水混溶的溶剂为乙醛、乙酸、丙酮、乙腈、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇和1,4-丁二醇、2-丁氧基乙醇、丁酸、二乙醇胺、二亚乙基三胺、二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、二甲基亚砜、乙醇、乙基胺、乙二醇、甲酸、糠醇、丙三醇、甲醇、甲醇胺、甲基二乙醇胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1-丙醇、1,3-丙二醇和1,5-丙二醇、2-丙醇、丙酸、丙二醇、吡啶、四氢呋喃、三甘醇、1,2-二甲基肼或其混合物。
58.根据项目56或57所述的方法，其中，液相还包含一种或多种水溶性、部分水溶性或水分散性成分。
59.根据项目58所述的方法，其中，水溶性、部分水溶性或水分散性成分为酸、碱、盐、水溶性聚合物、四乙氧基硅烷(TEOS)、形成胶束的树枝状大分子或聚合物或其混合物。
60.根据项目59所述的方法，其中，水溶性聚合物为以下种类的聚合物：二乙烯基醚-顺丁烯二酸酐(DEMA)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(乙烯醇)、聚(丙烯酰胺)、N-(2-羟基丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)、聚(乙二醇)或其衍生物之一、聚(2-烷基-2-恶唑啉)、葡聚糖、黄原胶、瓜尔胶、果胶、壳聚糖、淀粉、卡拉胶、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧基甲基纤维素钠(Na-CMC)、透明质酸(HA)、白蛋白、淀粉或其衍生物之一或其混合物。
61.根据项目49至60中任一项所述的方法，其中，乳液为水包油乳液(O/W)、油包水(W/O)乳液、双连续相乳液或复合乳液；优选水包油(O/W)乳液、油包水(W/O)乳液或油包水包油(O/W/O)乳液，更优选水包油(O/W)乳液。
62.根据项目49至61中任一项所述的方法，其中，步骤b)中的乳液为纳米乳液。
63.根据项目62所述的方法，其中，纳米乳液包含两种不混溶的液体，其中：
·两种不混溶的液体中的一种为水或包含一种或多种盐和/或其它水溶性成分的水溶液，优选水，更优选蒸馏水，和
·两种不混溶的液体中的另一种为与水不混溶的有机液体。
64.根据项目63所述的方法，其中，与水不混溶的有机液体包括一种或多种油、一种或多种烃、一种或多种氟化烃、一种或多种长链酯、一种或多种脂肪酸或其混合物。
65.根据项目64所述的方法，其中，一种或多种油为植物来源的油、萜烯油、这些油的衍生物或其混合物。
66.根据项目65所述的方法，其中，植物来源的油为甜杏仁油、杏仁油、鳄梨油、胡桐油、蓖麻油、椰子油、芫荽油、玉米油、桉叶油、月见草油、花生油、葡萄籽油、榛果油、亚麻籽油、橄榄油、花生油、黑麦油、红花油、芝麻油、大豆油、向日葵油、麦胚油或其混合物。
67.根据项目65或66所述的方法，其中，萜烯油为α-蒎烯、柠檬烯或其混合物，优选柠檬烯。
68.根据项目65至67中任一项所述的方法，其中，一种或多种烃为：
·烷烃，例如庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十二烷、矿物油或其混合物，或者
·芳族烃，例如甲苯、乙基苯、二甲苯或其混合物，
或其混合物。
69.根据项目65至68中任一项所述的方法，其中，一种或多种氟化烃为全氟萘烷、全氟己烷、全氟辛溴、全氟丁胺或其混合物。
70.根据项目65至69中任一项所述的方法，其中，一种或多种脂肪酸为辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生四烯酸、二十二烷酸、十六炔酸、油酸、反油酸、十八碳烯酸、二十碳烯酸、二十二烯酸、芥子酸、亚油酸、亚麻油酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸或其混合物。
71.根据项目65至70中任一项所述的方法，其中，一种或多种长链酯为C12-C15烷基苯甲酸酯、2-乙基己基癸酸酯/辛酸酯、辛基癸酸酯/辛酸酯、月桂酸乙酯、月桂酸丁酯、月桂酸己酯、月桂酸异己酯、月桂酸异丙酯、肉豆蔻酸甲酯、肉豆蔻酸乙酯、肉豆蔻酸丁酯、肉豆蔻酸异丁酯、肉豆蔻酸异丙酯、2-乙基己基单椰油酸酯、单椰油酸辛酯、棕榈酸甲酯、棕榈酸乙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸异丁酯、硬脂酸丁酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸异丁酯、异硬脂酸异丙酯、2-乙基己基壬酸酯、壬酸辛酯、2-乙基己基羟基硬脂酸酯、羟基硬脂酸辛酯、油酸癸酯、己二酸二异丙酯、双(2-乙基己基)己二酸酯、己二酸二辛酯、二异鲸蜡醇己二酸酯、2-乙基己基琥珀酸酯、琥珀酸二辛酯、癸二酸二异丙酯、2-乙基己基苹果酸酯、苹果酸辛酯、季戊四醇癸酸酯/辛酸酯、2-乙基己基己酸酯、已酸辛酯、辛基十二烷醇辛酸酯、新戊酸异癸酯、异硬脂醇新戊酸酯、异壬酸异壬酯、异十三烷醇异壬酸醇、月桂醇乳酸酯、肉豆蔻醇乳酸酯、乳酸十六烷基酯、肉豆蔻醇丙酸酯、2-己酸乙酯、2-乙基己酸辛酯、辛酸异辛酯、辛酸辛酯、月桂酰肌氨酸异丙酯或其混合物。
72.根据项目71所述的方法，其中，一种或多种长链酯为C12-C15烷基苯甲酸酯(例如由作为/>Ester AB出售并且CAS号为68411-27-8的烷基苯甲酸酯)、肉豆蔻酸异丙酯或其混合物。
73.根据项目63至72中任一项所述的方法，其中，与水不混溶的有机液体为C12-C15烷基苯甲酸酯、α-蒎烯或柠檬烯，优选C12-C15烷基苯甲酸酯或柠檬烯。
74.根据项目63至73中任一项所述的方法，其中，与水不混溶的有机液体以约0.5体积/体积％至约10体积/体积％，优选约1体积/体积％至约8体积/体积％的范围内的浓度存在于纳米乳液中，百分比以纳米乳液的总体积计。
75.根据项目62至74中任一项所述的方法，其中，纳米乳液包含一种或多种表面活性剂。
76.根据项目75所述的方法，其中，一种或多种表面活性剂为：
·丙二醇单辛酸酯，例如由Gatte出售的/>90；
·月桂酸聚氧-32甘油酯和硬脂酸聚氧-32甘油酯，例如由Gatte出售的44/14和/>50/13；
·单硬脂酸甘油酯，例如由IOI作为/>191出售的单硬脂酸甘油酯，
·辛酸/癸酸甘油酯，例如由IOI作为/>742出售的辛酸/癸酸甘油酯，
·异硬脂醇二聚甘油琥珀酸酯，例如由IOI作为/>780k出售的异硬脂醇二聚甘油琥珀酸酯，
·甘油椰油酸酯，例如由IOI作为/>928出售的甘油椰油酸酯，
·单辛酸甘油酯，例如由IOI作为/>988出售的单辛酸甘油酯；
·亚油酸聚氧-6甘油酯，例如由Gatte作为/>CS M 2125 CS出售的亚油酰聚氧-6甘油酯；
·丙二醇单月桂酸酯，例如由Gatte作为/>90出售的丙二醇单月桂酸酯；
·聚乙二醇(PEG)，其中MW>4000；
·聚甘油-3二油酸酯，例如由Gatte作为/>Oleique CC 947出售的聚甘油-3二油酸酯；
·泊咯沙姆(由聚氧乙烯嵌段，随后是聚氧丙烯嵌段，随后是聚氧乙烯嵌段构成的聚合物)，例如泊咯沙姆124或128；
·甘油蓖麻醇酸酯，例如由IOI作为/>701出售的甘油蓖麻醇酸酯，
·PEG-6辛酸/癸酸甘油酯，例如由IOI作为/>767出售的PEG-6辛酸/癸酸甘油酯；
·辛酸癸酸聚氧-8甘油酯，例如由Gatte作为/>出售的辛酸癸酸聚氧-8甘油酯；
·聚氧氢化蓖麻油，例如聚氧35氢化蓖麻油(例如由Calbiochem作为EL出售的聚氧35氢化蓖麻油)和聚氧60氢化蓖麻油；以及
·聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯20、60或80，例如由作为/>20、60和80出售的聚山梨醇酯20、60或80，或
·其混合物。
77.根据项目76所述的方法，其中，一种或多种表面活性剂为聚山梨醇酯，优选聚山梨醇酯80。
78.根据项目75至77中任一项所述的方法，其中，一种或多种表面活性剂以表面活性剂和与水不混溶的有机液体的体积比小于1:1，优选约0.2:1至约0.8:1，更优选约0.75:1存在于纳米乳液中。
79.根据项目62至78中任一项所述的方法，其中，纳米乳液包含一种或多种助表面活性剂。
80.根据项目79所述的方法，其中，一种或多种助表面活性剂为：
·PEG氢化蓖麻油，例如PEG-40氢化蓖麻油(例如由作为/>RH40出售的PEG-40氢化蓖麻油)和PEG-25氢化蓖麻油(例如由/>作为/>25出售的PEG-25氢化蓖麻油)；
·2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(即二乙二醇单乙醚)，例如由Chemical出售的和由Gatte/>出售的/>P；
·甘油；
·较短至中等长度(C3至C8)的醇，例如乙醇、丙醇、异丙醇和正丁醇；
·乙二醇；
·聚(乙二醇)-例如平均Mn为25、300或400(PEG 25、PEG 300和PEG 400)；以及
·丙二醇，或
·其混合物。
81.根据项目80所述的方法，其中，一种或多种助表面活性剂为PEG 25氢化蓖麻油。
82.根据项目79至81中任一项所述的方法，其中，一种或多种助表面活性剂以助表面活性剂与表面活性剂的体积比在约0.2:1至约1:1的范围内存在于纳米乳液中。
83.根据项目62至82中任一项所述的方法，其中，纳米乳液包含作为表面活性剂的聚山梨醇酯80和作为助表面活性剂的PEG 25氢化蓖麻油。
84.根据项目62至83中任一项所述的方法，其中，纳米乳液为水包油纳米乳液。
85.根据项目62至84中任一项所述的方法，其中，纳米乳液为：
·包含PEG-25氢化蓖麻油、聚山梨醇酯80、C12-C15烷基苯甲酸酯和水的水包油纳米乳液，或者
·包含PEG-25氢化蓖麻油、聚山梨醇酯80、柠檬烯和水的水包油纳米乳液。
86.根据项目49至61中任一项所述的方法，其中，步骤b)中的乳液为粗滴乳液。
87.根据项目86所述的方法，其中，粗滴乳液包含两种不混溶的液体，其中：
·两种不混溶的液体中的一种为水或包含一种或多种盐和/或其它水溶性成分的水溶液，优选水，更优选蒸馏水，和
·两种不混溶的液体中的另一种为与水不混溶的有机液体。
88.根据项目87所述的方法，其中，与水不混溶的有机液体为一种或多种油、一种或多种烃、一种或多种氟化烃、一种或多种长链酯、一种或多种脂肪酸或其混合物。
89.根据项目88所述的方法，其中，一种或多种油为蓖麻油、玉米油、椰子油、月见草油、桉叶油、亚麻籽油、橄榄油、花生油、芝麻油、萜烯油、这些油的衍生物或其混合物。
90.根据项目89所述的方法，其中，萜烯油为柠檬烯、蒎烯或其混合物。
91.根据项目88至90中任一项所述的方法，其中，一种或多种烃为：
·烷烃，例如庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十二烷、矿物油或其混合物，或者
·芳族烃，例如甲苯、乙基苯、二甲苯或其混合物，
或其混合物。
92.根据项目88至91中任一项所述的方法，其中，一种或多种氟化烃为全氟萘烷、全氟己烷、全氟辛溴、全氟丁胺或其混合物。
93.根据项目88至92中任一项所述的方法，其中，一种或多种长链酯为肉豆蔻酸异丙酯。
94.根据项目88至93中任一项所述的方法，其中，一种或多种脂肪酸为油酸。
95.根据项目87至94中任一项所述的方法，其中，与水不混溶的有机液体为蒎烯。
96.根据项目87至95中任一项所述的方法，其中，粗滴乳液中与水不混溶的有机液体的浓度在约0.05体积/体积％至约1体积/体积％，优选约0.1体积/体积％至约0.8体积/体积％的范围内，更优选为约0.2体积/体积％，百分比以粗滴乳液的总体积计。
97.根据项目86至96中任一项所述的方法，其中，粗滴乳液包含一种或多种乳化剂。
98.根据项目97所述的方法，其中，一种或多种乳化剂为：
·甲基纤维素；
·明胶，
·泊咯沙姆(由聚氧乙烯嵌段，随后是聚氧丙烯嵌段，随后是聚氧乙烯嵌段构成的聚合物)，例如泊咯沙姆497；
·十六硬脂酸酯和椰油基葡糖苷的混合物，例如由作为/>82出售的混合物；
·棕榈酰脯氨酸、棕榈酰谷氨酸镁和棕榈酰肌氨酸钠的混合物，例如由作为/>One出售的混合物；
·聚氧氢化蓖麻油，例如聚氧35氢化蓖麻油(例如由Calbiochem作为EL出售的聚氧35氢化蓖麻油)和聚氧60氢化蓖麻油；
·聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯20、60或80，例如由作为/>20、60和80出售的聚山梨醇酯20、60或80，或
·其混合物。
99.根据项目98所述的方法，其中，一种或多种乳化剂为甲基纤维素、明胶、十六硬脂酸酯和椰油基葡糖苷的混合物(例如作为82出售的混合物)或者棕榈酰脯氨酸、棕榈酰谷氨酸镁和棕榈酰肌氨酸钠的混合物(例如作为/>One出售的混合物)。
100.根据项目97至99中任一项所述的方法，其中，一种或多种乳化剂以在约0.05重量％至约2重量％，优选约0.1重量％至约2重量％，更优选约0.2重量％至约0.5重量％的范围内的浓度存在于粗滴乳液中，百分比以粗滴乳液的总重量计。
101.根据项目86至100中任一项所述的方法，其中，粗滴乳液包含一种或多种助表面活性剂。
102.根据项目101所述的方法，其中，一种或多种助表面活性剂为：
·2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(即二乙二醇单乙醚)，例如由Chemical出售的和由Gatte/>出售的/>P；
·甘油；
·较短至中等长度(C3至C8)的醇，例如乙醇、丙醇、异丙醇和正丁醇；
·乙二醇；
·聚(乙二醇)-例如平均Mn为250、300或400(PEG 250、PEG 300和PEG 400)；
·丙二醇；或
·其混合物。
103.根据项目102所述的方法，其中，一种或多种助表面活性剂以约0.05重量％至约1重量％，优选约0.1重量％至约0.8重量％，更优选约0.2重量％的浓度存在于粗滴乳液中，百分比以纳米乳液的总重量计。
104.根据项目86至103中任一项所述的方法，其中，粗滴乳液为水包油微滴乳液。
105.根据项目86至104中任一项所述的方法，其中，粗滴乳液为：
·包含甲基纤维素、蒎烯和水的水包油粗滴乳液；
·包含明胶、蒎烯和水的水包油粗滴乳液；
·包含十六硬脂酸酯和椰油基葡糖苷的混合物(例如作为82出售的混合物)、蒎烯和水的水包油粗滴乳液；或者
·包含棕榈酰脯氨酸、棕榈酰谷氨酸镁和棕榈酰肌氨酸钠的混合物(例如作为One出售的混合物)、蒎烯和水的水包油粗滴乳液。
106.根据项目49至61中任一项所述的方法，其中，步骤b)中的乳液为微滴乳液。
107.根据项目106所述的方法，其中，纳米乳液包含两种不混溶的液体，其中：
·两种不混溶的液体中的一种为水或包含一种或多种盐和/或其它水溶性成分的水溶液，优选水，更优选蒸馏水，和
·两种不混溶的液体中的另一种为与水不混溶的有机液体。
108.根据项目107所述的方法，其中，与水不混溶的有机液体为一种或多种油、一种或多种烃、一种或多种氟化烃、一种或多种长链酯、一种或多种脂肪酸或其混合物。
109.根据项目108所述的方法，其中，一种或多种油为蓖麻油、玉米油、椰子油、月见草油、桉叶油、亚麻籽油、橄榄油、花生油、芝麻油、萜烯油、这些油的衍生物或其混合物。
110.根据项目109所述的方法，其中，萜烯油为柠檬烯、蒎烯或其混合物。
111.根据项目108至110中任一项所述的方法，其中，一种或多种烃为：
·烷烃，例如庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十二烷、矿物油或其混合物，或者
·芳族烃，例如甲苯、乙基苯、二甲苯或其混合物，
或其混合物。
112.根据项目108至111中任一项所述的方法，其中，一种或多种氟化烃为全氟萘烷、全氟己烷、全氟辛溴、全氟丁胺或其混合物。
113.根据项目108至112中任一项所述的方法，其中，一种或多种长链酯为肉豆蔻酸异丙酯。
114.根据项目108至113中任一项所述的方法，其中，一种或多种脂肪酸为油酸。
115.根据项目107至114中任一项所述的方法，其中，微滴乳液中与水不混溶的有机液体的浓度在约0.05体积/体积％至约1体积/体积％，优选约0.1体积/体积％至约0.8体积/体积％的范围内，更优选为约0.2体积/体积％，百分比以微滴乳液的总体积计。
116.根据项目106至115中任一项所述的方法，其中，微滴乳液包含一种或多种表面活性剂。
117.根据项目116所述的方法，其中，一种或多种表面活性剂为：
·类型CmG1的烷基葡糖苷，其中Cm表示由m个碳原子组成的烷基链，G1表示1个葡萄糖分子，
·蔗糖链烷酸酯，例如蔗糖单十二烷酸酯，
·类型CmEn的聚氧化乙烯，其中Cm表示由m个碳原子组成的烷基链，En表示具有n个单元的氧化乙烯部分，
·磷脂衍生的表面活性剂，例如卵磷脂，
·双链表面活性剂，例如双(2-乙基己基)磺基琥珀酸钠(AOT)和双十二烷基二甲基溴化铵(DDAB)，以及
·泊咯沙姆(即由聚氧乙烯嵌段，随后是聚氧丙烯嵌段，随后是聚氧乙烯嵌段构成的聚合物)，例如泊咯沙姆497；或
·其混合物。
118.根据项目116或117所述的方法，其中，一种或多种表面活性剂以约0.5重量％至约8重量％，优选约1重量％至约8重量％，更优选约6.5重量％的浓度存在于微滴乳液中，百分比以微滴乳液的总重量计。
119.根据项目106至118中任一项所述的方法，其中，微滴乳液包含一种或多种助表面活性剂。
120.根据项目119所述的方法，其中，一种或多种助表面活性剂为：
·2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(即二乙二醇单乙醚)，例如由Chemical出售的和由Gatte/>出售的/>P；
·甘油；
·较短至中等长度(C3至C8)的醇，例如乙醇、丙醇、异丙醇和正丁醇；
·乙二醇；
·聚(乙二醇)-例如平均Mn为250、300或400(PEG 250、PEG 300和PEG 400)；
·丙二醇；或
·其混合物。
121.根据项目119或120所述的方法，其中，一种或多种助表面活性剂以约0.5体积/体积％至约8重量％，优选约1.0重量％至约8重量％，更优选约6.5重量％的浓度存在于微滴乳液中，百分比以微滴乳液的总重量计。
122.根据项目106至121中任一项所述的方法，其中，微滴乳液为水包油微滴乳液。
123.根据项目49至122中任一项所述的方法，其中，以乳液体积与纤维素I纳米晶质量的比值为约1ml/g至约30ml/g使用乳液和悬浮液，以形成步骤c)的混合物。
124.根据项目49至123中任一项所述的方法，其中，在喷雾干燥的过程中成孔剂未充分蒸发以在微粒中形成孔隙，则进行步骤e)。
125.根据项目49至124中任一项所述的方法，其中，通过使成孔剂蒸发来进行步骤e)。
126.根据项目125所述的方法，其中，通过加热、真空干燥、流化床干燥、冷冻干燥或这些技术的任何组合来使成孔剂蒸发。
127.根据项目49至126中任一项所述的方法，其中，通过从微粒中浸出成孔剂来进行步骤e)。
128.根据项目127所述的方法，其中，通过将微粒暴露在作为成孔剂的溶剂而不作为纤维素I纳米晶的溶剂的液体中来从微粒中浸出成孔剂。
129.根据项目49至123中任一项所述的方法，其中，在喷雾干燥的过程中成孔剂充分蒸发以在微粒中形成孔隙，则不进行步骤e)。
附图说明
在附图中：
图1为纤维素纤维、原纤维、纳米原纤维(CNF)和纳米晶(CNC)的示意图。
图2A)显示了纤维素I和纤维素II在氢键模式方面的差异。
图2B)显示了纤维素I和纤维素II在纤维素链排列方面的差异。
图3为实施例1的微粒的扫描电子显微照片(SEM)。
图4为实施例2的微粒的SEM。
图5为实施例3的微粒的SEM。
图6为对比实施例1的微粒的SEM。
图7显示了实施例1-3的微粒的吸油量随纳米乳液的体积(ml)与CNC总重量(g)的比值的变化。
图8显示了实施例1-3和对比实施例的微粒以及各种常规产品的哑光效果。
图9为实施例4的微粒的SEM。
图10为实施例5的微粒的SEM。
图11为实施例6的微粒的SEM。
图12为实施例7的微粒的SEM。
图13为实施例8的微粒的SEM。
具体实施方式
多孔纤维素微粒
现将更详细地描述本发明，提供了多孔纤维素微粒，所述多孔纤维素微粒包含纤维素I纳米晶，所述纤维素I纳米晶团聚在一起从而形成微粒，并且围绕微粒中的空腔排列，从而在微粒中限定孔隙。
可以通过不同的方法测量微粒的孔隙率。一种这样的方法是如美国标准ASTMD281-84所述的流体饱和法。在该方法中，测量多孔微粒粉末的吸油量。将一定量p(以克计)的微粒粉末(在约0.1g和5g之间)放置在玻璃板上或小瓶中，并逐滴加入蓖麻油(或异壬酸异壬酯)。在加入4至5滴油之后，用抹刀将油加入到粉末中。继续加入油，直至形成油和粉末的聚集物。此时，每次加入一滴油，然后用抹刀将混合物磨碎。当获得光滑、坚固的团状物时，停止加入油。当团状物可以散布在玻璃板上而不会破裂或结块时，测量完成。然后记录油的体积Vs(以ml表示)。吸油量对应于比值Vs/p。
在实施方案中，本发明的微孔颗粒的蓖麻油吸收量为约60ml/100g或更高。在优选的实施方案中，蓖麻油吸收量为约65ml/100g、约75ml/100g、约100ml/100g、约125ml/100g、约150ml/100g、约175ml/100g、约200ml/100g、约225ml/100g或者约250ml/100g或更高。
还可以通过BET(Brunauer-Emmett-Teller)法测量微粒的孔隙率，其描述于theJournal of the American Chemical Society(第60卷，第309页，1938年)，并通过引用并入本文。BET法符合国际标准ISO 5794/1。BET法获得称为表面积(m2/g)的量。
在实施方案中，本发明的微孔颗粒的表面积为约30m2/g或更高。在优选的实施方案中，表面积为约45m2/g、约50m2/g、约75m2/g、约100m2/g、约125m2/g或者约150m2/g或更高。
如上所述，微粒包含聚集在一起的纤维素I纳米晶。纤维素I是天然存在的纤维素晶型。其不同于纤维素的其它晶型，特别是图2所示的纤维素II。纤维素II是热力学稳定的纤维素晶型，而纤维素I不是。这意味着在纤维素溶解(例如在粘胶工艺的过程中)然后结晶时，获得的纤维素将会是纤维素II，而不是纤维素I。为了获得包含纤维素I的微粒，必须从天然存在的纤维素开始并使用不会破坏纤维素的结晶相的制造方法；特别地，其不得包括纤维素的溶解。在下一部分中提供了这种制造方法。
如上所述并如图1所示，纤维素纤维由原纤维制成。这些原纤维基本上是纳米原纤维的束，每个纳米原纤维均包含与无定形纤维素域分离的结晶纤维素域。可以通过除去无定形纤维素域来释放这些结晶纤维素域，这会获得纤维素纳米晶-更具体地，如果所使用的方法不会使纤维素结晶相断裂，则获得纤维素I纳米晶。纤维素纳米晶(CNC)也被称为结晶纳米纤维素(CNC)和纳米结晶纤维素(NCC)。如图1所示，纤维素纳米晶(CNC)明显不同于纤维素纳米原纤维(CNF)。
在实施方案中，微粒为椭球状或半椭球状的。此处，“椭球体”是通过围绕椭圆的一个主轴旋转椭圆而获得的形状。椭球体包括球体(当椭圆为圆形时获得)。此处，“半椭球体”大约是椭球体的一半。可以通过能够进行图像分析的仪器(例如Sysmex FPIA-3000)确定与球体形状的偏差。球度是衡量物体的形状与数学上完美的球体的形状的接近程度的度量。颗粒的球度Ψ是球体(与颗粒具有相同的体积)的表面积与颗粒的表面积的比值。其可以使用以下公式进行计算：
其中Vp是颗粒的体积，Ap是颗粒的表面积。在实施方案中，本发明的微粒的球度Ψ为约0.85或更高，优选约0.90或更高，更优选约0.95或更高。
在实施方案中，微粒通常彼此游离，但其中一些可以与其它颗粒在外围融合。
在实施方案中，微粒为自由流动的粉末形式。
在实施方案中，微粒的直径为约1μm至约100μm，优选约1μm至约25μm，更优选约2μm至约20μm，还更优选约4μm至约10μm。对于化妆品应用，优选的尺寸为约1μm至约25μm，优选约2μm至约20μm，更优选约4μm至约10μm。
在实施方案中，微粒的尺寸分布(D10/D90)为约5/15至约5/25，即约0.33至约0.2。
在本发明的微粒中，纤维素I纳米晶团聚在一起(从而形成微粒)，并且围绕微粒中的空腔排列(从而在微粒中限定孔隙)。
如将在以下标题为“生产多孔纤维素微粒的方法”的部分中所解释的，本发明的微粒可以通过以下方法生产：使纤维素I纳米晶围绕成孔剂的液滴聚集在一起，然后除去成孔剂，从而在使用成孔剂液滴处留下空隙，即从而在微粒中形成孔隙。这导致纳米晶围绕空腔(之前的成孔剂液滴)聚集在一起，形成微粒本身并在微粒中限定(即标记孔隙的边界)孔隙。
在实施方案中，微粒中的孔隙的尺寸为约10nm至约500nm，优选尺寸为约50nm至约100nm。
纤维素I纳米晶
在实施方案中，纤维素I纳米晶的长度为约50nm至约500nm，优选约80nm至约250nm，更优选约100nm至约250nm，还更优选约100nm至约150nm。
在实施方案中，纤维素I纳米晶的宽度为约2nm至约20nm，优选宽度为约2nm至约10nm，更优选约5nm至约10nm。
在实施方案中，纤维素I纳米晶的结晶度为至少约50％，优选至少约65％或更高，更优选至少约70％或更高，最优选至少约80％。
本发明的微粒中的纤维素I纳米晶可以为任何纤维素I纳米晶。特别地，纳米晶可以是官能化(这意味着其表面被改性以在其上附接官能团)或未官能化的(因为其天然存在于纤维素中)。制造纤维素纳米晶的最常见的方法通常至少使纳米晶表面部分官能化。此处，在实施方案中，纤维素I纳米晶为官能化纤维素I纳米晶。
在实施方案中，本发明的微粒中的纤维素I纳米晶为硫酸化纤维素I纳米晶及其盐、羧酸化纤维素I纳米晶及其盐、用其它官能团进行化学改性的纤维素I纳米晶或其组合。
硫酸化纤维素I纳米晶的盐和羧酸化纤维素I纳米晶的盐的示例包括其钠盐。
如上所述的“其它官能团”的示例包括酯、醚、季胺化烷基铵阳离子、三唑及其衍生物、烯烃和乙烯基化合物、低聚物、聚合物、环糊精、氨基酸、胺、蛋白质、聚电解质等。用这些“其它官能团”化学改性的纤维素I纳米晶是本领域技术人员公知的。这些“其它官能团”用于赋予纤维素纳米晶一种或多种所需的性质，包括例如荧光、与有机溶剂和/或用于配混的聚合物的相容性、生物活性、催化功能、乳液稳定性和本领域技术人员已知的许多其它特性。
优选地，微粒中的纤维素I纳米晶为羧酸化纤维素I纳米晶及其盐，优选羧酸化纤维素I纳米晶或纤维素I羧酸钠盐，更优选羧酸化纤维素I纳米晶。
硫酸化纤维素I纳米晶可以通过用浓硫酸和另一种酸水解纤维素而获得。该方法是公知的，并例如描述于通过引用并入本文的Habibi等人，2010，Chemical Reviews，110，3479-3500。
羧酸化纤维素I纳米晶可以通过不同的方法生产，例如TEMPO介导氧化和高碘酸盐介导氧化、用过硫酸铵氧化和用过氧化氢氧化。更具体地，可以使用公知的TEMPO氧化来氧化纤维素I纳米晶。如通过引用并入本文的WO 2016/015148 A1所述，可以使用水性过氧化氢直接从纤维素生产羧酸化纤维素I纳米晶。从纤维素生产羧酸化纤维素I纳米晶的其它方法包括在通过引入并入本文的WO 2011/072365 A1和WO 2013/000074 A1中描述的方法。
可以从本领域技术人员公知的硫酸化CNC和/或羧酸化CNC(未溶解结晶纤维素)生产用上述“其它官能团”改性的纤维素I纳米晶。
微粒中的任选组分
在实施方案中，除了纤维素I纳米晶之外，微粒还包含一种或多种其它组分。例如，一种或多种其它组分可以涂覆在纤维素I纳米晶上、沉积在微粒中的孔隙的壁上、散布在纳米晶之间。
纳米晶涂层
在制造微粒之前，可以涂覆纤维素I纳米晶。因此，该涂层的组分将作为涂层而保留在微粒中的纳米晶周围。因此，在实施方案中，微粒中的纳米晶被涂覆。
这特别有利于赋予纳米晶结合效应以增强微粒。实际上，极高度多孔的微粒可能更脆，这通常是不所需的，并且可以使用粘合剂来抵消。在实施方案中，该涂层为聚电解质层或具有交替电荷的聚电解质层的堆叠，优选一个聚电解质层。
实际上，纳米晶的表面通常是带电荷的。例如，硫酸化纤维素I纳米晶和羧酸化纤维素I纳米晶及其盐通常具有带负电荷的表面。该表面因此可以与将静电附接至纳米晶表面的一种或多种聚阳离子(带正电荷)反应，并在纳米晶的表面上形成聚阳离子层。相反地，具有带正电荷的表面的纳米晶可以涂覆有聚阴离子层。在这两种情况下，如果需要，可以通过反转所添加的每一层的聚电解质的电荷，在先前形成的聚电解质层的顶部类似地形成其它聚电解质层。
在实施方案中，聚阴离子带有例如羧酸盐和硫酸盐的基团。这种聚阴离子的非限制性示例包括丙烯酰胺与丙烯酸的共聚物和丙烯酰胺与含磺酸酯的单体的共聚物，例如2-丙烯酰胺基-2-甲基-丙烷磺酸的钠盐(由TheCorporation出售的/>)。
在实施方案中，聚阳离子可以带有例如季铵中心胺的基团。可以通过使丙烯酰胺与不同比例的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的氨基衍生物共聚来以与阴离子共聚物相似的方式生产聚阳离子。其它示例包括阳离子多糖(例如阳离子壳聚糖和阳离子淀粉)、季胺化聚-4-乙烯基吡啶、聚-2-甲基-5-乙烯基吡啶。聚阳离子的非限制性示例包括聚(乙亚胺)、聚-L-赖氨酸、聚(酰胺-胺)和聚(氨基-共-酯)。聚阳离子的其它非限制性示例为聚季铵盐。“聚季铵盐”是用于个人护理行业的多种聚阳离子聚合物的国际命名化妆品原料(INCI)名称。INCI已经批准了聚季铵盐名称下的不同聚合物。这些名称通过词语“聚季铵盐”之后的数值来区分。聚季铵盐被确定为聚季铵盐-1、-2、-4、-5至-20、-22、-24、-27至-37、-39、-42、-44至-47。优选的聚季铵盐为聚季铵盐-6，其对应于聚(二烯丙基二甲基氯化铵)。
在实施方案中，涂层包含一种或多种染料，其将产生彩色微粒。这种染料可以直接位于纳米晶表面上或位于聚电解质层上。
带正电荷的染料的非限制性示例包括：红色染料#2GL、浅黄色染料#7GL。
带负电荷的染料的非限制性示例包括：D&C红色染料#28、FD&C红色染料#40、FD&C蓝色染料#1、FD&C蓝色染料#2、FD&C黄色染料#5、FD&C黄色染料#6、FD&C绿色染料#3、D&C橙色染料#4、D&C紫色染料#2、荧光桃红B(D&C红色染料#28)和硫化黑#1。优选的染料包括荧光桃红B(D&C红色染料#28)、FD&C蓝色染料#1和FD&C黄色染料#5。
散布在纳米晶之间和/或沉积在孔隙壁上的物质
如上文和下文所述，本发明的微粒可以通过以下方法生产：混合纤维素I纳米晶悬浮液和成孔剂乳液，然后使用喷雾干燥使纳米晶在成孔剂液滴周围聚集在一起，然后除去成孔剂。
众所周知(并在下文解释)通常使用乳化剂、表面活性剂、助表面活性剂等稳定乳液，并且这些化合物通常排列在成孔剂液滴内或表面上。在制造微粒的过程中，可能会或可能不会除去这些化合物。如果未除去这些化合物，则其将沿着通过除去成孔剂而产生的孔隙的壁而留在微粒中。因此，在实施方案中，微粒中的孔隙壁上沉积有一种或多种物质。在实施方案中，这些物质为乳化剂、表面活性剂、助表面活性剂，例如在下文描述的乳化剂、表面活性剂、助表面活性剂。在优选的实施方案中，壳聚糖、淀粉、甲基纤维素或明胶沉积在微粒中的孔隙壁上。其它物质包括海藻酸、白蛋白、醇溶蛋白、普鲁兰多糖和葡聚糖。
相似地，成孔剂乳液的连续相和纳米晶悬浮液的液相均可以包含在制造微粒的过程中可能未除去的各种物质。如果未除去这些化合物，其将散布在纳米晶之间而留在微粒中。这有利于赋予纳米晶结合效应以增强微粒。事实上，高度多孔的微粒可能更脆，这通常是不所需的，并且可以使用粘合剂来抵消。在优选的实施方案中，蛋白质(优选丝心蛋白或明胶，更优选丝心蛋白)散布在纳米晶之间。
本发明的微粒的优点和用途
如下所述并如实施例所示，可以通过调节制造微粒的条件来可预测地调节微粒的孔隙率。这反过来又导致微粒具有可预测的可调节的吸油量、哑光效果和折射率(因为这些均取决于孔隙率)，当微粒例如用于化妆品制剂时，这最终转化为微粒的可预测的可调节的性质。
本发明的微粒是多孔的(实际上是高度多孔或极高度多孔的)，因此能够使用微粒来吸收大量的物质。例如，当用于化妆品时，具有更高吸油量的微粒将能够从皮肤中吸收更多的皮脂。
本发明的微粒的一个优点是其由纤维素制成，其是无毒的，并且具有所需的机械性质和化学性质，并且是丰富的、无毒的、生物相容的、可生物降解的、可再生的和可持续的。
化妆品制剂
本发明的微粒可以用于化妆品制剂。例如，其可以替代目前用于这种制剂中的塑料微珠。因此，在本发明的另一个方面中，提供了一种化妆品制剂，所述化妆品制剂包含上述微粒和一种或多种化妆品可接受的成分。
化妆品制剂中这些化妆品可接受的成分的特性并不重要。可以使用本领域技术人员公知的成分和配方来生产化妆品制剂。
此处，“化妆品制剂”为旨在涂抹、倾倒、喷洒、喷雾、引入或以其它方式施用至人体以用于清洁、美化、提升吸引力或改变外观的产品。化妆品包括但不限于可以施用至以下部位的产品：
·面部，例如护肤霜和润肤乳、洁面乳、爽肤水、面膜、去角质剂、保湿霜、底霜、唇膏、唇彩、唇线笔、丰唇剂、润唇膏、染唇液、调理唇膏、妆前唇膏、唇部修护膏、果润唇霜、湿巾、遮瑕膏、粉底霜、扑面粉、腮红、造型粉或造型霜、高光粉或高光霜、古铜色化妆品、睫毛膏、眼影、眼线笔、眉笔、面霜、蜡、啫喱、粉末、定妆喷雾；
·身体，例如香水和古龙水、洁肤乳、保湿霜、除臭剂、润肤乳、粉末、婴儿产品、沐浴油、泡泡浴、浴盐、身体乳和身体润肤霜；
·手/指甲，例如指甲油和脚趾甲油，以及洗手液；以及
·头发，例如洗发水和护发素、永久性化学品、染发剂、定型产品(例如发胶和啫喱)。
化妆品可以是装饰性产品(即彩妆)、个人护理产品或同时是两者。实际上，化妆品被非正式地分为：
·“彩妆”产品，其主要是包含旨在改变使用者的外观的彩色颜料的产品，和
·“个人护理”产品包括其余产品，其主要是维护皮肤/身体/头发/手/指甲完整性、增强其外观或吸引力和/或缓解影响这些身体部位的某些状况的产品。
这两种化妆品均包含在本发明内。
化妆品的一个子集包括也被视为“药物”的化妆品(主要是个人护理产品)，因为其旨在用于疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或预防或者旨在影响人体或其它动物的结构或任何功能。示例包括去屑洗发水、除臭剂(其也是防汗剂)、以声称具有防晒效果或声称具有抗粉刺效果出售的产品(例如保湿剂或彩妆)。该化妆品的子集也包含在本发明内。
可以通过包含本发明的微粒的化妆品制剂实现所需的性质和效果。例如，微粒赋予化妆品制剂各种光学效果，例如柔焦效果、雾度以及哑光效果。此外，如下所述，这些效果是可调节的。
例如柔焦的光学效果是通常由球形颗粒(例如二氧化硅和塑料微珠)赋予皮肤的重要益处。此外，吸收皮脂的微粒是所需的，因为其使皮肤看起来不那么光亮，因此更自然(如果微粒是非美白的)-这被称为哑光效果。由于环境问题，塑料微珠(包括多孔塑料微珠)在全世界范围内被禁止或正在被禁止，因此需要使用提供相同的益处(可调节的吸油量和哑光效果)但对环境更友好的多孔微粒来代替它们。
因此，具有可调节的光学性质、可变的吸油量或者亲油性的微粒(例如本文提供的微粒)有利于化妆品行业。其可以替代塑料微珠同时保持其益处。表I(参见下文的实施例)表明本发明的微粒的折射率随孔隙率(因此吸油量和表面积)的增加而降低。折射率的这种变化会影响微粒在皮肤上的外观。这种效果可以用称为雾度的参数来定量描述。雾度受折射率影响。本发明的微粒具有可调节的折射率，因此可以预先确定柔焦、雾度和其它所需的光学特征的益处，这使其成为化妆品制剂的增值成分。实际上，如表1所示，可以通过调节制造条件来可预测地调节折射率。此外，如图8所示，本发明的微粒具有与其它纤维素类材料相当或甚至更好的哑光效果。可以可预期地调节这种哑光效果与微粒的吸油量，以实现特定的哑光效果-再次参见表1和图8。这是一种非常理想的化妆品制剂的成分。纤维素是亲水的，化妆品行业需要具有亲油性的纤维素微珠。亲油性化学化合物具有溶解于脂肪、油、脂类和非极性有机溶剂(例如己烷或甲苯)或与其相容的趋势。此外，如以下实施例所示，可以生产具有亲油性的多孔纤维素微粒。亲油性多孔纤维素微粒的优点还在于，其更容易在油包水乳液和其它主要亲油的介质(例如唇膏)中配制。
此外，与其它纤维素成分(例如由FMC出售的/>产品、由Industries出售的/>Feel Green和/>Feel C10或者由JRS/>出售的/>Sensory 5和Sensory 15S)相比，本发明的微粒对皮肤的触感更好。认为这是因为这些成分具有不规则的形状并且不是由纤维素纳米晶制成，而本发明的微粒具有更规则的形状(参见上文)并由纤维素纳米晶制成。
色谱载体
净化和分离行业需要多孔微粒。本发明的具有可调节的孔隙率(参见实施例)的微粒可用于蛋白质的亲和色谱和免疫亲和色谱以及固相化学合成，特别是考虑到其与酶的生物相容性。
废物处理
本发明的微粒的大表面积(参见实施例)可以用于金属离子污染物的吸收和已知致癌的带电荷的染料分子(例如，刚果红)的吸收。其优点在于，根据本发明制备的多孔微粒是带电荷的物种，电荷可用于结合带相反电荷的离子，并且通过吸附聚季铵盐6或壳聚糖可以将微粒上的电荷从负电荷(CNC的天然羧酸盐或硫酸盐)调节至正电荷(参见实施例)。这就无需在后生产过程中赋予微粒电荷。
本发明的优点还在于，可以调节微粒的孔隙率，以产生较大的吸附表面积或孔隙率，从而根据尺寸区分分析物。此外，多孔微粒的较大面积还提供了可以根据孔径和密度调节的吸附表面。
生产多孔纤维素微粒的方法
在本发明的另一个方面中，提供了一种生产上述多孔纤维素微粒的方法。该方法包括以下步骤：
a)提供纤维素I纳米晶的悬浮液；
b)提供成孔剂的乳液；
c)混合悬浮液与乳液以产生包含连续液相的混合物，其中分散有成孔剂的液滴并悬浮有纤维素I的纳米晶；
d)喷雾干燥混合物以产生微粒；以及
e)如果在喷雾干燥的过程中成孔剂未充分蒸发以在微粒中形成孔隙，则使成孔剂蒸发或者从微粒中浸出成孔剂以在微粒中形成孔隙。
在喷雾干燥的过程中，纳米晶出人意料地自身排列在成孔剂液滴周围。然后，除去成孔剂(在微粒内形成孔隙)。在喷雾干燥的过程中可以自发地发生成孔剂除去(如果成孔剂充分挥发)，否则在随后的步骤e)中除去成孔剂。使用挥发性成孔剂的优点在于不需要步骤e)。令人惊讶地，在喷雾干燥的过程中，较大的成孔剂液滴(微米尺寸范围的液滴)被分成较小的液滴，从而期望地产生较小的孔隙。
上述方法的一个优点在于其能够生产具有可预测的受控表面积的微粒。表面积取决于步骤c)的混合物中的成孔剂液滴的尺寸，其可以通过调节乳液的含量和制备条件(步骤b))而受到控制。此外，更令人感兴趣的是，可以通过调节步骤c)的混合物中的总液滴体积与总纳米晶重量(即调节步骤c)的与纳米晶悬浮液混合的乳液的体积)来控制微粒的孔隙率水平。据发明人所知，目前没有能够系统地控制孔隙率以使纤维素微粒可以设计为吸收例如特定量的油的方法。相反地，如以下实施例所示，可以建立校准曲线，以基于上述比值预测根据本发明的微粒的孔隙率/吸油量。换言之，该校准曲线允许生产具有预先确定的性质的微粒。
因此，在实施方案中，所述方法还包括建立所生产的微粒的孔隙率或吸油量随步骤c)的混合物的乳液体积与纤维素I纳米晶质量的比值变化的校准曲线的步骤。根据权利要求的方法还包括使用校准曲线确定能够产生具有所需的孔隙率或吸油量的微粒的步骤c)的混合物的乳液体积与纤维素I纳米晶质量的比值的步骤。
在实施方案中，所述方法还包括调节步骤c)的混合物的乳液体积与纤维素I纳米晶质量的比值以产生具有所需的孔隙率或吸油量的微粒的步骤。
本发明的方法有利地从纤维素纳米晶生产多孔微粒。其不需要使用强碱或其它溶剂溶解纤维素，也不需要随后的化学转变。因此，该方法减少了制备多孔微粒所需的步骤的数量，且需要更少的能量，并且提供了一种生产方法更加环境友好的多孔纤维素微粒的途径。此外，由于其不涉及纤维素的溶解或者其晶体相的实质性断裂，因此本发明的方法能够生产包含纤维素I(不是纤维素II)纳米晶的微粒。换言之，纤维素的天然结晶形式得以保留。
上述方法的另一个优点在于可以使用不同类型的纳米晶-羧酸化、硫酸化和化学改性的纳米晶(详见微粒本身的部分)。通常，特别是当使用需要溶解纤维素的制造方法时，化学功能多样性只能通过后合成改性来实现。
另一个优点是可以使用宽范围的成孔剂。(作为比较，成孔剂不能用于常规粘胶工艺)。在某些情况下，当成孔剂充分挥发时，无需提取成孔剂，其在喷雾干燥的过程中蒸发。然后，在喷雾干燥的过程中，在气相中产生多孔微粒。
本发明的方法还能够非常容易地分离作为自由流动的粉末生产的微粒。
所述方法有利地通过不危害环境的工艺和材料生产微粒。
步骤a)-悬浮液
此处，“悬浮液”是包含分散在连续液相中的固体颗粒(在当前情况下是纤维素I纳米晶)的混合物。纤维素I纳米晶如上定义。
通常，可以通过剧烈混合纳米晶与构成液相的液体来提供这种悬浮液。超声可以用于这种混合，并且可以应用高压均质机或高速、高剪切旋转混合器。
液相可以为水或者水与一种或多种与水混溶的溶剂的混合物，其可以例如有助于使纳米晶悬浮在液相中。与水混溶的溶剂的非限制性示例包括乙醛、乙酸、丙酮、乙腈、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇和1,4-丁二醇、2-丁氧基乙醇、丁酸、二乙醇胺、二亚乙基三胺、二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、二甲基亚砜、乙醇、乙基胺、乙二醇、甲酸、糠醇、丙三醇、甲醇、甲醇胺、甲基二乙醇胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1-丙醇、1,3-丙二醇和1,5-丙二醇、2-丙醇、丙酸、丙二醇、吡啶、四氢呋喃、三甘醇和1,2-二甲基肼。
液相还可以包含一种或多种水溶性、部分水溶性或水分散性成分。这种成分的非限制性示例包括酸、碱、盐、水溶性聚合物、四乙氧基硅烷(TEOS)及其混合物。在通过上述方法制造微粒之后，这些成分通常通过散布在纳米晶之间而留在微粒内。
水溶性聚合物的非限制性示例包括为以下种类：二乙烯基醚-顺丁烯二酸酐(DEMA)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(乙烯醇)、聚(丙烯酰胺)、N-(2-羟基丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)、聚(乙二醇)及其衍生物、聚(2-烷基-2-恶唑啉)、葡聚糖、黄原胶、瓜尔胶、果胶、淀粉、壳聚糖、卡拉胶、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧基甲基纤维素钠(Na-CMC)、透明质酸(HA)、白蛋白、淀粉及淀粉基衍生物。这些聚合物用于赋予纳米晶结合效应以增强微粒。
实际上，TEOS可以在酸性或碱性条件下结合到液相中，其中其可以反应以生成二氧化硅溶胶颗粒，或者与CNC反应或与CNC和乳液结合以生成包含二氧化硅的纤维素颗粒，以改善强度或机械稳定性。
优选的液相为水，优选蒸馏水。
步骤b)-乳液
此处，“乳液”为两种或更多种不混溶的液体的混合物，其中一种液体(称为分散相)以液滴形式分散在另一种液体(称为连续相)中。通俗来讲，这两种液相被类比为“油”和“水”。
乳液的类型包括：
·水包油乳液(O/W)，其中分散相为有机液体，连续相为水或水溶液，
·油包水(W/O)乳液，其中分散相为水或水溶液，连续相为有机液体，
·双连续相乳液，其中分散相的域互相连接，以及
·复合乳液，例如双相乳液，其包括水包油包水乳液(W/O/W)和油包水包油乳液(O/W/O)。
乳液是否转变为上述类型中的任何一种取决于两相的体积份数和所使用的表面活性剂的类型。相体积比(Φ)测量分散相和连续相的相对体积。Φ决定液滴数量和整体稳定性。通常，以较大体积存在的相为连续相。所有上述类型的乳液均可用于本方法中。在实施方案中，步骤b)的乳液为水包油(O/W)乳液、油包水(W/O)乳液或油包水包油(O/W/O)乳液。在优选的实施方案中，步骤b)的乳液为水包油(O/W)乳液。
本领域技术人员清楚，在前述段落中，在讨论乳液时使用的术语“水”和“油”是两种众所周知的不混溶的液体的示例的类比。其并不是限制性的。“水”实际上是指可以包含盐和/或其它水溶性成分的水相。类似地，“油”表示任何与水不混溶的有机液体。在下文中，当讨论乳液的具体组分和优选组分时，术语“油”和“水”具有其常规含义。
IUPAC定义了以下类型的乳液：
·纳米乳液(也称为“微小乳液”)是分散相的液滴的直径在约50nm至约1μm的范围内的乳液；
·粗滴乳液是分散相的液滴的直径为约1μm至约100μm的乳液；以及
微滴乳液是热力学稳定的乳液，其分散域直径大约从约1nm至约100nm，通常约10nm至约50nm变化。微滴乳液表现为低粘度的透明液体。其界面是无序的。在低油浓度或低水浓度下，存在膨胀胶束。膨胀胶束被称为微滴乳液液滴。在某些浓度下，其可形成一个、两个、三个或更多个彼此平衡的分离相。取决于存在的分子的浓度、特性和排列，这些相可以为水连续相、油连续相或双连续相。这些相内的结构可以为椭球体(例如，胶束或反胶束)、柱状(例如，棒状胶束或反胶束)、平面状(例如，层状结构)或海绵状(例如，双连续相)。微滴乳液与纳米乳液或粗滴乳液之间的主要区别既不在于液滴的尺寸，也不在于浑浊度，而在于1)微滴乳液自发形成，2)其性质与其生产方式无关，和3)其实热力学稳定的。
所有上述类型的乳液均可用于本方法中。然而，可以用于本方法的粗滴乳液仅限于分散相的液滴的直径为至多约5μm的粗滴乳液。
通常使用促进分散相液滴的分散的一种或多种表面活性剂(有时是助表面活性剂或共溶剂)稳定乳液。由于超低的表面张力和有利的结构形成能，微滴乳液可以自发地形成。微滴乳液的自发形成是表面活性剂、助表面活性剂和共溶剂协同作用的结果。微滴乳液是热力学稳定的。其颗粒尺寸不随时间变化。如果稀释、酸化或加热，微滴乳液将变得物理不稳定。纳米乳液和粗滴乳液不会自发地形成。其必须通过对油、水和表面活性剂的混合物施加剪切而形成。纳米乳液和粗滴乳液是动力学稳定的，但是在热力学上不稳定：其颗粒尺寸会随时间通过聚结、絮凝和/或奥斯特瓦尔德熟化而增大。
提供成孔剂的乳液的步骤b)包括混合两种彼此不混溶的液体，任选地根据需要混合乳化剂、表面活性剂和/或助表面活性剂，以形成乳液，其中两种不混溶的液体中的一种的液滴分散在两种不混溶的液体中的另一种的连续相中。
此处，术语“成孔剂”表示存在于步骤b)和/或c)的液滴中，并在步骤d)和/或e)中从微粒中除去从而在微粒中形成孔隙的分散相的组分(不混溶的液体中的一种、乳化剂、表面活性剂和/或助表面活性剂以及任何其它任选的添加剂)。通常，成孔剂包括形成液滴的液体(在乳液中包含的两种不混溶的液体中)。成孔剂还可以包括乳化剂、表面活性剂和/或助表面活性剂；尽管如上述标题为“孔隙壁”的部分所解释的，其中一些也可能被留下(即不是成孔剂)。
纳米乳液
在实施方案中，步骤b)中的乳液为纳米乳液。
在实施方案中，形成纳米乳液的两种不混溶的液体中的一种为水或包含一种或多种盐和/或其它水溶性成分的水溶液，优选水，更优选蒸馏水。
在实施方案中，两种不混溶的液体中的另一种为任何与水不混溶的有机液体，例如一种或多种油、一种或多种烃(饱和或不饱和的，例如烯烃)、一种或多种氟化烃、一种或多种长链酯、一种或多种脂肪酸及其混合物。
·植物来源的油的非限制性示例包括甜杏仁油、杏仁油、鳄梨油、胡桐油、蓖麻油、椰子油、芫荽油、玉米油、桉叶油、月见草油、花生油、葡萄籽油、榛果油、亚麻籽油、橄榄油、花生油、黑麦油、红花油、芝麻油、大豆油、向日葵油、萜烯油(例如α-蒎烯(α-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-2-烯)和柠檬烯(1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)环己-1-烯))、麦胚油以及这些油的衍生物。
·烃的非限制性示例包括：
ο烷烃，例如庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十二烷以及矿物油，和
ο芳族烃，例如甲苯、乙基苯和二甲苯。
·氟化烃的非限制性示例包括全氟萘烷、全氟己烷、全氟辛溴和全氟丁胺。
·脂肪酸的非限制性示例包括辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生四烯酸、二十二烷酸、十六炔酸、油酸、反油酸、十八碳烯酸、二十碳烯酸、二十二烯酸、芥子酸、亚油酸、亚麻油酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸以及二十二碳六烯酸。
·长链酯的非限制性示例包括式R-C(O)-O-R1的化合物，其中R和R1为饱和或不饱和的烃，并且R和R1中的至少一个包含大于8个的碳原子。长链酯的具体示例包括C12-C15烷基苯甲酸酯、2-乙基己基癸酸酯/辛酸酯、辛基癸酸酯/辛酸酯、月桂酸乙酯、月桂酸丁酯、月桂酸己酯、月桂酸异己酯、月桂酸异丙酯、肉豆蔻酸甲酯、肉豆蔻酸乙酯、肉豆蔻酸丁酯、肉豆蔻酸异丁酯、肉豆蔻酸异丙酯、2-乙基己基单椰油酸酯、单椰油酸辛酯、棕榈酸甲酯、棕榈酸乙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸异丁酯、硬脂酸丁酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸异丁酯、异硬脂酸异丙酯、2-乙基己基壬酸酯、壬酸辛酯、2-乙基己基羟基硬脂酸酯、羟基硬脂酸辛酯、油酸癸酯、己二酸二异丙酯、双(2-乙基己基)己二酸酯、己二酸二辛酯、二异鲸蜡醇己二酸酯、2-乙基己基琥珀酸酯、琥珀酸二辛酯、癸二酸二异丙酯、2-乙基己基苹果酸酯、苹果酸辛酯、季戊四醇癸酸酯/辛酸酯、2-乙基己基己酸酯、已酸辛酯、辛基十二烷醇辛酸酯、新戊酸异癸酯、异硬脂醇新戊酸酯、异壬酸异壬酯、异十三烷醇异壬酸醇、月桂醇乳酸酯、肉豆蔻醇乳酸酯、乳酸十六烷基酯、肉豆蔻醇丙酸酯、2-己酸乙酯、2-乙基己酸辛酯、辛酸异辛酯、辛酸辛酯以及月桂酰肌氨酸异丙酯。优选的长链酯包括C12-C15烷基苯甲酸酯(例如由作为/>Ester AB出售并且CAS号为68411-27-8的烷基苯甲酸酯)和肉豆蔻酸异丙酯。
优选的与水不混溶的有机液体为C12-C15烷基苯甲酸酯、α-蒎烯和柠檬烯(优选(R)-(+)-柠檬烯)，优选C12-C15烷基苯甲酸酯和柠檬烯。
在实施方案中，纳米乳液中与水不混溶的有机液体的浓度在约0.5体积/体积％至约10体积/体积％，优选约1体积/体积％至约8体积/体积％的范围内，百分比以纳米乳液的总体积计。
纳米乳液通常包含一种或多种表面活性剂。表面活性剂的非限制性示例包括：
·丙二醇单辛酸酯，例如由Gatte出售的/>90；
·月桂酸聚氧-32甘油酯和硬脂酸聚氧-32甘油酯，例如由Gatte出售的44/14和/>50/13。
·单硬脂酸甘油酯，例如由IOI作为/>191出售的单硬脂酸甘油酯，
·辛酸/癸酸甘油酯，例如由IOI作为/>742出售的辛酸/癸酸甘油酯，/>
·异硬脂醇二聚甘油琥珀酸酯，例如由IOI作为/>780 k出售的异硬脂醇二聚甘油琥珀酸酯，
·甘油椰油酸酯，例如由IOI作为/>928出售的甘油椰油酸酯，
·单辛酸甘油酯，例如由IOI作为/>988出售的单辛酸甘油酯；
·亚油酸聚氧-6甘油酯，例如由Gatte作为/>CS M 2125 CS出售的亚油酰聚氧-6甘油酯；
·丙二醇单月桂酸酯，例如由Gatte作为/>90出售的丙二醇单月桂酸酯；
·聚乙二醇(PEG)，其中MW>4000；
·聚甘油-3二油酸酯，例如由Gatte作为/>Oleique CC 947出售的聚甘油-3二油酸酯；
·泊咯沙姆(由聚氧乙烯嵌段，随后是聚氧丙烯嵌段，随后是聚氧乙烯嵌段构成的聚合物)，例如泊咯沙姆124或128；
·甘油蓖麻醇酸酯，例如由IOI作为/>701出售的甘油蓖麻醇酸酯，
·PEG-6辛酸/癸酸甘油酯，例如由IOI作为/>767出售的PEG-6辛酸/癸酸甘油酯；
·辛酸癸酸聚氧-8甘油酯，例如由Gatte作为/>出售的辛酸癸酸聚氧-8甘油酯；
·聚氧氢化蓖麻油，例如聚氧35氢化蓖麻油(例如由Calbiochem作为EL出售的聚氧35氢化蓖麻油)和聚氧60氢化蓖麻油；以及
·聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯20、60或80，例如由作为/>20、60和80出售的聚山梨醇酯20、60或80，
及其混合物。优选的表面活性剂包括聚山梨醇酯。优选的表面活性剂为聚山梨醇酯80。
在实施方案中，纳米乳液中表面活性剂和与水不混溶的有机液体的体积比小于1:1，优选约0.2:1至约0.8:1，更优选约0.75:1。
纳米乳液还可以包含一种或多种助表面活性剂。助表面活性剂的非限制性示例包括：
·PEG氢化蓖麻油，例如PEG-40氢化蓖麻油(例如由作为/>RH40出售的PEG-40氢化蓖麻油)和PEG-25氢化蓖麻油(例如由/>作为/>25出售的PEG-25氢化蓖麻油)；
·2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(即二乙二醇单乙醚)，例如由Chemical出售的和由Gatte/>出售的/>P；
·甘油；
·较短至中等长度(C3至C8)的醇，例如乙醇、丙醇、异丙醇和正丁醇；
·乙二醇；
·聚(乙二醇)-例如平均Mn为25、300或400(PEG 25、PEG 300和PEG 400)；以及
·丙二醇。
优选的助表面活性剂为PEG 25氢化蓖麻油。
优选的表面活性剂/助表面活性剂体系为聚山梨醇酯80带有PEG 25氢化蓖麻油。
在实施方案中，纳米乳液中助表面活性剂与表面活性剂的体积比在约0.2:1至约1:1的范围内。
在优选的实施方案中，水或者包含一种或多种盐和/或其它水溶性成分的水溶液是纳米乳液中的连续相，与水不混溶的有机液体是分散相。换言之，纳米乳液为水包油纳米乳液。
在优选的实施方案中，纳米乳液为：
·包含PEG-25氢化蓖麻油、聚山梨醇酯80、C12-C15烷基苯甲酸酯和水的水包油纳米乳液，或者
·包含PEG-25氢化蓖麻油、聚山梨醇酯80、(R)-(+)-柠檬烯和水的水包油纳米乳液。
制备纳米乳液的方法是本领域技术人员公知的。可以通过低能法或高能法制备纳米乳液。低能法通常提供更小且更均匀的液滴。高能法可以更好地控制液滴尺寸和液滴成分的选择，从而反过来控制稳定性、流变性和乳液颜色。低能法的示例为相转变温度(PIT)法、溶剂置换法和自纳米乳液法(即相浸入成分(PIC)法)。这些方法很重要，因为其使用乳液体系储存的能量来制造液滴。例如，通常制备油包水乳液，然后通过改变其成分或温度以将其转变为水包油纳米乳液。将油包水乳液用水逐滴稀释至转变点，或将其逐渐冷却至相转变温度。乳液转变点和相转变温度使两种液体之间的界面张力显著降低，从而产生分散在水中的极小的油液滴。高能法通过转化机械能来利用非常高的动能来产生破坏力，以将油和水分解为纳米尺寸的液滴。这可以通过高剪切搅拌、超声发生器、微流化器和高压均质机来实现。
纳米乳液的物理性质通常通过形貌(透射电子显微镜和扫描电子显微镜)、尺寸多分散性和电荷(通过动态光散射和zeta电位测量)和粘度来评估。对于药物应用，增加了皮肤渗透性和生物有效性以及药效动力学研究。
粗滴乳液
在实施方案中，步骤b)中的乳液为粗滴乳液。
在实施方案中，形成粗滴乳液的两种不混溶的液体中的一种为水或包含一种或多种盐和/或其它水溶性成分的水溶液，优选水，更优选蒸馏水。
在实施方案中，两种不混溶的液体中的另一种为任何与水不混溶的有机液体，例如一种或多种油、一种或多种烃(饱和或不饱和的，例如烯烃)、一种或多种氟化烃、一种或多种长链酯、一种或多种脂肪酸等，以及其混合物。
·油的非限制性示例包括蓖麻油、玉米油、椰子油、月见草油、桉叶油、亚麻籽油、橄榄油、花生油、芝麻油、萜烯油(例如柠檬烯(1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)环己-1-烯)和蒎烯(2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-2-烯))以及这些油的衍生物。
·烃的非限制性示例包括：
ο烷烃，例如庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十二烷以及矿物油，和
ο芳族烃，例如甲苯、乙基苯和二甲苯。
·氟化烃的非限制性示例包括全氟萘烷、全氟己烷、全氟辛溴和全氟丁胺。
·长链酯的非限制性示例包括式R-C(O)-O-R1的化合物，其中R和R1为饱和或不饱和的烃，并且R和R1中的至少一个包含大于8个的碳原子。优选的长链酯为肉豆蔻酸异丙酯。
·脂肪酸的非限制性示例包括式R-COOH的化合物，其中R为长链烃(例如，包含大于10个的碳原子)，例如油酸。
优选的与水不混溶的有机液体为蒎烯。
在实施方案中，粗滴乳液中与水不混溶的有机液体的浓度在约0.05体积/体积％至约1体积/体积％，优选约0.1体积/体积％至约0.8体积/体积％的范围内，更优选约0.2体积/体积％，百分比以粗滴乳液的总体积计。
粗滴乳液通常包含一种或多种乳化剂(例如但不限于表面活性剂)和任选地一种或多种助表面活性剂。
“乳化剂”(emulsifier，也称为“emulgent”)是一种通过提高乳液的动力学稳定性来稳定乳液的物质。乳化剂的一个种类是“表面活性剂”(surface active agents，也称为“surfactants”)。表面活性剂是一种降低两种液体之间(即分散相和连续相之间)的界面张力的化合物。因此，表面活性剂构成了特殊种类的乳化剂。
因此，粗滴乳液通常包含一种或多种乳化剂。乳化剂的非限制性示例包括：
·甲基纤维素；
·明胶，
·泊咯沙姆(由聚氧乙烯嵌段，随后是聚氧丙烯嵌段，随后是聚氧乙烯嵌段构成的聚合物)，例如泊咯沙姆497；
·十六硬脂酸酯和椰油基葡糖苷的混合物，例如由作为/>82出售的混合物；
·棕榈酰脯氨酸、棕榈酰谷氨酸镁和棕榈酰肌氨酸钠的混合物，例如由作为/>One出售的混合物；
·聚氧氢化蓖麻油，例如聚氧35氢化蓖麻油(例如由Calbiochem作为EL出售的聚氧35氢化蓖麻油)和聚氧60氢化蓖麻油；以及
·聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯20、60或80，例如由作为/>20、60和80出售的聚山梨醇酯20、60或80。
优选的乳化剂包括甲基纤维素、明胶、十六硬脂酸酯和椰油基葡糖苷的混合物(例如作为82出售的混合物)以及棕榈酰脯氨酸、棕榈酰谷氨酸镁和棕榈酰肌氨酸钠的混合物(例如作为/>One出售的混合物)。
在实施方案中，粗滴乳液中乳化剂的浓度在约0.05重量％至约2重量％，优选约0.1重量％至约2重量％，更优选约0.2重量％至约0.5重量％的范围内，百分比以微滴乳液的总重量计。
粗滴乳液还可以包含一种或多种助表面活性剂。助表面活性剂的非限制性示例包括：
·2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(即二乙二醇单乙醚)，例如由Chemical出售的和由Gatte/>出售的/>P；
·甘油；
·较短至中等长度(C3至C8)的醇，例如乙醇、丙醇、异丙醇和正丁醇；
·乙二醇；
·聚(乙二醇)-例如平均Mn为250、300或400(PEG 250、PEG 300和PEG 400)；以及
·丙二醇。
在实施方案中，粗滴乳液中助表面活性剂的浓度在约0.05重量％至约1重量％，优选约0.1重量％至约0.8重量％的范围内，更优选约0.2重量％，百分比以粗滴乳液的总重量计。
在优选的实施方案中，水或者包含一种或多种盐和/或其它水溶性成分的水溶液是粗滴乳液中的连续相，与水不混溶的有机液体是分散相。换言之，粗滴乳液为水包油粗滴乳液。
在优选的实施方案中，粗滴乳液为：
·包含甲基纤维素、蒎烯和水的水包油粗滴乳液；
·包含明胶、蒎烯和水的水包油粗滴乳液；
·包含十六硬脂酸酯和椰油基葡糖苷的混合物(例如作为82出售的混合物)、蒎烯和水的水包油粗滴乳液；或者
·包含棕榈酰脯氨酸、棕榈酰谷氨酸镁和棕榈酰肌氨酸钠的混合物(例如作为One出售的混合物)、蒎烯和水的水包油粗滴乳液。
粗滴乳液的制备是本领域技术人员公知的。通常使用上文针对纳米乳液描述的低能法或高能法制备粗滴乳液。
微滴乳液
在实施方案中，步骤b)中的乳液为微滴乳液。
在实施方案中，形成微滴乳液的两种不混溶的液体中的一种为水或包含一种或多种盐和/或其它水溶性成分的水溶液，优选水，更优选蒸馏水。
在实施方案中，两种不混溶的液体中的另一种为任何与水不混溶的有机液体，例如一种或多种油、一种或多种烃(饱和或不饱和的，例如烯烃)、一种或多种氟化烃、一种或多种长链酯、一种或多种脂肪酸等，以及其混合物。
·油的非限制性示例包括蓖麻油、玉米油、椰子油、月见草油、桉叶油、亚麻籽油、橄榄油、花生油、芝麻油、萜烯油(例如柠檬烯(1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)环己-1-烯)和蒎烯(2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-2-烯))以及这些油的衍生物。
·烃的非限制性示例包括：
ο烷烃，例如庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十二烷以及矿物油，和
ο芳族烃，例如甲苯、乙基苯和二甲苯。
·氟化烃的非限制性示例包括全氟萘烷、全氟己烷、全氟辛溴和全氟丁胺。
·长链酯的非限制性示例包括式R-C(O)-O-R1的化合物，其中R和R1为饱和或不饱和的烃，并且R和R1中的至少一个包含大于8个的碳原子。优选的长链酯为肉豆蔻酸异丙酯。
·脂肪酸的非限制性示例包括式R-COOH的化合物，其中R为长链烃(例如，包含大于10个的碳原子)，例如油酸。
在实施方案中，微滴乳液中与水不混溶的有机液体的浓度在约0.05体积/体积％至约1体积/体积％，优选约0.1体积/体积％至约0.8体积/体积％的范围内，更优选为约0.2体积/体积％，百分比以微滴乳液的总体积计。
微滴乳液通常包含表面活性剂和任选地一种或多种助表面活性剂。
因此，微滴乳液通常包含一种或多种表面活性剂。表面活性剂的非限制性示例包括：
·类型CmG1的烷基葡糖苷，其中Cm表示由m个碳原子组成的烷基链，G1表示1个葡萄糖分子，
·蔗糖链烷酸酯，例如蔗糖单十二烷酸酯，
·类型CmEn的聚氧化乙烯，其中Cm表示由m个碳原子组成的烷基链，En表示具有n个单元的氧化乙烯部分，
·磷脂衍生的表面活性剂，例如卵磷脂，
·双链表面活性剂，例如双(2-乙基己基)磺基琥珀酸钠(AOT)和双十二烷基二甲基溴化铵(DDAB)，以及
·泊咯沙姆(即由聚氧乙烯嵌段，随后是聚氧丙烯嵌段，随后是聚氧乙烯嵌段构成的聚合物)，例如泊咯沙姆497。
微滴乳液中需要的表面活性剂浓度通常比纳米乳液或粗滴乳液中的浓度高数倍，并且通常显著高于分散相的浓度。在实施方案中，微滴乳液中表面活性剂的浓度在约0.5重量％至约8重量％，优选约1重量％至约8重量％的范围内，更优选约6.5重量％，百分比以微滴乳液的总重量计。
微滴乳液还可以包含一种或多种助表面活性剂。助表面活性剂的非限制性示例包括：
·2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(即二乙二醇单乙醚)，例如由Chemical出售的和由Gatte/>出售的/>P；
·较短至中等长度(C3至C8)的醇，例如乙醇、丙醇、异丙醇和正丁醇；
·乙二醇；
·聚(乙二醇)-例如平均Mn为250、300或400(PEG 250、PEG 300和PEG 400)；以及
·丙二醇。
在实施方案中，微滴乳液中助表面活性剂的浓度在约0.5体积/体积％至约8重量％，优选约1.0重量％至约8重量％的范围内，更优选约6.5重量％，百分比以微滴乳液的总重量计。
在优选的实施方案中，水或者包含一种或多种盐和/或其它水溶性成分的水溶液是微滴乳液中的连续相，与水不混溶的有机液体是分散相。换言之，微滴乳液为水包油微滴乳液。
微滴乳液的制备是本领域技术人员公知的。由于表面活性剂、助表面活性剂和共溶剂的协同相互作用，通常在简单混合微滴乳液的组分时自发地形成微滴乳液。
步骤c)-混合
步骤c)是混合悬浮液与乳液以产生包含连续液相的混合物，其中分散有成孔剂的液滴并悬浮有纤维素I纳米晶。换言之，所产生的混合物是成孔剂乳液和纳米晶悬浮液。
步骤c)的混合物的连续液相由乳液和悬浮液的液相提供。因此，优选但不必要的是这些液相是相同的，例如水，优选蒸馏水。
步骤c)的混合物中分散的成孔剂液滴由步骤b)的乳液提供。
步骤c)的混合物中悬浮的纤维素I纳米晶由步骤a)的悬浮液提供。
如上所述，可以通过调节步骤c)的混合物中的总液滴体积与总纳米晶重量，即调节步骤c)的与纳米晶悬浮液混合的乳液的体积，来控制微粒的孔隙率水平。一般而言，可以以乳液的体积与CNC的重量的比值为约1ml/g至约30ml/g向悬浮液中加入乳液。
任选地，可以在步骤c)中向混合物中加入一种或多种其它组分。例如，可以加入蛋白质，例如丝心蛋白或明胶，优选丝心蛋白。
然后使用适当的混合器(例如VMI混合器)搅拌混合物。
步骤d)-喷雾干燥和任选的步骤e)
在步骤d)中，喷雾干燥混合物。一般而言，喷雾干燥是一种用于从液体介质中分离固形物的公知且常用的方法。喷雾干燥将溶质或悬浮物分离为固体，并将液体介质分离为蒸汽。通过喷嘴将液体输入流喷射为热蒸汽流并使其蒸发。在蒸汽快速离开液滴时形成固体。
在步骤d)中，喷雾干燥令人惊讶地使纤维素I纳米晶自身排列在成孔剂液滴周围并因此捕获成孔剂液滴，并聚集在一起而形成微粒。此外，如果成孔剂具有足够低的沸点，则喷雾干燥将会使成孔剂液滴蒸发，并在微粒中形成孔隙。如果成孔剂不具有足够低的沸点，则其在喷雾干燥步骤d)中仅部分蒸发或完全不蒸发。在这些情况下，为了形成所需的孔隙，将在步骤e)的过程中从微粒中除去成孔剂。因此，步骤e)是任选的。只有在喷雾干燥的过程中成孔剂未(或未充分)蒸发时，才需要进行步骤e)。
通常会在喷雾干燥的过程中蒸发的成孔剂(即“自提取成孔剂”)的示例包括：
·萜烯油，例如柠檬烯和蒎烯、莰烯、3-蒈烯、芳樟醇、丁子香烯、橙花叔醇和叶绿醇；
·烷烃，例如庚烷、辛烷、壬烷、癸烷和十二烷；
·芳族烃，例如甲苯、乙基苯和二甲苯；以及
·氟化烃，例如全氟萘烷、全氟己烷、全氟辛溴和全氟丁胺。
步骤e)是蒸发成孔剂或从微粒中浸出成孔剂。这可以通过任何方法实现，只要能够保持微粒的完整性。例如，蒸发可以通过加热、真空干燥、流化床干燥、冷冻干燥或这些技术的任何组合来实现。浸出可以通过将微粒暴露在能够溶解成孔剂(即其作为成孔剂溶剂)而不作为纤维素I纳米晶的溶剂的液体中来实现。
同时进行步骤a)、b)和c)
在实施方案中，可以同时进行步骤a)、b)和c)。
在这些实施方案中，制备步骤c)的混合物作为皮克林乳液，其同时作为乳液和悬浮液。实际上，皮克林乳液是一种通过固体颗粒(在当前情况下为纤维素I纳米晶)稳定的乳液，这些固体颗粒吸附在两相之间的界面上(即成孔剂液滴周围)。换言之，纤维素纳米晶作为乳液稳定剂。不同于表面活性剂分子，由于高吸附能，纤维素纳米晶不可逆地吸附在液/液界面上，因此，皮克林乳液通常是一种比通过表面活性剂稳定的乳液更稳定的乳液。
替代起始材料
本领域技术人员显而易见的是，除了纤维素I纳米晶之外的纤维素纳米晶以及微晶纤维素(MCC)也可以用作上述制造微粒的方法中的起始材料。
MCC是一种精细、白色、无味、不溶于水的不规则形状的颗粒材料。实际上，MCC颗粒基本上是纤维素微原纤维(其本身是较大的纤维素纳米原纤维的束-参见图1)的团块(即大致切割的碎片)。因此，MCC颗粒的形状通常较长。此外，MCC颗粒通常具有悬挂的纤维素纳米原纤维(或较小的纳米原纤维的束)。由于MCC中保留了结晶纤维素区域之间包含的无定形纤维素区域，在纤维素纳米晶中除去了大部分的无定形纤维素区域，因此MCC的结晶度小于纤维素纳米晶的结晶度。
为了制造MCC，首先通过碱和酸的组合对来自木浆或棉短绒的天然纤维素进行水解，以获得水解纤维素，然后漂白并进行后处理，例如研磨和筛选工艺。MCC通常具有60％或更高的结晶度、约20μm至80μm的颗粒尺寸和稳定在350以下的聚合度。在某些情况下，通过特殊处理可以获得更小的MCC颗粒尺寸。例如，提供的MCC是尺寸为4微米的颗粒状MCC粉末，其商品名为/>CS 4FM。由于这些特征，MCC已广泛用于食品、化学和制药行业。
当使用MCC时，通常会产生较大的微粒(与从纳米晶获得的颗粒相比)。
定义
除非本文另外声明或上下文明显矛盾，否则在描述本发明的上下文中(特别是在以下权利要求的上下文中)使用的术语“一”、“一个”、“所述”以及类似指称对象均解释为覆盖单数和复数。
除非另外声明，否则术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”均解释为开放式术语(即意指“包括但不限于”)。
此处，符号“％重量/体积”表示以每100ml溶液中溶质的重量(以克计)表示的浓度。例如，在最终体积为100mL的溶液中溶解有1g溶质的溶液将被标记为“1％重量/体积”。
除非本文另外声明，否则本文对数值范围的列举仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独值的速记方法，并且将每个单独值引入到说明书中，如同其在本文单独列举一样。该范围内的数值的所有子集也被引入到说明书中，如同其在本文单独列举一样。
除非本文另外声明或除非上下文明确矛盾，否则本文所述的所有方法可以任何合适的顺序进行。
除非另外声明，否则本文提供的任何和所有实施例或示例性语言(例如，“例如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，并不限制本发明的范围。
说明书中的任何语言都不应解释为表明任何不要求保护的元件对于本发明的实施是必不可少的。
此处，术语“约”具有其通常含义。在实施方案中，可以表示合格数值的正负10％或正负5％。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语均具有与本发明所属的领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。
通过阅读参考附图仅以示例的方式给出的具体实施方案的以下非限制性描述，本发明的其它目的、有点和特征将变得更加明显。
示例性实施方案的描述
通过以下非限制性实施例进一步详细说明本发明。
用于制造具有预定吸油量的微粒的校准曲线
首先生成校准曲线，用于内推纳米乳液体积与CNC质量的比值。该曲线用于预测生产具有各种目标吸油量的微粒所需要的纳米乳液和CNC的量。使用各种纳米乳液体积与CNC质量的比值生产一系列的多孔微粒。测量这些微粒的吸油量。根据这些数据绘制校准曲线。然后，使用校准曲线生产具有以下实施例1至3所示的所需吸油量的微粒。
下文描述了校准曲线上的一个点的生成(该点对应于115mL/100g的吸油量)。使用产生其它吸油量的其它纳米乳液体积与CNC质量的比值以类似的方式采集校准曲线上的其它点。
首先，纳米乳液制备如下：将52.5mL的PEG-25氢化蓖麻油(PEG-25HCO)、52.5mL的Tween 80和140mL的烷基苯甲酸酯倒入至3.5L的玻璃烧杯中。向混合物中加入蒸馏水，以使最终体积为3.5L。在700rpm下搅拌混合物20min，然后将其分装入4个1L的瓶中，并使用探头超声波仪进行超声处理。随后在水浴中在60％波幅(sonics vibra cell)下超声处理1.0h，以产生通过动态光散射测得的50nm的纳米乳液。
通过用蒸馏水稀释20重量％的PDDA(Mw＝400000至500000)，从PDDA储备溶液制备2重量％的CNC+储备溶液。将经浓缩的CNC悬浮液稀释至1重量％，然后以14％的固体质量比(PDDA/CNC)向CNC悬浮液中加入2重量％的PDDA溶液。在1000rpm下搅拌混合物3min，然后使用流动池以60％的波幅、20psi至25psi的流动池压力、1000rpm的搅拌速度进行超声处理。对于约15L的悬浮液，超声处理时间为2小时。
然后，将0.69L的纳米乳液加入到5.7L的CNC+(0.84重量％)储备溶液中，并在400rpm下混合。5分钟后，加入2.03L的CNC(4.53重量％)储备溶液，再搅拌混合物15分钟，然后进行喷雾干燥。因此，纳米乳液(NE)体积/CNC的比值＝690ml/139.84g＝4.93ml/g。
对于喷雾干燥(SD 1)，将出口温度调节至80℃至95℃。将混合物的固体含量调节至1.60重量％至2.30重量％，以确保喷雾干燥顺利进行。喷雾干燥器参数如下：入口温度185C，出口温度：85C，进料行程28％，喷嘴压力1.5bar，压差180mmWc，喷嘴气帽70。
从微珠粉末中提取纳米乳液如下所示：将20g经喷雾干燥的ChromaPur OT微珠加入到200mL的异丙醇中并混合3分钟，然后在1200rpm下离心6分钟。重复该操作，然后收集、清洗并离心样品，然后将其再分散到20mL的异丙醇中。然后将悬浮液倒入至500mL蒸发瓶中，并在25mbar的真空下(Heidolph旋转蒸发器)在35℃下在70rpm的转速下进行干燥。2小时后获得白色的自由流动的粉末。
所测得的吸油量为115mL/100g蓖麻油。因此，该点在校准曲线上的坐标为(4.93，115)。
以相似的方式，对于NE/CNC 14.59(180g/100ml的吸油量)和NE/CNC 34.16(299g/100ml的吸油量)，获得校准曲线上的其余点。校准曲线用于预测取决于制造条件的微粒的吸油量。更具体地，如实施例1至3所示，校准曲线用于计算为实现所需的吸油量必须结合的纳米乳液和cCNC的量。
尽管其是产生纳米乳液的校准曲线的方法，但是其也可以产生微滴乳液的校准曲线。
材料和方法
羧酸钠纳米结晶纤维素(cCNC)和cCNC储备悬浮液
如国际专利公开号WO 2016\015148 A1所述生产羧酸钠纳米结晶纤维素(cCNC)。简单地说，将溶解浆(Temalfa 93)溶解在30％过氧化氢水溶液中，并在剧烈搅拌下加热回流8小时。用水稀释获得的悬浮液，并通过渗滤进行纯化，然后使用氢氧化钠水溶液进行中和。
由30％的过氧化氢水溶液与溶解浆的反应产生的羧酸钠纳米结晶纤维素(cCNC)的浓缩储备悬浮液通常由蒸馏水中的4％的CNC组成。根据需要使用蒸馏水稀释该储备悬浮液，以用于以下实施例中。
阳离子cCNC(即cCNC+)储备悬浮液
通过用蒸馏水稀释20重量％的PDDA(Mw＝400000至500000)(聚二烯丙基二甲基氯化铵；CAS：26062-79-3)溶液来制备PDDA溶液，以制备2重量％的储备悬浮液。
将上述经浓缩的羧酸钠CNC悬浮液稀释至1重量％。然后，以14％的固体质量比(PDDA/cCNC)将2重量％的PDDA溶液加入到CNC的羧酸盐(cCNC)的悬浮液中。在1000rpm下搅拌混合物3min，然后使用流动池以60％的波幅、20psi至25psi的流动池压力、1000rpm的搅拌速度进行超声处理。通过渗滤(Diafiltration装置(Spectrum Labs，KrosFlo TFFSystem))纯化所获得的阳离子cCNC+悬浮液。
根据需要使用蒸馏水稀释该cCNC+储备悬浮液，以用于以下实施例中。
纳米乳液A制备
将52.5mL的PEG-25氢化蓖麻油(CroduretTM 25-CAS：61788-85-0)、52.5mL的Tween80(Polysorbate 80-Lotioncrafter-CAS：9005-65-6)和140mL的烷基苯甲酸酯(C12-C15烷基苯甲酸酯，Lotioncrafter Ester AB-CAS：68411-27-8)倒入至3.5L玻璃烧杯中。向混合物中加入蒸馏水，以使最终体积为3.5L。在700rpm下搅拌混合物20min(装配有锯齿刀片的VMI Rayneri Turbotest混合器)。然后在冷水浴中在60％的波幅(sonics vibra cell)下对混合物进行超声处理1.0h，以产生近乎半透明并略带蓝色的乳液。在超声处理之后，通过动态光散射(NanoBrook 90 Plus，Brookhaven Instruments)测得的纳米乳液的尺寸为45nm至50nm。
喷雾干燥
使用SD 1型喷雾干燥器(Techni Process)生产下文所述的微粒。实施例中提供了喷雾干燥中使用的具体参数。
表征
使用粒度分析仪(Sysmex FPIA-3000)分析颗粒尺寸和颗粒尺寸分布。
使用如美国标准ASTM D281-84所述的流体饱和法测量吸油量。使用如美国标准ASTM D281所述的流体饱和法测量吸水量。
使用如上所述的BET(Brunauer-Emmett-Teller)法测量表面积。
在2.00kV下使用FEI Inspect F50 FE-SEM在未涂覆的样品上获得扫描电子显微镜(SEM)图像。
实施例1-以纳米乳液/CNC比为4.64ml/g生产的微粒
从上述储备悬浮液制备0.73重量％的cCNC+悬浮液和3.91重量％的cCNC悬浮液。
将0.85L的纳米乳液A加入到8.5L的CNC+悬浮液中，并在800rpm下混合。5分钟后，加入3.1L的cCNC(3.91重量％)悬浮液，再搅拌混合物30分钟，然后进行喷雾干燥。另外向混合物中加入3L的水，以使样品易于进行喷雾干燥。
喷雾干燥器参数设定如下：入口温度185C，出口温度：85C，进料行程28％，喷嘴压力1.5bar，压差180mmWc，喷嘴气帽70。该工艺产生干燥的自由流动的白色粉末。
为了除去嵌入的成孔剂，将20g经喷雾干燥的微粒加入到200mL的异丙醇中并混合3min，然后在1200rpm下离心6min。重复该步骤一次，每次丢弃上清液。然后将样品分散到20mL的异丙醇中。将分散液倒入至500mL蒸发瓶中，并在25mbar的真空下(Heidolph旋转蒸发器；(Basis Hei-Vap ML))在35℃下在70rpm的转速下进行干燥。
在2小时干燥后形成白色的自由流动的粉末。其性质汇总在下表1中。典型的SEM图像显示在图3中。
实施例2-以纳米乳液/CNC比为14.49ml/g生产的微粒
从上述储备悬浮液制备0.84重量％的cCNC+悬浮液和4.53重量％的cCNC悬浮液。
将2.6L的纳米乳液A加入到7.2L的CNC+(0.84重量％)悬浮液中，并在400rpm下混合。5分钟后，加入2.6L的cCNC(4.53重量％)悬浮液，再搅拌混合物5分钟，然后进行喷雾干燥。发现混合物非常粘稠，因此如下降低固形物浓度：将2.2L的蒸馏水加入到上述混合物(12.4L)中，以产生14.6L的最终混合物。
喷雾干燥器参数与实施例1相同。该工艺产生干燥的自由流动的白色粉末。成孔剂去除和产品的分离/干燥如实施例1所述。
在2小时干燥后形成白色的自由流动的粉末。其性质汇总在下表1中。粉末的典型SEM图像显示在图4中。
实施例3-以纳米乳液/CNC比为29.11ml/g生产的微粒
从上述储备悬浮液制备0.84重量％的cCNC+悬浮液和4.53重量％的CNC悬浮液。
将2.8L的纳米乳液A加入到3.9L的cCNC+(0.84重量％)悬浮液中，并在400rpm下混合。5分钟后，加入1.4L的cCNC(4.53重量％)悬浮液，再搅拌混合物5分钟，然后进行喷雾干燥。
喷雾干燥器参数与实施例1相同。该工艺产生干燥的自由流动的白色粉末。成孔剂去除和产品的分离/干燥如实施例1所述。
2小时后形成白色的自由流动的粉末。其性质汇总在下表1中。粉末的典型SEM图像显示在图5中。
对比实施例1-不使用乳液生产的微粒
作为比较，根据国际专利公开号WO 2016\015148 A1的教导，通过喷雾干燥不包含任何纳米乳液的CNC悬浮液生产微粒。
制备4重量％的CNC悬浮液。在与实施例1描述的条件相同的条件下对悬浮液进行喷雾干燥。该工艺产生干燥的自由流动的白色粉末。粉末的尺寸范围为2.1μm至8.7μm。吸油量为55ml/100g。其它数据列于表1中。
粉末的典型SEM图像显示在图6中。
实施例1-3和对比实施例1的微粒的表征
表1收集了由纳米乳液制得随后通过提取纳米乳液组分而获得的纤维素微粒(实施例1至3)以及对比实施例1(其是由CNC制成的对照而未使用纳米乳液)的吸油量和其它物理数据。还报告了用于制备微粒的纳米乳液的体积(ml)与CNC的总重量(g)的比值。
吸油量的增加与吸水量的增加和表面积的增加相关。吸油量的增加与体积密度和折射率呈负相关。
可以观察到，微粒的折射率随吸油量和表面积的增加而降低。
从表1可以看出，微珠的吸油量随用于制备微粒的纳米乳液的体积(ml)与CNC的总重量(g)的比值的增加而增加。实际上，在绘制这些数据(参见表7)时，可以清楚地观察到线性相关。
实施例1-3的微粒的哑光效果
测量实施例1-3和对比实施例1的微粒的哑光效果，并与各种常规纤维素类产品的哑光效果进行比较-参见图8。哑光效果确定为％反射率。更具体地，通过等式R哑光(％)＝100(R扩散/R总计)确定哑光效果。在该等式中，R哑光为哑光反射率，R扩散为扩散反射率，R总计为总反射率。通过Seelab GP 150光谱仪获得数量的测量值。
还显示了未加入微珠的水包油乳液的对照样品的哑光效果。从图8可以看出，实施例1的多孔纤维素微粒表现出比除了之外的所有其它纤维素类材料更好的哑光效果。然而，实施例2和3的微粒在哑光效果方面也优于/>
常规产品为针对化妆品应用开发/出售的生物基产品。这些产品是：
·CS9 FM：由JRS/>出售的微晶纤维素(其不是微粒形式)；
·Rice PO4 由Agrana/>出售的用于化妆品应用的磷酸酯交联的大米淀粉，CAS55963-33-2；
·Feel Green：由/>Industries出售的100％天然微晶纤维素化妆粉(其不是微粒形式)，平均颗粒尺寸为6μm至10μm；
·D5和D10，其分别为由Daito/>出售的用于化妆品应用的5μm和10μm的球形纤维素珠，并来源于粘胶工艺然后是乳液沉淀；
·Celluloflake，由Daito出售的用于化妆品应用的纤维素片；以及/>
·由FMC出售的/>PC 106：尺寸为20μm的纤维素微晶的白色至黄棕色的自由流动的粉末(其不是微粒形式)。
注意到，由于制造方法，产品、/>Feel C10和/>CS9 FM的吸油量是固定的(即不可调节)，这对于化妆品行业是不太所需的。Daito Kasei的Cellulobeads通过粘胶工艺制得。因此，其具有一定程度的吸油量，但是吸油量范围受到以下事实的限制：其制造方法不适于获得具有不同吸油量的各种颗粒。
实施例1-3的微粒的皮肤感觉
实施例1-3的微粒的皮肤感觉，并与上述各种常规纤维素类产品的皮肤感觉进行比较。为此使用了感官专家小组。
与由FMC出售的/>产品(例如PH 101，颗粒尺寸为50μm)、由Industries出售的/>Feel Green或者由JRS/>出售的/>Sensory 5(颗粒尺寸为5μm)和Sensory 15S(颗粒尺寸为15μm)相比，实施例1-3的微粒具有更好的皮肤感觉。
实施例4-以自提取柠檬烯乳液生产的微粒
将3mL的PEG-25氢化蓖麻油(CroduretTM 25-CAS：61788-85-0)、3mL的Tween 80(Polysorbate 80-Lotioncrafter-CAS 9005-65-6)、12mL的柠檬烯((R)-(+)-柠檬烯(Sigma-Aldrich-CAS：5989-27-5))和180mL的蒸馏水倒入至0.25L的nalgene瓶中，并在水浴中使用探头超声波仪(sonics vibra cell VCX)以60％的波幅超声处理30分钟，以产生乳液。超声处理之后，通过动态光散射测量的乳液尺寸为约20nm。
通过将10g壳聚糖溶解在1000mL的0.1M的HCL中来制备壳聚糖储备溶液(1重量％)。将700mL的1重量％的壳聚糖溶液(7g)加入到5000mL的1％的cCNC悬浮液(50g)中。在1000rpm下搅拌cCNC+混合物3min，然后使用装配有流动池的探头以60％的波幅、20psi至25psi的流动池压力和2L/min的流速进行超声处理2小时。使用70kDa MW截止中空纤维过滤器通过渗滤纯化浆料，直至达到50μs的渗透电导率和5的pH。然后将浆料浓缩至1％重量/体积，从而获得稳定的、具有粘性的带正电荷的颗粒的悬浮液。
将0.20L的柠檬烯纳米乳液加入到0.56L的cCNC+(0.81重量％)储备溶液中，并在400rpm下混合。5分钟后，加入0.20L的CNC(4.4重量％)储备溶液，并再搅拌混合物15分钟。将混合物的固体含量调节至1.60重量％，以确保喷雾干燥顺利进行。
然后使用SD-1喷雾干燥器(Techni Process)使用210℃的入口温度和85℃的出口温度对浆料进行喷雾干燥。将压缩空气压力设定为1.5bar，并将干燥器的进料速度设定为约3L/min。
发现经喷雾干燥的微粒的吸油量为100mL蓖麻油/100g。在扫描电子显微镜下对微粒进行成像，并且在微粒的表面观察到尺寸为约100nm的孔隙-参见图9。
实施例5-以自提取蒎烯/甲基纤维素粗滴乳液生产的微粒
自提取粗滴乳液制备如下：将1g甲基纤维素(Sigma-Aldrich-CAS：9004-67-5；Mw：41000Da)加入到500mL的蒸馏水中并搅拌6h，以确保完全溶解。然后将40mL的α-蒎烯(Sigma-Aldrich-CAS：80-56-8)倒入至甲基纤维素溶液中，并在500rpm下搅拌10分钟。然后在水浴中使用探头超声波仪(sonics vibra cell VCX)以60％的波幅超声处理混合物30分钟，以产生乳液。超声处理之后，通过动态光散射测量的乳液尺寸为约1.5μm。
通过将10g壳聚糖(Sigma-Aldrich-CAS：9012-76-4，Mw：50000Da至190000Da)溶解在1000mL的0.1M的HCL中来制备壳聚糖储备溶液(1重量％)。将700mL的1重量％的壳聚糖溶液(7g)加入到5000mL的1％的CNC悬浮液(50g)中。在1000rpm下搅拌混合物3min，然后使用装配有流动池的探头以60％的波幅、20psi至25psi的流动池压力和2L/min的流速进行超声处理2小时。使用70kDa MW截止中空纤维过滤器通过渗滤纯化浆料，直至达到50μs的渗透电导率和5的pH。然后将浆料浓缩至1％重量/体积，从而获得稳定的、具有粘性的带正电荷的颗粒的悬浮液。
将0.51L的甲基纤维素/蒎烯粗滴乳液加入到0.25L的cCNC+(0.73重量％)储备溶液中，并在400rpm下混合。5分钟后，加入0.20L的cCNC(3.5重量％)储备溶液，并再搅拌混合物15分钟。将混合物的固体含量调节至1.60重量％，以确保喷雾干燥顺利进行。
然后使用SD-1喷雾干燥器(Techni Process)使用210℃的入口温度和85℃的出口温度对浆料进行喷雾干燥。将压缩空气压力设定为1.5bar，并将干燥器的进料速度设定为约3L/min。
发现经喷雾干燥的微粒的吸油量为160mL蓖麻油/100g。在扫描电子显微镜下对微粒进行成像，并且在微粒的表面观察到尺寸为约1微米的孔隙-参见图10。
实施例6-以自提取α-蒎烯/明胶粗滴乳液生产的微粒
自提取粗滴乳液制备如下：将2.5g明胶加入到500mL的蒸馏水中并搅拌6h，以确保完全溶解。然后将40mL蒎烯倒入至明胶溶液中，并在500rpm下搅拌10分钟。然后在水浴中使用探头超声波仪(sonics vibra cell VCX)以60％的波幅超声处理混合物30分钟，以产生乳液。超声处理之后，通过动态光散射测量的乳液尺寸为约1.1μm。
通过将10g壳聚糖溶解在1000mL的0.1M的HCL中来制备壳聚糖储备溶液(1重量％)。将700mL的1重量％的壳聚糖溶液(7g)加入到5000mL的1％的cCNC悬浮液(50g)中。在1000rpm下搅拌cCNC+混合物3min，然后使用装配有流动池的探头以60％的波幅、20psi至25psi的流动池压力和2L/min的流速进行超声处理2小时。使用70kDa MW截止中空纤维过滤器通过渗滤纯化浆料，直至达到50μs的渗透电导率和5的pH。然后将浆料浓缩至1％重量/体积，从而获得稳定的、具有粘性的带正电荷的颗粒的悬浮液。
将0.52L的明胶/蒎烯粗滴乳液加入到0.47L的cCNC+(0.73重量％)储备溶液中，并在400rpm下混合。5分钟后，加入0.22L的CNC(3.5重量％)储备溶液，并再搅拌混合物15分钟。将混合物的固体含量调节至1.60重量％，以确保喷雾干燥顺利进行。
然后使用SD-1喷雾干燥器(Techni Process)使用210℃的入口温度和85℃的出口温度对浆料进行喷雾干燥。将压缩空气压力设定为1.5bar，并将干燥器的进料速度设定为约3L/min。
发现经喷雾干燥的微粒的吸油量为210mL蓖麻油/100g。在扫描电子显微镜下对微粒进行成像，并且在微粒的表面观察到尺寸为约1微米的孔隙-参见图11。
实施例7-以自提取α-蒎烯/MONTANOVTM粗滴乳液生产的微粒
自提取粗滴乳液制备如下：将1g的MONTANOVTM 82(INCI：十六硬脂酸酯和椰油基葡糖苷)加入到500mL的蒸馏水中并搅拌6h，以确保完全溶解。然后将40mL蒎烯倒入至MONTANOVTM 82溶液中，并在500rpm下混合10分钟。然后在水浴中使用探头超声波仪(sonicsvibra cell VCX)以60％的波幅超声处理混合物30分钟，以产生乳液。超声处理之后，通过动态光散射测量的乳液尺寸为约0.5μm。
未向储备cCNC悬浮液中加入聚电解质。
将0.54L的MONTANOVTM 82/蒎烯粗滴乳液加入到0.24L的cCNC(4.22重量％)储备溶液中。另外加入150mL的蒸馏水，然后在800rpm下混合悬浮液15分钟。将混合物的固体含量调节至1.60重量％，以确保喷雾干燥顺利进行。
然后使用SD-1喷雾干燥器(Techni Process)使用210℃的入口温度和85℃的出口温度对浆料进行喷雾干燥。将压缩空气压力设定为1.5bar，并将干燥器的进料速度设定为约3L/min。
发现经喷雾干燥的微粒的吸油量为290mL玉米油/100g。粉末的典型SEM图像显示在图12中。
实施例8-以自提取α-蒎烯/SEPIFEELTM粗滴乳液生产的微粒
自提取粗滴乳液制备如下：将1g的SEPIFEELTM ONE(INCI：棕榈酰脯氨酸、棕榈酰谷氨酸镁和棕榈酰肌氨酸钠)加入到500mL的蒸馏水中并搅拌6h，以确保完全溶解。然后将40mL蒎烯倒入至SEPIFEELTM ONE溶液中，并在800rpm下混合10分钟。然后在冷水浴中使用探头超声波仪(sonics vibra cell VCX)以60％的波幅超声处理混合物30分钟。超声处理之后，通过动态光散射测量的乳液尺寸为约0.6μm。
未向储备cCNC悬浮液中加入聚电解质。
将cCNC 0.54L的SEPIFEELTM ONE/蒎烯粗滴乳液加入到0.24L的CNC(4.22重量％)储备溶液中。然后另外加入150mL的蒸馏水。在800rpm下混合悬浮液。在混合15分钟后，然后使用SD-1喷雾干燥器(Techni Process)使用210℃的入口温度和85℃的出口温度对浆料进行喷雾干燥。将压缩空气压力设定为1.5bar，并将干燥器的进料速度设定为约3L/min。将混合物的固体含量调节至1.60重量％，以确保喷雾干燥顺利进行。
发现经喷雾干燥的微粒的吸油量为320mL玉米油/100g。粉末的典型SEM图像显示在图13中。
实施例9-以MontanovTM 82和烷基苯甲酸酯纳米乳液和丝心蛋白生产的亲油性微粒
400nm的纳米乳液制备如下：在60℃下将0.021g的MontanovTM 82(SEPPIC)溶解在470ml的蒸馏水中。然后将10g的烷基苯甲酸酯倒入至Montanov溶液中，并在60℃下在1000rpm下搅拌10分钟。然后在冰水浴中以60％的波幅 超声处理混合物20分钟，以产生具有平均直径为400nm的液滴的纳米乳液。将300mL的NCC悬浮液(1.90重量％)倒入至上述乳液中，并在300rpm下混合10分钟。
在80℃下将1至2g丝心蛋白(来自Ikeda Corporation)加入到5.55g的CaCl2、4.6g的乙醇、7.2g的蒸馏水中(CaCl2:Ethanol:H2O的摩尔比为1:2:8)(注意：该“Ajisawa”溶剂混合物产生大量的热)。按压丝心蛋白，以使其完全浸入溶剂中。20至30分钟后，丝心蛋白似乎完全溶解，溶液变得透明并略带黄色。用移液管将丝心蛋白溶液移至纤维素渗析管中，并在3.5L玻璃烧杯中用蒸馏水进行渗析。第一天每小时更换一次水，然后每半天更换一次水。整个渗析过程持续三天。渗析后渗析管中的溶液的浓度为1.5重量％至2.0重量％。
将28ml的上述丝心蛋白溶液(1.88重量％)倒入至上述CNC/纳米乳液混合物中，并在300rpm下搅拌10分钟，然后进行喷雾干燥(入口温度185℃，出口温度：85℃，进料行程28％，喷嘴压力1.5bar，压差180mmWc，喷嘴气帽70)。该工艺产生干燥的自由流动的白色粉末。
为了除去嵌入的成孔剂并诱导形成丝心蛋白β-折叠，将2g经喷雾干燥的微珠加入到40mL的乙醇中并混合3min，然后在1200rpm下离心6min。重复该步骤一次，每次丢弃上清液。然后将样品分散到20mL的乙醇中。将分散液倒入至500mL蒸发瓶中，并在25mbar的真空下(Heidolph旋转蒸发器；(Basis Hei-Vap ML))在60℃下在70rpm的转速下进行干燥。1小时后形成白色的自由流动的粉末。
粉末不能较好地与水混合，在加入到水中时其浮在水面上。测得的吸油量为195ml/100g。
实施例10-以MontanovTM 82和α-蒎烯纳米乳液和丝心蛋白生产的亲油性微粒
900nm的纳米乳液制备如下：在60℃下将0.021g的MontanovTM 82(SEPPIC)溶解在470ml的蒸馏水中。然后将10g的α-蒎烯倒入至Montanov溶液中，并在60℃下在1000rpm下搅拌10分钟。然后在冰水浴中以60％的波幅 超声处理混合物20分钟，以产生平均直径为900nm的乳液。将300mL的cNCC悬浮液(1.90重量％)倒入至上述乳液中，并在300rpm下混合10分钟。
将23ml的根据实施例9制备的丝心蛋白溶液(1.88重量％)倒入至上述混合物中，并在300rpm下搅拌10分钟，然后进行喷雾干燥(入口温度210℃，出口温度：85℃，进料行程28％，喷嘴压力1.5bar，压差180mmWc，喷嘴气帽70)。该工艺产生干燥的自由流动的白色粉末。
粉末不能较好地与水混合，在加入到水中时其浮在水面上。测得的吸油量为105ml/100g。
实施例11-以MontanovTM 82(过量)和α-蒎烯纳米乳液和丝心蛋白生产的亲水性微粒
840nm的纳米乳液制备如下：在60℃下将0.500g的MontanovTM 82(SEPPIC)溶解在350ml的蒸馏水中。然后将20g的α-蒎烯倒入至Montanov溶液中，并在60℃下在1000rpm下搅拌15分钟。然后在冰水浴中以60％的波幅 超声处理混合物15分钟，以产生平均直径为840nm的乳液。将466mL的cCNC悬浮液(2.16重量％)倒入至上述乳液中，并在300rpm下混合10分钟。
将12.7ml的根据实施例9制备的丝心蛋白溶液(1.59重量％)倒入至上述混合物中，并在300rpm下搅拌10分钟，然后进行喷雾干燥。喷雾干燥器参数设定如下：入口温度210℃，出口温度：85℃，进料行程28％，喷嘴压力1.5bar，压差180mmWc，喷嘴气帽70。该工艺产生干燥的自由流动的白色粉末。
在加入至水中后，粉末快速沉入水底。测得的吸油量为185ml/100g。
实施例12-以自提取α-蒎烯/SEPIFEELTM粗滴乳液和低浓度阳离子淀粉生产的微粒
该实施例表明可以使用阳离子淀粉替代壳聚糖或聚二烯丙基二甲基氯化铵。
在90℃下将1g的SEPIFEELTM ONE(INCI：棕榈酰脯氨酸、棕榈酰谷氨酸镁和棕榈酰肌氨酸钠)加入到450mL的蒸馏水中并搅拌1h，以确保完全溶解。然后将43g的α-蒎烯倒入至SEPIFEELTM ONE溶液中，并在1000rpm下搅拌15分钟。然后在水浴中使用探头超声波仪(sonics vibra cell VCX)以60％的波幅超声处理混合物30分钟，以产生乳液。超声处理之后，通过DLS测量的乳液尺寸为约0.6μm。
通过在90℃下将10g的阳离子淀粉溶解在990mL的蒸馏水中来制备阳离子淀粉(INCI：淀粉羟丙基三氯化铵，Roquette，HI-CAT 5283A)储备溶液(1重量％)。将60g的1重量％的阳离子淀粉溶液加入到528g的CNC悬浮液(3.79重量％)中，并在400rpm下混合30分钟。然后加入乳液(500mL)，并在400rpm下再搅拌10分钟。
在以下特征下对获得的浆料进行喷雾干燥：入口温度185℃，出口温度85℃，进料行程28％，喷嘴压力1.50bar，压差180mmWc，喷嘴气帽70。然后收集自由流动的经喷雾干燥的粉末(约10g)，并与80mL的乙醇混合10分钟，然后在2000rpm下离心6分钟。收集离心管底部的浆料，并在水分平衡(130℃)下干燥约30分钟。供替选地，在与乙醇混合之后，在20mbar和60℃下在Heidolph旋转蒸发仪上干燥浆料2小时。然后对粉末进行筛分(150μm)，并在90℃下加热一小时。
使阳离子淀粉最小化：为了避免由带正电荷的基团的存在导致的与化妆品制剂的不相容性，使混合物中使用的阳离子淀粉的量最小化。以3重量％将经清洗和干燥的多孔微珠加入到蒸馏水中，并在500rpm下涡旋20秒。一天后收集上清液，并使用动态光散射测量。发现当将阳离子淀粉/CNC质量比从4％降低至3％时，上清液中崩解的颗粒的尺寸从640nm降低至550nm。因此，对于这些微珠的最佳水稳定性和制剂相容性，确定阳离子淀粉/CNC的最小量为3％。
制备的微珠的性质如下。
权利要求的范围不应受限于实施例中列举的优选实施方案，而应当以与说明书一致的最广义的解释作为整体给出。
参考文献
本说明书参考了大量文献，通过引用将其全部内容并入本文。这些文献包括但不限于以下文献：
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·美国专利公开号2005/0255135 A1
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Okuyama等人，Progress in developing spray-drying methods for theproduction of controlled morphology particles:From the nanometer tosubmicrometer size ranges，Advanced Powder Technology 22(2011年)1-19。

Claims (129)

1.多孔纤维素微粒，所述多孔纤维素微粒包含：
纤维素I纳米晶，所述纤维素I纳米晶团聚在一起从而形成微粒，并且围绕微粒中的空腔排列，从而在微粒中限定孔隙，其中微粒的表面积为至少86m2/g。
2.根据权利要求1所述的微粒，其中，微粒的蓖麻油吸收量为60ml/100g或更高。
3.根据权利要求1或2所述的微粒，其中，蓖麻油吸收量为65ml/100g、75ml/100g、100ml/100g、125ml/100g、150ml/100g、175ml/100g、200ml/100g、225ml/100g或者250ml/100g或更高。
4.根据权利要求1所述的微粒，其中，微粒的表面积为100m2/g或更高。
5.根据权利要求1所述的微粒，其中，微粒的表面积为125m2/g或者150m2/g或更高。
6.根据权利要求1所述的微粒，其中，所述微粒为椭球状或半椭球状的。
7.根据权利要求1所述的微粒，其中，微粒的球度Ψ为0.85或更高。
8.根据权利要求1所述的微粒，其中，所述微粒彼此游离。
9.根据权利要求1所述的微粒，其中，所述微粒为自由流动的粉末形式。
10.根据权利要求1所述的微粒，其中，所述微粒的直径为1μm至100μm。
11.根据权利要求1所述的微粒，其中，所述微粒的尺寸分布D10/D90为5/15至5/25。
12.根据权利要求1所述的微粒，其中，孔隙的尺寸为10nm至500nm。
13.根据权利要求1所述的微粒，其中，纤维素I纳米晶的长度为50nm至500nm。
14.根据权利要求1所述的微粒，其中，纤维素I纳米晶的宽度为2nm至20nm。
15.根据权利要求1所述的微粒，其中，纤维素I纳米晶的结晶度为至少50％。
16.根据权利要求1所述的微粒，其中，纤维素I纳米晶为官能化纤维素I纳米晶。
17.根据权利要求1所述的微粒，其中，纤维素I纳米晶为硫酸化纤维素I纳米晶及其盐、羧酸化纤维素I纳米晶及其盐、用其它官能团进行化学改性的纤维素I纳米晶或其组合。
18.根据权利要求17所述的微粒，其中，硫酸化纤维素I纳米晶的盐和羧酸化纤维素I纳米晶的盐为其钠盐。
19.根据权利要求17或18所述的微粒，其中，其它官能团为酯、醚、季胺化烷基铵阳离子、三唑及其衍生物、烯烃和乙烯基化合物、低聚物、环糊精、氨基酸、胺、蛋白质或聚电解质。
20.根据权利要求1所述的微粒，其中，微粒中的纤维素I纳米晶为羧酸化纤维素I纳米晶及其盐。
21.根据权利要求1所述的微粒，除了纤维素I纳米晶之外，所述微粒还包含一种或多种其它组分。
22.根据权利要求21所述的微粒，其中，一种或多种其它组分涂覆在纤维素I纳米晶上、沉积在微粒中的孔隙的壁上或者散布在纳米晶之间。
23.根据权利要求22所述的微粒，其中，至少一种其它组分涂覆在纤维素I纳米晶上。
24.根据权利要求23所述的微粒，其中，纤维素I纳米晶涂覆有聚电解质层，或者具有交替电荷的聚电解质层的堆叠。
25.根据权利要求24所述的微粒，其中，纤维素I纳米晶涂覆有一种或多种染料。
26.根据权利要求25所述的微粒，其中，一种或多种染料：
·直接位于纤维素I纳米晶的表面上或
·位于聚电解质层或具有交替电荷的聚电解质层的堆叠的顶部。
27.根据权利要求25或26所述的微粒，其中，一种或多种染料包括带正电荷的染料。
28.根据权利要求27所述的微粒，其中，带正电荷的染料为红色染料#2GL、浅黄色染料#7GL或其混合物。
29.根据权利要求25或26所述的微粒，其中，一种或多种染料包括带负电荷的染料。
30.根据权利要求29所述的微粒，其中，带负电荷的染料为D&C红色染料#28、FD&C红色染料#40、FD&C蓝色染料#1、FD&C蓝色染料#2、FD&C黄色染料#5、FD&C黄色染料#6、FD&C绿色染料#3、D&C橙色染料#4、D&C紫色染料#2、荧光桃红B和硫化黑#1。
31.根据权利要求24所述的微粒，其中，聚电解质层为聚阴离子的层，或者聚电解质层的堆叠包括聚阴离子的层。
32.根据权利要求31所述的微粒，其中，聚阴离子为丙烯酰胺与丙烯酸的共聚物和丙烯酰胺与含磺酸酯的单体的共聚物。
33.根据权利要求24所述的微粒，其中，聚电解质层为聚阳离子的层，或者聚电解质层的堆叠包括聚阳离子的层。
34.根据权利要求33所述的微粒，其中，聚阳离子为阳离子多糖、季胺化聚-4-乙烯基吡啶、聚-2-甲基-5-乙烯基吡啶、聚(乙亚胺)、聚-L-赖氨酸、聚(酰胺-胺)、聚(氨基-共-酯)或聚季铵盐。
35.根据权利要求34所述的微粒，其中，聚阳离子为聚季铵盐-6，其为聚(二烯丙基二甲基氯化铵)。
36.根据权利要求22所述的微粒，其中，至少一种其它组分沉积在微粒中的孔隙的壁上。
37.根据权利要求36所述的微粒，其中，一种或多种乳化剂、表面活性剂和/或助表面活性剂沉积在微粒中的孔隙的壁上。
38.根据权利要求36或37所述的微粒，其中，壳聚糖、淀粉、甲基纤维素、明胶、海藻酸、白蛋白、醇溶蛋白、普鲁兰多糖和/或葡聚糖沉积在微粒中的孔隙的壁上。
39.根据权利要求22所述的微粒，其中，至少一种其它组分散布在纳米晶之间。
40.根据权利要求39所述的微粒，其中，蛋白质散布在纳米晶之间。
41.一种化妆品制剂，所述化妆品制剂包含权利要求1至40中任一项所述的微粒和一种或多种化妆品中可接受的成分。
42.根据权利要求41所述的化妆品制剂，其为旨在施用于以下部位的产品：
·面部；
·身体；
·手/指甲；或者
·头发。
43.根据权利要求1至40中任一项所述的微粒或根据权利要求41或42所述的化妆品制剂用于吸收皮肤上的皮脂的用途。
44.根据权利要求1至40中任一项所述的微粒或根据权利要求41或42所述的化妆品制剂用于为皮肤提供柔焦效果的用途。
45.根据权利要求1至40中任一项所述的微粒或根据权利要求41或42所述的化妆品制剂用于为皮肤提供雾化效果的用途。
46.根据权利要求1至40中任一项所述的微粒或根据权利要求41或42所述的化妆品制剂用于为皮肤提供哑光效果的用途。
47.根据权利要求1至40中任一项所述的微粒作为亲和色谱或免疫亲和色谱或者固相化学合成的载体的用途。
48.根据权利要求1至40中任一项所述的微粒在废物处理中的用途。
49.一种生产根据权利要求1至40中任一项所述的多孔纤维素微粒的方法，所述方法包括以下步骤：
f)提供纤维素I纳米晶的悬浮液；
g)提供成孔剂的乳液，
h)混合悬浮液与乳液以产生包含连续液相的混合物，其中分散有成孔剂的液滴并悬浮有纳米晶；
i)喷雾干燥混合物以产生微粒；以及
j)如果在喷雾干燥的过程中成孔剂未充分蒸发以在微粒中形成孔隙，则使成孔剂蒸发或者从微粒中浸出成孔剂以在微粒中形成孔隙。
50.根据权利要求49所述的方法，所述方法还包括建立待生产的微粒的孔隙率随步骤c)的混合物的乳液体积与纤维素I纳米晶质量的比值变化的校准曲线的步骤。
51.根据权利要求50所述的方法，所述方法还包括使用校准曲线确定能够产生具有所需的孔隙率的微粒的步骤c)的混合物的乳液体积与纤维素I纳米晶质量的比值的步骤。
52.根据权利要求49至51中任一项所述的方法，所述方法还包括调节步骤c)的混合物的乳液体积与纤维素I纳米晶质量的比值以产生具有所需的孔隙率的微粒的步骤。
53.根据权利要求49所述的方法，所述方法还包括建立待生产的微粒的吸油量随步骤c)的混合物的乳液体积与纤维素I纳米晶质量的比值变化的校准曲线的步骤。
54.根据权利要求53所述的方法，所述方法还包括使用校准曲线确定能够产生具有所需的吸油量的微粒的步骤c)的混合物的乳液体积与纤维素I纳米晶质量的比值的步骤。
55.根据权利要求49、53和54中任一项所述的方法，所述方法还包括调节步骤c)的混合物的乳液体积与纤维素I纳米晶质量的比值以产生具有所需的吸油量的微粒的步骤。
56.根据权利要求49所述的方法，其中，步骤a)中悬浮液的液相为水或者水与一种或多种与水混溶的溶剂的混合物。
57.根据权利要求56所述的方法，其中，与水混溶的溶剂为乙醛、乙酸、丙酮、乙腈、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇和1,4-丁二醇、2-丁氧基乙醇、丁酸、二乙醇胺、二亚乙基三胺、二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、二甲基亚砜、乙醇、乙基胺、乙二醇、甲酸、糠醇、丙三醇、甲醇、甲醇胺、甲基二乙醇胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1-丙醇、1,3-丙二醇和1,5-丙二醇、2-丙醇、丙酸、丙二醇、吡啶、四氢呋喃、三甘醇、1,2-二甲基肼或其混合物。
58.根据权利要求56或57所述的方法，其中，液相还包含一种或多种水溶性、部分水溶性或水分散性成分。
59.根据权利要求58所述的方法，其中，水溶性、部分水溶性或水分散性成分为酸、碱、盐、水溶性聚合物、四乙氧基硅烷、形成胶束的树枝状大分子或聚合物或其混合物。
60.根据权利要求59所述的方法，其中，水溶性聚合物为以下种类的聚合物：聚(二乙烯基醚-顺丁烯二酸酐)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(乙烯醇)、聚(丙烯酰胺)、N-(2-羟基丙基)甲基丙烯酰胺、聚(乙二醇)或其衍生物之一、聚(2-烷基-2-恶唑啉)、葡聚糖、黄原胶、瓜尔胶、果胶、壳聚糖、卡拉胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧基甲基纤维素钠、透明质酸、白蛋白、淀粉或其衍生物之一或其混合物。
61.根据权利要求49所述的方法，其中，乳液为水包油乳液、油包水乳液、双连续相乳液或复合乳液。
62.根据权利要求49所述的方法，其中，步骤b)中的乳液为纳米乳液。
63.根据权利要求62所述的方法，其中，纳米乳液包含两种不混溶的液体，其中：
·两种不混溶的液体中的一种为水或包含一种或多种盐和/或其它水溶性成分的水溶液，和
·两种不混溶的液体中的另一种为与水不混溶的有机液体。
64.根据权利要求63所述的方法，其中，与水不混溶的有机液体包括一种或多种油、一种或多种烃、一种或多种氟化烃、一种或多种长链酯、一种或多种脂肪酸或其混合物。
65.根据权利要求64所述的方法，其中，一种或多种油为植物来源的油、萜烯油、这些油的衍生物或其混合物。
66.根据权利要求65所述的方法，其中，植物来源的油为甜杏仁油、杏仁油、鳄梨油、胡桐油、蓖麻油、椰子油、芫荽油、玉米油、桉叶油、月见草油、花生油、葡萄籽油、榛果油、亚麻籽油、橄榄油、花生油、黑麦油、红花油、芝麻油、大豆油、向日葵油、麦胚油或其混合物。
67.根据权利要求65或66所述的方法，其中，萜烯油为α-蒎烯、柠檬烯或其混合物。
68.根据权利要求64所述的方法，其中，一种或多种烃为：
·烷烃，矿物油或其混合物，或者
·芳族烃，
或其混合物。
69.根据权利要求64所述的方法，其中，一种或多种氟化烃为全氟萘烷、全氟己烷、全氟辛溴、全氟丁胺或其混合物。
70.根据权利要求64所述的方法，其中，一种或多种脂肪酸为辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生四烯酸、二十二烷酸、十六炔酸、油酸、反油酸、十八碳烯酸、二十碳烯酸、二十二烯酸、芥子酸、亚油酸、亚麻油酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸或其混合物。
71.根据权利要求64所述的方法，其中，一种或多种长链酯为C12-C15烷基苯甲酸酯、2-乙基己基癸酸酯/辛酸酯、辛基癸酸酯/辛酸酯、月桂酸乙酯、月桂酸丁酯、月桂酸己酯、月桂酸异己酯、月桂酸异丙酯、肉豆蔻酸甲酯、肉豆蔻酸乙酯、肉豆蔻酸丁酯、肉豆蔻酸异丁酯、肉豆蔻酸异丙酯、2-乙基己基单椰油酸酯、单椰油酸辛酯、棕榈酸甲酯、棕榈酸乙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸异丁酯、硬脂酸丁酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸异丁酯、异硬脂酸异丙酯、2-乙基己基壬酸酯、壬酸辛酯、2-乙基己基羟基硬脂酸酯、羟基硬脂酸辛酯、油酸癸酯、己二酸二异丙酯、双(2-乙基己基)己二酸酯、己二酸二辛酯、二异鲸蜡醇己二酸酯、2-乙基己基琥珀酸酯、琥珀酸二辛酯、癸二酸二异丙酯、2-乙基己基苹果酸酯、苹果酸辛酯、季戊四醇癸酸酯/辛酸酯、2-乙基己基己酸酯、已酸辛酯、辛基十二烷醇辛酸酯、新戊酸异癸酯、异硬脂醇新戊酸酯、异壬酸异壬酯、异十三烷醇异壬酸醇、月桂醇乳酸酯、肉豆蔻醇乳酸酯、乳酸十六烷基酯、肉豆蔻醇丙酸酯、2-己酸乙酯、2-乙基己酸辛酯、辛酸异辛酯、辛酸辛酯、月桂酰肌氨酸异丙酯或其混合物。
72.根据权利要求71所述的方法，其中，一种或多种长链酯为C12-C15烷基苯甲酸酯、肉豆蔻酸异丙酯或其混合物。
73.根据权利要求63所述的方法，其中，与水不混溶的有机液体为C12-C15烷基苯甲酸酯、α-蒎烯或柠檬烯。
74.根据权利要求63所述的方法，其中，与水不混溶的有机液体以0.5体积/体积％至10体积/体积％的范围内的浓度存在于纳米乳液中，百分比以纳米乳液的总体积计。
75.根据权利要求62所述的方法，其中，纳米乳液包含一种或多种表面活性剂。
76.根据权利要求75所述的方法，其中，一种或多种表面活性剂为：
·丙二醇单辛酸酯；
·月桂酸聚氧-32甘油酯和硬脂酸聚氧-32甘油酯；
·单硬脂酸甘油酯，
·辛酸/癸酸甘油酯，
·异硬脂醇二聚甘油琥珀酸酯，
·甘油椰油酸酯，
·单辛酸甘油酯；
·亚油酸聚氧-6甘油酯；
·丙二醇单月桂酸酯；
·聚乙二醇，其中MW>4000；
·聚甘油-3二油酸酯；
·泊咯沙姆，由聚氧乙烯嵌段，随后是聚氧丙烯嵌段，随后是聚氧乙烯嵌段构成的聚合物；
·甘油蓖麻醇酸酯，
·PEG-6辛酸/癸酸甘油酯；
·辛酸癸酸聚氧-8甘油酯；
·聚氧氢化蓖麻油；以及
·聚山梨醇酯，或
·其混合物。
77.根据权利要求76所述的方法，其中，一种或多种表面活性剂为聚山梨醇酯。
78.根据权利要求75至77中任一项所述的方法，其中，一种或多种表面活性剂以表面活性剂和与水不混溶的有机液体的体积比小于1:1存在于纳米乳液中。
79.根据权利要求62所述的方法，其中，纳米乳液包含一种或多种助表面活性剂。
80.根据权利要求79所述的方法，其中，一种或多种助表面活性剂为：
·PEG氢化蓖麻油；
·2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇，即二乙二醇单乙醚；
·甘油；
·较短至中等长度的C3至C8的醇；
·乙二醇；
·聚(乙二醇)；以及
·丙二醇，或
·其混合物。
81.根据权利要求80所述的方法，其中，一种或多种助表面活性剂为PEG 25氢化蓖麻油。
82.根据权利要求79至81中任一项所述的方法，其中，一种或多种助表面活性剂以助表面活性剂与表面活性剂的体积比在0.2:1至1:1的范围内存在于纳米乳液中。
83.根据权利要求62所述的方法，其中，纳米乳液包含作为表面活性剂的聚山梨醇酯80和作为助表面活性剂的PEG 25氢化蓖麻油。
84.根据权利要求62所述的方法，其中，纳米乳液为水包油纳米乳液。
85.根据权利要求62所述的方法，其中，纳米乳液为：
·包含PEG-25氢化蓖麻油、聚山梨醇酯80、C12-C15烷基苯甲酸酯和水的水包油纳米乳液，或者
·包含PEG-25氢化蓖麻油、聚山梨醇酯80、柠檬烯和水的水包油纳米乳液。
86.根据权利要求49所述的方法，其中，步骤b)中的乳液为粗滴乳液。
87.根据权利要求86所述的方法，其中，粗滴乳液包含两种不混溶的液体，其中：
·两种不混溶的液体中的一种为水或包含一种或多种盐和/或其它水溶性成分的水溶液，和
·两种不混溶的液体中的另一种为与水不混溶的有机液体。
88.根据权利要求87所述的方法，其中，与水不混溶的有机液体为一种或多种油、一种或多种烃、一种或多种氟化烃、一种或多种长链酯、一种或多种脂肪酸或其混合物。
89.根据权利要求88所述的方法，其中，一种或多种油为蓖麻油、玉米油、椰子油、月见草油、桉叶油、亚麻籽油、橄榄油、花生油、芝麻油、萜烯油、这些油的衍生物或其混合物。
90.根据权利要求89所述的方法，其中，萜烯油为柠檬烯、蒎烯或其混合物。
91.根据权利要求88所述的方法，其中，一种或多种烃为：
·烷烃、矿物油或其混合物，或者
·芳族烃，
或其混合物。
92.根据权利要求88所述的方法，其中，一种或多种氟化烃为全氟萘烷、全氟己烷、全氟辛溴、全氟丁胺或其混合物。
93.根据权利要求88所述的方法，其中，一种或多种长链酯为肉豆蔻酸异丙酯。
94.根据权利要求88所述的方法，其中，一种或多种脂肪酸为油酸。
95.根据权利要求87所述的方法，其中，与水不混溶的有机液体为蒎烯。
96.根据权利要求87所述的方法，其中，粗滴乳液中与水不混溶的有机液体的浓度在0.05体积/体积％至1体积/体积％的范围内，百分比以粗滴乳液的总体积计。
97.根据权利要求86所述的方法，其中，粗滴乳液包含一种或多种乳化剂。
98.根据权利要求97所述的方法，其中，一种或多种乳化剂为：
·甲基纤维素；
·明胶，
·泊咯沙姆，由聚氧乙烯嵌段，随后是聚氧丙烯嵌段，随后是聚氧乙烯嵌段构成的聚合物；
·十六硬脂酸酯和椰油基葡糖苷的混合物；
·棕榈酰脯氨酸、棕榈酰谷氨酸镁和棕榈酰肌氨酸钠的混合物；
·聚氧氢化蓖麻油；
·聚山梨醇酯，或
·其混合物。
99.根据权利要求98所述的方法，其中，一种或多种乳化剂为甲基纤维素、明胶、十六硬脂酸酯和椰油基葡糖苷的混合物、或者棕榈酰脯氨酸、棕榈酰谷氨酸镁和棕榈酰肌氨酸钠的混合物。
100.根据权利要求97至99中任一项所述的方法，其中，一种或多种乳化剂以在0.05重量％至2重量％的范围内的浓度存在于粗滴乳液中，百分比以粗滴乳液的总重量计。
101.根据权利要求86所述的方法，其中，粗滴乳液包含一种或多种助表面活性剂。
102.根据权利要求101所述的方法，其中，一种或多种助表面活性剂为：
·2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇，即二乙二醇单乙醚；
·甘油；
·较短至中等长度的C3至C8的醇；
·乙二醇；
·聚(乙二醇)；
·丙二醇；或
·其混合物。
103.根据权利要求102所述的方法，其中，一种或多种助表面活性剂以0.05重量％至1重量％的浓度存在于粗滴乳液中，百分比以纳米乳液的总重量计。
104.根据权利要求86所述的方法，其中，粗滴乳液为水包油微滴乳液。
105.根据权利要求86所述的方法，其中，粗滴乳液为：
·包含甲基纤维素、蒎烯和水的水包油粗滴乳液；
·包含明胶、蒎烯和水的水包油粗滴乳液；
·包含十六硬脂酸酯和椰油基葡糖苷的混合物；或者
·包含棕榈酰脯氨酸、棕榈酰谷氨酸镁和棕榈酰肌氨酸钠的混合物。
106.根据权利要求49所述的方法，其中，步骤b)中的乳液为微滴乳液。
107.根据权利要求106所述的方法，其中，纳米乳液包含两种不混溶的液体，其中：
·两种不混溶的液体中的一种为水或包含一种或多种盐和/或其它水溶性成分的水溶液，和
·两种不混溶的液体中的另一种为与水不混溶的有机液体。
108.根据权利要求107所述的方法，其中，与水不混溶的有机液体为一种或多种油、一种或多种烃、一种或多种氟化烃、一种或多种长链酯、一种或多种脂肪酸或其混合物。
109.根据权利要求108所述的方法，其中，一种或多种油为蓖麻油、玉米油、椰子油、月见草油、桉叶油、亚麻籽油、橄榄油、花生油、芝麻油、萜烯油、这些油的衍生物或其混合物。
110.根据权利要求109所述的方法，其中，萜烯油为柠檬烯、蒎烯或其混合物。
111.根据权利要求108至110中任一项所述的方法，其中，一种或多种烃为：
·烷烃、矿物油或其混合物，或者
·芳族烃，
或其混合物。
112.根据权利要求108所述的方法，其中，一种或多种氟化烃为全氟萘烷、全氟己烷、全氟辛溴、全氟丁胺或其混合物。
113.根据权利要求108所述的方法，其中，一种或多种长链酯为肉豆蔻酸异丙酯。
114.根据权利要求108所述的方法，其中，一种或多种脂肪酸为油酸。
115.根据权利要求107所述的方法，其中，微滴乳液中与水不混溶的有机液体的浓度在0.05体积/体积％至1体积/体积％，百分比以微滴乳液的总体积计。
116.根据权利要求106所述的方法，其中，微滴乳液包含一种或多种表面活性剂。
117.根据权利要求116所述的方法，其中，一种或多种表面活性剂为：
·类型CmG1的烷基葡糖苷，其中Cm表示由m个碳原子组成的烷基链，G1表示1个葡萄糖分子，
·蔗糖链烷酸酯，
·类型CmEn的聚氧化乙烯，其中Cm表示由m个碳原子组成的烷基链，En表示具有n个单元的氧化乙烯部分，
·磷脂衍生的表面活性剂，
·双链表面活性剂，以及
·泊咯沙姆，即由聚氧乙烯嵌段，随后是聚氧丙烯嵌段，随后是聚氧乙烯嵌段构成的聚合物；或
·其混合物。
118.根据权利要求116或117所述的方法，其中，一种或多种表面活性剂以0.5重量％至8重量％的浓度存在于微滴乳液中，百分比以微滴乳液的总重量计。
119.根据权利要求106所述的方法，其中，微滴乳液包含一种或多种助表面活性剂。
120.根据权利要求119所述的方法，其中，一种或多种助表面活性剂为：
·2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇，即二乙二醇单乙醚；
·甘油；
·较短至中等长度的C3至C8的醇；
·乙二醇；
·聚(乙二醇)；
·丙二醇；或
·其混合物。
121.根据权利要求119或120所述的方法，其中，一种或多种助表面活性剂以0.5体积/体积％至8重量％的浓度存在于微滴乳液中，百分比以微滴乳液的总重量计。
122.根据权利要求106任一项所述的方法，其中，微滴乳液为水包油微滴乳液。
123.根据权利要求49所述的方法，其中，以乳液体积与纤维素I纳米晶质量的比值为1ml/g至30ml/g使用乳液和悬浮液，以形成步骤c)的混合物。
124.根据权利要求49所述的方法，其中，在喷雾干燥的过程中成孔剂未充分蒸发以在微粒中形成孔隙，则进行步骤e)。
125.根据权利要求49所述的方法，其中，通过使成孔剂蒸发来进行步骤e)。
126.根据权利要求125所述的方法，其中，通过加热、真空干燥、流化床干燥、冷冻干燥或这些技术的任何组合来使成孔剂蒸发。
127.根据权利要求49所述的方法，其中，通过从微粒中浸出成孔剂来进行步骤e)。
128.根据权利要求127所述的方法，其中，通过将微粒暴露在作为成孔剂的溶剂而不作为纤维素I纳米晶的溶剂的液体中来从微粒中浸出成孔剂。
129.根据权利要求49所述的方法，其中，在喷雾干燥的过程中成孔剂充分蒸发以在微粒中形成孔隙，则不进行步骤e)。
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