CN114269246A - 用于测量生物信号的包含碳纳米管的电化学生物传感器及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于测量生物信号的包含碳纳米管的电化学生物传感器。用于连续葡萄糖监测的电化学生物传感器包括电极，包含氧化还原酶、电子传递介质和交联剂的感测膜与碳纳米管一起固定至该电极，其中氧化还原酶氧化目标物质，并且在氧化过程中因此产生的电子通过电子传递介质和碳纳米管传递，由此电化学生物传感器能够用作用于连续葡萄糖监测的具有优异性能的传感器。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年5月20日提交的韩国专利申请第10-2019-00590001号的优先权的权益，并且将相应韩国专利申请的文件中公开的全部内容并入作为本说明书的一部分。
技术领域
本发明涉及测量生物信号的电化学生物传感器及其制备方法，该电化学生物传感器中引入了碳纳米管，并且由此增加了吸收率、稳定性和电子传递速率并减少了反应时间，并且改善了响应的线性度。
背景技术
糖尿病是一种非常严重的疾病，全世界每19人中就有1人受其影响，并且其显示出随着老龄化和改变饮食习惯而进一步增加的趋势。该糖尿病被分类为其中由于胰腺不分泌胰岛素而导致不能控制血糖的1型糖尿病和其中虽然分泌胰岛素但由于细胞胰岛素抗性而不能控制血糖的2型糖尿病，以及在严重的2型糖尿病的情况下当胰岛素分泌异常时，其被分类为1.5型。因此，当血糖不受控并因此血液葡萄糖的浓度维持在高水平时，各种并发症(例如：心肌梗塞、中风、视网膜病、肾衰竭等)的风险显著增加，因此，非常需要帮助患者自己测量和管理血糖的技术。
作为使得患者能够在日常生活期间自己测量血糖的技术，存在SMBG(自我监测血糖)技术。该技术是其中患者通过针刺造成指尖毛细血管中的少量出血，并且通过测量血糖传感器测量通过出血获得的血液中的葡萄糖浓度的方法。尽管该技术能够简单且精确地测量血糖，但是难以观察患者的血糖水平的变化，因为仅能得知特定时间的血糖浓度。此外，还存在这样的缺点，每次测量时，患者必须从指尖直接取血，这会导致疼痛。在所患糖尿病为1型糖尿病的情况下，存在许多先天性原因，因此有必要从年轻时就开始测量和管理血糖，因此，在每次测量时都会引起疼痛的SMBG技术对于年轻的糖尿病患者而言会是巨大的负担。此外，可能出现诸如由于血液采集引起的细菌感染的问题，并且要求在规定期限将血样引入化学处理传感器进行处理，因此存在血糖水平测量中出现误差的问题。
作为用于测量葡萄糖浓度的方法，通过论文已经报道了各种方法，如电化学方法和通过红外光谱的方法。[Yokowama,K.,Sode,K.,Tamiya,E.,Karube,I.Anal.Chim.Acta1989,218,137；Rabinovitch,B.,March,W.F.,Adams,R.L.Diabetes Care 1982,5,254；G.M.,Moses,R.G.,Gan,I.E.T.,Blair,S.C.Diabetes Res.Clin.Pract.1988,4,177；D_Auria,S.,Dicesare,N.,Gryczynski,Z.,Gryczynski,I.；Rossi,M.；Lakowicz,J.R.Biochem.Biophys.Res.Commun.2000,274,727]
传统上，最经常使用通过电化学方法测量，并且最常用的电化学测量方法是利用能够氧化葡萄糖的酶的方法。这种电化学方法用于常用的SMBG技术中。全世界也正在进行通过SMBG方法测量糖浓度的技术的研究和开发以增加测量的准确性并减少误差。此外，与仅能够在特定时间点测量血糖的SMBG不同，已经在积极地研究能够连续监测血糖趋势的连续葡萄糖监测传感器技术，并且已经发布了若干产品。
Dexcom、Abbott和Medtronic是开发和发布连续测量血糖装置的代表性公司，而且已经分别发布和出售了G5、Libre和Guardian。所有这些产品都基于电化学原理。然而，即使使用相同的电化学传感器，取决于在传感器中使用的酶的类型、电子传递介质和电极，其在性能和稳定性方面存在很大的差异。
作为商业可得的连续测量血糖装置，通过氧化过氧化氢来测量糖浓度的方法和利用化学结合到聚合物的电子传递介质的方法是已知的。因此，使用电化学原理的血糖传感器通常包括能够氧化葡萄糖的酶，并且可以包括过氧化氢或各种电子传递介质以传递酶的电子。为了在连续测量血糖系统中实施该方法，组成传感器的酶和电子传递介质在存储条件或测量条件下必须是稳定的，并且必须快速响应血糖变化而响应时间要短。
尤其是，当使用化学键合至聚合物的电子传递介质时，该电子传递介质的电子传递速率非常慢，并且在许多情况下显示出低灵敏度。
因此，作为包含具有过渡金属络合物和聚合物的电子传递介质的测量生物信号的电化学传感器，例如用于连续测量血糖的电化学传感器，对于显示出显著增加的电子传递速率和高灵敏度的测量生物信号的电化学传感器存在日益增长的需求。
发明内容
技术问题
在此背景下，本发明要解决的问题是提供如上所述的具有高灵敏度，同时表现出显著提高的电子传递速率的用于连续测量血糖的电化学传感器及其制备方法。
然而，通过本实施例实现的技术问题不限于如上所述的技术问题，并且可以解决其他问题。
技术方案
作为用于解决上述技术问题的一个方面，本发明涉及一种包含碳纳米管的用于测量生物信号的电化学传感器中的感测膜以及包含该感测膜的测量生物信号的电化学传感器。优选地，该测量生物信号的电化学传感器是用于连续测量血糖的电化学传感器。根据本发明一个实例的测量生物信号的电化学传感器的感测膜和传感器可以包含酶、电子传递介质和碳纳米管，并且可以进一步包含电极和聚阴离子聚合物。此外，可以包含用于机械地和化学地强化和稳定化这些组分的涂层。
有益效果
通过显著增加吸附力、稳定性和电子传递速率从而使得电子容易传递，根据本发明的包含碳纳米管的测量生物信号的电化学传感器具有高反应速率和准确度。因此，与常规的电化学生物信号传感器相比，其优势在于可以提供一种能够快速和精确地测量生物信号(例如血糖)的变化的传感器。
附图说明
图1是测量根据制备例1的包含碳纳米管(CNT)的电极和不包含碳纳米管的电极的循环电压电流的图示。
图2是确认使用根据制备例1的包含碳纳米管(CNT)的电极和不包含碳纳米管的电极对浓度为0.02-0.1nM的葡萄糖的响应的图示。
图3是确认使用包含根据制备例1的碳纳米管(CNT)的电极和不包含碳纳米管的电极对浓度为1-5mM的葡萄糖的响应的图示。
图4是确认使用根据制备例1的包含碳纳米管(CNT)的电极和不包含碳纳米管的电极对葡萄糖浓度从0.1mM变化至1mM时的响应时间的图示。
图5是确认使用根据制备例1的包含碳纳米管(CNT)的电极和不包含碳纳米管的电极在葡萄糖浓度为0mM时测量的基线电流的图示。
图6是通过在根据制备例1的包含碳纳米管的电极上涂覆全氟磺酸然后通过在0.5mM葡萄糖/PBS溶液中施加0.35V对Ag/AgCl驱动来确认14天的电极性能变化的图示。
图7是确认使用根据制备例2的包含碳纳米管(CNT)的电极和不包含碳纳米管的电极对浓度为1-5mM葡萄糖的响应的图示。
图8是确认具有根据制备例2的包含碳纳米管(CNT)的电极和不包含碳纳米管的电极的传感器的初始稳定效果的图示。
图9是确认具有根据制备例2的包含碳纳米管(CNT)的电极和不包含碳纳米管的电极的传感器的响应电流变化的图示。
图10是确认具有根据制备例2的包含碳纳米管(CNT)的电极和不包含碳纳米管的电极的传感器的针对每个扫描速率的电极的循环电压电流的图示。
图11a和图11b是示出电极对于具有包含根据制备例2的碳纳米管(CNT)的电极的传感器的每个扫描速率(图11a)和每个扫描速率1/2(图11b)的循环电压电流的峰值曲线的图示。
图12是示出具有不含有碳纳米管的电极的传感器的每个扫描速率(图12a)和每个扫描速率1/2(图12b)的电极的循环电压电流的峰值曲线的图示。
具体实施方式
在下文中，将更详细地描述本发明。
在本文中，术语“测量生物信号”意指定量分析生物样品中的特定物质，例如，生物样品或活体中的物质如血液中的血糖、胆固醇、蛋白质、激素等。优选地，测量生物信号可以是测量血糖。因此，本发明的测量生物信号的电化学生物传感器的一个实例可以是用于测量血糖的电化学生物传感器，优选地，可以示例为用于连续测量血糖的电化学生物传感器。根据本发明的感测膜是指在该测量生物信号的电化学生物传感器中感测生物信号的膜。
根据本发明的用于测量生物信号的电化学生物传感器的感测膜的特征在于包含上述碳纳米管。术语“碳纳米管”是由大量存在于地球上的碳组成的碳同素异形体，并且是一种其中一个碳与另一个碳原子以六边形蜂窝图案结合以形成管的物质，并且是指一种在非常小的区域中的材料，其中管的直径极小。已知碳纳米管在现有材料中是一种几乎不具有缺陷的完美的新材料，其具有优异的机械性能、电选择性、优异的场发射性能、高效储氢介质性能等，并且通过先进的合成技术制备，并且其可以通过放电、热解、激光沉积、等离子体化学气相沉积、热化学气相沉积、电解、火焰合成等作为合成方法来制备。根据本发明的碳纳米管可以具有单壁、双壁或多壁形式，并且在一些情况下，其可以具有绳索形式，但优选地，其可以是单壁碳纳米管、多壁碳纳米管或单壁碳纳米管和多壁碳纳米管的共混物。
基于传感器的总重量，碳纳米管的含量可以为1wt.％至20wt.％。
因此，当包含碳纳米管时，吸收率、稳定性和电子传递速率显著增加。作为一个实施方式，与不具有碳纳米管的生物传感器相比，本发明的用于连续测量血糖的电化学生物传感器可以表现出增加例如约10倍，优选1.5倍至20倍的电子传递速率。作为一个具体实例，结果是本发明的发明人已经确认了利用用于连续测量血糖的电化学生物传感器作为具有或不具有碳纳米管的测量生物信号的电化学生物传感器的循环电压电流对葡萄糖的响应性、响应时间、基线电流和14天的电极性能变化，他们能够确认，根据本发明的具有包含碳纳米管的感测膜和电极的用于连续测量血糖的电化学生物传感器能够在几秒内达到最大电流并且显示出2倍更高的响应率，并且还能够线性增加电流而不降低响应，甚至是在高浓度葡萄糖区域中由于饱和引起的响应，并且与不含有碳纳米管的传感器相比，能够长时间确保电极性能。
此外，根据本发明的感测膜可以进一步包含氧化还原酶、电子传递介质和与碳纳米管的交联材料。作为一个具体方面，碳纳米管、氧化还原酶、电子传递介质和交联材料可以通过一起形成共混物而包含在根据本发明的具有电极和聚阴离子聚合物的测量生物信号的电化学传感器中。
根据本发明的测量生物信号的感测膜和传感器中所包含的氧化还原酶是催化生物体的氧化还原反应的酶的通用术语，并且在本文中，其是指通过与待测量的目标物质，例如，在生物传感器的情况下，待测量的目标物质(例如，葡萄糖)发生反应而被还原的酶。具体地，在本文中，氧化还原酶起到氧化葡萄糖的作用，并且其具有其中电子传递介质递送通过如此氧化葡萄糖而获得的电子的结构。然后，通过测量信号如电流变化来量化目标物质。此外，碳纳米管提供高导电性并且增加电子传递的速率和效率，从而构成具有增强性能的传感器。
本文中使用的氧化还原酶可以是选自由脱氢酶、氧化酶和酯酶组成的组中的一种或多种，并且根据氧化还原或检测目标物质，可以选择和使用属于上述酶组的酶中的利用目标物质作为底物的酶。
更具体地，氧化还原酶可以是选自由葡萄糖脱氢酶(GDH)、谷氨酸脱氢酶、葡萄糖氧化酶、胆固醇氧化酶、胆固醇酯酶、乳酸氧化酶、抗坏血酸氧化酶、醇氧化酶、醇脱氢酶、胆红素氧化酶等组成的组中的一种或多种类型。
另一方面，氧化还原酶可以包含起到存储获自待测量的目标物质(例如，目标物质)的氧化还原酶的氢的作用的辅因子，例如，其可以是选自由黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)、吡咯喹啉醌(PQQ)等组成的组中的一种或多种类型。
例如，当测量血糖浓度时，可以使用葡萄糖脱氢酶(GDH)作为氧化还原酶，并且葡萄糖脱氢酶可以是包含FAD作为辅因子的黄素腺嘌呤二核苷酸-葡萄糖脱氢酶(FAD-GDH)和/或包含FAD-GDH作为辅因子的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸-葡萄糖脱氢酶。
在一个具体实例中，可以使用的氧化还原酶可以是选自由FAD-GDH(例如，EC1.1.99.10等)、NAD-GDH(例如，EC 1.1.1.47等)、PQQ-GDH(例如，EC1.1.5.2等)、谷氨酸脱氢酶(例如，EC1.4.1.2等)、葡萄糖氧化酶(例如，EC1.1.3.4等)、胆固醇氧化酶(例如，EC1.1.3.6等)、胆固醇酯酶(例如，EC 3.1.1.13等)、乳酸酯酶(例如，EC 1.1.3.2等)、抗坏血酸氧化酶(例如，EC 1.10.3.3等)、醇氧化酶(例如，EC 1.1.3.13等)、醇脱氢酶(例如，EC1.1.1.1等)、胆红素氧化酶(例如，EC 1.3.3.5等)等组成的组中的一种或多种类型。
更优选地，氧化还原酶是葡萄糖脱氢酶，其可以在37℃缓冲溶液中维持70％或更高的活性持续1周。
此外，氧化还原介质起到递送通过氧化还原酶的还原(葡萄糖氧化)获得的电子的作用，并且其可以包含过渡金属络合物，在过渡金属络合物中一个或多个配体与过渡金属和例如选自由聚(乙烯基吡啶)(PVP)或聚(乙烯基咪唑)(PVI)和聚烯丙基缩水甘油醚(PAGE)组成的组的一种或多种类型的聚合物主链进行配位，以及选择性地，包含连接该聚合物主链和过渡金属络合物的连接结构。
优选地，过渡金属可以是选自由Os、Rh、Ru、Ir、Fe和Co组成的组中的一种过渡金属，并且更优选地，其为Os。此外，配体通常为单齿、二齿、三齿或四齿，并且可非限制地使用能够与已知过渡金属配位的任何配体，但可以优选含氮杂环化合物如吡啶和/或咪唑衍生物。此外，多齿配体可以包含多个吡啶和/或咪唑环(例如，联吡啶、联咪唑等)。
此外，本文中可用的交联材料可以是二醛化合物、二环氧化物化合物等，但不限于此。
另一方面，根据本发明的感测膜可以进一步包含选自由表面活性剂、水性聚合物、叔铵盐、脂肪酸、增稠剂等组成的组中的一种或多种添加剂，作为用于溶解试剂的分散剂、用于制备试剂的粘合剂、用于长期储存的稳定剂等。
当等分该组合物时，表面活性剂可以起到将组合物均匀等分在电极上以均匀厚度等分的作用。可以使用选自由Triton X-100、十二烷基硫酸钠、全氟辛烷磺酸盐、硬脂酸钠等组成的组中的一种或多种作为表面活性剂。在本文中，为了适当地起到等分形成具有均匀厚度的感测膜的共混物的作用，基于100重量份的氧化还原酶，表面活性剂的含量可以为3至100重量份，例如，30至70重量份。例如，当使用活性为700U/mg的氧化还原酶时，基于100重量份的氧化还原酶，表面活性剂的含量可以为30至70重量份，并且当氧化还原酶的活性高于该值时，可以将表面活性剂的含量调节为低于该含量。
水性聚合物的重均分子量可以为约2,500至3,000,000，例如，约5,000至1,000,000，以有效地发挥帮助稳定和分散载体和酶的作用。
增稠剂起到使试剂牢固地附接至电极的作用。可以使用选自由nitrosol、二乙基氨基乙基-葡聚糖盐酸盐(DEAE-葡聚糖盐酸盐)等组成的组中的一种或多种作为增稠剂。在本文中，为了使氧化还原聚合物牢固地附接至电极，基于100重量份的氧化还原酶，增稠剂的含量可以为10至90重量份，例如，30至90重量份。例如，当使用活性为700U/mg的氧化还原酶时，基于100重量份的氧化还原酶，增稠剂的含量可以为30至90重量份，并且当氧化还原酶的活性高于该值时，可以调节增稠剂的含量低于此含量。
在其他方面，本发明提供了包括包含碳纳米管的感测膜的测量生物信号的电化学生物传感器。优选地，该测量生物信号的电化学生物传感器是用于连续测量血糖的电化学生物传感器。
具体地，根据本发明的用于连续测量血糖的电化学生物传感器可以进一步包含电极和聚阴离子聚合物。
此外，可以使用碳、金属、铂、或其中电极相对于施加的电压未被离子化的金属电极作为工作电极。
此外，在具有2个电极的电化学生物传感器的情况下，可以使用金、铂、银或银/氯化银电极作为对电极，并且在甚至包括参比电极的3个电极的电化学生物传感器的情况下，可以使用金、铂、银或银/氯化银电极作为参比电极。
在本文中，包含聚阴离子聚合物是起到防止具有阴离子性质的干扰物质的作用，例如，其意指具有多个磺酰基或羧酸酯基的多阴离子聚合物，例如全氟磺酸或PSS(聚苯乙烯磺酸酯)和聚丙烯酸酯。
此外，除了该电极和聚阴离子聚合物之外，本发明还可包括例如绝缘体、基板、扩散层、保护层等。在电极的情况下，可以包含2种类型的电极如工作电极和对电极，以及3种类型的电极如工作电极、对电极和参比电极。在一个实施方式中，根据本发明的生物传感器可以是通过如下生产的电化学生物传感器：将包含上述碳纳米管、电子传递介质、氧化还原酶和交联材料的共混物施加在装配有至少两个、优选两个或三个电极的基板上，并且然后干燥。例如，在电化学生物传感器中，电化学生物传感器中的工作电极和对电极被装配在基板的彼此相对的侧上，并且根据本发明包括的感测膜被层压在工作电极上，并且绝缘体、扩散层和保护层被依次层压在装配有工作电极和对电极的基板的两侧上。
作为一个具体方面，基板可以由选自由PET(聚对苯二甲酸乙二醇酯)、PC(聚碳酸酯)和PI(聚酰亚胺)组成的组中的一种或多种制成。
可以使用选自由全氟磺酸、乙酸纤维素和硅橡胶、聚氨酯和聚氨酯类共聚物组成的组中的一种或多种作为扩散层，并且可以使用选自由硅橡胶、聚氨酯和聚氨酯类共聚物组成的组中的一种或多种作为保护层，但不限于此。
根据本发明的该电化学生物传感器具有通过显著增加吸收率、稳定性和电子传递速率而减少了响应时间并且增强了响应的线性度的特性。
发明的模式
在下文中，将通过以下实施例更详细地描述本发明。然而，以下实施例仅说明本发明，但本发明的内容不限于以下实施例。
实施例
制备例1：制备根据本发明的包含碳纳米管的用于连续测量血糖的电化学传感器
为了制备根据本发明的包含碳纳米管的电化学传感器，通过如下方法制备传感器。首先，分别使用水性溶剂或有机溶剂溶解电子传递介质(PVI-Os(bpy)2Cl)、氧化还原酶(葡萄糖脱氢酶)和交联材料(聚乙二醇二缩水甘油醚)，并使用搅拌和超声分散方法制备各溶液，然后将制备的各溶液混合以制备混合溶液。另一方面，独立于包含电子传递介质(PVI-Os(bpy)2Cl)、氧化还原酶(葡萄糖脱氢酶)和交联材料(聚乙二醇二缩水甘油醚)的溶液，制备碳纳米管分散体。利用水作为溶剂，用购自sigma-aldrich的Triton-X作为非离子表面活性剂将碳纳米管(CNT)分散在溶剂中来制备碳纳米管分散体。对于碳纳米管的分散，使用超声分散方法。再将通过该方法制备的碳纳米管分散体与电子传递介质(PVI-Os(bpy)2Cl)、氧化还原酶(葡萄糖脱氢酶)和交联材料(聚乙二醇二缩水甘油醚)的混合溶液混合，并搅拌以用于分散。最后，通过这种方法制得包电含子传递介质(PVI-Os(bpy)2Cl)、氧化还原酶(葡萄糖脱氢酶)、交联材料(聚乙二醇二缩水甘油醚)和碳纳米管的混合溶液。
此外，为了生产用于连续测量血糖的电化学传感器，利用滴涂法将通过上述方法制备的溶液涂覆在碳糊印刷电极上，然后在室温下通过交联反应将其固化24小时。在固化之后，使用蒸馏水洗涤所制备的传感器。
比较例1：制备不含碳纳米管的用于连续测量血糖的电化学传感器
为了制备不含碳纳米管的电化学传感器，通过以下方法制备传感器。
分别使用水性溶剂或有机溶剂溶解电子传递介质、氧化还原酶和交联材料，并利用搅拌和超声分散方法制备各溶液，混合制备的各溶液，最后，制备包含电子传递介质、氧化还原酶和交联材料的混合溶液。此外，为了生产用于连续测量血糖的电化学传感器，利用滴涂法将通过上述方法制备的溶液涂覆在碳糊印刷电极上，然后通过在室温下交联反应24小时使其固化。在固化之后，用蒸馏水洗涤所制备的传感器。
实施例1：比较包含碳纳米管或不包含碳纳米管的用于连续测量血糖的电化学传
感器的循环电压电流
作为一种用于比较包含碳纳米管的电极与不含有碳纳米管的电极的电子传递性能的方法，使用循环伏安法。使用Ag/AgCl电极作为用于循环伏安法的参比电极。使用铂丝作为对电极。使用包含磷酸盐缓冲液的生理盐水溶液作为进行循环伏安法时使用的电解液。当进行循环伏安法时，使用10mV/s作为转换所施加的电压的扫描速率。首先从高电压至低电压扫描施加电压的顺序。图1中示出了该实验结果。如在图1中能够确认的，可以发现包含碳纳米管的电极比不包含碳纳米管的电极显示出更高的氧化还原峰。
实施例2：比较包含碳纳米管或不包含碳纳米管的用于连续测量血糖的电化学传
感器对低浓度葡萄糖的响应性
为了比较包含碳纳米管的电极与不包含碳纳米管的电极在低葡萄糖浓度范围内的响应性，使用在制备例1中制备的包含碳纳米管的电极和不包含碳纳米管的电极，在低浓度葡萄糖溶液中进行计时电流法以比较响应性。使用Ag/AgCl电极作为计时电流法的参比电极。使用铂丝作为对电极。在正(+)方向上施加大于通过循环伏安法测量的曲线图中测量的氧化电压的电压作为进行计时电流法时所施加的电压。使用包含磷酸盐缓冲液的生理盐水溶液作为电解液。观察到在低浓度葡萄糖范围内的响应性的葡萄糖浓度为0.02mM、0.04mM、0.06mM、0.08mM和0.1mM，并且实验进行12分钟。图2中示出了结果。如在图2中能够确认的，可以确认根据本发明的包含碳纳米管的电极显示出的响应性比不包含碳纳米管的电极高约2倍。
实施例3：比较包含碳纳米管或不包含碳纳米管的用于连续测量血糖的电化学传
感器的高浓度葡萄糖的响应性
为了比较根据存在或不存在包含碳纳米管或不包含碳纳米管的用于连续测量血糖的电化学传感器在高浓度葡萄糖中的响应性，通过与实施例2相同的方法，利用1mM、2mM、3mM、4mM和5mM的葡萄糖浓度对其进行测试，并在图3中示出了结果。如在图3中能够确认的，可以发现包含碳纳米管的电极比不包含碳纳米管的电极表现出高约2.5倍的响应性。此外，能够发现，不包含碳纳米管的电极在高浓度区域中是饱和的，并且因此响应性降低，但是在包含碳纳米管的电极中，电流与葡萄糖浓度成比例地线性增加。
实施例4：比较包含碳纳米管或不包含碳纳米管的用于连续测量血糖的电化学传
感器的最大电流到达时间
作为用于将包括碳纳米管的电极的最大电流到达时间与不包含碳纳米管的电极的最大电流到达时间进行比较的一种方法，使用了计时电流法。然后，参比电极、对电极、施加的电压和电解液与实施例2和3相同。当测量达到最大电流的时间时，添加浓度为1M的葡萄糖溶液，最后，将葡萄糖浓度从0.1mM浓度改变为1mM，并且确认当浓度改变时电流达到最大的时间。然后，考虑当在增加电流的±10％的范围内出现噪声时达到最大电流，并在图4中示出结果。如在图4中能够发现，可以发现在电极不包含碳纳米管的情况下，即使当葡萄糖浓度发生改变时，电流逐渐增加并且花费30秒至1分钟才稳定地达到最大电流，但是在电极包含碳纳米管的情况下，在几秒内就达到最大电流。
实施例5：比较包含碳纳米管或不包含碳纳米管的用于连续测量血糖的电化学传
感器的基线电流
为了确认在包含碳纳米管或不包含碳纳米管的电极的情况下在0mM葡萄糖的浓度中测量的基线电流，使用计时电流法。然后，参比电极、对电极、施加的电压和电解液与实施例2和3相同。当测量基线电流时，在葡萄糖未添加至电解液的状态下进行计时电流法。此外，在施加电压并保持足够长的时间使得电流保持在稳定范围之后，所保持的电流的幅度被称为基线电流。然后，该范围在电流幅度的±10％内，并在图5中示出了结果。如在图5中能够确认的，可以确认在电极不包含碳纳米管的情况下，即使在根本不存在葡萄糖的条件下，也有0.1μA或更高的高基线电流通过，但可以确认，通过完全氧化电极中的电子传递介质，包含碳纳米管的电极显示出0.05μA或更低的低基线电流。
实施例6：通过包含碳纳米管的用于连续测量血糖的电化学传感器的时间确认响
应性的稳定性
利用计时电流法通过包含碳纳米管的电极的时间作为确认响应性的稳定性的方法。然后，参比电极、对电极、施加的电压和电解液与实施例2和3相同。该测量由以下步骤组成：在特定条件下存储传感器持续一定时间，并且通过计时电流法测量存储持续一定时间的传感器的响应性，并且交替地配置持续一定时间的存储和执行计时电流法。因此，在本测试中，将全氟磺酸涂覆在包含碳纳米管的电极上，然后在0.5mM葡萄糖/PBS溶液中驱动0.35V对Ag/AgCl持续14天以确认电极性能变化。通过用在浓度为1mM或更低的葡萄糖溶液中由计时电流法测量的电流除以葡萄糖浓度的值来确认响应性。在将传感器存储一定时间的条件下，将浓度为1M的葡萄糖加入到电解液中，从而最终成为5mM浓度的葡萄糖溶液。图6中示出了结果示。如图6所示，可以发现根据本发明的包含碳纳米管的电极显示出取决于空气温度的灵敏度误差或测量误差，但通常保持稳定的灵敏度。
制备例2：制备根据本发明的包含碳纳米管的用于连续测量血糖的电化学传感器
为了制备根据本发明的包含碳纳米管的电化学传感器，通过如下方法制备传感器。首先，将作为电子传递介质的PVI-Os(bpy)2Cl、氧化还原酶(GDH)和作为交联材料的PEGDGE分别溶解在蒸馏水中，并且利用搅拌和超声分散方法制备各溶液，然后将制备的各溶液最终混合以制备包含电子传递介质、氧化还原酶和交联材料的混合溶液。
另一方面，独立于包含电子传递介质、氧化还原酶和交联材料的溶液，制备碳纳米管分散体。使用水作为溶剂，用购自sigma-aldrich的Triton-X作为非离子表面活性剂将碳纳米管(CNT)分散在溶剂中来制备碳纳米管分散体。利用超声分散方法来分散碳纳米管。再将通过所述方法制备的碳纳米管分散体与电子传递介质、氧化还原酶和交联材料的混合溶液另外混合并搅拌分散。最后，通过这种方法制得包含电子传递介质、氧化还原酶、交联材料和碳纳米管的混合溶液。
此外，为了生产用于连续测量血糖的电化学传感器，使用滴涂法将通过上述方法制备的溶液涂覆在碳糊印刷电极上。使用丝网印刷的碳电极作为电极。然后，在室温下，在保持在25℃和50％相对湿度的烘箱中通过交联反应固化24小时。在固化之后，使用蒸馏水洗涤所制备的传感器。
实施例7：比较包含碳纳米管-2或不包含碳纳米管-2的用于连续测量血糖的电化
学传感器对高浓度葡萄糖的响应性
使用包含在制备例2中制备的碳纳米管的电极和不包含该碳纳米管的电极，通过在高浓度的葡萄糖溶液中进行计时电流法比较响应性。使用Ag/AgCl电极作为计时电流法的参比电极。使用铂丝作为对电极。在正(+)方向上施加大于通过循环伏安法测量的曲线图中测量的氧化电压的电压(0.4V vs)作为进行计时电流法时所施加的电压。使用包含磷酸盐缓冲液的生理盐水溶液作为电解液。观察到在低浓度葡萄糖范围内的响应性的葡萄糖浓度为1mM、2mM、3mM、4mM和5mM，并且实验进行12分钟。在图7中示出了结果。如在图7中能够确认的，可以确认根据本发明的包含碳纳米管的电极表现出高响应性，而不包含碳纳米管的电极几乎不表现出响应性。
实施例8：比较包含碳纳米管或不包含碳纳米管的初始稳定效应
为了比较在制备例2中制备的包含碳纳米管的电极和不包含碳纳米管的电极的初始稳定效应，通过如下方法进行测试。
使用包含碳纳米管的电极或不包含碳纳米管的电极作为工作电极，使用Ag/AgCl电极作为参比电极，并且使用铂丝作为对电极。在正(+)方向上施加大于通过循环伏安法测量的曲线图中测量的氧化电压的电压(0.4V vs)作为进行计时电流法时所施加的电压。使用包含磷酸盐缓冲液的生理盐水溶液作为电解液。观察到稳定趋势的生理盐水溶液的葡萄糖浓度为0mM，并且进行实验5分钟。在图8中示出了结果。如在图8中能够确认的，可以确认根据本发明的包含碳纳米管的电极从第一电压施加时就稳定了电流，而不包含碳纳米管的电极则直到电压施加之后约3分钟才稳定电流。
实施例9：根据包含碳纳米管或不包含碳纳米管的连续测量血糖的电化学传感器
的葡萄糖浓度比较响应电流变化
为了比较在制备例2中制备的包含碳纳米管的电极和不包含碳纳米管的电极的响应电流变化，通过以下方法进行测试。使用包含碳纳米管的电极或不包含碳纳米管的电极作为工作电极，使用Ag/AgCl电极作为参比电极，并且使用铂丝作为对电极。在正(+)方向上施加比在通过循环伏安法测量的曲线图中测量的氧化电压大的电压(0.4V对Ag/AgCl)作为进行计时电流法时所施加的电压。使用包含磷酸盐缓冲液的生理盐水溶液作为电解液。为了比较生理盐水溶液的葡萄糖浓度时的电流变化，将葡萄糖浓度从0.1mM改变为1mM，并且通过施加0.4V对Ag/AgCl总共2分钟(在0.1mM下1分钟，在1mM下1分钟)进行实验。在图9中示出了结果。如图9中能够确认的，可以确认没有CNT的电极花费超过几分钟来达到最大电流，但是包含CNT的电极响应于包含CNT的电极具有快的变化速率，因为其在几秒内就达到最大电流。
实施例10：通过包含碳纳米管或不包含碳纳米管的用于连续测量血糖的电化学传
感器的扫描速率比较循环电压电流
使用循环伏安法作为用于比较包含碳纳米管的电极与不包含碳纳米管的电极的电子传输性能的方法。使用Ag/AgCl电极作为用于循环伏安法的参比电极。使用铂丝作为对电极。当进行循环伏安法时，使用包含磷酸盐缓冲液的生理盐水溶液作为电解液。当执行循环伏安法时，使用1mV/s、2mV/s、5mV/s和10mV/s作为转换所施加的电压的扫描速率。首先从高电压至低电压扫描施加电压的顺序。在图10、图11和图12中示出了该实验结果。图10是示出了电流值根据电压变化而变化的图示，并且如在图10中能够确认的，可以发现在所有扫描速率下，包含碳纳米管的电极表现出高于不包含碳纳米管的电极的氧化还原峰。图11a、图11b和图12a、图12b是通过峰值曲线图示出包含碳纳米管的情况(图11a和图11b)和不包含碳纳米管的情况(图12)的实验结果的图示，可以发现，不包含CNT的电极遵循扩散机制，因为CV峰值的电流幅度与扫描速率的1/2次方成比例，但是在电极包含CNT的情况下，CV峰值的电流幅度增加至比扫描速率的1/2次方的增加更大的程度，并且在10mV/s或更低的扫描速率下，其与扫描速率的1次方成比例，因此，与不包含CNT的电极相比，在包含CNT的电极中的表面响应增加。
Claims (14)
1.一种用于测量生物信号的电化学生物传感器的感测膜，包含碳纳米管。
2.根据权利要求1所述的感测膜，其中，所述用于测量生物信号的电化学生物传感器是用于连续测量血糖的电化学生物传感器。
3.根据权利要求1所述的感测膜，其中，基于所述感测膜的总重量，所述碳纳米管的含量为1wt.％至20wt.％。
4.根据权利要求1所述的感测膜，进一步包含电子传递介质、交联材料和氧化还原酶。
5.根据权利要求4所述的感测膜，其中，所述电子传递介质包含金属络合物和聚合物主链，所述金属络合物包含选自由Os、Rh、Ru、Ir、Fe和Co组成的组中的一种过渡金属和单齿或多齿配体。
6.根据权利要求5所述的感测膜，进一步包含连接所述聚合物主链和过渡金属络合物的连接结构。
7.根据权利要求5所述的感测膜，其中，所述聚合物主链是选自由聚(乙烯基吡啶)(PVP)、聚(乙烯基咪唑)(PVI)和聚烯丙基缩水甘油醚(PAGE)组成的组中的一种或多种。
8.根据权利要求5所述的感测膜，其中，所述配体是选自由吡啶和咪唑组成的组中的一种或多种的杂环化合物。
9.根据权利要求4所述的用于连续测量血糖的电化学生物传感器的感测膜，其中，所述氧化还原酶包含：
选自由脱氢酶、氧化酶和酯酶组成的组中的一种或多种氧化还原酶；或
选自由脱氢酶、氧化酶和酯酶组成的组中的一种或多种氧化还原酶和选自由黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和吡咯喹啉醌(PQQ)组成的组中的一种或多种辅因子。
10.根据权利要求1所述的用于连续测量血糖的电化学生物传感器的感测膜，其中，所述碳纳米管是单壁碳纳米管、多壁碳纳米管或者单壁碳纳米管和多壁碳纳米管的共混物。
11.一种电化学生物传感器，包括根据权利要求1至权利要求10中任一项所述的用于测量生物信号的电化学生物传感器的感测膜、电极、交联材料和聚阴离子聚合物。
12.根据权利要求11所述的电化学生物传感器，其中，所述传感器用于连续测量血糖。
13.根据权利要求11所述的电化学生物传感器，进一步包括扩散层、保护层、绝缘体和基板。
14.根据权利要求11所述的电化学生物传感器，其中，所述电极是由工作电极和对电极组成的2个电极，或者是由工作电极、对电极和参比电极组成的3个电极。
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| HU, CHENGGUO, ET AL: "Carbon nanotube-based electrochemical sensors:principles and applications in biomedical systems", JOURNAL OF SENSORS, pages 1 - 40 * |
| LEE, HYUNJAE, ET AL: "Enzyme-based glucose sensors:from invasive to wearable device", ADVANCED HEALTHCARE MATERIAL, vol. 7, no. 8, pages 1701150 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114740069A (zh) * | 2022-04-15 | 2022-07-12 | 深圳可孚生物科技有限公司 | 一种基于cnt网络层的微针葡萄糖传感器的制备方法 |
| CN114778645A (zh) * | 2022-05-24 | 2022-07-22 | 四川大学 | 一种双金属中心导电纳米材料葡萄糖传感及其制备方法和应用 |
| CN116042665A (zh) * | 2023-03-10 | 2023-05-02 | 河南大学 | 葡萄糖脱氢酶突变体及其制备方法和应用 |
| CN116087286A (zh) * | 2023-03-10 | 2023-05-09 | 上海微创生命科技有限公司 | 生物传感器及其制备方法和应用 |
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