CN114249643A - 阿特比灵c以及其中间体化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是关于一种阿特比灵C(Artepillin C，ARC)的合成方法以及一种可供制备阿特比灵C(Artepillin C)的中间体化合物的合成方法，其中阿特比灵C的结构式如下式(IV)所示，以及所述中间体化合物如下式(II)所示。所述合成方法包含以下步骤：第一反应步骤：在碱起始剂的存在下，将如式I所示的化合物A与3,3‑二甲基丙烯溴混合进行反应，经过第一反应时间后终止反应，生成如式II所示的阿特比灵C中间体；第二反应步骤：将所述阿特比灵C中间体溶于醇类水溶液中，再与碱金属盐类混合进行反应，经过第二反应时间后生成阿特比灵C(Artepillin C)。
Description
技术领域
本发明涉及药物的制备方法，特别是关于阿特比灵C(Artepillin C)的合成方法、以及其中间体的合成方法。
背景技术
蜂胶具有抗氧化、抗癌等多种功效，目前已有许多研究与论文发现或证实，蜂胶可有效缩小肿瘤、杀死癌细胞、抑制恶性肿瘤增大和转移、减轻化疗不良反应、提高抗癌免疫力，及改善纤维化等效果，这是因为蜂胶中含有类黄酮、阿特比灵C(Artepillin C)、酵素及有机酸等成分，具有抑制及杀灭不良癌细胞作用的功能。
阿特比灵C(Artepillin C)为巴西蜂胶特有的活性成分。近年来，在蜂胶的研究中说明了阿特比灵C在癌细胞及神经修复的作用，其不仅具有抑制癌细胞增生、爬行及促进癌细胞凋亡的作用，也具有抗氧化及帮助神经突触生长的作用，因阿特比灵C对于癌症医学及神经再生领域被认为是未来发展成药的候选成分。
从巴西蜂胶中萃取阿特比灵C的方法已发展多年，例如欧洲专利EP0976399B1，是将浸泡粉碎蜂胶块的乙醇，甘油和/或水的步骤中得到可用的蜂胶萃取物，再用阴离子交换树脂处理萃取物中的类黄酮类与阿特比灵C成分；然而，此方法的有机溶剂处理去除蜂胶中蜡质成分的过程，会造成阿特比灵C与类黄酮成分的严重损失。另外，中国申请专利CN1108057A则是将蜂胶置于甘油中浸泡、加热、搅拌并进行热过滤，制备出一种水溶性蜂胶，但所述方法并无法去除蜂胶中蜡质成分，且助溶剂会大大地降低蜂胶中的阿特比灵C与类黄酮成分的纯度，无法有效发挥蜂胶的机能功效，可知习知但利用萃取获得阿特比灵C的方法皆存在纯度无法提升的问题。再者，随着巴西蜂胶的出口量逐年下降，利用萃取从巴西蜂胶中获得Artepillin C的作法的难度也随之提升。
因此，业界开始透过全合成的方式制备蜂胶中活性成分阿特比灵C，藉以克服纯度不足以及蜂胶原料逐年下降的问题，也更易于品质管控。然而，现行合成阿特比灵C制程具有起始剂价格高昂、反应溶剂毒性高、步骤繁琐、以及反应耗时且最终产率低等问题，仅适用于毫克层级的量，难以大量生产并应用于商业销售。
因此，各界莫不亟待能够开发出一种新的合成方法，能够克服上述问题，并且能够有利于大量生产。
发明内容
因而，有鉴于此，本发明人乃对于上述习用技术的问题点潜心检讨各种可能的解决方案，经由大量的分析试验研究后，进而发现一种新颖的阿特比灵C(Artepillin C)的合成方法，可以有效地解决案有技术存在的问题和缺点，不但简化了合成步骤，更能够大量生产应用于商业销售之中。
意即，本发明的目的在于提供一种阿特比灵C(Artepillin C，ARC)的合成方法，其系包含以下步骤：第一反应步骤：在碱起始剂的存在下，将如式I所示的化合物A与3,3-二甲基丙烯溴混合进行反应，经过第一反应时间后终止反应，生成第一反应产物，所述第一反应产物包含有如式II所示的阿特比灵C中间体；
在式I及式II中，R为C1-6烷基；
第二反应步骤：将所述阿特比灵C中间体溶于醇类水溶液中，再与碱金属盐类混合进行反应，经过第二反应时间后生成第二反应产物，所述第二反应产物包含有如式IV所示的阿特比灵C；
在所述第一反应步骤中，所述化合物A与3,3-二甲基丙烯溴的反应是在甲苯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、或二甲基亚砜中进行，并且所述第一反应时间为在72小时至120小时之间；以及在所述第二反应步骤中，所述第二反应时间为在8至20小时之间。
根据本发明的一具体实施例，所述碱起始剂为氢化钠。
根据本发明的一具体实施例，所述第一反应步骤是在冰浴环境中进行。
根据本发明的一具体实施例，在所述第一反应步骤之后进一步包含有一第一纯化步骤：在酸性环境中，以乙酸乙酯萃取所述第一反应产物而获得第一粗萃物，然后以正相管柱层析法纯化所述第一粗萃物，获得纯化后的阿特比灵C中间体。
根据本发明的一具体实施例，在所述第二反应步骤之后进一步包含有一第二纯化步骤：在酸性环境中，以乙酸乙酯萃取所述第二反应产物而获得第二粗萃物，然后以正相管柱层析法纯化所述第二粗萃物，获得纯化后的阿特比灵C。
根据本发明的一具体实施例，前述的酸性环境为pH值在1至5之间。
另外，本发明的另一目的是在于提供一种阿特比灵C中间体的合成方法，所述阿特比灵C中间体为可供制备阿特比灵C的化合物，所述合成方法如下：在碱起始剂的存在下，将如式I所示的化合物A与3,3-二甲基丙烯溴混合进行反应，经过第一反应时间后终止反应，生成第一反应产物，所述第一反应产物包含有如式II所示的阿特比灵C中间体；
在式I及式II中，R为C1-6烷基。
附图说明
图1为显示本发明的合成方法的步骤流程图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术特征及优点，能更为相关技术领域人员所了解，并得以实施本发明，在此配合所附的图式、具体阐明本发明的技术特征与实施方式，并列举较佳实施例进步说明。以下文中所对照的图式，为表达与本发明特征有关的示意，并未亦不需要依据实际情形完整绘制。
本文所用单数形式「一」、「一个」及「所述」亦包含复数形式，除非上下文清楚地指示其他情况。再者应了解，当用于此说明书时，术语「包括」及/或「包含」指定存在所述特征、元件及/或单元，但是不排除存在或附加一或多个其他特征、元件及/或单元，合先叙明。又，在以下配合参考图式的各实施例的详细说明中，将可清楚呈现，以下实施例所提到的方向用语，例如：「上」、「下」、「左」、「右」、「前」、「后」等，仅是参考附加图示的方向。因此，使用的方向用语是用来说明，而并非用来限制本发明。
虽然用以界定本发明较广范围的数值范围与参数皆是约略的数值，此处已尽可能精确地呈现具体实施例中的相关数值。然而，任何数值本质上不可避免地含有因个别测试方法所致的标准偏差。在此处，「约」通常系指实际数值在一特定数值或范围的正负10％、5％、1％或0.5％之内。或者是，「约」一词代表实际数值落在平均值的可接受标准误差之内，视本发明所属技术领域中具有通常知识者的考量而定。除了实验例之外，或除非另有明确的说明，当可理解此处所用的所有范围、数量、数值与百分比(例如用以描述材料用量、时间长短、温度、操作条件、数量比例及其他相似者)均经过「约」的修饰。因此，除非另有相反的说明，本说明书与附随申请专利范围所揭示的数值参数皆为约略的数值，且可视需求而更动。至少应将这些数值参数理解为所指出的有效位数与套用一般进位法所得到的数值。
为了使本揭示内容的叙述更加详尽与完备，下文针对本发明实施态样与具体实施例提出说明性的描述；但这并非实施或运用本发明具体实施例的唯一形式。实施方式中涵盖了多个具体实施例的特征以及用以建构与操作这些具体实施例的方法步骤与其顺序。然而，亦可利用其他具体实施例来达成相同或均等的功能与步骤顺序。
首先，配合图1及以下反应流程说明本发明的合成方法：
如图1所示，本发明的合成方法包含有以下步骤：
第一反应步骤S1：在碱起始剂的存在下，将如式I所示的化合物A与3,3-二甲基丙烯溴混合进行反应，经过第一反应时间后终止反应，生成第一反应产物，所述第一反应产物包含有如式II所示的阿特比灵C中间体以及如式III所示的化合物C。
第二反应步骤S2：将阿特比灵C中间体溶于醇类水溶液中，再与碱金属盐类混合进行反应，经过第二反应时间后生成第二反应产物，所述第二反应产物包含有如式IV所示的阿特比灵C(Artepillin C)。
根据本发明的技术思想，在式I及式II中，R为具有1到6个碳原子的支链或直链烷基(C1-6烷基)，举例来说，可以是选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正已基所构成的群组中的任一种；较佳可以是选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基所构成的群组中的任一种；更佳可以是选自甲基、乙基、正丙基所构成的群组中的任一种；最佳为甲基、乙基。另外，所述碱起始剂一般为氢化钠(NaH)。
在所述第一反应步骤中，所述化合物A相对于3,3-二甲基丙烯溴的摩尔数比为在1：0.5～1：2.5之间，较佳为在1：1～1：2.5之间；更佳为在1：1.5～1：2.5之间；最佳摩尔数比为1：2；以及所述化合物A相对于所述碱起始剂的摩尔数比为在1：0.5～1：2.5之间，较佳为在1：1～1：2.5之间；更佳为在1：1.5～1：2之间；最佳摩尔数比为1：2。另外，所述第一反应步骤是在有机溶剂中进行，所述有机溶剂可以是选自甲苯(Toluene)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、或二甲基亚砜(DMSO)中的任一种。再者，为了避免碱起始剂与空气发生反应，所述第一反应步骤较佳是在冰浴环境中进行。
承上，第一反应时间取决于反应物是否完全反应完毕，可利用薄层层析法(TLC)进行确认；在本发明的实施例中，所述第一反应时间一般为在72小时至120小时之间；较佳为在72小时至110小时之间；更佳为在72小时至100小时之间；最佳为在72小时至90小时之间，若反应时间过长会使得阿特比灵C中间体降解成化合物C，导致作为第二反应步骤的反应物的阿特比灵C中间体的产量降低。
根据本发明的创作思想，在所述第一反应步骤之后还可以进一步包含有一第一纯化步骤S11：在酸性环境中，将所述第一反应产物以乙酸乙酯进行萃取而获得第一粗萃物，再将所述第一粗萃物以正相管柱层析法进行纯化，获得纯化后的所述阿特比灵C中间体(artepillin C methyl ester(3-(4-hydroxy-3,5-bis(3-methyl-2-butenyl)phenyl)acrylic acid methyl ester。纯化后的阿特比灵C中间体的产物收率为在35％以上，更佳为在40％以上；另外阿特比灵C中间体的纯度为在95％以上，最佳为在98％以上。
再者，在所述第二反应步骤中，是将所述阿特比灵C中间体溶解于醇类水溶液后再与碱金属盐类水溶液混合进行反应获得阿特比灵C。在本发明的实施例中，是将经过第一纯化步骤纯化后的阿特比灵C中间体溶解于醇类水溶液，阿特比灵C中间体在所述醇类水溶液中的摩尔浓度为在0.5M～5.0M之间，较佳为在1.0M～4.0M之间；更佳为在2.0M～3.5M之间；最佳为在2.5M～3.0M之间；碱金属盐类水溶液的摩尔浓度为在5M～10.0M之间，较佳为在5.5M～9.0M之间；更佳为在6.0M～7.0M之间；最佳为在6.0M～6.5M之间；以及所述醇类水溶液相对于所述碱金属盐类水溶液体积比为在5:1之间；较佳为在2.44:1之间；更佳为在1.51:1之间；最佳为在1.12:1之间。
另外，根据本发明的创作思想，所述醇类水溶液是浓度为50vt％的甲醇水溶液，但并不以此为限。
与前述第一反应时间相同地，所述第二反应时间取决于反应物是否完全反应完毕，可利用薄层层析法(TLC)进行确认；在本发明的实施例中，所述第二反应时间一般为在8至20小时之间，较佳为在10至15小时之间，最佳为在12至15小时之间。
根据本发明的创作思想，所述第二反应步骤之后进一步包含有一第二纯化步骤S21：在酸性环境中，将所述第二反应混合物以乙酸乙酯进行萃取而获得第二粗萃物，然后将所述第二粗萃物以正相管柱层析法进行纯化，获得纯化后的阿特比灵C，并且纯化后的阿特比灵C的产物收率为在35％以上，较佳为在35～50％之间，更佳为在40～50％之间，另外阿特比灵C的纯度为在95％以上，最佳为在98％以上。
接着，以下以具体实施例来说明本发明。
《实施例1》(第一反应步骤)
首先，分别称取9.0g(51.0mmol)的4-羟基肉桂酸甲酯以及150ml的甲苯至三角烧瓶中，并以磁石搅拌器均匀搅拌使4-烃基肉桂酸甲酯完全溶解于甲苯中；接着将所述三角烧瓶放置于冰浴中，缓慢加入4.4g(110.0mmol)的氢化钠，同时持续搅拌至氢化钠完全溶解后加入16.0g(107.0mmol)的3,3-二甲基丙烯溴，然后对所述三角烧瓶抽真空除氧并通入氩气，在氩气及冰浴环境中进行反应。
反应经过72小时后，以TLC片(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝10：1)确认反应起始物已完全反应完毕，将50ml的水缓慢倒入反应液中终止反应。接着，加入稀盐酸，将反应液的pH值调整至1～5之间，再以250ml的乙酸乙酯进行萃取，取出有机层并将无水硫酸镁加入所述有机层中进行除水，再利用减压浓缩机去除乙酸乙酯，获得粗萃物。
将粗萃物利用正相管柱层析法纯化(固定相：硅胶；移动相：正己烷/乙酸乙酯，梯度为20：1至10：1)，得到阿特比灵C中间体(artepillin C methyl ester(3-(4-hydroxy-3,5-bis(3-methyl-2-butenyl)phenyl)acrylic acid methyl ester)，产物收率为45％)及副产物化合物C(产物收率为25％)，并以核磁共振光谱仪确认阿特比灵C中间体(artepillin C methyl ester)及化合物C的结构及纯度，阿特比灵C中间体的NMR光谱资料为：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝16.0Hz,1H),7.17(s,2H),6.28(d,J＝16.0Hz,1H),5.66(s,1H),5.31(t,J＝6.83Hz,2H),3.79(s,3H),3.34(d,J＝6.83Hz,4H),1.79(s,6H),1.77ppm(s,6H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ166.5,153.6,143.6,131.8,128.0,127.6,127.0,123.1,115.1,52.0,28.5,24.6,18.6ppm，纯度为98％；化合物C的NMR光谱资料为：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝16.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),6.30(d,J＝16.0Hz,1H),5.48(t,J＝6.6Hz,1H),4.54(d,J＝6.6Hz,2H),3.80(s,3H),1.80(s,3H),1.75ppm(s,3H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ167.8,160.7,144.6,138.7,127.7,127.0,119.2,115.2,115.0,64.9,51.5,25.8,18.2ppm，纯度为98％。
《实施例2》(第二反应步骤)
将6.0g(20mmol)的阿特比灵C中间体以及7.5ml的50vt％甲醇水溶液置于三角烧瓶中，并以磁石搅拌器均匀搅拌使阿特比灵C中间体完全溶解于甲醇水溶液中，接着加入7.5ml的6.0M的氢氧化钠水溶液，于室温环境中
持续搅拌进行反应。反应经过12小时后，以TLC片(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝5：1)确认反应起始物已完全反应完毕。
接着，使用减压浓缩机抽干反应液中的甲醇，并使用稀盐酸将反应液的pH值调整至1～5之间，再以100ml的乙酸乙酯进行萃取，取出有机层并加入无水硫酸镁加入除水，再利用减压浓缩机去除乙酸乙酯，获得粗产物。
将粗产物利用正相管柱层析法纯化(固定相：硅胶；移动相：正己烷/乙酸乙酯，梯度为20：1至5：1)，得到阿特比灵C，在此阶段所得的产物收率为90％，经换算后总产物收率约为40.5％)。并以核磁共振光谱仪确认阿特比灵C的结构及纯度，阿特比灵C的NMR光谱资料为：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝15.88Hz,1H),7.20(s,2H),6.29(d,J＝15.84Hz,1H),5.31(m,2H),3.35(d,J＝7.2Hz,4H),1.78ppm(d,J＝6.68Hz,12H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ172.8,155.4,147.4,135.2,128.4,127.7,126.4,121.3,114.1,29.5,25.8,17.9ppm，纯度为98％。
经由上述实施例可知，本发明提供了一种简单且高效率的阿特比灵C的合成方法，解决了习知合成阿特比灵C制程具有起始剂价格高昂、反应溶剂毒性高、步骤繁琐、以及反应耗时且最终产率低等问题，只需要两个合成步骤既可，并且能够放大量至公克层级反应，在短时间内获得大量且高纯度的阿特比灵C。
综上所述，本发明的内容已以如上的实施例举例说明了，然而本发明并非仅限定于此等实施方式而已。本发明所属技术领域中具有通常知识者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可再进行各种的更动与修饰；例如，将前述实施例中所例示的各技术内容加以组合或变更而成为新的实施方式，此等实施方式亦当然视为本发明所属内容的一。因此，本案所欲保护的范围亦包括权利要求书及其所界定的范围。
Claims (10)
1.一种阿特比灵C的合成方法，其特征在于，包含以下步骤：
第一反应步骤：在碱起始剂的存在下，将如式I所示的化合物A与3,3-二甲基丙烯溴混合进行反应，经过第一反应时间后终止反应，生成第一反应产物，所述第一反应产物包含有如式II所示的阿特比灵C中间体；
在式I及式II中，R为C1-6烷基；以及
第二反应步骤：将所述阿特比灵C中间体溶于醇类水溶液中，再与碱金属盐类混合进行反应，经过第二反应时间后生成第二反应产物，所述第二反应产物包含有如式IV所示的阿特比灵C；
在所述第一反应步骤中，所述化合物A相对于3,3-二甲基丙烯溴的摩尔数比为在1：0.5～1：2.5之间，并且反应是在甲苯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、或二甲基亚砜中进行，所述第一反应时间为在72至120小时之间；以及
在所述第二反应步骤中，所述第二反应时间为在8至20小时之间。
2.根据权利要求1所述的阿特比灵C的合成方法，其特征在于，所述碱起始剂为氢化钠。
3.根据权利要求1所述的阿特比灵C的合成方法，其特征在于，在所述第一反应步骤之后进一步包含有一第一纯化步骤：
在酸性环境中，以乙酸乙酯萃取所述第一反应产物而获得第一粗萃物，然后以正相管柱层析法纯化所述第一粗萃物，获得纯度为在95％以上的所述阿特比灵C中间体。
4.根据权利要求3所述的阿特比灵C的合成方法，其特征在于，纯化后的所述阿特比灵C中间体的产物收率为在35％以上。
5.根据权利要求1所述的阿特比灵C的合成方法，其特征在于，在所述第二反应步骤之后进一步包含有一第二纯化步骤：
在酸性环境中，以乙酸乙酯萃取所述第二反应产物而获得第二粗萃物，然后以正相管柱层析法纯化所述第二粗萃物，获得纯度为在95％以上的阿特比灵C。
6.根据权利要求5所述的阿特比灵C的合成方法，其特征在于，纯化后的阿特比灵C的产物收率为在35％以上。
7.一种阿特比灵C中间体的合成方法，其特征在于，包含以下步骤：
反应步骤：在碱起始剂的存在下，将如式I所示的化合物A与3,3-二甲基丙烯溴混合进行反应，经过第一反应时间后终止反应，生成如式II所示的阿特比灵C中间体；
在式I及式II中，R为C1-6烷基；其中
所述化合物A相对于3,3-二甲基丙烯溴的摩尔数比为在1：0.5～1：2.5之间，并且反应是在甲苯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、或二甲基亚砜中进行，所述第一反应时间为在72至120小时之间。
8.根据权利要求7所述的阿特比灵C中间体的合成方法，其特征在于，在所述反应步骤之后进一步包含有一纯化步骤：
在酸性环境中，将完成所述反应步骤所得的反应混合物以乙酸乙酯进行萃取后获得一粗萃物，然后将所述粗萃物以正相管柱层析法进行纯化，获得纯度为在95％以上的阿特比灵C中间体。
9.根据权利要求7所述的阿特比灵C中间体的合成方法，其特征在于，所述碱起始剂为氢化钠。
10.根据权利要求7所述的阿特比灵C中间体的合成方法，其特征在于，所述阿特比灵C中间体的产物收率为在35％以上。
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