CN114246900B - 一种可用于治疗高血压的中药提取物及其制备方法与制药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗脑充血头疼的中药提取物。具体地，本发明提供一种原料药材或其提取物，所述的原料药材包括生赭石、怀地黄、怀牛膝、枸杞子、牡蛎、山茱萸、杭白芍、茵陈和甘草的一种或多种药材。本发明所述的原料药材或其提取物对高血压和脑充血疼痛具有优异的治疗效果。

Description

一种可用于治疗高血压的中药提取物及其制备方法与制药 用途
技术领域
本发明涉及中药领域，具体地，本发明涉及一种治疗脑充血头疼的中药提取物。
背景技术
脑充血头疼皆因肝火过升之弊，肝火过升恒引动冲气胃气相并上升，是以其脏腑之间恒觉有气上冲，人之血随气行，气上升不已，血即随之上升不已，以致脑中血管充血甚，血压升高，是以做疼。其夜间疼益剧者，因其脉上盛下虚，阴分原不充足，是以夜则加剧，其偶做眩晕亦职此也。至其心常做发热，肝火炽其心亦炽也。其饮食不下行，大便多干燥者，又皆因其冲气挟胃气上升，胃即不能传送饮食以速达于大肠也。其言语、肢体蹇涩不利者，因脑中血管充血过甚，有妨碍于司运动之神经也。此宜治以镇肝、降胃、安冲之剂，而以引血下行兼清热滋阴之药辅之。又须知肝为将军之官，中藏相火，强镇之恒起其反动力，又宜兼有舒肝之药，将顺其性之作引也。然而，现有临床药物中缺乏对脑充血头疼的治疗药物，从而导致脑充血头疼患者得不到有效的治疗。
因此，本领域需要开发一种有效治疗脑充血头疼的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种中药原料药材或其提取物，所述的中药原料药材或其提取物对高血压、脑充血头疼具有优异的治疗作用。
本发明的第一方面，提供一种原料药材或其提取物，所述的原料药材包括选自下组的一种或多种特征：
Figure SMS_1
Figure SMS_2
在另一优选例中，所述的原料药材包括中药原料药材。
在另一优选例中，所述的原料药材包括选自下组的一种或多种特征：
生赭石 10-50重量份；
怀地黄 10-50重量份；
怀牛膝 5-35重量份；
枸杞子 5-35重量份；
牡蛎 5-35重量份；
山茱萸 5-35重量份；
杭白芍 5-35重量份；
茵陈 1-15重量份；和/或
甘草 1-15重量份。
在另一优选例中，所述的原料药材包括选自下组的一种或多种特征：
生赭石 20-40重量份；
怀地黄 20-40重量份；
怀牛膝 10-30重量份；
枸杞子 10-30重量份；
牡蛎 10-30重量份；
山茱萸 10-25重量份；
杭白芍 10-25重量份；
茵陈 2-12重量份；和/或
甘草 2-12重量份。
2、如权利要求1所述的原料药材或其提取物，其特征在于，所述的原料药材包括选自下组的一种或多种特征：
Figure SMS_3
Figure SMS_4
在另一优选例中，所述的原料药材包括选自下组的一种或多种特征：
生赭石 25-25重量份；
怀地黄 25-25重量份；
怀牛膝 15-23重量份；
枸杞子 15-23重量份；
牡蛎 15-23重量份；
山茱萸 12-17重量份；
杭白芍 12-17重量份；
茵陈 4-8重量份；和/或
甘草 4-8重量份。
在另一优选例中，所述的原料药材提取物为水提取物和/或醇提取物。
在另一优选例中，所述的醇提取物包括C1-C4醇提取物。
在另一优选例中，所述的原料药材提取物包括选自下组的一种或多种特征：
生赭石提取物、怀地黄提取物、怀牛膝提取物、枸杞子提取物、牡蛎提取物、山茱萸提取物、杭白芍提取物、茵陈提取物和/或甘草提取物。
在另一优选例中，所述的生赭石提取物为水提取物和/或醇提取物。
在另一优选例中，所述的怀地黄提取物为水提取物和/或醇提取物。
在另一优选例中，所述的怀地黄提取物通过以下方法制备：
怀地黄经水提取得到怀地黄初提取物，用醇将怀地黄初提取物调节为醇含量为75-85wt％，提取(优选提取时间为10-14h)后，取上清液经树脂纯化后，得到怀地黄提取物。
在另一优选例中，所述的怀牛膝提取物为水提取物和/或醇提取物。
在另一优选例中，所述的怀牛膝提取物通过以下方法制备：
怀牛膝经水提取得到怀牛膝初提取物，用醇将怀牛膝初提取物调节为醇含量为75-85wt％，提取(优选提取时间为10-14h)后，取上清液经树脂纯化后，得到怀牛膝提取物。
在另一优选例中，所述的枸杞子提取物为水提取物和/或醇提取物。
在另一优选例中，所述的枸杞子提取物通过以下方法制备：
枸杞子经水提取得到枸杞子初提取物，用醇将枸杞子初提取物调节为醇含量为75-85wt％，提取(优选提取时间为10-14h)后，取上清液经树脂纯化后，得到枸杞子提取物。
在另一优选例中，所述的牡蛎提取物为水提取物和/或醇提取物。
在另一优选例中，所述的山茱萸提取物为水提取物和/或醇提取物。
在另一优选例中，所述的山茱萸提取物通过以下方法制备：
山茱萸经水提取得到山茱萸初提取物，用醇将山茱萸初提取物调节为醇含量为75-85wt％，提取(优选提取时间为10-14h)后，取上清液经树脂纯化后，得到山茱萸提取物。
在另一优选例中，所述的杭白芍提取物为水提取物和/或醇提取物。
在另一优选例中，所述的杭白芍提取物通过以下方法制备：
杭白芍经水提取得到杭白芍初提取物，用醇将杭白芍初提取物调节为醇含量为75-85wt％，提取(优选提取时间为10-14h)后，取上清液经树脂纯化后，得到杭白芍提取物。
在另一优选例中，所述的茵陈提取物为水提取物和/或醇提取物。
在另一优选例中，所述的茵陈提取物通过以下方法制备：
茵陈经水提取得到茵陈初提取物，用醇将茵陈初提取物调节为醇含量为75-85wt％，提取(优选提取时间为10-14h)后，取上清液经树脂纯化后，得到茵陈提取物。
在另一优选例中，所述的甘草提取物为水提取物和/或醇提取物。
在另一优选例中，所述的甘草提取物通过以下方法制备：
甘草经水提取得到甘草初提取物，用醇将甘草初提取物调节为醇含量为75-85wt％，提取(优选提取时间为10-14h)后，取上清液经树脂纯化后，得到甘草提取物。
在另一优选例中，所述的醇包括C1-C4醇。
在另一优选例中，所述的C1-C4醇选自下组：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇，或其组合。
在另一优选例中，所述的树脂包括大孔吸附树脂。
在另一优选例中，所述的大孔吸附树脂包括弱极性大孔吸附树脂。
在另一优选例中，所述的弱极性大孔吸附树脂包括苯乙烯型弱极性大孔吸附树脂。
在另一优选例中，所述的树脂纯化包括步骤：依次用水、25-35(v/v)％醇水溶液、45-55(v/v)％醇水溶液、90-98％(v/v)％醇水溶液进行洗脱。
在另一优选例中，所述的树脂纯化包括步骤：依次用水洗脱4-6倍树脂体积、25-35(v/v)％醇水溶液洗脱2-4倍树脂体积、45-55(v/v)％醇水溶液洗脱2-4倍树脂体积、90-98％(v/v)％醇水溶液洗脱2-4倍树脂体积。
在另一优选例中，所述的原料药材提取物通过以下方法制备：
(1)取生赭石和牡蛎加水6-10倍量煎煮1-3次，每次1-3小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.20(50～60℃)的浸膏，得浸膏A；
(2)怀地黄、怀牛膝、枸杞子、山茱萸、杭白芍、茵陈和甘草加8-12倍量水提取1-3次，每次提取1-2小时，浓缩至生药量0.8-1.2g/ml，得初提取物；用乙醇调节所述初提取物含醇量75-85wt％，提取10-14小时，取上清液，减压回收溶剂，水洗脱4-6倍树脂体积进行除杂，25-35(v/v)％乙醇水溶液洗脱2-4倍树脂体积，45-55(v/v)％乙醇水溶液洗脱2-4倍树脂体积，90-98％(v/v)％乙醇水溶液洗脱2-4倍树脂体积，洗脱液减压回收乙醇合并浓缩至相对密度为1.05～1.20(50～60℃)的浸膏，得浸膏B；
(3)所述的浸膏A与所述的浸膏B混合后，浓缩至相对密度为1.10～1.30(50～60℃)的浸膏，得到所述的原料药材提取物。
在另一优选例中，所述的步骤(3)还包括步骤：将得到的原料药材提取物减压干燥(如-0.07～-0.1MPa，≤60℃)后，粉碎，得干原料药材提取物。
在另一优选例中，所述的原料药材或其提取物含有选自下组的一种或多种成分：莫诺苷、马钱苷、芍药内酯苷、芍药苷，或其组合。
在另一优选例中，所述的原料药材提取物包括选自下组的一种或多种特征：
所述的莫诺苷的含量为2-20wt％，较佳地2-15wt％，更佳地4-12wt％，最佳地6-10wt％，以干燥的原料药材提取物的总重量计；
所述的马钱苷的含量为1-15wt％，较佳地1-10wt％，更佳地1-8wt％，最佳地2-6wt％，以干燥的原料药材提取物的总重量计；
所述的芍药内酯苷的含量为0.5-15wt％，较佳地0.5-8wt％，更佳地1-5wt％，最佳地1-3wt％，以干燥的原料药材提取物的总重量计；和/或
所述的芍药苷的含量为2-30wt％，较佳地2-20wt％，更佳地4-15wt％，最佳地7-10wt％，以干燥的原料药材提取物的总重量计。
本发明第二方面，提供一种制备如本发明第一方面所述的原料药材提取物的方法，所述的方法包括步骤：
(a)将生赭石和牡蛎用水提取，得到提取物A；
(b)将怀地黄、怀牛膝、枸杞子、山茱萸、杭白芍、茵陈和甘草经水提取得到初提取物，用醇将初提取物调节为醇含量为75-85wt％，提取(优选提取时间为10-14h)后，取上清液经树脂纯化后，得到提取物B；
(c)所述的提取物A与所述的提取物B混合后，得到原料药材提取物。
在另一优选例中，所述的方法如本发明第一方面所述。
本发明第三方面，提供一种组合物，所述的组合物包括如本发明第一方面所述的原料药材或其提取物。
在另一优选例中，所述的组合物为药物组合物、食品组合物或保健品组合物。
在另一优选例中，所述的组合物还包括药学上、食品上或保健品上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的组合物中，所述的原料药材或其提取物的含量为0.1-99.9wt％，较佳地1-99％，更佳地5-95％，更佳地10-90％，更佳地20-80％，最佳地30-70％，以组合物的重量计。
在另一优选例中，所述组合物的剂型为口服制剂、注射制剂、外用制剂。
在另一优选例中，所述组合物的剂型为片剂、注射剂、输液剂、膏剂、凝胶剂、溶液剂、微球、膜剂。
本发明第四方面，提供一种如本发明第一方面所述的原料药材或其提取物、或如本发明第三方面所述的组合物的用途，用于制备组合物或制剂，所述的组合物或制剂用于(a)预防和/或治疗高血压；(b)预防和/或治疗脑充血疼痛；(c)预防和/或治疗与高血压相关的疾病。
在另一优选例中，所述的与高血压相关的疾病包括脑充血疼痛；和/或
所述的高血压选自下组：甲亢性高血压、持续性高血压，或其组合。
在另一优选例中，所述的持续性高血压为左旋硝基精氨酸诱导性高血压。
在另一优选例中，所述的脑充血疼痛包括由高血压引起的脑充血疼痛。
在另一优选例中，预防和/或治疗脑充血疼痛通过降低血压来预防和/或治疗。
本发明第五方面，提供一种(a)预防和/或治疗高血压；(b)预防和/或治疗脑充血疼痛；和/或(c)预防和/或治疗与高血压相关的疾病的方法，所述的方法包括步骤：给予所需对象如本发明第一方面所述的原料药材或其提取物。
在另一优选例中，所述的对象为人或非人哺乳动物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而又深入的研究，意外开发了一种对高血压和脑充血疼痛具有优异的治疗效果的中药原料药材或其提取物。在本发明中，所述的原料药材包括生赭石、怀地黄、怀牛膝、枸杞子、牡蛎、山茱萸、杭白芍、茵陈和甘草的一种或多种药材。本发明的原料药材或其提取物可用于高血压和脑充血疼痛的治疗。在此基础上，完成了本发明。
术语
除非另有定义,否则本文中所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域普通技术人员普遍理解的含义相同。
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”可互换使用，不仅包括封闭式定义，还包括半封闭、和开放式的定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。
在本发明中，术语“预防”表示预防疾病和/或它的附随症状的发作或者保护对象免于获得疾病的方法。本文中使用的"预防"还包括延迟疾病和/或它的附随症状的发作和降低对象的得病的风险。
本发明所述的“治疗”包括延缓和终止疾病的进展，或消除疾病，并不需要100％抑制、消灭和逆转。在一些实施方案中，与不存在本发明所述的组合物、药盒、食品盒或保健品盒、活性成分组合时观察到的水平相比，本发明所述组合物或药物组合物将糖尿病及其并发症减轻、抑制和/或逆转了例如至少约10％、至少约30％、至少约50％、或至少约80％。
如本文所用，术语“有效量”，是指对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。本领域的普通技术人员应该理解，所述的“有效量”可随着药物组合物的形式、疾病的严重程度以及与其他药物联合用药等情况的不同而有所不同。
如本文所用，术语“重量份”和“重量份数”可互换使用，所述的重量份可以是任何一个固定的以毫克、克数或千克表示重量(如1mg、1g、2g或1kg等等)。例如，一个由1重量份组分a和9重量份组分b构成的组合物，可以是1克组分a+9克组分b，也可以是10克组分a+90克组分b等构成的组合物。在所述的组合物中，某一组分的百分比含量＝(该组分的重量份数/所有组分的重量份数之和)×100％，因此，由1重量份组分a和9重量份组分b构成的组合物中，组分a的含量为10％，组分b的含量为90％。
如本文所用，术语“原料药材”指在本发明中作为活性药材的中药材，所述的药材可包括多种形式，例如，所述的药材包括(但不限于)干药材、鲜药材、生药材、熟药材、炮制药材、药材的全株植物、药材的全株植物的有效部位，或其组合。此外，当本发明的组合物或制剂含有某种原药材提取物时，该术语还包括原药材提取物所对应的原料药材或用于制备所述提取物的相应原料药材。
如本文所用，术语“C1-C4醇”是指具有1-4个碳原子的醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、或正丁醇等。
在本发明中，主要的原料药材的性能以及主要功效如下：
生赭石为氧化物类矿物刚玉族赤铁矿，主含三氧化二铁(Fe2O3)。
怀地黄，河南省焦作市特产，中国国家地理标志产品。怀地黄为玄参科植物地黄的块根，为多年生草本。
怀牛膝，苋科，系多年生草本植物，苋科植物牛膝Achyranthes bidentata Blume.的干燥根，怀牛膝药效高，怀牛膝含有大量生物碱，其功能可以补肝益肾、强壮筋骨、通经络、散恶血。临床常用于治疗寒湿，腰膝骨疼、腰膝酸软，四肢拘挛、经血不调、产后瘀血腹疼、血淋、跌打损伤及屈膝碍等症，是中药方剂常用通络活血药物之一。
枸杞子，中药材名，为茄科植物枸杞的成熟果实。夏、秋果实成熟时采摘，除去果柄，置阴凉处晾至果皮起皱纹后，再暴晒至外皮干硬、果肉柔软即得。遇阴雨可用微火烘干。功能主治为：滋肾，润肺，补肝，明目。治肝肾阴亏，腰膝酸软，头晕，目眩，目昏多泪，虚劳咳嗽，消渴，遗精。①陶弘景:补益精气，强盛阴道。②《药性论》：能补益精诸不足，易颜色，变白，明目，安神。③《食疗本草》：坚筋耐老，除风，补益筋骨，能益人，去虚劳。④王好古:主心病嗌干，心痛，渴而引饮，肾病消中。⑤《纲目》：滋肾，润肺，明目。⑥《本草述》：疗肝风血虚，眼赤痛痒昏翳。治中风眩晕，虚劳，诸见血证，咳嗽血，痿、厥、挛，消瘅，伤燥，遗精，赤白浊，脚气，鹤膝风。
牡蛎，中药材名，为牡蛎科动物近江牡蛎、长牡蛎或大连湾牡蛎等的贝壳。功能主治为：敛阴，潜阳，止汗，涩精，化痰，软坚。治惊痫，眩晕，自汗，盗汗，遗精，淋浊，崩漏，带下，瘰疬，瘿瘤。用于惊悸失眠，眩晕耳鸣，瘰疠痰核，瘕痞块，自汗盗汗，遗精崩带，胃痛泛酸。煅牡蛎收敛固涩。用于自汗盗汗，遗精崩带，胃痛吞酸。
山茱萸，中药名。为山茱萸科植物山茱萸Cornus officinalis Sieb.et Zucc.的干燥成熟果肉，具有补益肝肾，收涩固脱之功效。常用于眩晕耳鸣，腰膝酸痛，阳痿遗精，遗尿尿频，崩漏带下，大汗虚脱，内热消渴。
杭白芍为毛茛科植物芍药Paeonia lactiflora Pall.的干燥根，主要具有平肝止痛，养血调经，敛阴止汗。用于头痛眩晕，胁痛，腹痛，四肢挛痛，血虚萎黄，月经不调，自汗，盗汗。
茵陈，中药名，为菊科植物滨蒿Artemisia scoparza Waldst.et Kit.或茵陈蒿Artemisia capillaris Thunb.的干燥地上部分，主要用于黄疸尿少，湿温暑湿，湿疮瘙痒。
甘草，中药名，为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、胀果甘草Glycyrrhiza inflata Bat.或光果甘草Glycyrrhiza glabra L.的干燥根和根茎，用于脾胃虚弱，倦怠乏力，心悸气短，咳嗽痰多，脘腹、四肢挛急疼痛，痈肿疮毒，缓解药物毒性、烈性。
原料药材或其提取物
如本文所用，术语“原料药材或其提取物”和“原料药材或原料药材提取物”可互换使用，本发明的原料药材包括但不限于生赭石、怀地黄、怀牛膝、枸杞子、牡蛎、山茱萸、杭白芍、茵陈和甘草的一种或多种药材；或基本上由生赭石、怀地黄、怀牛膝、枸杞子、牡蛎、山茱萸、杭白芍、茵陈和甘草一种或多种组成。
作为本发明的优选方式，本发明所述的原料药材包括选自下组的一种或多种特征：
Figure SMS_5
Figure SMS_6
代表性地，所述的原料药材包括选自下组的一种或多种特征：
生赭石 25-25重量份；
怀地黄 25-25重量份；
怀牛膝 15-23重量份；
枸杞子 15-23重量份；
牡蛎 15-23重量份；
山茱萸 12-17重量份；
杭白芍 12-17重量份；
茵陈 4-8重量份；和/或
甘草 4-8重量份。
在本发明中，所述的原料药材提取物包括(但不限于)生赭石提取物、怀地黄提取物、怀牛膝提取物、枸杞子提取物、牡蛎提取物、山茱萸提取物、杭白芍提取物、茵陈提取物和甘草提取物中一种或多种。
本发明所述原料药材提取物的提取方式并没有特别的限制，只要能将其有效活性成分提取出来即可。
代表性地，所述的原料药材提取物为水提取物和/或醇提取物。优选地，所述的醇提取物包括C1-C4醇提取物。
典型地，所述的生赭石提取物为水提取物和/或醇提取物。
典型地，所述的怀地黄提取物通过以下方法制备：
怀地黄经水提取得到怀地黄初提取物，用醇将怀地黄初提取物调节为醇含量为75-85wt％，提取(优选提取时间为10-14h)后，取上清液经树脂纯化后，得到怀地黄提取物。
典型地，所述的怀牛膝提取物通过以下方法制备：
怀牛膝经水提取得到怀牛膝初提取物，用醇将怀牛膝初提取物调节为醇含量为75-85wt％，提取(优选提取时间为10-14h)后，取上清液经树脂纯化后，得到怀牛膝提取物。
典型地，所述的枸杞子提取物通过以下方法制备：
枸杞子经水提取得到枸杞子初提取物，用醇将枸杞子初提取物调节为醇含量为75-85wt％，提取(优选提取时间为10-14h)后，取上清液经树脂纯化后，得到枸杞子提取物。
典型地，所述的牡蛎提取物为水提取物和/或醇提取物。
典型地，所述的山茱萸提取物通过以下方法制备：
山茱萸经水提取得到山茱萸初提取物，用醇将山茱萸初提取物调节为醇含量为75-85wt％，提取(优选提取时间为10-14h)后，取上清液经树脂纯化后，得到山茱萸提取物。
典型地，所述的杭白芍提取物通过以下方法制备：
杭白芍经水提取得到杭白芍初提取物，用醇将杭白芍初提取物调节为醇含量为75-85wt％，提取(优选提取时间为10-14h)后，取上清液经树脂纯化后，得到杭白芍提取物。
典型地，所述的茵陈提取物通过以下方法制备：
茵陈经水提取得到茵陈初提取物，用醇将茵陈初提取物调节为醇含量为75-85wt％，提取(优选提取时间为10-14h)后，取上清液经树脂纯化后，得到茵陈提取物。
典型地，所述的甘草提取物通过以下方法制备：
甘草经水提取得到甘草初提取物，用醇将甘草初提取物调节为醇含量为75-85wt％，提取(优选提取时间为10-14h)后，取上清液经树脂纯化后，得到甘草提取物。
在本发明所述的提取物中，提取溶剂醇没有特别的限制，只要能将原料药材中的活性成分提取出来即可。代表性地，所述的醇包括C1-C4醇，例如甲醇、乙醇、丙醇和丁醇中的一种或多种。
在本发明所述的提取物的制备方法中，所述的树脂优选为大孔吸附树脂。代表性地，所述的大孔吸附树脂包括弱极性大孔吸附树脂(如苯乙烯型弱极性大孔吸附树脂)
在本发明所述的提取物的制备方法中，所述的树脂纯化包括步骤：依次用水、25-35(v/v)％醇水溶液、45-55(v/v)％醇水溶液、90-98％(v/v)％醇水溶液进行洗脱。
在本发明的一个优选例中，所述的原料药材或其提取物含有选自下组的一种或多种成分：莫诺苷、马钱苷、芍药内酯苷、芍药苷，或其组合。
代表性地，所述的莫诺苷的含量为2-20wt％，较佳地2-15wt％，更佳地4-12wt％，最佳地6-10wt％，以干燥的原料药材提取物的总重量计。
代表性地，所述的马钱苷的含量为1-15wt％，较佳地1-10wt％，更佳地1-8wt％，最佳地2-6wt％，以干燥的原料药材提取物的总重量计。
代表性地，所述的芍药内酯苷的含量为0.5-15wt％，较佳地0.5-8wt％，更佳地1-5wt％，最佳地1-3wt％，以干燥的原料药材提取物的总重量计。
代表性地，所述的芍药苷的含量为2-30wt％，较佳地2-20wt％，更佳地4-15wt％，最佳地7-10wt％，以干燥的原料药材提取物的总重量计。
原料药材提取物制备方法
本发明所述的原料药材提取物制备方法并没有特别的限制，只要能将原料药材中的活性成分提取出来即可。
在本发明的一个优选例中，所述的原料药材提取物的制备方法包括步骤：
(a)将生赭石和牡蛎用水提取，得到提取物A；
(b)将怀地黄、怀牛膝、枸杞子、山茱萸、杭白芍、茵陈和甘草经水提取得到初提取物，用醇将初提取物调节为醇含量为75-85wt％，提取(优选提取时间为10-14h)后，取上清液经树脂纯化后，得到提取物B。
(c)所述的提取物A与所述的提取物B混合后，得到原料药材提取物。
具体地，所述的方法如本发明第一方面所述。
在本发明中，一种优选地原料药材提取物的制备方法包括步骤：
(1)取生赭石和牡蛎加水6-10倍量煎煮1-3次，每次1-3小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.20(50～60℃)的浸膏，得浸膏A；
(2)怀地黄、怀牛膝、枸杞子、山茱萸、杭白芍、茵陈和甘草加8-12倍量水提取1-3次，每次提取1-2小时，浓缩至生药量0.8-1.2g/ml，得初提取物；用乙醇调节所述初提取物含醇量75-85wt％，提取10-14小时，取上清液，减压回收溶剂，水洗脱4-6倍树脂体积进行除杂，25-35(v/v)％乙醇水溶液洗脱2-4倍树脂体积，45-55(v/v)％乙醇水溶液洗脱2-4倍树脂体积，90-98％(v/v)％乙醇水溶液洗脱2-4倍树脂体积，洗脱液减压回收乙醇合并浓缩至相对密度为1.05～1.20(50～60℃)的浸膏，得浸膏B；
(3)所述的浸膏A与所述的浸膏B混合后，浓缩至相对密度为1.10～1.30(50～60℃)的浸膏，得到所述的原料药材提取物。
药物组合物
本发明所述的组合物并没有特别的限制，可以是药物组合物、食品组合物或保健品组合物。本发明所述的组合物还可以包括药学上、食品上或保健品上可接受的载体。
本发明所述的组合物的剂型可包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、口服液、口含片、或气雾剂。从易于制备，给药或服用的立场上看，优选的组合物是固态组合物。口服给药是优选的。
本发明的组合物中可以加入制备不同剂型时所需要的各种常规载体和或辅料，如填充剂(如淀粉、纤维素、糊精)、崩解剂(羧甲基淀粉钠)、润滑剂(硬脂酸镁)、溶剂(纯化水)、助溶剂(乙醇)、包衣材料。可采用常规的中药制剂的方法制备成任何一种常用的剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、散剂。
如本文所用，术语“药学上、食品上或保健品上可接受的载体”的成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)的，即有合理的效益/风险比的物质。药学上、食品上或保健品上可接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等)、明胶、滑石粉、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油、等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、缓冲剂、螯合剂、增稠剂、pH调节剂、透皮促进剂、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、抑菌剂、无热原水等。
药物组合物或制剂与给药方式相匹配，使用药物组合物或制剂时，是将安全有效量的药物施用于所需对象(如人或非人哺乳动物)，通常本发明的药物组合物或制剂每天以0.001-20g/kg的动物体重的剂量给药，较佳的每天的以1-4次分开的剂量给药，或以缓释形式给药。对于大部分哺乳动物，每天的总剂量为0.05-600g。当然，具体剂量还要随着给药的模式、剂型和治疗疾病的严重程度而变化药途径，这些都在熟练医师的技能范围之内的。可通过常规途径进行给药，其中包括(但不限于)：口服、肌内、皮肤、或局部给药。优选口服给药。
用途
本发明还提供一种本发明所述原料药材或其提取物，或本发明所述的组合物在以下方面的一种或多种用途：
(a)预防和/或治疗高血压；
(b)预防和/或治疗脑充血疼痛；和/或
(c)预防和/或治疗与高血压相关的疾病。
代表性地，所述的与高血压相关的疾病包括脑充血疼痛；
代表性地，所述的高血压包括(但不限于)：甲亢性高血压、持续性高血压，或其组合。
典型地，所述的持续性高血压为左旋硝基精氨酸诱导性高血压。
代表性地，所述的脑充血疼痛包括由高血压引起的脑充血疼痛。
本发明还提供一种(a)预防和/或治疗高血压；(b)预防和/或治疗脑充血疼痛；和/或(c)预防和/或治疗与高血压相关的疾病的方法，所述的方法包括步骤：给予所需对象如本发明所述原料药材或其提取物或本发明所述的组合物。
在另一优选例中，所述的对象包括(但不限于)人或非人哺乳动物。
本发明的主要优点包括：
本发明提供了一种中药原料药材或其提取物，所述的中药原料药材或其提取物对高血压和脑充血疼痛具有优异的治疗效果，从而提供了一种有效的高血压和脑充血疼痛的治疗药物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1
中药提取物制剂
处方及用法用量
Figure SMS_7
制备方法
取生赭石和牡蛎粉碎后加水8倍量煎煮2次，每次2小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.20(50～60℃)的浸膏，得浸膏A备用，取余下的其他7味药材粉碎后，加10倍量水回流提取2次，每次提取1.5小时，减压浓缩至生药量1.0g/ml，得初提取物；加95％乙醇至含醇量80wt％，静置12小时，取上清液，减压回收溶剂，水洗脱5倍苯乙烯型弱极性大孔吸附树脂柱体积进行除杂，30(v/v)％乙醇水溶液洗脱3倍树脂体积，50(v/v)％乙醇水溶液洗脱3倍树脂体积，95(v/v)％乙醇水溶液洗脱3倍树脂体积，洗脱液减压回收乙醇合并浓缩至相对密度为1.05～1.20(50～60℃)的浸膏，得浸膏B备用，浸膏A与浸膏B合并，继续浓缩至相对密度为1.10～1.30(50～60℃)的浸膏，减压干燥(-0.07～-0.1MPa，≤60℃)，粉碎，过60目筛，得干浸膏粉。
采用Agilent 1260二极管阵列检测器的高效液相色谱法(HPLC-PDA)测定干浸膏粉中的芍药内酯苷、芍药苷、莫诺苷、马钱苷的含量。
HPLC-PDA法方法如下：
色谱条件
流速：1mL/min；
柱温：30℃；
检测波长：240nm
流动相A：乙腈，
流动相B：0.1％磷酸水溶液；
流动相洗脱为梯度洗脱，具体如下表1所示：
表1流动相洗脱方式
Figure SMS_8
HPLC-PDA测定干浸膏粉中的芍药内酯苷、芍药苷、莫诺苷、马钱苷的含量如表2所示：
表2干浸膏粉中不同成分的含量
成分 含量(以干浸膏粉的总重量计)
莫诺苷 7.57wt％
马钱苷 4.28wt％
芍药内酯苷 2.22wt％
芍药苷 8.83wt％
其中，不同成分的含量以干浸膏粉的总重量计。
实施例2
本实施例对实施例1制备的干浸膏粉的药效学进行考察。
1.实验材料
实验动物及分组
SPF级6周龄SD大鼠雌雄各半，体重(200±20)g。根据随机分组法分为5组，分别是甲亢性高血压模型并干浸膏粉治疗组、左旋硝基精氨酸(N-G-Nitro-L-Arginine，L-NNA)诱导性高血压模型并干浸膏粉治疗组、甲亢性高血压模型组、L-NNA诱导性高血压模型组和正常对照组(生理盐水组)，每组10只。
2.实验方法与结果
2.1高血压大鼠模型制备甲亢性高血压模型组和甲亢性高血压模型并干浸膏粉治疗组大鼠皮下注射甲状腺素(Lthyroxine，T4)，剂量为1mg/kg，1次/d；L-NNA诱导性高血压模型组和L-NNA诱导性高血压模型并干浸膏粉治疗组大鼠腹腔注射L-NNA，剂量为15mg/kg，2次/d，正常对照组大鼠注射等量生理盐水，连续2周。
2.2大鼠血压和心率的测定用DSI的HDO(示波测量法)无创测压系统测定血压(包括收缩压、平均压和舒张压)和心率一次。平均压即平均动脉压(mean arterial pressure,MAP)，是指心脏在整个心动周期中给予血流的平均推动力，相较于收缩压和舒张压而言，它既能表示心动周期中动脉血压的平均变化，又能反映心、脑、肾的血流状态，数值增高则表示心脏和动脉的负荷增高。
2.3Ca2+、ANGⅡ、NO水平测定各组大鼠心脏取血，经离心取血清，分别按照Ca2+测定试剂盒、ANGⅡ测定试剂盒、NO测定试剂盒说明书操作，测定各组大鼠血清中Ca2+、ANGⅡ、NO浓度。
2.4统计学方法使用SPSS13.0软件对数据进行单因素方差分析。先进行方差齐性检验，若方差齐，则计算F值，F值＜F0.05表示各组均数间差异无显著性；若F值≥F0.05、P≤0.05，则用LSD法进行各剂量组和阴性对照组间均数的两两比较，P＜0.05认为具有统计学差异；对方差不齐的数据使用Dunnett's T3法进行各剂量组和阴性对照组间均数的两两比较，P＜0.05认为具有统计学差异。
3.实验结果
3.1各组大鼠血压比较甲亢性高血压模型组、LNNA诱导性高血压模型组大鼠收缩压、舒张压、平均动脉压均显著高于正常对照组(P＜0.05)；甲亢性高血压模型并干浸膏粉治疗组、L-NNA诱导性高血压模型并干浸膏粉治疗组大鼠收缩压、舒张压、平均动脉压分别显著低于甲亢性高血压模型组、L-NNA诱导性高血压模型组(P＜0.05)，结果见表3。
表3不同组的血压比较
Figure SMS_9
备注：干浸膏粉的给药剂量为15mg/kg.天；给药方式为灌胃。
3.2各组大鼠Ca2+、ANGⅡ、NO水平比较甲亢性高血压模型组、L-NNA诱导性高血压模型组大鼠Ca2+、NO水平显著低于正常对照组(P＜0.05)，且ANGⅡ含量显著高于正常对照组(P＜0.05)；甲亢性高血压模型并干浸膏粉治疗组、L-NNA诱导性高血压模型并干浸膏粉治疗组组大鼠Ca2+、NO水平分别显著高于甲亢性高血压模型组、L-NNA诱导性高血压模型组(P＜0.05)，且ANGⅡ含量显著低于甲亢性高血压模型组、L-NNA诱导性高血压模型组(P＜0.05)，结果见表4。
表4不同组的Ca2+、ANGⅡ、NO水平比较
Figure SMS_10
备注：干浸膏粉的给药剂量为15mg/kg.天；给药方式为灌胃。
从表3和表4中可以看出，实施例1制备的干浸膏粉对甲亢性和L-NNA诱导性高血压大鼠模型具有良好的降压作用，表明实施例1制备的干浸膏粉具有优异的降血压效果。
结论
在脑充血症状中，脑血管中血压过高，导致疼痛，通过降低脑充血症状中的脑血管中血压能够有效地治疗脑充血以及脑充血疼痛症状。如上实验证实实施例1制备的干浸膏粉具有优异的降血压效果，因此，实施例1制备的干浸膏粉对脑充血及脑充血疼痛具有优异的治疗效果。
实施例3
本实施例考察不同方法制备中药提取物。
处方及用法用量
Figure SMS_11
制备方法
水提法制备
将九味药材粉碎后加水10倍量煎煮2次，每次1.5小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.30(50～60℃)的浸膏，减压干燥(-0.07～-0.1MPa，≤60℃)，粉碎，过60目筛，得干浸膏粉。
采用如实施例1所述的HPLC-PDA法测定干浸膏粉中的芍药内酯苷、芍药苷、莫诺苷、马钱苷的含量，并与实施例1制备的干浸膏粉中成分含量进行比较，详见表5：
表5实施例3和实施例1制备的干浸膏粉中不同成分含量
Figure SMS_12
其中，不同成分的含量以干浸膏粉的总重量计；转移率为干浸膏粉中某成分的含量/药材中某成分的含量。
从表5中可以看出，实施例3和实施例1制备的不同指标性成分转移率几乎无差别；与实施例3的水提法相比，实施例1制备的干膏得率由42.69％降低至1.90％，且指标性成分含量显著升高，表明实施例3的制备方法能够除得到进一步纯化的提取物，提高药物的应用价值。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (16)

1.一种可用于治疗高血压的原料药材提取物，其特征在于，所述的原料药材由以下成分组成：
Figure FDA0004254042170000011
其中，所述原料药材提取物通过以下方法制备，所述的方法包括步骤：
(a)将生赭石和牡蛎用水提取，得到提取物A；
(b)将怀地黄、怀牛膝、枸杞子、山茱萸、杭白芍、茵陈和甘草经水提取得到初提取物，用醇将初提取物调节为醇含量为75-85wt％，提取后，取上清液经树脂纯化后，得到提取物B；
(c)所述的提取物A与所述的提取物B混合后，得到原料药材提取物。
2.如权利要求1所述的原料药材提取物，其特征在于，所述的原料药材由以下成分组成：
Figure FDA0004254042170000012
3.如权利要求1所述的原料药材提取物，其特征在于，所述的原料药材由以下成分组成：
Figure FDA0004254042170000021
4.如权利要求1所述的原料药材提取物，其特征在于，所述的原料药材由以下成分组成：
Figure FDA0004254042170000022
5.如权利要求1所述的原料药材提取物，其特征在于，所述的原料药材提取物含有莫诺苷、马钱苷、芍药内酯苷、芍药苷。
6.如权利要求5所述的原料药材提取物，其特征在于，所述的原料药材提取物包括选自下组的一种或多种特征：
所述的莫诺苷的含量为4-12wt％，以干燥的原料药材提取物的总重量计；
所述的马钱苷的含量为1-8wt％，以干燥的原料药材提取物的总重量计；
所述的芍药内酯苷的含量为1-5wt％，以干燥的原料药材提取物的总重量计；和/或
所述的芍药苷的含量为4-15wt％，以干燥的原料药材提取物的总重量计。
7.如权利要求5所述的原料药材提取物，其特征在于，所述的原料药材提取物包括选自下组的一种或多种特征：
所述的莫诺苷的含量为6-10wt％，以干燥的原料药材提取物的总重量计；
所述的马钱苷的含量为2-6wt％，以干燥的原料药材提取物的总重量计；
所述的芍药内酯苷的含量为1-3wt％，以干燥的原料药材提取物的总重量计；和/或
所述的芍药苷的含量为7-10wt％，以干燥的原料药材提取物的总重量计。
8.一种制备如权利要求1所述的可用于治疗高血压的原料药材提取物的方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(a)将生赭石和牡蛎用水提取，得到提取物A；
(b)将怀地黄、怀牛膝、枸杞子、山茱萸、杭白芍、茵陈和甘草经水提取得到初提取物，用醇将初提取物调节为醇含量为75-85wt％，提取后，取上清液经树脂纯化后，得到提取物B；
(c)所述的提取物A与所述的提取物B混合后，得到原料药材提取物。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，用醇将初提取物调节为醇含量为75-85wt％，提取10-14h。
10.如权利要求8所述的方法，其特征在于，用醇将初提取物调节为醇含量为75wt％。
11.如权利要求8所述的方法，其特征在于，用醇将初提取物调节为醇含量为85wt％。
12.一种可用于治疗高血压的组合物，其特征在于，所述的组合物由(a)作为活性成分的权利要求1所述的可用于治疗高血压的原料药材提取物和(b)载体制成。
13.如权利要求12所述的组合物，其特征在于，所述的组合物为药物组合物。
14.如权利要求12所述的组合物，其特征在于，所述组合物的剂型为片剂、膏剂、凝胶剂、溶液剂、微球、膜剂。
15.一种如权利要求1所述的原料药材提取物或如权利要求12所述的组合物的用途，其特征在于，用于制备组合物或制剂，所述的组合物或制剂用于治疗高血压。
16.如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述的高血压选自下组：甲亢性高血压、持续性高血压，或其组合。
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