CN114196012B - 一种聚类肽金属离子复合超分子组装体及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种聚类肽金属离子复合超分子组装体及其制备方法和应用，属于超分子材料技术领域。本发明通过巯基丙酸，由3‑巯基乙酸修饰的带负电荷的PNAG‑COOH和金属离子共组装制备得到PCVs，得到的PCVs具有良好的稳定性、生物相容性，将所述聚类肽金属离子复合超分子组装体、阿霉素和盐酸混合后进行透析，实现封装抗癌药阿霉素(DOX)。本发明通过开环聚合(ROP)和后修饰制备了一系列含羧酸的聚类肽金属离子复合超分子组装体，主链结构类似于多肽，侧链为氮取代，而非碳取代，这使得骨架更灵活，具有良好的生物相容性、生物活性和亲水性，使得聚类肽在自组装为超分子纳米结构方面具有极大优势。

Description

一种聚类肽金属离子复合超分子组装体及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及超分子材料技术领域，尤其涉及一种聚类肽金属离子复合超分子组装体及其制备方法和应用。
背景技术
众所周知金属离子是人体必需元素，在生命活动中发挥着重要作用，人体50％-70％的酶含有金属元素。一些金属蛋白是电子传递的重要载体，并参与不同的生化反应，如激素和维生素的合成。有趣的是，一些海洋细菌，如海洋细菌已经进化到具有独特的铁获取机制。当加入铁离子时，会发生从胶束到囊泡的自发相变。受到自然的启发，在超分子结构中引入金属离子会赋予他们新的特征和功能。因此，包含超分子络合物的金属离子的工程化是一种非常理想的方法。
通过分子相互作用驱动的超分子组装引起了人们广泛的兴趣，特别是由水溶液中带有两种正负不同电荷组成的聚电解质复合物，在许多生物化学体系中具有重要的应用价值。聚电解质络合导致宏观相分离，由此产生的聚合物富集相可以构成组装的核/层。所获得的纳米结构组合物具有许多优越的性能，例如，良好的渗透性和易于制备，无需溶剂交换。此外，这为从各种带电物种制备纳米载体提供了一种方便的方法，用于蛋白质封装和药物传递等许多应用。由于肿瘤细胞内高浓度的H2O2，含过渡金属离子的配合物通过芬顿反应和类芬顿反应被用作抗癌药物用于肿瘤治疗。许多工作都集中在蛋白质和多肽的金属结合位点的工程上，如天门冬氨酸和谷氨酸的羧酸基团可以直接与金属离子结合。为了得到纳米结构，需要精确设计绑定位点，合成和天然的聚电解质，如多肽和海藻酸盐也被用来与金属离子组装为杂化络合物。嵌段共聚物通过引入亲水性嵌段来构建，其中含有金属离子的络合物形成疏水核心，亲水性嵌段在水中溶剂化以达到稳定。与嵌段结构相比，均聚电解质在简化结构和提高合成效率方面具有很大优势，但在溶液中通常缺乏稳定性。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种聚类肽金属离子复合超分子组装体及其制备方法和应用。本发明制得的聚类肽金属离子复合超分子组装体具有良好的稳定性、生物相容性。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种聚类肽金属离子复合超分子组装体的制备方法，包括以下步骤：
将N-烯丙基-N-羧酸酐单体、有机溶剂和引发剂混合进行单体聚合，得到聚(N-烯丙基甘氨酸)，所述N-烯丙基-N-羧酸酐单体具有式I所示的结构，所述聚(N-烯丙基甘氨酸)具有式II所示的结构：
Figure BDA0003393703590000021
式II中n为1～200；
将所述聚(N-烯丙基甘氨酸)、安香息二甲醚、巯基丙酸和有机溶剂混合后在保护气氛下进行光引发聚合，得到聚类肽；所述聚类肽具有式III所示的结构：
Figure BDA0003393703590000022
式III中n为1～200；
将所述聚类肽、金属离子和水混合进行共组装，得到所述聚类肽金属离子复合超分子组装体。
优选地，所述N-烯丙基-N-羧酸酐单体和引发剂的的摩尔比为10:1～100:1。
优选地，所述聚(N-烯丙基甘氨酸)中的烯丙基、安香息二甲醚和巯基丙酸的摩尔比为(20～25):1:(90～100)。
优选地，所述光引发聚合在270nm紫外灯下进行。
优选地，所述聚类肽与金属离子的摩尔比为1:1。
优选地，所述金属离子为Fe2+、Cd2+、Zn2+、Mn2+、Ni2+、Co2+、Fe3+或Al3+。
优选地，所述聚类肽中羧酸基团与金属离子的电荷比为1:10～10:1。
本发明还提供了上述技术方案所述制备方法制得的聚类肽金属离子复合超分子组装体。
本发明还提供了上述技术方案所述的聚类肽金属离子复合超分子组装体在制备抗癌药物中的应用。
优选地，所述应用包括以下步骤：
将所述聚类肽金属离子复合超分子组装体、阿霉素和盐酸混合后进行透析。
本发明提供了一种聚类肽金属离子复合超分子组装体的制备方法，包括以下步骤：将N-烯丙基-N-羧酸酐单体(NAG-NNCA)、有机溶剂和引发剂混合进行单体聚合(开环聚合)，得到聚(N-烯丙基甘氨酸)(即PNAG)，所述N-烯丙基-N-羧酸酐单体具有式I所示的结构，所述聚(N-烯丙基甘氨酸)具有式II所示的结构：
Figure BDA0003393703590000031
式II中n为1～200；
将所述聚(N-烯丙基甘氨酸)、安香息二甲醚(DMPA)、巯基丙酸和有机溶剂混合后在保护气氛下进行光引发聚合，得到聚类肽(PNAG-COOH)；所述聚类肽具有式III所示的结构：
Figure BDA0003393703590000032
式III中n为1～200；
将所述聚类肽、金属离子和水混合进行共组装(后修饰)，得到所述聚类肽金属离子复合超分子组装体(PNAG-COOH/金属离子复合囊泡，即PCVs)。
本发明通过巯基丙酸，由3-巯基乙酸修饰的带负电荷的PNAG-COOH和金属离子共组装制备得到PCVs，得到的PCVs具有良好的稳定性、生物相容性。
进一步地，本发明还提供了上述技术方案所述的聚类肽金属离子复合超分子组装体在制备抗癌药物中的应用，将所述聚类肽金属离子复合超分子组装体与阿霉素的盐酸混合后进行透析，实现封装抗癌药阿霉素(DOX)。
本发明通过开环聚合(ROP)和后修饰制备了一系列含羧酸的聚类肽金属离子复合超分子组装体(均聚类肽电解质)，主链结构类似于多肽，侧链为氮取代，而非碳取代，这使得骨架更灵活，具有良好的生物相容性、生物活性和亲水性，使得聚类肽在自组装为超分子纳米结构方面具有极大优势。
且本发明的制备方法简单可行。
附图说明
图1为PNAG-COOH/Fe2+复合囊泡的透射电镜图；
图2为PNAG-COOH/金属离子复合囊泡的DLS测试；
图3为PNAG-COOH/Fe2+复合囊泡负载阿霉素的荧光光谱图；
图4为不同浓度的游离DOX和载药胶束对Hela细胞的细胞活力的影响。
具体实施方式
本发明提供了一种聚类肽金属离子复合超分子组装体的制备方法，包括以下步骤：
将N-烯丙基-N-羧酸酐单体、有机溶剂和引发剂混合进行单体聚合，得到聚(N-烯丙基甘氨酸)，所述N-烯丙基-N-羧酸酐单体具有式I所示的结构，所述聚(N-烯丙基甘氨酸)具有式II所示的结构：
Figure BDA0003393703590000051
式II中n为1～200；
将所述聚(N-烯丙基甘氨酸)、安香息二甲醚、巯基丙酸和有机溶剂混合后在保护气氛下进行光引发聚合，得到聚类肽；所述聚类肽具有式III所示的结构：
Figure BDA0003393703590000052
式III中n为1～200；
将所述聚类肽、金属离子和水混合进行共组装，得到所述聚类肽金属离子复合超分子组装体。
本发明将N-烯丙基-N-羧酸酐单体、有机溶剂和引发剂混合进行单体聚合，得到聚(N-烯丙基甘氨酸)，所述N-烯丙基-N-羧酸酐单体具有式I所示的结构，所述聚(N-烯丙基甘氨酸)具有式II所示的结构，所述式II中n优选为32～80。
在本发明中，所述N-烯丙基-N-羧酸酐单体和引发剂的的摩尔比优选为10:1～100:1，更优选为40:1。
在本发明中，所述N-烯丙基-N-羧酸酐单体优选由包括以下步骤的方法制得：
在烧瓶中加入乙醛酸水溶液(150g，1mol,质量分数50％)，然后加入500mL二氯甲烷，加入44.5mL(0.6mol)烯丙胺，搅拌24h，加入2M HCl回流过夜，得到N-烯丙基取代甘氨酸盐酸盐；
将所述N-烯丙基取代甘氨酸盐酸盐(15.1g,0.1mol)溶于水，加入二碳酸二叔丁酯(Boc2O)(76.35g,0.2mol)和三乙胺(45.3g，0.448mol)反应24h，得到N-叔丁氧羰基-N-烯丙基取代甘氨酸盐酸盐；
将所述N-叔丁氧羰基-N-烯丙基取代甘氨酸盐酸盐(15g,0.067mol)溶于无水二氯甲烷中，加入三氯化磷(14.54mL,0.168mol)，得到所述N-烯丙基N-羧酸酐单体。
在本发明中，所述有机溶剂优选为无水四氢呋喃；所述引发剂优选为苯胺。
在本发明中，所述单体聚合的温度优选为室温，即不需要额外的加热或降温，时间优选为20～48h。
所述单体聚合完成后，本发明优选将所得单体聚合产物在过量的冷乙醚中沉降三次，再依次进行离心和干燥，得到所述聚(N-烯丙基甘氨酸)。本发明对所述沉降、离心和干燥的具体方式没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的方式即可。
得到聚(N-烯丙基甘氨酸)后，本发明将所述聚(N-烯丙基甘氨酸)、安香息二甲醚、巯基丙酸和有机溶剂混合后在保护气氛下进行光引发聚合，得到聚类肽，式III中n优选为32～80。
在本发明中，所述聚(N-烯丙基甘氨酸)中的烯丙基、安香息二甲醚和巯基丙酸的摩尔比优选为(20～25):1:(90～100)，更优选为20:1:100。
在本发明中，所述有机溶剂优选为DMF。
在本发明中，所述光引发聚合优选在270nm紫外灯下进行。
在本发明中，所述光引发聚合的温度优选为室温，即不需要额外的加热或降温，时间优选为3h。
在本发明中，所述保护气氛优选为氮气，本发明优选在真空去除体系中的水氧后再充入氮气保护。
所述光引发聚合反应完成后，本发明优选将所得混合物溶液置于截留分子量为1000Da的透析袋在去离子水中透析三天，然后冷冻干燥除去溶剂，得到所述PNAG-COOH。
本发明对所述透析和冷冻干燥的具体方式没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的方式即可。
得到聚类肽后，本发明将所述聚类肽、金属离子和水混合进行共组装，得到所述聚类肽金属离子复合超分子组装体。
在本发明中，所述聚类肽与金属离子的摩尔比优选为1:1。
在本发明中，所述金属离子优选为Fe2+、Cd2+、Zn2+、Mn2+、Ni2+、Co2+、Fe3+或Al3+。
在本发明中，所述聚类肽中羧酸基团与金属离子的电荷比优选为1:10～10:1，更优选为1:1。
本发明优选将所述聚类肽和水混合，得到聚类肽水溶液，再加入金属离子。
在本发明中，所述聚类肽水溶液的浓度优选为0.05～10mg/mL，更优选为1mg/mL。
本发明优选在搅拌的条件下加入所述金属离子。
在本发明中，所述金属离子优选以可溶性金属盐的形式加入。
在本发明中，所述共组装的温度优选为室温，即不需要额外的加热或降温，时间优选为24h。
本发明还提供了上述技术方案所述制备方法制得的聚类肽金属离子复合超分子组装体。
在本发明中，所述聚类肽金属离子复合超分子组装体是中空的囊泡结构，通过金属离子的正电荷与聚合物PNAG-COOH的负电荷的静电相互作用结合在一起。
本发明还提供了上述技术方案所述的聚类肽金属离子复合超分子组装体在制备抗癌药物中的应用。
在本发明中，所述应用优选包括以下步骤：
将所述聚类肽金属离子复合超分子组装体、阿霉素(DOX)和盐酸混合后进行透析。
在本发明中，所述聚类肽金属离子复合超分子组装体与阿霉素的质量比优选为10:1～10，更优选为10:5。
在本发明中，所述阿霉素与的盐酸用量比优选为1～10mg:1mL。
在本发明中，所述阿霉素(DOX)和盐酸优选以盐酸阿霉素的形式加入。
在本发明中，所述混合优选在室温下进行，所述混合的时间优选为24h。
在本发明中，所述透析的时间优选为48h，所述透析的作用是去除未负载的DOX。
在本发明中，所述透析完成后，本发明优选在585nm处用荧光光谱仪测定透析后的溶液，确定DOX的总载药量。
在本发明中，所述聚类肽金属离子复合超分子组装体优选以聚类肽金属离子复合超分子组装体溶液的形式使用，所述聚类肽金属离子复合超分子组装体溶液优选由聚类肽金属离子复合超分子组装体与水混合制得，所述聚类肽金属离子复合超分子组装体与水的质量比优选为1:1。
为了进一步说明本发明，下面结合实例对本发明提供的聚类肽金属离子复合超分子组装体及其制备方法和应用进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
PNAG的合成
在烧瓶中加入乙醛酸水溶液(150g，1mol,质量分数50％)，然后加入500mL二氯甲烷，加入44.5mL(0.6mol)烯丙胺，搅拌24h，加入2M HCl回流过夜，得到N-烯丙基取代甘氨酸盐酸盐；将N-烯丙基取代甘氨酸盐酸盐(15.1g,0.1mol)溶于水，加入二碳酸二叔丁酯(Boc2O)(76.35g,0.2mol)和三乙胺(45.3g，0.448mol)反应24h，得到N-叔丁氧羰基-N-烯丙基取代甘氨酸盐酸盐；将N-叔丁氧羰基-N-烯丙基取代甘氨酸盐酸盐(15g,0.067mol)溶于无水二氯甲烷中，加入三氯化磷(14.54mL,0.168mol)，得到所述N-烯丙基N-羧酸酐单体。
将N-烯丙基-N-羧酸酐(NAG-NNCA)单体溶于无水四氢呋喃中，以苄胺为引发剂，引发单体聚合，单体与引发剂的摩尔比是40：1，反应时间为24h，反应结束后在过量的冷乙醚中沉降三次，离心干燥得到聚合物聚(N-烯丙基甘氨酸)(PNAG)。
PNAG-COOH的合成
将PNAG与安香息二甲醚(DMPA)、巯基丙酸按物质的量为[-C＝C]：DMPA：巯基丙酸＝20：1：100混合后加入到2mL DMF中，真空去除体系水氧后充入氮气保护，后置于270nm紫外灯下室温照射3小时。反应完成后将混合物溶液置于截留分子量为1000Da的透析袋在去离子水中透析三天，然后冷冻干燥除去溶剂，得到聚类肽PNAG-COOH。
囊泡的制备
先将PNAG-COOH溶于去离子水中，浓度为1mg/mL。然后在搅拌下将等摩尔质量的金属离子(Fe2+,Cd2+,Zn2+,Mn2+,Ni2+,Co2+,Fe3+或Al3+)加入到上述溶液中。羧酸基团与金属离子的电荷比为1:1。混合溶液在室温下持续搅拌24h，得到组装好的囊泡。
PNAG-COOH/金属离子复合囊泡的DOX封装
将10mg PNAG-COOH溶于10mL去离子水中，然后加入等摩尔质量的金属离子和DOX的HCl溶液(1mL，其中含有5mg DOX)，室温搅拌24h。随后，混合物被转移到透析袋中透析48h，以去除未负载的DOX。在585nm处用荧光光谱仪测定透析袋外的溶液，确定DOX的总载药量。
负载抗癌药DOX的PNAG-COOH/金属离子复合囊泡的细胞毒性研究
采用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑(MTT)测定游离DOX和DOX负载PNAG-COOH/金属离子复合囊泡的细胞毒性。使用组织培养聚苯乙烯Falcon烧瓶和含有10％牛血清和1％抗生素血清的DMEM培养基，将HeLa细胞在5％CO2空气培养箱中，37℃孵育24h。用胰蛋白酶将细胞从Falcon烧瓶解离，将新鲜培养基添加到细胞中，然后将细胞接种到96孔板中，每孔100μL悬浮液。将细胞放置在相同条件下(5％CO2空气培养箱，37℃)孵育24h。然后将孔板中旧培养基吸走，并用含有1％牛血清的新鲜培养基代替，将样品加到每个孔中。然后将培养板放在5％CO2空气培养箱37℃孵育24h，加入MTT(5mg/mL，pH 7.4，每孔10μL),然后在5％CO2空气培养箱37℃孵育4h，除去旧培养基，用PBS进行清洗，并在孔板中加入DMSO，然后用酶标仪测定OD值。
图1.PNAG-COOH/Fe2+复合囊泡的透射电镜图，可知，显示PNAG-COOH与Fe2+在水溶液中通过静电相互作用组装得到球形纳米结构，直径尺寸在140nm。通过PNAG-COOH/Fe2+未染色的TEM图可以明显观察到球形结构的中心和周围之间的对比度差异，证实了中空囊泡结构的形成，带负电荷的聚合物与带正电的金属离子络合形成囊泡膜，囊泡内部为中空结构。
图2为PNAG-COOH/金属离子(Fe2+,Ru3+,Cd2+,Zn2+,Mn2+,Ni2+,Co2+,Al3+)复合囊泡的DLS测试，从粒径测试结果显示PNAG-COOH/金属离子复合囊泡的平均粒径在100～300nm区间，粒径分散指数小，说明得到的囊泡具有均匀大小的均一分布，稳定性好。
图3为PNAG-COOH/Fe2+复合囊泡负载阿霉素的荧光光谱图，从荧光光谱上可以明显的观察到DOX的发射光谱，说明阿霉素成功的封装到了囊泡当中，稳定性好。
图4为不同浓度的游离DOX和载药胶束(本实施例制得的负载抗癌药DOX的PNAG-COOH/金属离子复合囊泡)对Hela细胞的细胞活力的影响，游离DOX是直接溶解在细胞培养液中的，浓度分别为0.25、0.5、1、2、4ug/mL，载药胶束对应的是图4中DOX-loaded vesicles的图注，浓度为负载的DOX的浓度，从细胞毒性测试中可以看到，与游离DOX相比，负载DOX的PNAG-COOH/Fe2+复合物囊泡具有更好的抗癌活性。用1μg/mL的游离DOX培养HeLa细胞，24h后细胞活力为81.5％，而在含有等量DOX的复合囊泡中，细胞活力为50.8％。说明负载DOX的PNAG-COOH/金属离子复合囊泡对癌细胞的杀伤力更大，抗癌效果更好。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并非对本发明作任何形式上的限制。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种聚类肽金属离子复合超分子组装体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将N-烯丙基-N-羧酸酐单体、有机溶剂和引发剂混合进行单体聚合，得到聚(N-烯丙基甘氨酸)，所述N-烯丙基-N-羧酸酐单体具有式I所示的结构，所述聚(N-烯丙基甘氨酸)具有式II所示的结构：
Figure FDA0003772309110000011
式II中n为1～200；
将所述聚(N-烯丙基甘氨酸)、安息香二甲醚、巯基丙酸和有机溶剂混合后在保护气氛下进行光引发聚合，得到聚类肽；所述聚类肽具有式III所示的结构：
Figure FDA0003772309110000012
式III中n为1～200；
将所述聚类肽、金属离子和水混合进行共组装，得到所述聚类肽金属离子复合超分子组装体；所述聚类肽与金属离子的摩尔比为1:1；所述金属离子为Fe2+、Cd2+、Zn2+、Mn2+、Ni2+、Co2+、Fe3+或Al3+。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述N-烯丙基-N-羧酸酐单体和引发剂的摩尔比为10:1～100:1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述聚(N-烯丙基甘氨酸)中的烯丙基、安息香二甲醚和巯基丙酸的摩尔比为(20～25):1:(90～100)。
4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，所述光引发聚合在270nm紫外灯下进行。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述聚类肽中羧酸基团与金属离子的电荷比为1:10～10:1。
6.根据权利要求1～5任一项所述制备方法制得的聚类肽金属离子复合超分子组装体。
7.权利要求6所述的聚类肽金属离子复合超分子组装体在制备抗癌药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述应用包括以下步骤：
将所述聚类肽金属离子复合超分子组装体、阿霉素和盐酸混合后进行透析。
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