CN114195835A - 一种辅酶ⅰ注射剂原料药制作的新工艺 - Google Patents

一种辅酶ⅰ注射剂原料药制作的新工艺 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种辅酶Ⅰ注射剂原料药制作的新工艺，包括以下步骤：S1、干酵母CoⅠ活化提取；S2、阴树脂过滤除杂；S3、弱酸阳树脂吸附分离；S4、阴树脂吸附分离；S5、炭柱吸附除盐。本发明工艺简单，能够在中间步骤对辅酶Ⅰ及其杂质进行分析测定，从而更好的提高其效率和对工艺进行精确控制。可将原来的需要的十几步工序缩短约30‑50％，纯度从70％提高到≥99％的高纯度产品。

Description

一种辅酶Ⅰ注射剂原料药制作的新工艺
技术领域
本发明涉及生物提取技术领域，具体涉及一种辅酶Ⅰ注射剂原料药制作的新工艺。
背景技术
辅酶I是人体氧化还原反应中重要的辅酶，出现在细胞很多代谢反应中。作为生物催化反应必不可少的辅酶，参与上千种生理反应，如细胞三羧酸循环(TCA)、脂肪β氧化等，在糖、脂肪、氨基酸等营养物质的代谢利用过程中具有重要意义。
辅酶I的生产可以从酵母中提取分离获得，但是以前的提取方法繁琐[1-2]，而且在提取过程中不能精确测定，特别对于杂质去除情况及分离纯度的提高不十分清楚。故较难优化提取过程，而且产品纯度降低(≥70％)，因此需要改进。
参考文献:
[1]金立忠,杨迎军.啤酒酵母的综合利用[J].食品工程,2006(4):3.
[2]中国科学院上海生物化学研究所,上海酵母厂.酵母的综合利用——从生产辅酶A下脚水中提取辅酶Ⅰ的简便方法[J].生物化学与生物物理进展,1975(03):15-21。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的缺陷和不足，提供一种辅酶Ⅰ注射剂原料药制作的新工艺。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种应用HPLC检测方法贯穿整个辅酶Ⅰ注射剂原料药制作的新工艺，其创新点在于，包括以下步骤：
S1、干酵母CoⅠ提取：采用安琪活性干酵母，加入5倍干酵母重量的水，搅拌均匀后，30℃保温，每20-30min搅拌一次，活化2.5h；活化后加入5倍沸水量，搅拌均匀，快速升温至85-100℃，保温3.5-5min后，再投入5倍量的冰，快速降温至35℃以下，再继续降低至10℃以下经板框压滤获得CoⅠ提取清液；
S2、阴离子树脂过滤除杂：采用pH3.0、Cl型717阴离子树脂，将压滤后获得的CoⅠ提取清液以每小时4-6倍树脂量(4-6V/h)速度上样过柱，收集流出液；
S3、弱酸阳离子树脂吸附分离：采用pH4.5-6.0、H型122弱酸阳离子树脂树脂，将Cl型阴离子树脂滤液调至pH2.0，以每小时4-6倍树脂量(4-6V/h)速度上样，CoⅠ吸附于树脂上，用0.1M氢氧化钠以每小时0.5-1倍树脂量(0.5-1V/h)速度洗脱，分布收集CoⅠ溶液；
S4、阴离子树脂吸附分离：采用pH4.5-6.0、Cl型717阴离子树脂树脂，将弱酸阳离子树脂收集的洗脱液用氨水调pH8.0-9.0，以每小时2-4倍树脂量(2-4V/h)速度上样，CoⅠ吸附于树脂上，用(0-1)％NaCl以每小时0.5-1倍树脂量(0.5-1V/h)速度梯度洗脱，分部收集，最终获得CoⅠ纯度可达87.8％；
S5、炭柱吸附除盐：采用pH2.0-3.0K15炭柱，将阴离子树脂收集的洗脱液用盐酸调pH2.0-2.5，以每小时1.5-3倍炭柱用量(2-3V/h)速度上样，CoⅠ吸附于炭柱上，用3-5％氨水-30％乙醇作为洗脱剂，以每小时0.5-1倍树脂量(0.5-1V/h)速度梯度洗脱，分部收集，最终获得CoⅠ纯度可达93.7％。
S6、结晶干燥：用2N HCl调pH5.0(±0.2)，减压浓缩至150g/L浓度，然后脱色过滤，调pH2.0,在35℃保温，滴加95％乙醇，当溶液略至浑浊时，加入辅酶Ⅰ量的1-3％晶种，养晶1h，再自然降温，便有大量晶体析出，再置于冰箱放置过夜，真空抽滤，滤饼分别用30％、70％、95％乙醇淋洗，真空干燥后即为辅酶Ⅰ成品。
进一步的，所述步骤1所获得的CoⅠ提取清液纯度为10.2-10.3％。
进一步的，所述步骤2所获得的流出液中CoⅠ纯度可达16.7％。
进一步的，所述步骤3所获得的CoⅠ纯度可达63.1％。
进一步的，所述步骤4所获得的CoⅠ纯度可达87.8％。
进一步的，所述步骤5所获得的CoⅠ纯度可达93.7％。
进一步的，所述步骤6所获得的CoⅠ纯度可达99.0％
本发明有益效果为：
本发明工艺简单，能够在中间步骤对辅酶Ⅰ进行精确测定，从而更好的对辅酶Ⅰ工艺进行改进，同时本发明所提取的辅酶Ⅰ纯度也较高，可将原来的需要的十几步工序缩短约30-50％，纯度从70％提高到≥99％的高纯度产品。
附图说明
图1为步骤1干酵母CoⅠ提取后的测定对比图；
图2为步骤2阴树脂过滤除杂后的测定对比图；
图3为步骤3弱酸阳树脂吸附分离后的测定对比图；
图4为步骤4阴树脂吸附分离后的测定对比图；
图5为步骤5炭柱吸附除盐后的测定对比图；
图6为步骤6结晶干燥后辅酶Ⅰ成品测定对比图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步的说明。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及具体实施方式，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施方式仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
一种辅酶Ⅰ注射剂原料药制作的新工艺，包括以下步骤：
S1、干酵母CoⅠ提取：采用安琪活性干酵母40Kg，加入5倍干酵母重量的水，搅拌均匀后，30℃保温，每20-30min搅拌一次，共用时2.5h；活化后加入5倍沸水量，搅拌均匀，快速升温至85-100℃，保温3.5-5min后，再投入5倍量的冰，快速降温至35℃以下，等温度降至10℃以下后板框压滤获得CoⅠ提取清液，CoⅠ纯度约为10.2％，辅酶Ⅰ约为50g；(参看图1)
S2、阴树脂过滤除杂：采用pH3.0、Cl-型阴树脂，将压滤后获得的CoⅠ提取清液以每小时4-6倍树脂量(4-6V/h)速度上样过柱，收集流出液，流出液中CoⅠ纯度可达16.7％，辅酶Ⅰ含量47g；(参看图2)
S3、弱酸阳树脂吸附分离：采用pH4.5-6.0、Cl-型弱酸阳树脂树脂，将Cl-型阴树脂滤液调至pH2.0，以每小时4-6倍树脂量(4-6V/h)速度上样，CoⅠ吸附于树脂上，用0.1M氢氧化钠以每小时0.5-1倍树脂量(0.5-1V/h)速度洗脱，分部收集，最终获得CoⅠ纯度可达63.1％，辅酶Ⅰ含量43g；(参看图3)
S4、阴树脂吸附分离：采用pH4.5-6.0、Cl-型阴树脂树脂，将弱酸阳树脂收集的洗脱液用氨水调pH8.0-9.0，以每小时2-4倍树脂量(2-4V/h)速度上样，CoⅠ吸附于树脂上，用(0-1)％NaCl以每小时0.5-1倍树脂量(0.5-1V/h)速度梯度洗脱，分部收集，最终获得CoⅠ纯度可达87.8％,辅酶Ⅰ含量为40g；(参看图4)
S5、炭柱吸附除盐：采用pH2.0-3.0炭柱，将阴树脂收集的洗脱液用盐酸调pH2.0-2.5，以每小时1.5-3倍炭柱用量(2-3V/h)速度上样，CoⅠ吸附于炭柱上，用3-5％氨水-30％乙醇作为洗脱剂，以每小时0.5-1倍树脂量(0.5-1V/h)速度梯度洗脱，分部收集，最终获得CoⅠ纯度可达93.7％，辅酶Ⅰ含量38g。(参看图5)
S6、结晶干燥：将炭柱洗脱液用2N HCl调pH5.0(±0.2)，减压浓缩至150g/L浓度，然后脱色过滤，调pH2.0,在35℃保温，滴加95％乙醇，当溶液略至浑浊时，加入辅酶Ⅰ量的1-3％晶种，养晶1h，再自然降温，便有大量晶体析出，再置于冰箱放置过夜，真空抽滤，滤饼分别用30％、70％、95％乙醇淋洗，真空干燥后可获得辅酶Ⅰ成品32g，最终获得CoⅠ纯度可达99.0％。(参看图6)
综上所述，干酵母CoⅠ提取清液经阴阳树脂分离纯化及炭柱去盐后CoⅠ纯度可达93.7％，结晶后纯度可达99.0％，总收率可达64％，具备较高的技术水平和应用价值。
实施例2(活化时间对干酵母CoⅠ提取量的影响)
干酵母活化方案：取安琪活性干酵母40g于500ml烧杯中，向烧杯中加入100ml纯化水，搅拌均匀。放入30℃水浴锅中，白天每20-30min搅拌一次，夜里静置，共活化20h。另一组实验活化2.5h。
CoⅠ提取方案：向活化后的酵母中加入100ml沸水，快速搅拌均匀，在95℃下保温4min，迅速将其倒入100g冰中，搅拌，快速冷却至35℃以下。冷却至10℃以下后，5000rpm、离心10min获得CoⅠ提取液。
每组实验重复一次。
实验数据见表一：
Figure BDA0003419835690000061
表一
小结：由实验结果可知，活化时间过长会降低酵母中CoⅠ的含量，因此活化时间选择在2.5h比较合适。
实施例3(活化温度对干酵母CoⅠ提取量的影响)
干酵母活化方案：取安琪活性干酵母40g于500ml烧杯中，向烧杯中加入100ml纯化水，搅拌均匀。做三组实验，分别放入25℃、30℃、35℃水浴锅中，每20-30min搅拌一次，活化2.5h。
CoⅠ提取方案：向活化后的酵母中加入100ml沸水，快速搅拌均匀，在95℃下保温4min，迅速将其倒入100g冰中，搅拌，快速冷却至35℃以下。然后再继续冷却至10℃以下后，5000rpm、离心10min获得CoⅠ提取液。
每组实验重复一次。
实验数据见表二：
Figure BDA0003419835690000062
表二
小结：由实验结果可知，干酵母活化温度在30℃时，每公斤干酵母中CoⅠ提取量最高，可达1.28-1.30克。
实施例4(活化水添加倍数对干酵母CoⅠ提取量的影响)
干酵母活化方案：取安琪活性干酵母40g于500ml烧杯中，向烧杯中分别加入100ml纯化水(2.5倍)或200ml纯化水(5倍)，搅拌均匀。放入30℃水浴锅保温，每20-30min搅拌一次，活化2.5h。
CoⅠ提取方案：向活化后的酵母中加入100ml(2.5倍)或200ml(5倍)沸水，快速搅拌均匀，在95℃下保温4min，迅速将其倒入100g(2.5倍)或200g(5倍)冰中，搅拌，快速冷却至35℃以下。冷却至10℃以下后，5000rpm、离心10min获得CoⅠ提取液。
每组实验重复一次。
实验数据见表三：
Figure BDA0003419835690000071
表三
小结：增加活化时水添加量虽然会增加操作及实验成本，但由实验结果可知，适当增加活化时水添加量，可以提高酵母CoⅠ提取量。
实施例5(2％糖浆活化培养对干酵母CoⅠ提取量的影响)
干酵母活化方案：取安琪活性干酵母40g于500ml烧杯中，向烧杯中分别加入100ml纯化水或2％糖浆(2.5倍)或200ml纯化水或2％糖浆(5倍)，搅拌均匀。放入30℃水浴保温，每20-30min搅拌一次，活化2.5h。
CoⅠ提取方案：向活化后的酵母中加入100ml(2.5倍)或200ml(5倍)沸水，快速搅拌均匀，在95℃下保温4min，迅速将其倒入100g(2.5倍)或200g(5倍)冰中，搅拌，快速冷却至35℃以下。冷却至10℃以下后，5000rpm、离心10min获得CoⅠ提取液。
每组实验重复一次。
实验数据见表四：
Figure BDA0003419835690000081
表四
小结：由实验结果可知，当培养溶液添加倍数在2.5倍时，2％糖浆活化酵母并不可以增加酵母CoⅠ的提取量。而当配养溶液添加倍数在5倍时，虽然2％糖浆活化的酵母CoⅠ的提取量有所微量增加，但2％糖浆增加了实验成本，此方法并不可取。
综上所述，由上述实施例2-实施例5的实验数据可知，从实验成本和干酵母CoⅠ提取量方面考虑，最佳活化条件为活化时间2.5h、活化温度30℃、活化溶液采用水、活化水添加倍数5。
以上所述，仅用以说明本发明的技术方案而非限制，本领域普通技术人员对本发明的技术方案所做的其它修改或者等同替换，只要不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (7)

1.一种辅酶Ⅰ注射剂原料药制作的新工艺，其特征在于，包括以下步骤：
S1、干酵母CoⅠ提取：采用安琪活性干酵母，加入5倍干酵母重量的水，搅拌均匀后，30℃保温放置，然后每20-30min搅拌一次，活化2.5h。可使其含量增加1倍，即提取率从0.5‰提高到1.2‰。活化后加入5倍沸水量，搅拌均匀，快速升温至85-100℃，保温3.5-5min后，再投入5倍量的冰，快速降温至35℃以下，继续降温至10℃以下后板框压滤获得CoⅠ提取清液；
S2、阴树脂过滤除杂：采用pH3.0、Cl型717阴离子交换树脂，将压滤后获得的CoⅠ提取清液以每小时4-6倍树脂量(4-6V/h)速度上样过柱，收集流出液；
S3、弱酸阳树脂吸附分离：采用pH4.5-6.0、H型122弱酸阳树脂树脂，将过Cl-型阴树脂的滤液调至pH2.0，以每小时4-6倍树脂量(4-6V/h)速度上样，CoⅠ吸附于树脂上，用0.1M氢氧化钠以每小时0.5-1倍树脂量(0.5-1V/h)速度洗脱，分部收集CoⅠ溶液；
S4、阴树脂吸附分离：采用pH4.5-6.0、Cl型717阴离子交换树脂，将122弱酸阳树脂收集的洗脱液用氨水调pH8.0-9.0，以每小时2-4倍树脂量(2-4V/h)速度上样，CoⅠ吸附于树脂上，用(0-1)％NaCl以每小时0.5-1倍树脂量(0.5-1V/h)速度梯度洗脱，分部收集，最终获得CoⅠ纯度可达87.8％；
S5、炭柱吸附除盐：采用pH2.0-3.0K15炭柱，将阴树脂收集的洗脱液用盐酸调pH2.0-2.5，以每小时1.5-3倍炭柱用量(2-3V/h)速度上样，CoⅠ吸附于炭柱上，用3-5％氨水-30％乙醇作为洗脱剂，以每小时0.5-1倍树脂量(0.5-1V/h)速度梯度洗脱，分部收集，最终获得CoⅠ纯度可达93.7％；
S6、结晶干燥：将炭柱洗脱液用2N HCl调pH5.0(±0.2)，减压浓缩至150g/L浓度，然后脱色过滤，调pH2.0,在35℃保温，滴加95％乙醇，当溶液略至浑浊时，加入辅酶Ⅰ量的1-3％晶种，养晶1h，再自然降温，便有大量晶体析出，再置于冰箱放置过夜，真空抽滤，滤饼分别用30％、70％、95％乙醇淋洗，真空干燥后即为辅酶Ⅰ成品，最终获得CoⅠ纯度可达99.0％。
2.根据权利要求1所述的一种辅酶Ⅰ注射剂原料药制作的新工艺，其特征在于：所述步骤1所获得的CoⅠ提取清液纯度为10.2％。
3.根据权利要求1所述的一种辅酶Ⅰ注射剂原料药制作的新工艺，其特征在于：所述步骤2所获得的流出液中CoⅠ纯度可达16.7％。
4.根据权利要求1所述的一种辅酶Ⅰ注射剂原料药制作的新工艺，其特征在于：所述步骤3所获得的CoⅠ纯度可达63.1％。
5.根据权利要求1所述的一种辅酶Ⅰ注射剂原料药制作的新工艺，其特征在于：所述步骤4所获得的CoⅠ纯度可达87.8％。
6.根据权利要求1所述的一种辅酶Ⅰ注射剂原料药制作的新工艺，其特征在于：所述步骤5所获得的CoⅠ纯度可达93.7％。
7.根据权利要求1所述的一种辅酶Ⅰ注射剂原料药制作的新工艺，其特征在于：所述步骤5所获得的CoⅠ纯度可达99.0％。
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