CN114173764A - 固体剂型的制备方法和润滑剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备固体剂型的方法，其包括步骤：a.制备由至少一种多不饱和脂肪酸盐组成的润滑剂；b.将所述润滑剂和固体剂型的成分添加到混合器中；c.任选地，进行以下步骤中的一个或多个：制粒、干燥和整粒，d.掺混混合器的内容物；和e.将经掺混的内容物压缩或压块以制备固体剂型。本发明进一步包含根据这种方法制成的固体剂型和PUFA盐作为用于压缩固体组分的压片应用中的润滑剂的用途。

Description

固体剂型的制备方法和润滑剂
技术领域
本发明涉及一种制备固体剂型的方法，其包括步骤：a.制备由至少一种多不饱和脂肪酸(PUFA)盐组成的润滑剂；b.将所述润滑剂和固体剂型的成分添加到混合器中；c.任选地，进行以下步骤的一个或多个：制粒、干燥和整粒，d.掺混混合器的内容物；和e.将经掺混的内容物压缩或压块(slugging)以制备固体剂型。本发明进一步包含根据这种方法制备的固体剂型和PUFA盐作为用于压缩固体组分的压片应用中的润滑剂的用途。
本发明提供用于保健品和药品片剂的替代制剂，其不含硬脂酸镁并且不需要加入任何其它已知的润滑剂，由此避免与它们相关的所有问题。
背景技术
润滑在药物固体剂型的成功制造中起到关键作用；为了实现这一点，润滑剂是稳健配方中的必要成分。尽管药物制造操作中的许多失败是由润滑相关的问题引起的，但是通常，润滑剂在药物制剂的开发中没有得到足够的关注。
对于制药操作，如掺混、滚压、片剂制造和胶囊填充，润滑对减少制造设备的表面与有机固体的表面之间的摩擦以及确保操作继续是必不可少的(Wang,J.等人，Eur.J.Pharm.Biopharm.2010,75,1–15)。制药润滑剂是以很少的量(通常0.25％–5.0％，w/w)添加到片剂和胶囊制剂中以改进制剂的粉末加工性质的试剂。尽管量相当小，但润滑剂在制造中起到重要作用；它们减少在推出过程中片剂表面与冲模壁之间界面处的摩擦，使得减少冲头和冲模上的磨损；它们防止片剂粘到冲头面上以及胶囊粘到计量器和捣实销上。就粉末流动而言，润滑剂可改进掺混物的可流动性和辅助单元操作(Li和Wu,lubricants 2014,2:21-43)。
用于制药工艺的大多数润滑剂是脂肪酸的金属盐。硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌以及硬脂酸是最常见的。硬脂酸镁是最常用的润滑剂。但是，有几个问题与使用硬脂酸及其金属盐如硬脂酸镁和硬脂酸钙作为润滑剂有关，包括不期望的活性物质延迟溶出、某些种类的药物，包括胺和ACE抑制剂的降解和相互作用。
在最近的研究中，通过使用固定圆盘法、扫描电子显微术-能量色散X射线光谱法(SEM-EDS)和傅里叶变换红外光谱法(FTIR)，用含有硬脂酸镁的盐酸(HCl)二甲双胍模型片剂研究由硬脂酸镁引起的药物释放延迟的机理。结果揭示了延迟的过程和机理：在溶出过程中，片剂表面上的硬脂酸镁暴露量增加，且片剂溶出受到硬脂酸镁扩散的限制(Ariyasu等人，Int J Pharm 2016,511(2):757-64)。
此外，几个不良健康影响与硬脂酸、棕榈酸和饱和脂肪的使用有关，包括对心血管健康、眼部健康和免疫系统的影响。大多数常用的润滑剂(如硬脂酸及其衍生物、氢化植物油和山
Figure BDA0003487108590000021
酸甘油酯)含有一种或多种上述有害成分，或在体内代谢转化成硬脂酸，如硬脂酰富马酸钠的情况下。
发明内容
问题:
硬脂酸镁是用于固体药物制剂的常见润滑剂，并且其在较高浓度下导致片剂溶出延迟并不利地影响片剂强度的性质是已知的。如现有技术部分中所述，大多数常用的润滑剂具有品质问题，或带来不良健康挑战，包括对心血管健康的挑战。这些润滑剂例如在健康补充剂中的长期使用是不希望的，因为健康风险可能多倍增加。
因此，需要开发不含常用润滑剂如硬脂酸、硬脂酸镁和硬脂酸钙、氢化植物油、硬脂酰富马酸钠、山
Figure BDA0003487108590000022
酸甘油酯和滑石的保健品和药品制剂。
WO 2008/130883 A强调了寻找新的片剂润滑剂的重要性和要求，并描述了包埋在不溶性基体中的油性液体作为片剂润滑剂的用途。包埋有润滑剂的基体包含细分散在油不溶性材料中的油性液体。在一个示例性实施方案中，营养补充剂组合物基本不含硬脂酸盐。适合分散在油不溶性材料中的油性液体包括维生素E，优选为维生素E乙酸酯的形式，动物油、合成油、矿物油、聚乙二醇、硅油及其组合。合适的油不溶性材料包括淀粉、糊精、微晶纤维素、乙基纤维素、明胶、糖、葡萄糖、麦芽糖、果糖、山梨醇、蔗糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、二氧化硅、无水磷酸二钙及其组合。
解决方案:
令人惊讶地发现，多不饱和脂肪酸的盐作为片剂制剂中的润滑剂的使用为很多种药品和保健品成分带来非常好的压片行为，并且甚至在高浓度下也不会明显延迟这些片剂的崩解/溶出。
还发现，优选在不存在硬脂酸镁的情况下使用氨基酸或多不饱和脂肪酸的镁(Mg2 +)或钾(K+)盐作为润滑剂以获得优异产品。
本发明提供了对与使用现有压片润滑剂有关的大多数问题，包括品质、加工和健康问题的一步解决方案。
本发明涉及一种制备固体剂型的方法，其包括以下步骤：
a.制备由至少一种多不饱和脂肪酸盐组成的润滑剂；
b.将所述润滑剂和固体剂型的成分添加到混合器中；
c.任选地，进行以下步骤中的一个或多个：制粒、干燥和整粒，
d.掺混混合器的内容物；
e.将经掺混的内容物压缩或压块以制备固体剂型。
由于多不饱和脂肪酸盐的令人惊讶的润滑作用，用这种方法可容易地制备适合直接压缩的固体剂型并且不需要其它已知润滑剂，如硬脂酸镁。
在胶囊填充操作中，通常在计量器和捣实基胶囊填充机中形成压块(slug)后将粉末填充到胶囊中。类似地，为了生产更高密度和流动性的颗粒剂，将粉末在两个辊或冲头之间压缩以形成压块，将其进一步破碎成更小的粒子并进一步加工成不同的剂型。根据本发明，这两种方法都被称为压块(slugging)。
过去几十年来收集的大量证据已将许多健康益处与多不饱和脂肪酸(PUFA)的补充摄入相关联。心血管疾病的预防和炎性状态的症状的减轻属于其中最突出的实例，但是也已经报道了预防一些类型的癌症的促进期和进展期、降低血压和血胆固醇以及在抑郁症和精神分裂症、阿尔茨海默氏症、失读症和注意力缺陷障碍或多动症的治疗中的积极效果等。此外，由于一些PUFA被认为是大脑、神经系统和眼睛的发育所必需的，现在常规地用特定的PUFA补充婴儿营养。
在本发明上下文中，术语PUFA与术语多不饱和脂肪酸可互换使用并如下定义：脂肪酸基于碳链的长度和饱和特性分类。短链脂肪酸具有2至大约6个碳并且通常是饱和的。中链脂肪酸具有大约6至大约14个碳并且也通常是饱和的。长链脂肪酸具有16至24或更多个碳并且可能是饱和或不饱和的。在长链脂肪酸中可能有一个或多个不饱和位点，从而分别得出术语“单不饱和”或“多不饱和”。在本发明上下文中，具有20个或更多个碳原子的长链多不饱和脂肪酸被称为多不饱和脂肪酸或PUFA。
根据公认的命名法，PUFA根据脂肪酸中的双键的数目和位置分类。LC-PUFA有两个主要系列或家族，取决于距脂肪酸的甲基末端最近的双键的位置：ω-3系列在第三个碳处含有双键，而ω-6系列直到第六个碳才具有双键。因此，二十二碳六烯酸(DHA)具有22个碳的链长和从距甲基末端的第三个碳开始的6个双键，并被称为"22:6n-3"(全顺式-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸)。另一重要的ω-3PUFA是二十碳五烯酸(EPA)，其被称为"20:5n-3"(全顺式-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸)。一种重要的ω-6PUFA是花生四烯酸(ARA)，其被称为"20:4n-6"(全顺式-5,8,11,14-二十碳四烯酸)。
其它ω-3PUFA包括：二十碳三烯酸(ETE)20:3(n-3)(全顺式-11,14,17-二十碳三烯酸)、二十碳四烯酸(ETA)20:4(n-3)(全顺式-8,11,14,17-二十碳四烯酸)、二十一碳五烯酸(HPA)21:5(n-3)(全顺式-6,9,12,15,18-二十一碳五烯酸)、二十二碳五烯酸(鰶鱼酸)(DPA)22:5(n-3)(全顺式-7,10,13,16,19-二十二碳五烯酸)、二十四碳五烯酸24:5(n-3)(全顺式-9,12,15,18,21-二十四碳五烯酸)、二十四碳六烯酸(尼生酸)24:6(n-3)(全顺式-6,9,12,15,18,21-二十四碳六烯酸)。
其它ω-6PUFA包括：二十碳二烯酸20:2(n-6)(全顺式-11,14-二十碳二烯酸)、二高-γ-亚麻酸(DGLA)20:3(n-6)(全顺式-8,11,14-二十碳三烯酸)、二十二碳二烯酸22:2(n-6)(全顺式-13,16-二十二碳二烯酸)、肾上腺酸22:4(n-6)(全顺式-7,10,13,16-二十二碳四烯酸)、二十二碳五烯酸(奥斯本酸)22:5(n-6)(全顺式-4,7,10,13,16-二十二碳五烯酸)、二十四碳四烯酸24:4(n-6)(全顺式-9,12,15,18-二十四碳四烯酸)、二十四碳五烯酸24:5(n-6)(全顺式-6,9,12,15,18-二十四碳五烯酸)。
本发明的实施方案中使用的优选ω-3PUFA是二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)。
在本发明的一种优选配置中，多不饱和脂肪酸盐包含至少一种碱性氨基酸或至少选自镁(Mg2+)和钾(K+)的抗衡离子。在进一步优选的配置中，ω-3或ω-6脂肪酸盐具有选自赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱及其混合物的有机抗衡离子。
碱性氨基酸优选选自赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸及其混合物。
本发明尤其适用于固体剂型，其可以是片剂，其中将经掺混的内容物在压片机中压缩。
片剂压缩导致粒子固结成特定强度的丸粒。片剂压缩通常导致粒子重排、粒子变形、形成微粒间键合和在从冲模中推出压坯后的弹性回复。片剂压缩过程中的倒数第二个步骤是推出。推片力是从冲模中推出片剂所需的力。当材料和/或冲模适当润滑时观察到总推片力的显著降低。润滑程度在片剂压缩过程中的最后一个步骤中在片剂离开下冲头时也变得重要。润滑与片剂推出和片剂取出步骤最相关，因为润滑剂有助于减少片剂与金属表面之间的摩擦，以使整个片剂压缩过程更顺畅得多。
已经观察到，在小规模操作中具有可接受的压片性能的粉末可能在更长运行时间时或在规模放大时变得成问题，造成高推片力、工具的高磨损和损耗和机器的甚至过载，以致工艺停止。显然，通过实验室试验可靠预测压实和推出性质的变化是实际上重要的。
因此，在本发明的一个优选实施方案中，当固体剂型是片剂时，掺混的内容物在压片机中压缩且压片机的推片力不大于150N，优选不大于130N，更优选不大于120N，最优选在50N至120N之间。
特别优选的是，润滑剂在混合前的平均粒度在2μm至600μm之间。
在本发明的一种有利的配置中，润滑剂如下制备：
-掺混以下组合物的水溶液、水-醇溶液或醇溶液：包含至少一种多不饱和ω-3脂肪酸或ω-6脂肪酸组分的组合物和含有选自赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱的碱性有机酸或至少选自镁(Mg2+)和钾(K+)及其混合物的抗衡离子的组合物，和
-随后对所得掺混物施以喷雾干燥条件或基于挤出机的工艺，由此形成包含衍生自碱性氨基酸或镁(Mg2+)或钾(K+)的阳离子与衍生自多不饱和ω-3脂肪酸或ω-6脂肪酸的阴离子的至少一种盐的固体产物组合物。
最近，已经描述了用氨基酸稳定EPA/DHA游离脂肪酸的技术，以产生可引入例如食品或补充剂制剂中的固体和略微惰性的EPA/DHA盐。WO2016102323A1描述了可被稳定以抗氧化的包含多不饱和ω-3脂肪酸盐的组合物。
可被稳定以抗氧化的包含多不饱和脂肪酸的组合物可获自任何合适的源材料，其可另外通过任何合适的加工此类源材料的方法加工。典型的源材料包括鱼尸体、蔬菜和其它植物的任何部分，以及源自微生物发酵和/或藻类发酵的材料。通常，这些材料进一步含有显著量的其它天然存在的脂肪酸。这些源材料的典型加工方法可包括用于获得原油的步骤，如源材料的提取和分离，以及用于精炼原油的步骤，如沉降和脱胶、脱酸、脱色和脱臭，和用于由精炼油生产PUFA浓缩物的进一步步骤，如脱酸、酯交换、浓缩和脱臭(参见例如EFSA Scientific Opinion on Fish Oil for Human Consumption)。源材料的任何加工可进一步包括用于将PUFA酯至少部分转化成相应的游离PUFA或其无机盐的步骤。
可通过本发明的方法稳定化以抗氧化的包含PUFA的优选组合物可由主要由酯PUFA和其它天然存在的脂肪酸组成的组合物通过酯键的裂解和随后除去先前作为酯键合的醇获得。优选在碱性条件下进行酯裂解。酯裂解的方法是本领域中公知的。
根据本发明，喷雾干燥条件包括纯喷雾干燥或喷雾制粒法，或连续喷雾制粒。
根据本发明制成的固体剂型是本发明的另一主题。该固体剂型可以是片剂或胶囊并优选具有缓释、常释(immediate release)或迟释特征。
在一个优选实施方案中，该固体剂型中的多不饱和脂肪酸盐的量为50重量％或更少，优选40重量％或更少，更优选在0.5至30重量％之间。
赖氨酸与多不饱和脂肪酸的盐本身是本领域中已知的(参见EP0734373B1)，并被描述为“非常稠的透明油，其在低温下转变成具有蜡质外观和稠度的固体”(参见EP0734373 B1，第1页，第47至48行)。但是，PUFA盐可通过如WO2016102323A1和WO2016102316A1中描述的喷雾干燥条件获得。
在本发明的一个优选实施方案中，多不饱和脂肪酸的量为相对于多不饱和脂肪酸盐的总重量计65重量％或更少，优选60重量％或更少，更优选在40至55重量％之间。
根据本发明的固体剂型包含一种或多种活性药品或保健品成分和一种或多种赋形剂，并且其中赋形剂优选选自粘结剂、抗氧化剂、助流剂、润滑剂、颜料、增塑剂、聚合物、增亮剂、稀释剂、调味剂、表面活性剂、造孔剂、稳定剂或它们的任何组合。
在一个优选实施方案中，该组合物具有使用差示扫描量热法(DSC)测定的在120℃至180℃之间的玻璃化转变温度Tg。
由于几个不良健康影响与硬脂酸、棕榈酸和饱和脂肪的使用有关，包括对心血管健康、眼部健康和免疫系统的影响，因此希望将硬脂酸镁在固体剂型中的量减至最少。因此，在一个优选实施方案中，固体剂型包含小于0.5重量％，优选小于0.2重量％，更优选在0至0.1重量％之间的硬脂酸镁，或完全不含硬脂酸镁。
在一个优选实施方案中，固体剂型为常释片剂并且在水中的崩解时间不大于30分钟。优选地，在水中的崩解时间不大于20分钟，更优选不大于15分钟，最优选不大于10分钟。
优选的是，在固体剂型中，多不饱和脂肪酸盐包含至少一种碱性氨基酸或至少选自镁(Mg2+)和钾(K+)的抗衡离子。在进一步优选的配置中，ω-3脂肪酸盐具有选自赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱及其混合物的有机抗衡离子。
碱性氨基酸优选选自赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸及其混合物。
本发明还涉及一种制剂，其包含至少一种多不饱和脂肪酸盐用作用于压缩固体组分的压片应用中的润滑剂，所述多不饱和脂肪酸盐包含选自二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、花生四烯酸(ARA)、α亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳四烯酸、二十二碳五烯酸、亚油酸、γ-亚麻酸的至少一种ω-3或ω-6脂肪酸盐。
在一种优选配置中，ω-3脂肪酸组分选自EPA或DHA。在进一步优选的配置中，ω-3或ω-6脂肪酸盐具有选自赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱或镁(Mg2+)、钾(K+)及其混合物的有机抗衡离子。
在一个优选实施方案中，多不饱和脂肪酸的量为相对于多不饱和脂肪酸盐的总重量计65重量％或更少，优选60重量％或更少，更优选在40至55重量％之间。
在一个优选实施方案中，压片组合物中的多不饱和脂肪酸盐的量为50重量％或更少，优选40重量％或更少，更优选在0.5至30重量％之间。
工作实施例
多不饱和脂肪酸组合物
在本发明的实施例中，使用不同的多不饱和脂肪酸组合物。制备具有选自碱性氨基酸赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸的有机抗衡离子的不同ω-3脂肪酸盐。ω-3脂肪酸二十碳五烯酸(C20:5w3c)(EPA)和二十二碳六烯酸(C22:6w3c)(DHA)以大约2:1的比率(比率EPA:DHA)存在。通过如WO2016102323A1中所述的喷雾制粒制备该盐。
ω-3赖氨酸盐(ω-3-lys)含有大约32重量％的L-赖氨酸和大约65重量％的多不饱和脂肪酸(
Figure BDA0003487108590000091
Evonik Nutrition and Care GmbH，德国)。该组合物中的主要多不饱和脂肪酸是ω-3脂肪酸二十碳五烯酸(C20:5w3c)(EPA)和二十二碳六烯酸(C22:6w3c)(DHA)，合计为该组合物的大约58重量％。该组合物还含有次要量的二十二碳一烯酸(Docosaenoic acid)异构体(包括芥酸)(C22:1)、二十二碳五烯酸(C22:5w3c)和ω-6脂肪酸花生四烯酸(C20:4w6)和二十二碳四烯酸(C22:4w6c)。
ω-3精氨酸盐(ω-3-arg)含有大约35重量％的L-精氨酸和大约64重量％的多不饱和脂肪酸。该组合物中的主要多不饱和脂肪酸是ω-3脂肪酸二十碳五烯酸(C20:5w3c)(EPA)和二十二碳六烯酸(C22:6w3c)(DHA)，合计为该组合物的大约49重量％。该组合物还含有次要量的二十二碳一烯酸异构体(包括芥酸)(C22:1)、二十二碳五烯酸(C22:5w3c)和ω-6脂肪酸花生四烯酸(C20:4w6)和二十二碳四烯酸(C22:4w6c)。
ω-3鸟氨酸盐(ω-3-orn)含有大约29重量％的L-鸟氨酸和大约70重量％的多不饱和脂肪酸。该组合物中的主要多不饱和脂肪酸是ω-3脂肪酸二十碳五烯酸(C20:5w3c)(EPA)和二十二碳六烯酸(C22:6w3c)(DHA)，合计为该组合物的大约54重量％。该组合物还含有次要量的二十二碳一烯酸异构体(包括芥酸)(C22:1)、二十二碳五烯酸(C22:5w3c)和ω-6脂肪酸花生四烯酸(C20:4w6)和二十二碳四烯酸(C22:4w6c)。
使用上述PUFA组合物通过如WO2016102323A1中所述的喷雾制粒法制备K+盐以及K+和赖氨酸的混合盐(50:50)以及鸟氨酸和赖氨酸的混合盐(50:50)。使用上述PUFA组合物通过如WO2017202935A1中所述的捏合法制备Mg2+盐以及Mg2+和赖氨酸的混合盐(50:50)。实施例1-6(对比):常用润滑剂对贝那普利(Benazepril)片剂崩解的影响
使用贝那普利HCl作为原型药物，其使用在其推荐范围内的常用润滑剂，如硬脂酸镁(2-3％)和Lubritab(5-10％)。通过直接压缩制备贝那普利片剂。galenIQ 721经过20#筛，贝那普利HCl经过60#筛，且润滑剂(硬脂酸镁或Lubritab)经过80#筛。将贝那普利和galenIQ 721一起混合10分钟。此后，加入所需量的润滑剂并混合1分钟(*在一些批次中在加入润滑剂后的混合时间为5分钟)。使用8mm圆形双凸面冲头在200mg的平均片剂重量下进行所制备的掺混物的压缩(片剂配方显示在表1中)。
实施例 C-1 C-2 C-3 C-4 C-5 C-6
贝那普利HCl 10 10 10 10 10 10
galenIQ 721 88 88 87 87 85 80
硬脂酸镁 2 2 3 3 - -
Lubritab - - - - 5 10
总计 100 100 100 100 100 100
混合时间(min)* 1 5 1 5 1 1
表1:贝那普利片剂的配方，成分的量以％w/w给出
常用润滑剂的浓度和混合时间对片剂的崩解时间具有负面影响。随着混合时间增加和润滑剂硬脂酸镁的浓度增加，崩解时间增加(表2)。
Figure BDA0003487108590000111
表2:压片试验的结果
实施例7(对比):硬脂酸和棕榈酸含量的量化
脂肪酸的金属盐常用作制药工业中的润滑剂，其中硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸锌是三种常见的脂肪酸金属盐。硬脂酸镁最常用，但是当与ω-3脂肪酸盐组合使用时导致溶液中的硬脂酸和棕榈酸的浓度增加。对这一效应进行了详细分析。
为了量化水中的来自单独硬脂酸镁的硬脂酸和棕榈酸，在高剪切均化下将1毫克硬脂酸镁添加到水中并在连续均化下混合15分钟。在均化后，将制成的分散体离心以除去较大粒度。上清液随后经0.2微米尼龙注射器过滤器过滤并分析滤液的硬脂酸和棕榈酸含量。
为了量化水中的来自与ω-3脂肪酸盐组合的硬脂酸镁的硬脂酸和棕榈酸，在高剪切均化下将1克硬脂酸镁和10克ω-3脂肪酸赖氨酸盐(ω-3-lys)添加到水中并在连续均化下混合15分钟。在均化后，将所制成的分散体离心以除去较大粒度。上清液随后经0.45μm(B1)或0.2μm(B2)尼龙注射器过滤器过滤并分析滤液的硬脂酸和棕榈酸含量。
结果显示在表3中。
Figure BDA0003487108590000121
表3:在与ω-3脂肪酸盐的混合物中的硬脂酸和棕榈酸的量化，成分的量以％w/w给出
实施例1-6(本发明):ω-3氨基酸盐对贝那普利片剂崩解的影响
使用贝那普利HCl作为原型药物，其使用在2-10％范围内的ω-3赖氨酸盐作为润滑剂。通过直接压缩制备贝那普利片剂。galenIQ 721经过20#筛，贝那普利HCl经过60#筛，且ω-3赖氨酸盐经过80#筛。混合贝那普利和galenIQ 721，随后加入ω-3赖氨酸盐并混合1分钟(*在一些批次中在加入润滑剂后的混合时间为5分钟或10分钟)。使用8mm圆形双凸面冲头在200 mg的平均片剂重量下进行所制备的掺混物的压缩(片剂配方显示在表4中)。
实施例 I-1 I-2 I-3 I-4 I-5 I-6
贝那普利HCl 10 10 10 10 10 10
galenIQ 721 88 88 87 87 85 80
ω-3赖氨酸盐 2 2 3 3 5 10
总计 100 100 100 100 100 100
混合时间* 1 5 1 5 1 1
表4:贝那普利片剂的配方，成分的量以％w/w给出
Figure BDA0003487108590000131
表5:压片试验的结果
如表5中所示，ω-3赖氨酸盐的浓度和混合时间没有表现出对片剂的崩解时间的任何负面影响。崩解时间没有随混合时间的增加和片剂中的ω-3赖氨酸盐的增加而增加。当10分钟的混合时间代替5分钟时，获得在水中的崩解时间的相同值(8分钟)。
实施例7-13(本发明):ω-3氨基酸盐对地尔硫卓(Diltiazem)片剂崩解的影响
所有片剂通过直接压缩制备。所有赋形剂经过20#筛，地尔硫卓HCl经过60#筛，并将成分混合5分钟(表6)。然后使用单旋转压片机进行所制备的掺混物的压缩。
实施例 对比例 I-7 I-8 I-9 I-10 I-11 I-12 I-13
地尔硫卓HCl 5.45 5.45 5.45 5.45 5.45 5.45 5.45 5.45
galenIQ 721 94.55 94.05 89.55 84.55 74.55 64.55 44.55 34.55
ω-3赖氨酸盐 0 0.5 5 10 20 30 50 60
总计 100 100 100 100 100 100 100 100
混合时间 5 5 5 5 5 5 5 5
表6:地尔硫卓片剂的配方，成分的量以％w/w给出
用具有递增的润滑剂浓度的来自表5的组合物进行压片试验，对于所有试验，冲头尺寸为11mm，平均重量为550mg，压缩力为5.0-7.0kN。
Figure BDA0003487108590000141
表7:压片试验的结果
在对比例中，没有形成片剂。观察到粘着于冲模壁且片剂在压缩后破碎成两部分。此外，在压缩1分钟后推片力急剧增加(与开始相比增加111N)并且不可能进一步压片。当使用ω-3赖氨酸盐作为润滑剂时，推片力的增加保持低于5N，最大推片力仅为103N，且崩解时间可接受。结果概括在表7中。
采用在片剂中低至0.5％w/w的ω-3脂肪酸盐浓度实现最佳推片力，同时崩解时间保持低于30分钟直至约50％w/w浓度。
实施例14-18(本发明):与不同类型的赋形剂和API一起作为润滑剂的ω-3脂肪酸盐
所有片剂通过直接压缩制备。赋形剂经过20#筛，API经过60#筛且ω-3脂肪酸盐经过100#筛。将除ω-3赖氨酸或精氨酸盐外的所有成分混合10分钟，随后加入ω-3盐并混合1分钟。然后使用单旋转压片机进行如表8中所示所制备的掺混物的压缩。
Figure BDA0003487108590000151
表8:片剂的配方，成分的量以％w/w给出
Figure BDA0003487108590000161
表9:压片试验的结果
在配方中不存在任何润滑剂的情况下，推片力增加(对比例)。在5分钟运行时间内推片力与开始相比增加90N并且不可能进一步加工。尽管在对比例中形成片剂，但由于推片力的增加，压片机在几个片剂后将停止。
在所有片剂配方中当使用ω-3赖氨酸或精氨酸盐作为润滑剂时，推片力在片剂压缩过程中没有增加。此外，对于不同类型的赋形剂和具有不同溶解度的API，在水中的崩解时间低于10分钟。结果概括在表9中。
实施例19-24(本发明):不同的ω-3脂肪酸盐作为地尔硫卓片剂的润滑剂
使用不同的ω-3脂肪酸盐作为润滑剂，如EPA和DHA的镁盐(Mg盐)、EPA和DHA的钾盐(K盐)、EPA和DHA的鸟氨酸盐，以及EPA和DHA的镁盐和赖氨酸盐的混合物(50％镁盐和50％赖氨酸盐)、EPA和DHA的钾盐和赖氨酸盐的混合物(50％钾盐和50％赖氨酸盐)，以及EPA和DHA的鸟氨酸盐和赖氨酸盐的混合物(50％鸟氨酸盐和50％赖氨酸盐)。
所有片剂通过直接压缩制备。赋形剂经过20#ASTM筛，API经过60#ASTM筛，且ω-3脂肪酸盐在混合机研磨机中与Galen IQ 721混合，然后经过40#ASTM筛。所有成分一起混合5分钟。然后使用单旋转压片机进行如表10中所示所制备的掺混物的压缩，对于所有试验，冲头尺寸为11mm，平均重量为550mg，压缩力为5.0-8.0kN。
实施例 对比例 I-19 I-20 I-21 I-22 I-23 I-24
地尔硫卓HCl 5.45 5.45 5.45 5.45 5.45 5.45 5.45
galenIQ 721 94.55 89.55 89.55 89.55 89.55 89.55 89.55
ω-3Mg盐 - 5 - - - - -
ω-3Mg+赖氨酸盐 - - 5 - - - -
ω-3K+赖氨酸盐 - - - 5 - - -
ω-3orn.+赖氨酸盐 - - - - 5 - -
ω-3K盐 - - - - - 5
ω-3鸟氨酸盐 - - - - - - 5
总计 100 100 100 100 100 100 100
表10:地尔硫卓片剂的配方，成分的量以％w/w给出
Figure BDA0003487108590000171
表11:压片试验的结果
在对比例中，没有形成片剂。观察到粘着于冲模壁且片剂在压缩后破碎成两部分。此外，在压缩1分钟后推片力急剧增加(与开始相比增加111N)并且不可能进一步压片。当使用不同类型的ω-3盐作为润滑剂时，推片力的增加保持低于12N，最大推片力仅为120N，且崩解时间可接受。结果概括在表11中。
实施例25(本发明):ω-3脂肪酸赖氨酸盐与C18:0脂肪酸钙盐(硬脂酸钙)相比较的显微分析
将少量C18:0脂肪酸钙盐或ω-3脂肪酸赖氨酸盐置于载玻片上，然后将其在载玻片上均匀铺开。将准备好的载玻片安装在配有相机(Zeiss)的数码显微镜上，然后在不同放大率，如4X、10X和40X下聚焦粒子。在粒子形状清楚可见的放大率下捕获显微图像。图1显示在40X放大率下的C18:0脂肪酸钙盐粒子，图2显示在4X放大率下的ω-3赖氨酸盐粒子。
C18:0脂肪酸钙盐(硬脂酸钙)的显微分析显示非常细小的粒子附聚物和不规则的板状-片状层样结构(在40x放大率下可见)。如文献中报道(例如“Yamamoto T等人,Lubricant and Bactericidal properties of calcium salts of fatty acids:Effectof degree of unsaturation,Journal of Oleo Science 64,(10)1095-1100,2015”)，C18:0脂肪酸钙盐的润滑剂作用归因于片状层的裂解和粉末附聚物的解体。结构体系中的这种破坏允许实现吸收固体表面之间的摩擦力。除此之外，由于C18:0脂肪酸钙盐的疏水性质，粒子之间的粘附性质降低并带来润滑效果。
与此相比，ω-3脂肪酸赖氨酸盐的显微分析显示更大的粒子，具有类球体形状(在4X放大率下可见)。与C18:0脂肪酸钙盐相反，ω-3脂肪酸赖氨酸盐是水溶性的、亲水的并具有不同的粒子形态。结果表明根据本发明的ω-3盐的润滑剂作用是新的并且不像文献中对C18:0脂肪酸钙盐报道的那样依赖于粒度形态和疏水性质。
实施例26(本发明):ω-3脂肪酸赖氨酸盐与C18:0脂肪酸的钙盐(硬脂酸钙)相比较的差式扫描量热法(DSC)分析
将ω-3脂肪酸赖氨酸盐和C18:0脂肪酸钙盐的样品(5–10毫克)置于铝皿中，用密闭盖压接并使用DSC(TA Instruments,USA,型号–Q20)以10℃/min的速率从0加热到180℃。在50ml/min的流通量下使用氮气作为吹扫气体。用标准铟样品进行温度和热流量的校准。图3显示ω-3脂肪酸赖氨酸盐和C18:0脂肪酸钙盐的DSC热谱图。
C18:0脂肪酸钙盐(硬脂酸钙)的DSC分析显示在130℃下的尖锐熔融峰。这样的尖锐熔融峰指示该材料的结晶性质。如文献中报道，C18:0脂肪酸钙盐的晶体结构导致润滑性能(例如Yamamoto T等人,Lubricant and Bactericidal properties of calcium saltsof fatty acids:Effect of degree of unsaturation,Journal of Oleo Science 64,(10)1095-1100,2015)。而在ω-3脂肪酸赖氨酸盐的情况下，没有观察到尖锐峰，这表明该材料的无定形性质，其在文献中被强调不适用于提供润滑剂作用。

Claims (18)

1.一种制备固体剂型的方法，其包括以下步骤：
a.制备由至少一种多不饱和脂肪酸盐组成的润滑剂；
b.将所述润滑剂和固体剂型的成分添加到混合器中；
c.任选地，进行以下步骤中的一个或多个：制粒、干燥和整粒，
d.掺混混合器的内容物；
e.将经掺混的内容物压缩或压块以制备固体剂型。
2.根据权利要求1的方法，其中当所述固体剂型是片剂时，将所掺混的内容物在压片机中压缩且压片机的推片力不大于150N，优选不大于130N，更优选不大于120N，最优选在50N至120N之间。
3.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述多不饱和脂肪酸盐包含ω-3脂肪酸EPA和/或DHA。
4.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述多不饱和脂肪酸盐包含至少一种碱性氨基酸或至少选自镁(Mg2+)和钾(K+)的抗衡离子。
5.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述润滑剂在混合前的平均粒度在2μm至600μm之间。
6.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述润滑剂如下制备
-掺混以下组合物的水溶液、水-醇溶液或醇溶液：包含至少一种多不饱和ω-3脂肪酸或ω-6脂肪酸组分的组合物和含有选自赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱的碱性有机酸或至少选自镁(Mg2+)和钾(K+)及其混合物的抗衡离子的组合物，和
-随后对所得掺混物施以喷雾干燥条件或基于挤出机的工艺，由此形成包含衍生自碱性氨基酸或镁(Mg2+)或钾(K+)的阳离子与衍生自多不饱和ω-3脂肪酸或ω-6脂肪酸的阴离子的至少一种盐的固体产物组合物。
7.根据前述权利要求任一项的方法，其中喷雾干燥条件包括纯喷雾干燥或喷雾制粒法，或连续喷雾制粒。
8.根据前述权利要求任一项制成的固体剂型。
9.根据权利要求8的固体剂型，其中所述固体剂型是片剂或胶囊并优选具有缓释、常释或迟释特性。
10.根据权利要求8或9的固体剂型，其中所述固体剂型中的多不饱和脂肪酸盐的量为50重量％或更少，优选40重量％或更少，更优选在0.5至30重量％之间。
11.根据权利要求8至10任一项的固体剂型，其中多不饱和脂肪酸的量为相对于多不饱和脂肪酸盐的总重量计65重量％或更少，优选60重量％或更少，更优选在40至55重量％之间。
12.根据权利要求8至11任一项的固体剂型，其中所述剂型的成分包含一种或多种活性药品或保健品成分和一种或多种赋形剂，并且其中赋形剂优选选自粘结剂、抗氧化剂、助流剂、润滑剂、颜料、增塑剂、聚合物、增亮剂、稀释剂、调味剂、表面活性剂、造孔剂、稳定剂或它们的任何组合。
13.根据权利要求8至12任一项的固体剂型，其中所述组合物具有使用差示扫描量热法(DSC)测定的在120℃至180℃之间的玻璃化转变温度Tg。
14.根据权利要求8至13任一项的固体剂型，其中所述固体剂型包含小于0.5重量％，优选小于0.2重量％，更优选在0至0.1重量％之间的硬脂酸镁，或完全不含硬脂酸镁。
15.根据权利要求8至14任一项的固体剂型，其中所述固体剂型为常释片剂并且在水中的崩解时间不大于30分钟。
16.一种制剂，其包含至少一种多不饱和脂肪酸盐用作用于压缩固体组分的压片应用中的润滑剂，所述多不饱和脂肪酸盐包含选自二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、花生四烯酸(ARA)、α亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳四烯酸、二十二碳五烯酸、亚油酸、γ-亚麻酸的至少一种ω-3或ω-6脂肪酸盐。
17.根据权利要求16的制剂，其中所述ω-3脂肪酸组分选自EPA或DHA。
18.根据权利要求14或15的制剂，其中所述ω-3或ω-6脂肪酸盐具有选自赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、镁(Mg2+)、钾(K+)及其混合物的抗衡离子。
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