CN114163362A - 一种n-苯磺酰基-4-卤-2-硝基苯胺制备方法 - Google Patents

一种n-苯磺酰基-4-卤-2-硝基苯胺制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供的一种N‑苯磺酰基‑4‑卤‑2‑硝基苯胺的制备方法，由于N‑苯磺酰基‑4‑卤‑2‑硝基苯胺可以进一步水解生成4‑卤‑2‑硝基苯胺。而4‑卤‑2‑硝基苯胺是一种重要的有机合成中间体，应用前景广阔，主要可用于马立巴韦、三氯苯达唑等药物制备及用于合成多种取代的苯并咪唑、喹唑啉酮类衍生物等。但现有技术中合成N‑苯磺酰基‑4‑卤‑2‑硝基苯胺存在反应条件严苛、工艺收率低，且反应路线较长的缺点。本发明涉及医药中间体合成技术领域，包括：以N‑苯磺酰基苯胺溶于1,2‑二氯乙烷，在碱存在条件下和硝源、四丁基卤化铵反应得到N‑苯磺酰基‑4‑卤‑2‑硝基苯胺。上述合成路线反应条件温和，反应及后处理过程操作简单，反应危险系数较低，生产成本低廉，适宜工业化规模生产。

Description

一种N-苯磺酰基-4-卤-2-硝基苯胺制备方法
技术领域
本发明涉及化工中间体合成技术领域，具体涉及一种N-苯磺酰基-4-卤-2-硝基苯胺的制备方法。
背景技术
N-苯磺酰基-4-卤-2-硝基苯胺可以进一步水解生成4-卤-2-硝基苯胺。而4-卤-2-硝基苯胺是一种重要的有机合成中间体，应用前景广阔，主要可用于马立巴韦、三氯苯达唑等药物制备及用于合成多种取代的苯并咪唑、喹唑啉酮类衍生物等。现有技术中合成N-苯磺酰基-4-卤-2-硝基苯胺存在反应条件严苛、工艺收率低，且反应路线较长的缺点。
发明内容
本发明目的在于提供一种N-苯磺酰基-4-卤-2-硝基苯胺的制备方法，该制备方法未采用高污染试剂，整体反应温度不超过100 ℃，一锅法串联硝化、卤化反应，反应条件温和，操作步骤简单，相较于现有技术有效提高工艺产率，适合工业化规模生产。
为达成上述目的，本发明提出如下技术方案：一种N-苯磺酰基-4-卤-2-硝基苯胺的制备方法，合成路线如下：
具体合成步骤包括：
化合物N-苯磺酰基苯胺在第一有机溶剂中发生硝化、卤化串联反应，获得化合物N-苯磺酰基-4-卤-2-硝基苯胺；
进一步的，所述步骤的反应过程为：化合物N-苯磺酰基苯胺溶于第一有机溶剂中，加入碱、硝源和四丁基卤化铵，在溶液温度达到90 ℃-105 ℃时反应得到N-苯磺酰基-4-卤-2-硝基苯胺；反应完成后，将反应液倒入冰水中，调整pH = 6，1,2-二氯乙烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、1,2-二氯乙烷洗涤滤饼，减压脱出溶剂，得到N-苯磺酰基-4-卤-2-硝基苯胺粗品，经甲醇精制得到精品。第一有机溶剂为1,2-二氯乙烷。
进一步的，所述的碱为吡啶或醋酸钾，所述的硝源为三水硝酸铜或九水硝酸铁。
进一步的，所述步骤1) 中化合物N-苯磺酰基苯胺与硝源反应的物质的量比为1：( 1-5 )。
进一步的，所述的硝源为三水硝酸铜或九水硝酸铁。
进一步的，所述步骤1) 中化合物N-苯磺酰基苯胺与四丁基卤化铵反应的物质的量比为1：( 1-5 )。
由以上技术方案可知，本发明的技术方案获得了如下有益效果：
本发明公开的N-苯磺酰基-4-卤-2-硝基苯胺的制备方法，首先采用优化制备工艺的反应条件，特别是反应溶剂、反应添加物的选择，使得反应条件温和、反应危险系数降低；其次，简化反应后处理和纯化的方式，使得反应操作简单，大大降低目标产物的制备难度，并提高产物收率，达到降低生产成本、实现工业化规模生产的目的；具体制备工艺为：N-苯磺酰基苯胺与碱、硝源、四丁基卤化铵一锅法反应生成N-苯磺酰基-4-卤-2-硝基苯胺。
研究计算本发明公开的制备方法其目标产物在优选反应条件下的综合收率为60%-86 % 以上；此外，本发明中反应溶剂的用量较少且单一，可回收套用，极大减少了因纯化而使用的大量溶剂，对减少环境污染和节能减排起到非常重要的提升作用，具有对环境友好的特征。
应当理解，前述构思以及在下面更加详细地描述的额外构思的所有组合只要在这样的构思不相互矛盾的情况下都可以被视为本公开的发明主题的一部分。
结合附图从下面的描述中可以更加全面地理解本发明教导的前述和其他方面、实施例和特征。本发明的其他附加方面例如示例性实施方式的特征和/或有益效果将在下面的描述中显见，或通过根据本发明教导的具体实施方式的实践中得知。
附图说明
附图不意在按比例绘制。在附图中，在各个图中示出的每个相同或近似相同的组成部分可以用相同的标号表示。为了清晰起见，在每个图中，并非每个组成部分均被标记。现在，将通过例子并参考附图来描述本发明的各个方面的实施例，其中：
图1为本发明化合物N-苯磺酰基-4-溴-2-硝基苯胺的核磁氢谱图；
图2为本发明化合物N-苯磺酰基-4-溴-2-硝基苯胺的核磁碳谱图；
图3为本发明化合物N-苯磺酰基-4-溴-2-硝基苯胺的高分辨质谱图；
图4为本发明化合物N-苯磺酰基-4,5-二氯-2-硝基苯胺的核磁氢谱图；
图5为本发明化合物N-苯磺酰基-4,5-二氯-2-硝基苯胺的核磁碳谱图；
图6为本发明化合物N-苯磺酰基-4,5-二氯-2-硝基苯胺的高分辨质谱图；
图7为本发明化合物N-苯磺酰基-4-碘-2-硝基苯胺的核磁氢谱图；
图8为本发明化合物N-苯磺酰基-4-碘-2-硝基苯胺的核磁碳谱图；
图9为本发明化合物N-苯磺酰基-4-碘-2-硝基苯胺的高分辨质谱图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例的附图，对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例, 而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。除非另作定义，此处使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。
本发明专利申请说明书以及权利要求书中使用的“第一”、“第二”以及类似的词语并不表示任何顺序、数量或者重要性，而只是用来区分不同的组成部分。同样，除非上下文清楚地指明其它情况，否则单数形式的“一个”、“一”或者“该”等类似词语也不表示数量限制,而是表示存在至少一个。“包括”或者“包含”等类似的词语意指出现在“包括”或者“包含”前面的元件或者物件涵盖出现在“包括”或者“包含”后面列举的特征、整体、步骤、操作、元素和/或组件，并不排除一个或多个其它特征、整体、步骤、操作、元素、组件和/或其集合的存在或添加。
基于现有技术中N-苯磺酰基-4-卤-2-硝基苯胺可以进一步水解生成4-卤-2-硝基苯胺。而4-卤-2-硝基苯胺是一种重要的有机合成中间体，应用前景广阔，主要可用于马立巴韦、三氯苯达唑等药物制备及用于合成多种取代的苯并咪唑、喹唑啉酮类衍生物等。而其公开的合成方法具有反应条件严苛、反应危险系数高、产物收率低、且反应路线较长的技术问题；本发明旨在于公开一种制备N-苯磺酰基-4-卤-2-硝基苯胺的新方法，该方法提供的合成路线反应条件温和、反应危险系数低、反应后处理及纯化过程简单，产物收率高，相较于现有技术更适合工业化规模生产。
一种N-苯磺酰基-4-卤-2-硝基苯胺的制备方法，合成路线如下：
具体合成步骤包括：
化合物N-苯磺酰基苯胺溶于1,2-二氯乙烷中，加入碱（吡啶或醋酸钾），硝源（三水硝酸铜或九水硝酸铁）以及四丁基卤化铵，在溶液温度达到90 ℃-105 ℃时反应得到N-苯磺酰基-4-卤-2-硝基苯胺；反应完成后，将反应液倒入冰水中，调整pH = 6，1,2-二氯乙烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、1,2-二氯乙烷洗涤滤饼，减压脱出溶剂，得到N-苯磺酰基-4-卤-2-硝基苯胺粗品。其中，化合物N-苯磺酰基苯胺与硝源（三水硝酸铜或九水硝酸铁）反应的物质的量比为1：( 1-5 )；化合物N-苯磺酰基苯胺与四丁基卤化铵反应的物质的量比为1：( 1-5 )。
下面结合具体实施例对本发明公开的N-苯磺酰基-4-卤-2-硝基苯胺的制备方法作进一步具体介绍。
本发明实施例中所用的原料和试剂均市售可得，在本申请文件中，“室温条件下”是指10 ℃ - 30 ℃温度范围。
实施例1
合成化合物N-苯磺酰基-4-溴-2-硝基苯胺
将化合物N-苯磺酰基苯胺 ( 0.2 mol )，吡啶 ( 0.3 mol )，三水硝酸铜 ( 0.3mol )，四丁基溴化铵( 0.4 mol )加入到200 mL的1,2-二氯乙烷中，原料溶清后，对反应体系进行加热到95 ℃-105 ℃，一般为100 ℃，用LCMS及HPLC监测反应过程，反应时间达到12h的时候，进行处理。将反应液倒入1倍体积的冰水中，pH调制pH = 6，有大量固体析出，每次100 mL 1,2-二氯乙烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，1,2-二氯乙烷洗滤饼。将滤液用真空脱出，得54.3 g化合物N-苯磺酰基-4-溴代-2-硝基苯胺，收率76 %，HPLC纯度95 %。
化合物N-苯磺酰基-4-溴-2-硝基苯胺的核磁共振氢谱如图1所示：1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.45 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.8,2.4 Hz, 1H), 7.80–7.71 (m, 2H), 7.70–7.63 (m, 1H), 7.62–7.52 (m, 2H), 7.22(d, J = 8.7 Hz, 1H).
化合物N-苯磺酰基-4-溴代-2-硝基苯胺的核磁共振碳谱如图2所示：13C NMR (101MHz, DMSO-d 6 ) δ 144.61, 139.40, 137.22, 133.95, 129.94, 129.76, 128.45,128.06, 127.21, 118.43.
化合物N-苯磺酰基-4-溴代-2-硝基苯胺的高分辨质谱如图3所示：HRMS (ESI+):Calculated for C12H9BrN2O4S, [M-H]- 354.9388. Found 354.9334.
实施例2至实施例3与实施例1的区别仅在于化合物N-苯磺酰基苯胺与三水硝酸铜反应的物质的量比不同；
实施例4至实施例5与实施例1的区别仅在于化合物N-苯磺酰基苯胺与吡啶反应的物质的量比不同；实施例6、实施例7、实施例8与实施例1的区别仅在于其他的碱替代吡啶；实施例9、实施例10与实施例1的区别仅在于N-苯磺酰基苯胺与与四丁基溴化铵反应的物质的量比不同；各实施例获得的目标产物如下表1所示。
表1制备化合物N-苯磺酰基-4-溴-2-硝基苯胺的反应条件及产物收率
Figure DEST_PATH_IMAGE001
实施例2和实施例3实施例1而言，改变了三水硝酸铜的用量；其中实施例3则减少了三水硝酸铜的用量，使反应收率降低。实施例4增加了三水硝酸铜的用量，所得反应收率与实施例1较小减少。
实施例4较实施例1而言，减少了吡啶的用量，减缓了该步反应的反应速率，使得反应收率有所降低。实施例5实施例11而言，增加了吡啶的用量，使得反应收率并没有上升。
实施例6至实施例8较实施例1而言，用不同的碱替代吡啶；其与吡啶相比，醋酸钾、叔丁醇钾、碳酸铯均促进了副反应的发生，同样降低了反应收率。
实施例9至实施例10较实施例1而言，改变了对四丁基溴化铵的用量；其中实施例9减少了四丁基溴化铵的用量，不利于反应，使得反应收率降低；实施例10中，增加对四丁基溴化铵的用量，使得该反应副反应增加，反应变杂，反应收率有所降低。
实施例11
合成化合物N-苯磺酰基-4,5-二氯-2-硝基苯胺
将化合物N-苯磺酰基-3-氯苯胺 ( 0.2 mol )，醋酸钾 ( 0.3 mol )，三水硝酸铜( 0.3 mol )，四丁基氯化铵( 0.4 mol )加入到200 mL的1,2-二氯乙烷中，原料溶清后，对反应体系进行加热到95 ℃-105 ℃，一般为100 ℃，用LCMS及HPLC监测反应过程，反应时间达到12 h的时候，进行处理。将反应液倒入1倍体积的冰水中，pH调制pH = 6，有大量固体析出，每次100 mL 1,2-二氯乙烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，1,2-二氯乙烷洗滤饼。将滤液用真空脱出，得44.4 g化合物N-苯磺酰基-4-氯代-2-硝基苯胺，收率71%，HPLC纯度95 %。
化合物N-苯磺酰基-4,5-氯代-2-硝基苯胺的核磁共振氢谱如图1所示：1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.44 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.71 (td, J =7.1, 3.5 Hz, 3H), 7.67 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H),7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
化合物N-苯磺酰基-4,5-氯代-2-硝基苯胺的核磁共振碳谱如图2所示：13C NMR(101 MHz, DMSO-d 6 ) δ 144.60, 139.47, 134.31, 133.93, 130.75, 129.93, 129.40,128.02, 127.20, 125.73.
化合物N-苯磺酰基-4,5-氯代-2-硝基苯胺的高分辨质谱如图3所示：HRMS (ESI+): Calculated for C12H9ClN2O4S, [M-H]- 310.9893. Found 310.9894.
实施例12至实施例13与实施例11的区别仅在于化合物N-苯磺酰基-3-氯苯胺与三水硝酸铜反应的物质的量比不同；
实施例14至实施例15与实施例11的区别仅在于化合物N-苯磺酰基-3-氯苯胺与醋酸钾反应的物质的量比不同；
实施例16、实施例17、实施例18与实施例11的区别仅在于其他的碱替代醋酸钾；
实施例19、实施例20与实施例11的区别仅在于N-苯磺酰基-3-氯苯胺与四丁基氯化铵反应的物质的量比不同；各实施例获得的目标产物如下表2所示。
表2制备化合物N-苯磺酰基-4,5-二氯代-2-硝基苯胺的反应条件及产物收率
Figure 234875DEST_PATH_IMAGE002
实施例12和实施例13实施例11而言，改变了三水硝酸铜的用量；其中实施例13则减少了三水硝酸铜的用量，使反应收率降低。实施例14增加了三水硝酸铜的用量，所得反应收率与实施例11较小减少。
实施例14实施例11而言，减少了醋酸钾的用量，减缓了该步反应的反应速率，使得反应收率有所降低。实施例15实施例11而言，增加了醋酸钾的用量，使得反应收率并没有上升。
实施例16至实施例18较实施例11而言，用不同的碱替代醋酸钾；其与醋酸钾相比，吡啶、叔丁醇钾、碳酸铯均促进了副反应的发生，同样降低了反应收率。
实施例19至实施例20较实施例11而言，改变了对四丁基氯化铵的用量；其中实施例19减少了四丁基氯化铵的用量，不利于反应，使得反应收率降低；实施例20中，增加对四丁基氯化铵的用量，使得该反应副反应增加，反应变杂，反应收率有所降低。
实施例21
合成化合物N-苯磺酰基-4-碘-2-硝基苯胺
将化合物N-苯磺酰基苯胺 ( 0.2 mol )，醋酸钾 ( 0.3 mol )，九水硝酸铁 (0.3 mol )，四丁基碘化铵( 0.4 mol )加入到200 mL的1,2-二氯乙烷中，原料溶清后，对反应体系进行加热到100 ℃-120 ℃，一般为100 ℃，用LCMS及HPLC监测反应过程，反应时间达到12 h的时候，进行处理。将反应液倒入1倍体积的冰水中，pH调制pH = 6，有大量固体析出，每次100 mL 1,2-二氯乙烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，1,2-二氯乙烷洗滤饼。将滤液用真空脱出，得59.0 g化合物N-苯磺酰基-4-碘-2-硝基苯胺，收率73 %，HPLC纯度95 %。
化合物N-苯磺酰基-4-碘-2-硝基苯胺的核磁共振氢谱如图1所示：1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.41 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.6,2.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 5.3, 3.3 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 5.0, 3.7 Hz, 1H),7.61–7.55 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
化合物N-苯磺酰基-4-碘-2-硝基苯胺的核磁共振碳谱如图2所示：13C NMR (101MHz, DMSO-d 6 ) δ 144.39, 142.96, 139.48, 133.92, 133.78, 130.19, 129.92,127.80, 127.22, 90.62.
化合物N-苯磺酰基-4-碘-2-硝基苯胺的高分辨质谱如图3所示：HRMS (ESI+):Calculated for C12H9IN2O4S, [M+Na]+ 426.9225. Found 426.9218.
实施例22至实施例23与实施例21的区别仅在于化合物N-苯磺酰基苯胺与九水硝酸铁反应的物质的量比不同；
实施例24至实施例25与实施例21的区别仅在于化合物N-苯磺酰基苯胺与醋酸钾反应的物质的量比不同；
实施例26、实施例27、实施例28与实施例21的区别仅在于其他的碱替代醋酸钾；
实施例29、实施例30与实施例21的区别仅在于N-苯磺酰基苯胺与四丁基碘化铵反应的物质的量比不同；各实施例获得的目标产物如下表3所示。
表3制备化合物N-苯磺酰基-4-碘-2-硝基苯胺的反应条件及产物收率
Figure DEST_PATH_IMAGE003
实施例22和实施例23实施例21而言，改变了九水硝酸铁的用量；其中实施例23则减少了九水硝酸铁的用量，使反应收率降低。实施例24增加了九水硝酸铁的用量，所得反应收率与实施例21较小减少。
实施例24较实施例21而言，减少了醋酸钾的用量，减缓了该步反应的反应速率，使得反应收率有所降低。实施例25实施例21而言，增加了醋酸钾的用量，使得反应收率并没有上升。
实施例26至实施例28较实施例21而言，用不同的碱替代醋酸钾；其与醋酸钾相比，吡啶、叔丁醇钾、碳酸铯均促进了副反应的发生，同样降低了反应收率。
实施例29至实施例30较实施例21而言，改变了对四丁基碘化铵的用量；其中实施例29减少了四丁基碘化铵的用量，不利于反应，使得反应收率降低；实施例30中，增加对四丁基碘化铵的用量，使得该反应副反应增加，反应变杂，反应收率有所降低。
综上实施例所述，本发明公开的N-苯磺酰基-4-卤-2-硝基苯胺的制备方法，该方法整体反应条件温和、反应危险系数低、反应后处理及纯化过程简单；在优选的反应条件下、如实施例1，实施例11，实施例21，副反应杂质少，产物综合收率达70％以上，并且产物纯度高。
虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明。本发明所属技术领域中具有通常知识者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作各种的更动与润饰。因此，本发明的保护范围当视权利要求书所界定者为准。

Claims (6)

1.一种N-苯磺酰基-4-卤-2-硝基苯胺的制备方法，其特征在于：具体合成步骤包括：1）化合物N-苯磺酰基苯胺在第一有机溶剂中发生硝化、卤化串联反应，获得化合物N-苯磺酰基-4-卤-2-硝基苯胺。
2.根据权利要求1所述的N-苯磺酰基-4-卤-2-硝基苯胺的制备方法，其特征在于，所述步骤反应过程为：化合物N-苯磺酰基苯胺溶于第一有机溶剂中，加入碱、硝源，四丁基卤化铵在溶液温度达到90 ℃-120 ℃时反应得到N-苯磺酰基-4-卤-2-硝基苯胺；反应完成后，将反应液倒入冰水中，调整pH = 6，1,2-二氯乙烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、1,2-二氯乙烷洗涤滤饼，减压脱出溶剂，得到N-苯磺酰基-4-卤-2-硝基苯胺粗品，第一有机溶剂为1,2-二氯乙烷。
3.根据权利要求2所述的N-苯磺酰基-4-卤-2-硝基苯胺的制备方法，其特征在于：所述的碱为吡啶或醋酸钾，所述的硝源为三水硝酸铜或九水硝酸铁。
4.根据权利要求2所述的N-苯磺酰基-4-卤-2-硝基苯胺的制备方法，其特征在于：步骤中化合物N-苯磺酰基苯胺与硝源反应的物质的量比为1 : ( 1-5 )。
5.根据权利要求4所述的N-苯磺酰基-4-卤-2-硝基苯胺的制备方法，其特征在于：所述的硝源为三水硝酸铜或九水硝酸铁。
6.根据权利要求2所述的N-苯磺酰基-4-卤-2-硝基苯胺的制备方法，其特征在于：步骤中化合物 (1) N-苯磺酰基苯胺与四丁基卤化铵反应的物质的量比为1 : ( 1-5 )。
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