CN114159567A - 一种治疗皮肤病的混悬凝胶剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗皮肤病的混悬凝胶剂，包含活性药物成分他卡西醇和至少一种皮质类固醇制成的O/W型含药乳剂，至少一种保湿剂，至少一种水性凝胶基质。本发明制备的含有他卡西醇和皮质类固醇的水性混悬凝胶剂，两种活性化合物均以溶解状态存在于最终制剂中。该混悬型凝胶易于涂展和清洗，肤感清爽不油腻。经稳定性考察，在40℃下放置一个月没有出现分层现象，经显微镜观察乳滴尺寸及分布无显著变化，含量及有关物质变化均符合要求。

Description

一种治疗皮肤病的混悬凝胶剂
技术领域
本发明涉及一种治疗皮肤病的混悬凝胶剂，具体涉及一种包含他卡西醇和皮质类固醇的混悬凝胶剂，属于药物制剂领域。
背景技术
银屑病，又称牛皮癣，是一种由多基因遗传决定的、多环境因素刺激诱导的免疫异常性慢性炎症性增生性皮肤病，通常会引起红色肿物或斑块，并覆以银色、有光泽的干燥鳞屑，并且斑块与正常皮肤之间有明显的边界。其发病以青壮年为主，易于复发，对患者的身心均有较大影响。由于其病因和发病机制尚未完全了解,因此无特效药物进行治疗,外用疗法仍是治疗银屑病的主要手段之一。在银屑病的治疗过程中，常采用包括两种或多种不同药理活性的化合物的联合治疗，维生素D衍生物和糖皮质激素类药物已被广泛应用于轻中度银屑病的治疗。
卡泊三醇属于维生素D3衍生物，倍他米松二丙酸酯属于糖皮质激素类药物，两种药物组合在一起使疗效增强，具有迅速控制炎症浸润、调节表皮角化、避免皮肤萎缩和毛细血管扩张的作用；同时研究表明复方制剂的临床疗效优于卤米松软膏、他卡西醇软膏和卡泊三醇乳膏，且不良反应低，能缩短病程。卡泊三醇倍他米松软膏，作为抗银屑病药物，由丹麦LeoPharma公司生产和研发，2006年上市，商品名为
Figure BDA0002674765570000011
其处方组成为卡泊三醇一水合物、倍他米松二丙酸酯、白凡士林、聚氧丙烯-15-S-硬脂醚(HS-15)、液体石蜡、维生素E；处方中卡泊三醇用量为50μg/g，倍他米松二丙酸酯用量为0.5mg/g。
现有卡泊三醇倍他米松软膏包含较高浓度的卡泊三醇，会对皮肤造成较大的刺激性，并且已有患者出现了高钙血症。同时，软膏制剂的性能有待进一步改善，处方中的蜡状基质油性较大，在皮肤上使用后会有一层油腻的膜，难以清洗，患者的用药依从性较差。制备过程中蜡状载体的温度需维持在70℃下将维生素D衍生物和皮质类固醇混入其中，这样的高温会破坏活性药物卡泊三醇的稳定性；同时由于两类活性成分在不同的pH下稳定，卡泊三醇等维生素D衍生物在pH值大于8达到最大稳定性，而倍他米松二丙酸酯等皮质类固醇的pH值在4到6之间达到稳定性最大，因此当制剂中存在水时，将难以保持活性化合物良好的稳定性的同时将两种活性组分结合在单一剂型中。
专利CN1351499A公开了一种治疗银屑病的药物组合物，所述组合物包括含有至少一种维生素D或维生素D衍生物的第一种药理学活性组分A和含有至少一种皮质甾类的第二种药理学活性组分B。
专利CN1633280A公开了一种涂敷在皮肤上的基本不含水的药物组合物，所述组合物包含至少一种维生素D或维生素D类似物和至少一种皮质类固醇以及粘度增加剂赋形剂。
专利CN104666312A公开了一种含有卡泊三醇和二丙酸倍他米松的制剂，辅料中包含稳定剂三乙醇胺、溶剂苯甲醇和基质白凡士林。
专利CN106265511A公开了一种性能优异的卡泊三醇倍他米松微乳制剂，辅料中包含辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧丙烯-15-S-硬脂醚(HS-15)、油酸酰胺、油相及助乳化剂。
以上现有技术中涉及的卡泊三醇与皮质激素类复方药物处方中均不含水，患者的用药依从性较差、透皮性较差。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗皮肤病的混悬凝胶剂，具体涉及一种包含他卡西醇和皮质类固醇的混悬凝胶剂。
本发明提供的凝胶剂为半透明或不透明半固体，应有适宜的黏性和弹性，从而容易涂展和洗除。比现有技术的软膏剂与皮肤有更好的亲和性，肤感不刺激、不油腻，且容易涂展和洗除，不污染衣物。适合直接应用于人体或动物体，所述凝胶剂可直接应用于皮肤，包括头面部、手足部、四肢或躯干。
本发明混悬凝胶剂中的活性药物成分均以溶解态共存于组合物中，溶解态在本文中的定义为药物在油溶剂中以分子形式存在，并且在制备、运输、贮存及使用过程中稳定性较好，不会聚集或析出。
另一方面，本发明提供对样品物理化学稳定性进行考察的方法，如显微镜观察，流变学研究及有关物质测定，综合判断处方优劣。
实现上述发明目的的技术方案是：
本发明提供一种治疗皮肤病的混悬凝胶剂，包含活性药物成分他卡西醇和至少一种皮质类固醇制成的O/W型含药乳剂，至少一种保湿剂，至少一种水性凝胶基质；
所述O/W型含药乳剂中，他卡西醇和至少一种皮质类固醇分别以溶解态形式存在于各自的乳滴中，所述他卡西醇通过加入至少一种透皮促进剂、油相表面活性剂、抗氧剂以溶解态形式溶解于油溶剂A中；所述皮质类固醇通过加入至少一种透皮促进剂、油相表面活性剂以溶解态形式溶解于油溶剂B中；含他卡西醇的油溶剂A、含皮质类固醇的油溶剂B、含有水相表面活性剂的水溶液混合制成O/W型含药乳剂。
本发明所述的混悬凝胶剂中，所述他卡西醇为他卡西醇、或其药学上可接受的盐或其水合物或溶剂化物，优选他卡西醇一水合物((+)－(5Z，7E，24R)－9，10－开链胆甾－5，7，10(19)－三烯－1a，3b，24－三醇单水化物)；所述皮质类固醇包括倍他米松、倍他米松二丙酸酯、倍他米松丁酸丙酸酯、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、醋酸曲安缩松、地塞米松和它们药学上其它可接受的酯和丙酮化合物及它们的混合物，优选倍他米松二丙酸酯、倍他米松丁酸丙酸酯，更优选倍他米松二丙酸酯。
本发明所述的混悬凝胶剂中，他卡西醇在所述混悬凝胶剂中的含量为0.0001～0.01％(w/w)，优选为0.0001～0.005％(w/w)，更优选为0.0001～0.0025％(w/w)；所述皮质类固醇药物在所述混悬凝胶剂中的含量为0.001～0.2％(w/w)，优选0.001～0.1％(w/w)，更优选为0.05～0.1％(w/w)。
本发明所述的混悬凝胶剂中，所述他卡西醇通过加入至少一种透皮促进剂、表面活性剂、抗氧剂以溶解态形式溶解于油溶剂A中，再与含有水相表面活性剂的水溶液混合制成O/W型含药乳剂；
所述油溶剂A选自橄榄油、菜籽油、茶油、大豆油、稻米油、甘油、花生油、葵花仁油、液体石蜡、亚麻籽油、芝麻油、玉米胚芽油、辛酸癸酸甘油三酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸中的一种或多种；优选大豆油、辛酸癸酸甘油三酯、肉豆蔻酸异丙酯中的一种或多种；其用量为15～40％(w/w)，优选为17.5～35％(w/w)；
所述透皮促进剂选自己二酸二异丙酯或/和氮酮；其用量为0.1～2％(w/w)，优选为0.5～1％(w/w)；
所述油相表面活性剂为非离子表面活性剂，选自聚山梨醇酯类(聚山梨酯80或聚山梨酯20)、聚氧乙烯脂肪醇醚(聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油)、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(HS-15)中的一种或多种；优选RH-40、HS-15、聚山梨酯20中的一种或多种；其用量为0.1～5％(w/w)，优选为0.3～3％(w/w)，更优选为0.5～2％(w/w)。
所述抗氧剂选自油溶性抗氧剂，即多元酚类，包括丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、叔丁基对苯二酚(TBHQ)、没食子酸丙酯(PG)、生育酚，优选为丁基羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯(PG)、dl-α-生育酚；进一步优选为没食子酸丙酯(PG)，其用量为0.0005～0.5％，优选为0.0008～0.15％(w/w)。
本发明所述的混悬凝胶剂中，所述皮质类固醇通过加入至少一种透皮促进剂、表面活性剂以溶解态形式溶解于油溶剂B中，再与含有水相表面活性剂的水溶液混合制成O/W型含药乳剂；
所述油溶剂B选自橄榄油、菜籽油、茶油、大豆油、稻米油、甘油、花生油、葵花仁油、液体石蜡、亚麻籽油、芝麻油、玉米胚芽油、辛酸癸酸甘油三酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸中的一种或多种；优选辛酸癸酸甘油三酯；其用量为15～40％(w/w)，优选为15～30％(w/w)。
所述透皮促进剂选自己二酸二异丙酯或/和氮酮；其用量为0.1～2％(w/w)，优选为0.5～1％(w/w)。
所述油相表面活性剂为非离子表面活性剂，选自聚山梨醇酯类(聚山梨酯80或聚山梨酯20)、聚氧乙烯脂肪醇醚(聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油)、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(HS-15)中的一种或多种；优选为RH-40、HS-15和聚山梨酯20中的一种或几种；其用量为0.1～8％(w/w)，优选为0.3～5％(w/w)，更优选为0.5～4％(w/w)。
在本发明优选实施方案中，所述含有水相表面活性剂的水溶液中，水相表面活性剂选自聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(如普朗尼克F68或普朗尼克F127)、聚氧乙烯脂肪醇醚(聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油)、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(HS-15)、鲸蜡醇聚醚中的一种或多种；优选15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(HS-15)、鲸蜡醇聚醚；其用量为5～20％(w/w)，优选5～10％(w/w)。
进一步地，为了增加O/W型含药乳剂中乳滴的稳定性，必要时可加入助乳化剂，所述助乳化剂选择短链醇(段链长度为C2～C6)，如正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇，也可选择具有适宜油水分配系数的非离子型表面活性剂(聚甘油酯)以及其他如蔗糖、明胶和他们的混合物，优选山梨醇、蔗糖或它们的混合物。助乳化剂的用量为0.1～10w/w％，优选0.3～5w/w％。
本发明所述的混悬凝胶剂中还包含至少一种保湿剂，以期达到滋润皮肤提高药效的目的，并提高患者的用药依从性。所述保湿剂选自透明质酸、透明质酸钠、甘油、尿素、氨基酸、胶原蛋白等其中的一种或几种，优选透明质酸钠或甘油，其用量为0.1～10％(w/w)，优选为0.5～5％(w/w)。
本发明所述的混悬凝胶剂中还包含至少一种水性凝胶基质，不同凝胶碳链的空间排布不同，使得每种凝胶各有特点。常用的水性凝胶基质可以选择丙烯酸与丙烯基蔗糖交联的高聚物，即不同黏度的卡波姆如934、940、941、Ultrez 10等；纤维素衍生物如甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、纤维醋法酯、醋酸纤维素、和羧甲基纤维素钠等；天然凝胶包含海藻酸钠、黄蓍树胶、角叉菜胶、田菁胶、玉米淀粉和果胶等；其他如SEPINEO P 600、透明质酸、透明质酸钠(是丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物在异十六烷中的浓缩分散体，成分包括成分包括丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷和聚山梨酯80)；
在本发明优选实施方案中，所述水性凝胶基质优选为卡波姆、SEPINEO P 600或它们的混合物。水性凝胶基质的用量为1～50％(w/w)，优选为5～30％(w/w)。
SEPINEO P 600是一种用于局部制剂的新型高分子混合物，成分包括丙烯酰胺、丙烯基二甲基牛磺酸钠共聚物和聚山梨酯80。
本发明考虑到皮肤表层的pH偏酸性(4.2～5.6)，到达皮肤深层逐渐变为中性(约7.4)，银屑病皮损区的pH值为5.69±0.61,故治疗银屑病的外用制剂的pH范围可为4.5～8.0，结合最终制剂的理化稳定性和流变曲线等方面，pH值优选为6.5～7.5。因此，本发明通过在凝胶基质中添加pH调节剂来调节凝胶相的pH至6.5～7.5，所述pH调节剂选自氢氧化钠、醋酸、柠檬酸、三乙醇胺、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠中的一种或多种，其用量为0.5～5％(w/w)。
进一步地，本发明还通过在凝胶基质中添加抗菌防腐剂，防止或限制病原微生物的生长于繁殖，保证制剂的质量。所述抗菌防腐剂选自：苯甲醇、三氯叔丁醇、二氯苄醇等醇类、苯甲酸、山梨酸、硼酸等有机酸类、尼泊金酯类(包括尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯)、苯甲酸钠、山梨酸钾、硼砂等盐类，其他如双咪唑烷基脲、硫柳汞等，优选为苯甲醇、三氯叔丁醇、二氯苄醇、尼泊金甲酯、双咪唑烷基脲等其中的一种或几种，进一步优选为苯甲醇、双咪唑烷基脲和尼泊金甲酯，其用量为0.01-1w/w％，优选为0.05-0.5w/w％。
更进一步地，本发明还通过在凝胶基质中添加抗氧增效剂来进一步提高活性药物的化学稳定性，抗氧增效剂本身不具有保护氧化敏感活性物的能力，但当与一些抗氧剂联合使用时能提高抗氧效果。抗氧增效剂可选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、依地酸二钠、依地酸钙钠、维生素C、氨基酸类中的一种或多种，优选为依地酸二钠或硫代硫酸钠，进一步优选为依地酸二钠，其用量为0.05-5％(w/w)。
本发明还提供一种治疗皮肤病的混悬凝胶剂的制备方法。
作为发明优选实施方案之一，所述制备方法包括以下步骤：
1)将他卡西醇分别与透皮促进剂、油相表面活性剂、抗氧剂以溶解态形式溶解于油溶剂A中；
2)将皮质类固醇分别与透皮促进剂、油相表面活性剂以溶解态形式溶解于油溶剂B中；
3)将步骤1)制备的含他卡西醇的油溶剂A与步骤2)制备的含皮质类固醇的油溶剂B分别与含水相表面活性剂的水溶液混合制得O/W型含药乳剂；
4)凝胶相基质加水溶胀后，加入适量保湿剂、经pH调节剂中和后，必要时添加抗菌防腐剂、抗氧增效剂，混合均匀后作为水性凝胶相再与步骤3)制得的O/W型含药乳剂混合后，制得混悬凝胶剂。作为发明优选实施方案之二，所述制备方法包括以下步骤：
1)凝胶相基质加水溶胀后，加入适量表面活性剂，保湿剂、经pH调节剂中和后，必要时添加抗菌防腐剂、抗氧增效剂，混合均匀后作为水性凝胶相；
2)将他卡西醇分别与透皮促进剂、油相表面活性剂、抗氧剂以溶解态形式溶解于油溶剂A中；
3)将皮质类固醇分别与透皮促进剂、油相表面活性剂以溶解态形式溶解于油溶剂B中；
4)将步骤2)制备的含他卡西醇的油溶剂A与步骤3)制备的含皮质类固醇的油溶剂B分别与步骤1)的水性凝胶相混合制得混悬型凝胶剂。
有益效果：
本发明通过两种方法制备的含有他卡西醇和皮质类固醇的水性混悬凝胶剂，方法二直接用凝胶相分别乳化含有他卡西醇油相和倍他米松二丙酸酯油相，制备过程更简单。两种活性化合物均以溶解状态存在于最终制剂中。该混悬型凝胶相较于软膏剂型易于涂展和清洗，肤感清爽不油腻。经稳定性考察，在40℃下放置一个月，经显微镜观察乳滴尺寸及分布无显著变化，含量及有关物质变化均符合要求，两种方法的稳定性考察结果无显著差异。
附图说明
图1为他卡西醇一水合物结构式图。
图2为倍他米松二丙酸酯结构式图。
图3为倍他米松二丙酸酯杂质B结构式。
图4为倍他米松二丙酸酯杂质C结构式。
图5为他卡西醇杂质PY1的结构式。
图6为实施例6制备的样品在0天(左图)和40℃-30天(右图)的显微镜图片。
图7为实施例6制备的样品分别在0天和40℃-30天倍他米松二丙酸酯的有关物质对比色谱图。
图8为实施例6制备的样品分别在0天和40℃-30天他卡西醇的有关物质对比色谱图。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。本发明中涉及的主要检测方法：
一、高效液相色谱(HPLC)：
1、有关物质测定
1.1、按下述方法测量实施例1中的倍他米松二丙酸酯的杂质B和C的含量(避光操作)：
色谱柱：SHIMADZU Shim-PackVP-ODS 250mm×4.6mm，5μm；流速：1.5ml/min；波长：240nm
柱温：30℃；进样量：100ul；流动相A：水流动相B：乙腈。
梯度洗脱表：
Figure BDA0002674765570000061
Figure BDA0002674765570000071
供试品溶液：取本品内容物约2.0g，加正己烷5ml，乙腈4ml，水1ml，涡旋10min，使供试品溶解，3000rpm离心10min，使分层，弃去上层溶液，下层溶液用0.22μm的PTFE滤膜过滤，取续滤液，即得。
空白辅料：同供试品溶液同法操作。
杂质B(CAS:5534-13-4)和C(CAS:75883-07-7)的结构式如图3、图4所示。
1.2、按下述方法测量他卡西醇的杂质PY1((1α,3β,5E,7E)-9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯-1,3,24-三醇)的含量(避光操作)：
色谱柱：SHIMADZU Shim-PackVP-ODS 250mm×4.6mm，5μm；流速：1.5ml/min；波长：265nm；柱温：30℃；进样量：100ul；流动相A：水流动相B：乙腈。
梯度洗脱表：
Figure BDA0002674765570000072
供试品溶液：取本品内容物约2.0g，加正己烷5ml，乙腈4ml，水1ml，涡旋10min，使供试品溶解，3000rpm离心10min，使分层，弃去上层溶液，下层溶液用0.22μm的PTFE滤膜过滤，取续滤液，得澄清溶液。
空白辅料：同供试品溶液同法操作。
杂质PY1的结构式如图5所示。
2、含量测定
2.1、按下述方法测量倍他米松二丙酸酯的含量(避光操作)：
将实施例1中的倍他米松二丙酸酯提取到正己烷中，通过HPLC测定，色谱条件如下：色谱柱：
InertSustain C184.6×250mm,5μm孔径；检测波长：254nm；柱温：30℃；流速：1.0ml/min；运行时间:30min；进样量：10μL
流动相：
Figure BDA0002674765570000073
Figure BDA0002674765570000081
2.2、按下述方法测量他卡西醇的含量(避光操作)：
将实施例1中的他卡西醇提取到正己烷中，通过HPLC测定，色谱条件如下：
色谱柱：YMC C18,100×4.6mm,3μm孔径；检测波长：265nm；柱温：30℃；流速：1.2ml/min
运行时间:20min；进样量：10μL；流动相：乙腈：水(55：45)
二、黏度测定：
分别于25℃、32℃条件下，采用定剪切模式对样品进行剪切速率扫描测试，并测定黏度与剪切速率的关系。测定开始前，样品在试验温度下平衡3min,选择旋转时间扫描，剪切速率设置为501/s，测定时间为30s,设定间隙为1mm。
三、乳滴粒径测定：
取样品，用凝胶如1％卡波姆凝胶稀释至一定程度，取适量至载玻片上，放上盖玻片，用显微镜在100倍油镜下观察，测量视野范围内的乳滴粒径，计算平均值。
试验例1
不同温度下(25℃、32℃)，测定原料药他卡西醇一水合物在不同油溶剂中的溶解度，即称量适当过量的原料药至不同油溶剂中，在一定温度下的空气浴中，200rpm振荡48个小时，每份样品测定三次取平均值，结果见表1。
表1他卡西醇在不同介质中的溶解度(n＝3)
Figure BDA0002674765570000082
Figure BDA0002674765570000091
结论：他卡西醇在IPM、MCT、大豆油中溶解度较好，且根据剂量范围在这几种溶剂中的溶解度符合制剂要求，故优选IPM、MCT及大豆油作为他卡西醇的油溶剂。且32℃条件下的溶解度值略高于25℃条件下的溶解度，并无显著差异。
试验例2
不同温度下(25℃、32℃)，测定原料倍他米松二丙酸酯在不同油溶剂中的溶解度，即称量适当过量的原料药至不同油溶剂中，在一定温度下的空气浴中，200rpm振荡48个小时，每份样品测定三次取平均值，结果见表2。
表2倍他米松二丙酸酯在不同油溶剂中的溶解度(n＝3)
Figure BDA0002674765570000092
结论：根据最终制剂中倍他米松二丙酸酯的剂量要求，倍他米松二丙酸酯在以上油溶剂中的溶解度均不符合要求，且32℃条件下的溶解度值略高于25℃条件下的溶解度，并无显著差异。故拟选择溶解度相对较高的MCT、IPM及大豆油等3种油溶剂中加入表面活性剂来提高API的溶解度。
试验例3
不同温度下(25℃、32℃)，测定原料倍他米松二丙酸酯在不同油溶剂中加入不同种类、不同量的表面活性剂的溶解度，即称量适当过量的原料药至不同油溶剂中，在一定温度下的空气浴中，200rpm振荡48个小时，每份样品测定三次取平均值，结果见表3。
表3倍他米松二丙酸酯加入不同表面活性剂的溶解度(n＝3)
Figure BDA0002674765570000093
Figure BDA0002674765570000101
结论：加入表面活性剂后，倍他米松二丙酸酯在MCT中的溶解度符合要求，大豆油和IPM中的溶解度仍不能满足要求，不同表面活性剂下的溶解度无显著差别，同种表面活性剂不同含量下的溶解度也无显著差异。
试验例4
不同温度下(25℃、32℃)，测定原料他卡西醇、倍他米松二丙酸酯在不同促渗剂中的溶解度，即称量适当过量的原料药至不同促渗剂中，在一定温度下的空气浴中，200rpm振荡48个小时，每份样品测定三次取平均值，结果见表4，表5。
表4他卡西醇在不同促渗剂中的溶解度(n＝3)
名称 溶解度25℃(mg/g) 溶解度32℃(mg/g)
己二酸二异丙酯 ＞5.95 ＞6.12
氮酮 ＞6.12 ＞7.33
表5倍他米松二丙酸酯在不同促进剂中的溶解度(n＝3)
名称 溶解度25℃(mg/g) 溶解度32℃(mg/g)
己二酸二异丙酯 16.89±0.14 ＞17.12
氮酮 ＞19.85 ＞22.43
结论：他卡西醇、倍他米松二丙酸酯在己二酸二异丙酯及氮酮中溶解度较好，且32℃条件下的溶解度值略高于25℃条件下的溶解度，并无显著差异。为了提高API的溶解效率，可先将API溶解在溶解度最高的己二酸二异丙酯或氮酮中，待溶液澄清后，将其与油溶剂混合。
试验例5
为了进一步筛选与API直接接触的辅料(如油溶剂、促渗剂、抗氧剂、表面活性剂)种类，进行了原辅料相容性研究。将API与相应的辅料混合后，分别在25℃、50℃下放置21天，取出测定有关物质的变化，结果如表6、表7。
表6-1倍他米松二丙酸酯所在油相表面活性剂的筛选
Figure BDA0002674765570000111
Figure BDA0002674765570000121
结论：倍他米松二丙酸酯在MCT中与RH-40、HS-15、聚山梨酯20相容性均较好。
表6-3倍他米松二丙酸酯所在油相促渗剂的筛选
Figure BDA0002674765570000122
结论：倍他米松二丙酸酯在MCT和IPM中与氮酮和己二酸二异丙酯相容性均较好，在大豆油中与己二酸二异丙酯相容性较好，与氮酮相容性较差。
表7-1他卡西醇所在油相油溶剂A的筛选
Figure BDA0002674765570000131
结论：他卡西醇(TKXC)与MCT相容性较好，且相容性MCT＞大豆油＞IPM。
表7-2他卡西醇所在油相表面活性剂的筛选
Figure BDA0002674765570000132
Figure BDA0002674765570000141
结论：1)他卡西醇在MCT中与HS-15、RH-40、聚山梨酯20和聚山梨酯80相容性较好；2)在大豆油中与HS-15、RH-40、聚山梨酯20和聚山梨酯80相容性较好；3)在IPM中他卡西醇与聚山梨酯20相容性较好。
表7-3他卡西醇所在油相促渗剂的筛选
Figure BDA0002674765570000142
Figure BDA0002674765570000151
结论：他卡西醇在MCT、大豆油、IPM中与己二酸二异丙酯相容性较差，与氮酮相容性良好。
表7-4他卡西醇所在油相抗氧剂的筛选
Figure BDA0002674765570000152
结论：1)他卡西醇在MCT中与BHA、没食子酸丙酯、dl-α-生育酚相容性均较好；2)在大豆油中与没食子酸丙酯相容性较好；3)在IPM中与没食子酸丙酯和dl-α-生育酚相容性良好。
试验例6凝胶剂筛选
乳剂相(非凝胶相)处方如下，表8-1为处方成分及含量：
表8-1乳剂相处方成分及含量
成分 含量(％) 成分 含量(％)
他卡西醇 0.00058 没食子酸丙酯 0.071
倍他米松二丙酸酯 0.089 Tween20 1.12
辛酸/癸酸甘油三酯 44.19 HS-15 2.20
肉豆蔻酸异丙酯 41.11 山梨醇 1.11
氮酮 0.95 脱气水 9.16
各凝胶相成分如下，如表8-2：
表8-2凝胶相成分及含量
Figure BDA0002674765570000161
Figure BDA0002674765570000171
制备方法如下:
1)分别制备含他卡西醇、倍他米松二丙酸酯的O/W型乳剂；
2)将乳剂相与凝胶相按80:20重量比例混合均匀。
全处方样品在40℃下放置30天，分别从颜色、pH、涂展性、是否分层、乳滴尺寸以及两种API的有关物质变化等方面综合评价其优劣，结果如表8-3、8-4：
表8-3物理稳定性考察结果
Figure BDA0002674765570000172
表8-4化学稳定性考察结果
Figure BDA0002674765570000173
Figure BDA0002674765570000181
结论：从外观来看，含甲基纤维素的全处方经稳定性放样出现分层现象，可能是由于破乳引起的油水分离。且他卡西醇的有关物质PY1增加显著，故甲基纤维素不适合作为该制剂的凝胶相。综合稳定性结果，各凝胶相的优劣顺序为卡波姆≈SP600＞羧甲基纤维素钠＞甲基纤维素。
试验例7凝胶相pH的筛选
乳剂相(非凝胶相)处方如下，表9-1为处方成分及含量：
表9-1乳剂相组成及含量
成分 含量(％) 成分 含量(％)
他卡西醇 0.00049 Tween20 0.73
倍他米松二丙酸酯 0.077 鲸蜡醇聚醚-20 0.94
辛酸癸酸甘油酯 80.99 蔗糖 0.92
氮酮 7.28 脱气水 9.01
没食子酸丙酯 0.058
表9-2凝胶相的组成及含量
Figure BDA0002674765570000182
制备方法如下:
1)分别制备含他卡西醇、倍他米松二丙酸酯的O/W型乳剂；
2)将乳剂相与凝胶相按80:20重量比例混合均匀。
全处方样品在40℃下放置30天，分别从颜色、pH、涂展性、是否分层、乳滴尺寸以及两种API的有关物质变化等方面综合评价其优劣，结果如表9-3、9-4：
表9-3物理稳定性考察结果
Figure BDA0002674765570000191
表9-4化学稳定性考察结果
Figure BDA0002674765570000192
结论：从物理稳定性来看，pH4.5～8.0范围内经稳定性放样后，pH无显著变化，7.5时黏度变化相对最小；涂展性也没有显著变化，进一步表明SEPINEO P 600稳定性较优；pH8.0的样品颜色由白色变淡黄色，表明该pH过高；乳滴粒径也没有显著变化。从有关物质结果来看，pH4.5对TKXC有影响，峰纯度降低0.26％，对BMD几乎无影响；pH5.5对TKXC几乎无影响，BMD峰纯度降低了0.42％；pH8.0 pH5.5对TKXC几乎无影响，BMD的最大单杂增加了0.50％，峰纯度降低了0.61％；综上所述，pH值优选为6.5～7.5。
根据以上试验例结果，本发明优选以下实施例来进一步阐述本发明的技术方案。
本发明实施例凝胶剂处方中所用他卡西醇为他卡西醇一水合物，所用皮质类固醇为倍他米松二丙酸酯。
实施例1
本发明所述混悬凝胶剂的处方如下，总处方500g：
Figure BDA0002674765570000201
所述混悬凝胶剂的制备方法如下：
1)将处方量的他卡西醇与7.60g氮酮、没食子酸丙酯混合均匀至溶液澄清，再与1.93g RH-40、167.60g辛酸/癸酸甘油三酯混合均匀，制得油溶剂A；2)将处方量的倍他米松二丙酸酯与8.05g氮酮混合均匀至溶液澄清，再与2.18g RH-40、172.10g辛酸/癸酸甘油三酯混合均匀,制得油溶剂B；3)将油溶剂A与油溶剂B分别与HS-15水溶液按照9:1比例混合制得O/W型乳剂A和O/W型乳剂B；4)将卡波姆、透明质酸钠提前溶胀充分，并用氢氧化钠水溶液中和至pH7.5，制得水性凝胶基质。5)最后将乳剂A、乳剂B及水性凝胶基质混合均匀，制得混悬凝胶剂。
实施例2
本发明混悬凝胶剂处方如下，总处方量为500g：
Figure BDA0002674765570000211
制备方法如下：
1)将他卡西醇与7.87g己二酸二异丙酯、没食子酸丙酯混合均匀至溶液澄清，再与1.83g聚山梨酯20、166.63g辛酸/癸酸甘油三酯混合均匀，制得油溶剂A；2)将倍他米松二丙酸酯与8.38g己二酸二异丙酯混合均匀至溶液澄清，再与2.03g聚山梨酯20、170.62g辛酸/癸酸甘油三酯混合均匀,制得油溶剂B；3)将油溶剂A、油溶剂B分别与(HS-15+蔗糖)水溶液按照9:1比例混合制得O/W型乳剂A和O/W型乳剂B；4)将卡波姆、透明质酸钠提前溶胀充分，用氢氧化钠水溶液中和至pH7.5，并加入苯甲酸钠混合均匀，即得水性凝胶基质；5)最后将乳剂A、乳剂B及水性凝胶基质混合均匀，制得混悬凝胶剂。
实施例3
本发明混悬凝胶剂处方如下，总处方量为500g：
Figure BDA0002674765570000212
Figure BDA0002674765570000221
制备方法如下：
1)将他卡西醇与8.37g氮酮、没食子酸丙酯混合均匀至溶液澄清，再与2.46g聚山梨酯20、154.86g(辛酸/癸酸甘油三酯+肉豆蔻酸异丙酯)混合均匀，制得油溶剂A；2)将倍他米松二丙酸酯与8.91g氮酮酯混合均匀至溶液澄清，再与2.38g聚山梨酯20、150.93g(辛酸/癸酸甘油三酯+肉豆蔻酸异丙酯)混合均匀,制得油溶剂B；3)将油溶剂A、油溶剂B分别与(HS-15+山梨醇)水溶液按照9:1比例混合制得O/W型乳剂A和O/W型乳剂B；4)将SEPINEO P600、甘油混合均匀加入适量纯化水，继续搅拌均匀，然后用磷酸氢二钠水溶液中和至pH7.5，并加入苯甲酸钠混合均匀，即得水性凝胶基质；5)最后将乳剂A、乳剂B及水性凝胶基质混合均匀，制得混悬凝胶剂。
实施例4
本发明混悬凝胶剂处方如下，总处方量为500g：
Figure BDA0002674765570000222
Figure BDA0002674765570000231
制备方法如下：
1)将他卡西醇与6.78g氮酮、没食子酸丙酯混合均匀至溶液澄清，再与1.71g聚山梨酯20、126.51g辛酸/癸酸甘油三酯混合均匀，制得油溶剂A；2)将倍他米松二丙酸酯与6.87g氮酮混合均匀至溶液澄清，再与1.74g聚山梨酯20、124.36g辛酸/癸酸甘油三酯混合均匀,制得油溶剂B；3)将油溶剂A、油溶剂B分别与(鲸蜡醇聚醚-20+蔗糖)水溶液按照9:1比例混合制得O/W型乳剂A和O/W型乳剂B；4)将SEPINEO P 600、甘油混合均匀加入适量纯化水，继续搅拌均匀，然后用磷酸氢二钠水溶液中和至pH7.5，并加入苯甲酸钠混合均匀，即得水性凝胶基质；5)最后将乳剂A、乳剂B及水性凝胶基质混合均匀，制得混悬凝胶剂。
实施例5
本发明混悬凝胶剂处方如下，总处方量为500g：
Figure BDA0002674765570000232
Figure BDA0002674765570000241
制备方法如下：
1)将他卡西醇与12.05g氮酮、没食子酸丙酯混合均匀至溶液澄清，再与1.82g HS-15、178.52g大豆油混合均匀，制得油溶剂A；2)将倍他米松二丙酸酯与11.32g氮酮混合均匀至溶液澄清，再与1.84g HS-15、172.34g大豆油混合均匀,制得油溶剂B；3)将油溶剂A、油溶剂B分别与(RH-40+山梨醇)水溶液按照9:1比例混合制得O/W型乳剂A和O/W型乳剂B；4)将SEPINEO P 600、甘油混合均匀加入适量纯化水，继续搅拌均匀，然后用磷酸氢二钠水溶液中和至pH7.5，并加入苯甲酸钠混合均匀，即得水性凝胶基质；5)最后将乳剂A、乳剂B及水性凝胶基质混合均匀，制得混悬凝胶剂。
实施例6
本发明混悬凝胶剂处方如下，总处方量为5kg：
Figure BDA0002674765570000242
Figure BDA0002674765570000251
制备方法如下：
1)将他卡西醇与84.59g氮酮、没食子酸丙酯混合均匀至溶液澄清，再与18.72g聚山梨酯20、1353.75g辛酸癸酸甘油酯混合均匀，制得油溶剂A；2)将倍他米松二丙酸酯与84.09g氮酮混合均匀至溶液澄清，再与19.92g聚山梨酯20、1341.78g辛酸癸酸甘油酯混合均匀,制得油溶剂B；3)将油溶剂A、油溶剂B分别与(HS-15+山梨醇)水溶液按照9:1比例混合制得O/W型乳剂A和O/W型乳剂B；4)将SEPINEO P 600、甘油混合均匀加入适量纯化水，继续搅拌均匀，然后用磷酸氢二钠水溶液中和至pH7.5，并加入苯甲酸钠混合均匀，即得水性凝胶基质；5)最后将乳剂A、乳剂B及水性凝胶基质混合均匀，制得混悬凝胶剂。
实施例7
本发明混悬凝胶剂处方如下，总处方量为500g：
Figure BDA0002674765570000252
制备方法如下：
1)将处方量的他卡西醇与8.18g己二酸二异丙酯、丁基羟基茴香醚混合均匀至溶液澄清，再与1.65g聚山梨酯20、165.33g辛酸/癸酸甘油三酯混合均匀，制得油溶剂A；2)将处方量的倍他米松二丙酸酯与8.15g己二酸二异丙酯混合均匀至溶液澄清，再与1.61g聚山梨酯20、167.12g辛酸/癸酸甘油三酯混合均匀,制得油溶剂B；3)将油溶剂A与油溶剂B分别与RH-40水溶液按照9:1比例混合制得O/W型乳剂A和O/W型乳剂B；4)将卡波姆、透明质酸钠提前溶胀充分，并用氢氧化钠水溶液中和至pH7.5，制得水性凝胶基质；5)最后将乳剂A、乳剂B及水性凝胶基质混合均匀，制得混悬凝胶剂。
实施例8
本发明混悬凝胶剂处方如下，总处方量为1kg：
Figure BDA0002674765570000261
制备方法如下：
1)将处方量的他卡西醇与16.18g氮酮、dl-α-生育酚混合均匀至溶液澄清，再与3.71g HS-15、333.65g辛酸/癸酸甘油三酯混合均匀，制得油溶剂A；2)将处方量的倍他米松二丙酸酯与16.75g氮酮混合均匀至溶液澄清，再与3.83g HS-15、329.91g辛酸/癸酸甘油三酯混合均匀,制得油溶剂B；3)将油溶剂A与油溶剂B分别与RH-40水溶液按照9:1比例混合制得O/W型乳剂A和O/W型乳剂B；4)将卡波姆、透明质酸钠提前溶胀充分，并用氢氧化钠水溶液中和至pH7.5，制得水性凝胶基质；5)最后将乳剂A、乳剂B及水性凝胶基质混合均匀，制得混悬凝胶剂。
实施例9
本发明混悬凝胶剂处方如下，总处方量为500g：
Figure BDA0002674765570000271
制备方法如下：
1)将他卡西醇与8.09g氮酮、没食子酸丙酯混合均匀至溶液澄清，再与1.86g聚山梨酯20、163.37g辛酸癸酸甘油酯混合均匀，制得油溶剂A；2)将倍他米松二丙酸酯与8.74g氮酮混合均匀至溶液澄清，再与2.00g聚山梨酯20、170.2g辛酸癸酸甘油酯混合均匀,制得油溶剂B；3)将油溶剂A、油溶剂B分别与(HS-15+山梨醇)水溶液按照9:1比例混合制得O/W型乳剂A和O/W型乳剂B；4)将SEPINEO P 600、甘油混合均匀加入适量纯化水，继续搅拌均匀，然后用磷酸氢二钠水溶液中和至pH7.5，并加入苯甲酸钠混合均匀，即得水性凝胶基质；5)最后将乳剂A、乳剂B及水性凝胶基质混合均匀，制得混悬凝胶剂。
实施例10
本发明混悬凝胶剂处方如下，总处方量为500g：
Figure BDA0002674765570000272
Figure BDA0002674765570000281
制备方法如下：
1)将处方量的他卡西醇与8.32g氮酮、没食子酸丙酯混合均匀至溶液澄清，再与2.11g聚山梨酯20、146.35g辛酸/癸酸甘油三酯混合均匀，制得油溶剂A；2)将处方量的倍他米松丁酸丙酸酯与8.79g氮酮混合均匀至溶液澄清，再与1.95g聚山梨酯20、143.19g辛酸/癸酸甘油三酯混合均匀,制得油溶剂B；3)将油溶剂A与油溶剂B分别与(HS-15+山梨醇)水溶液按照9:1比例混合制得O/W型乳剂A和O/W型乳剂B；4)将卡波姆、透明质酸钠提前溶胀充分，并用氢氧化钠水溶液中和至pH7.5，制得水性凝胶基质；5)最后将乳剂A、乳剂B及水性凝胶基质混合均匀，制得混悬凝胶剂。
实施例11
本发明混悬凝胶剂处方如下，总处方量为500g：
Figure BDA0002674765570000282
Figure BDA0002674765570000291
制备方法如下：
1)将SEPINEO P 600与甘油混合均匀，加入双咪唑烷基脲、适量水搅拌均匀后，用磷酸氢二钠溶液调节pH至7.12，最终制得5％SEPINEO P 600水性凝胶；2)将处方量的他卡西醇与8.87g氮酮、没食子酸丙酯混合均匀至溶液澄清，再与1.93g聚山梨酯20、139.54g辛酸/癸酸甘油三酯混合均匀，制得油溶剂A,将油溶剂A加入119.84g的步骤1)制备的SEPINEOP 600水性凝胶，搅拌得包含他卡西醇的混悬型凝胶A；3)将处方量的倍他米松二丙酸酯与9.55g氮酮混合均匀至溶液澄清，再与1.92g聚山梨酯20、136.91g辛酸/癸酸甘油三酯混合均匀,制得油溶剂B，将油溶剂B加入126.35g的步骤1)制备的SEPINEO P 600水性凝胶，搅拌得包含倍他米松二丙酸酯混悬型凝胶B；4)将混悬型凝胶A和混悬型凝胶B混合即得全处方混悬型凝胶。
试验例8
上述实施例1～11制备的样品在40℃下放置30天，分别从颜色、pH、涂展性、是否分层、乳滴尺寸以及两种API的有关物质变化等方面综合评价其优劣，结果如表10-1、10-2。图6为实施例6经适当稀释在100倍油镜下的图片，左图与右图分别为0天和40℃-30天的显微镜图片。从图片可见0天和30天样品的乳滴粒径及分布均无显著变化。图7为实施例6分别在0天和40℃-30天倍他米松二丙酸酯的有关物质对比色谱图，杂质B和C分别增加了0.1％和0.05％，倍他米松二丙酸酯的主峰峰纯度降低了0.21％。图8为实施例6分别在0天和40℃-30天他卡西醇的有关物质对比色谱图，样品经40℃放30天后他卡西醇前体含量降低，主峰峰纯度稍增大；且0天和40℃-30天比较无显著新增杂质出现。
表10-1物理稳定性实验结果
Figure BDA0002674765570000292
Figure BDA0002674765570000301
表10-2化学稳定性实验结果
Figure BDA0002674765570000302
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种治疗皮肤病的混悬凝胶剂，其特征在于，包含活性药物成分他卡西醇和至少一种皮质类固醇制成的O/W型含药乳剂，至少一种保湿剂，至少一种水性凝胶基质；
所述O/W型含药乳剂中，他卡西醇和至少一种皮质类固醇分别以溶解态形式存在于各自的乳滴中，所述他卡西醇通过加入至少一种透皮促进剂、油相表面活性剂、抗氧剂以溶解态形式溶解于油溶剂A中；所述皮质类固醇通过加入至少一种透皮促进剂、油相表面活性剂以溶解态形式溶解于油溶剂B中；含他卡西醇的油溶剂A 、含皮质类固醇的油溶剂B、含有水相表面活性剂的水溶液混合制成O/W型含药乳剂。
2.根据权利要求1所述的混悬凝胶剂，其特征在于，所述他卡西醇为他卡西醇、或其药学上可接受的盐或其水合物或溶剂化物，优选他卡西醇一水合物((+)－(5Z，7E，24R)－9，10－开链胆甾－5，7，10(19)－三烯－1a，3b，24－三醇单水化物)；所述皮质类固醇包括倍他米松、倍他米松二丙酸酯、倍他米松丁酸丙酸酯、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、醋酸曲安缩松、地塞米松和它们药学上其它可接受的酯和丙酮化合物及它们的混合物，优选倍他米松二丙酸酯、倍他米松丁酸丙酸酯，更优选倍他米松二丙酸酯。
3.根据权利要求1所述的混悬凝胶剂，其特征在于，所述的混悬凝胶剂中他卡西醇在所述混悬凝胶剂中的含量为0.0001~0.01 %(w/w)，优选为0.0001~0.005 %(w/w)，更优选为0.0001~0.0025 %(w/w)；所述皮质类固醇药物在所述混悬凝胶剂中的含量为0.001~0.2 %(w/w)，优选0.001~0.1 %(w/w)，更优选为0.05~0.1 %(w/w)。
4.根据权利要求1所述的混悬凝胶剂，其特征在于，所述他卡西醇通过加入至少一种透皮促进剂、油相表面活性剂、抗氧剂以溶解态形式溶解于油溶剂A中，再与含有水相表面活性剂的水溶液混合制成O/W型含药乳剂；
所述油溶剂A选自大豆油、辛酸癸酸甘油三酯、肉豆蔻酸异丙酯中的一种或多种；其用量为15~40 %(w/w)，优选为17.5~35 %(w/w)；
所述透皮促进剂可选己二酸二异丙酯或/和氮酮；其用量为0.1~2 %(w/w)，优选为0.5~1 %(w/w)；
所述油相表面活性剂为非离子表面活性剂，选自聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH-40)、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(HS-15)、聚山梨酯20中的一种或多种；其用量为0.1~5 %(w/w)，优选为0.3~3 %(w/w)，更优选为0.5 ~2 %(w/w)；
所述抗氧剂选自丁基羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯(PG)、dl-α-生育酚；优选为没食子酸丙酯(PG);其用量为0.0005~0.5 %(w/w)，优选为0.0008~0.15 %(w/w)；
所述含有水相表面活性剂的水溶液中，水相表面活性剂选自HS-15、鲸蜡醇聚醚；其用量为5~20 %(w/w)，优选5~10 %(w/w)。
5.根据权利要求1所述的混悬凝胶剂，其特征在于，所述皮质类固醇通过加入至少一种透皮促进剂、油相表面活性剂以溶解态形式溶解于油溶剂B中，再与含有水相表面活性剂的水溶液混合制成O/W型含药乳剂；
所述油溶剂B选自辛酸癸酸甘油三酯；其用量为15~40 %(w/w)，优选为15~30 %(w/w)；
所述透皮促进剂选自己二酸二异丙酯或/和氮酮；
所述油相表面活性剂为非离子表面活性剂，选自RH-40、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(HS-15)和聚山梨酯20中的一种或几种；其用量为0.1~8 %(w/w)，优选为0.3~5 %(w/w)，更优选为0.5~4 %(w/w)；
所述含有水相表面活性剂的水溶液中，水相表面活性剂选自HS-15、鲸蜡醇聚醚；其用量为5~20 %(w/w)，优选5~10 %(w/w)。
6.根据权利要求1所述的混悬凝胶剂，其特征在于，所述保湿剂选自透明质酸、透明质酸钠、甘油、尿素、氨基酸、胶原蛋白等其中的一种或几种，优选透明质酸钠或甘油，其用量为0.1~10 %(w/w)，优选为0.5~5 %(w/w)。
7.根据权利要求1所述的混悬凝胶剂，其特征在于，所述水性凝胶基质为卡波姆、SEPINEO P 600或它们的混合物；其用量为1~50 %(w/w)，优选为5~30 %(w/w)。
8.根据权利要求7所述的混悬凝胶剂，其特征在于，所述凝胶基质中还包括pH调节剂、抗菌防腐剂、抗氧增效剂；
pH调节剂用来调节凝胶相的pH至6.5~7.5，所述pH调节剂选自氢氧化钠、醋酸、柠檬酸、三乙醇胺、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠中的一种或多种，其用量为0.5~5 %(w/w)；
通过在凝胶基质中添加抗菌防腐剂，防止或限制病原微生物的生长于繁殖，保证制剂的质量；所述抗菌防腐剂选自苯甲醇、双咪唑烷基脲和尼泊金甲酯，其用量为0.05~0.5w/w%；
通过在凝胶基质中添加抗氧增效剂来进一步提高活性药物的化学稳定性，所述抗氧增效剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、依地酸二钠、依地酸钙钠、维生素C、氨基酸类中的一种或多种，优选为依地酸二钠或硫代硫酸钠，进一步优选为依地酸二钠，其用量为0.05~5 %(w/w)。
9.一种制备权利要求1~8任一所述的混悬凝胶剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）将他卡西醇分别与透皮促进剂、油相表面活性剂、抗氧剂以溶解态形式溶解于油溶剂A中；
2）将皮质类固醇分别与透皮促进剂、油相表面活性剂以溶解态形式溶解于油溶剂B中；
3）将步骤1）制备的含他卡西醇的油溶剂A与步骤2）制备的含皮质类固醇的油溶剂B分别与含水相表面活性剂的水溶液混合制得O/W型含药乳剂；
4）凝胶相基质加水溶胀后，加入适量保湿剂、经pH调节剂中和后，必要时添加抗菌防腐剂、抗氧增效剂，混合均匀后作为水性凝胶相再与步骤3）制得的O/W型含药乳剂混合后，制得混悬凝胶剂。
10.一种制备权利要求1~8任一所述的混悬凝胶剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）凝胶相基质加水溶胀后，加入适量表面活性剂，保湿剂、经pH调节剂中和后，必要时添加抗菌防腐剂、抗氧增效剂，混合均匀后作为水性凝胶相；
2）将他卡西醇分别与透皮促进剂、油相表面活性剂、抗氧剂以溶解态形式溶解于油溶剂A中；
3）将皮质类固醇分别与透皮促进剂、油相表面活性剂以溶解态形式溶解于油溶剂B中；
4）将步骤2）制备的含他卡西醇的油溶剂A与步骤3）制备的含皮质类固醇的油溶剂B分别与步骤1）的水性凝胶相混合制得混悬型凝胶剂。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116531315A (zh) * 2023-03-22 2023-08-04 江苏知原药业股份有限公司 一种卡泊三醇软膏及其制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1266370A (zh) * 1998-03-04 2000-09-13 帝人株式会社 活性维生素d3乳状液类型的洗剂
US20020111336A1 (en) * 2000-10-27 2002-08-15 Gert Hoy Topical composition
US20080227759A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 Derek Wheeler Topical composition
CN101288643A (zh) * 2008-06-17 2008-10-22 杨喜鸿 含有他克莫司的凝胶剂组合物及其制备方法和药物应用
US20090298801A1 (en) * 2006-11-30 2009-12-03 Galderma S.A. Petroleum jelly-free unguent compositions comprising vitamin D compounds and optionally steroidal anti-inflammatory agents
US20130005680A1 (en) * 2009-12-22 2013-01-03 Leo Pharma A/S Pharmaceutical composition comprising vitamin d analogue and cosolvent-surfactant mixture
CN107157918A (zh) * 2016-03-08 2017-09-15 上海通用药业股份有限公司 一种用于银屑病治疗的半固体制剂的制备方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1266370A (zh) * 1998-03-04 2000-09-13 帝人株式会社 活性维生素d3乳状液类型的洗剂
US20020111336A1 (en) * 2000-10-27 2002-08-15 Gert Hoy Topical composition
US20090298801A1 (en) * 2006-11-30 2009-12-03 Galderma S.A. Petroleum jelly-free unguent compositions comprising vitamin D compounds and optionally steroidal anti-inflammatory agents
US20080227759A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 Derek Wheeler Topical composition
CN104815329A (zh) * 2007-03-15 2015-08-05 药品配送方案有限公司 具有维生素d和皮质类固醇的多微泡局部组合物及其应用和制造方法
CN101288643A (zh) * 2008-06-17 2008-10-22 杨喜鸿 含有他克莫司的凝胶剂组合物及其制备方法和药物应用
US20130005680A1 (en) * 2009-12-22 2013-01-03 Leo Pharma A/S Pharmaceutical composition comprising vitamin d analogue and cosolvent-surfactant mixture
CN107157918A (zh) * 2016-03-08 2017-09-15 上海通用药业股份有限公司 一种用于银屑病治疗的半固体制剂的制备方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116531315A (zh) * 2023-03-22 2023-08-04 江苏知原药业股份有限公司 一种卡泊三醇软膏及其制备方法
CN116531315B (zh) * 2023-03-22 2024-02-13 江苏知原药业股份有限公司 一种卡泊三醇软膏及其制备方法

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