CN115569199A - 一种药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包括油相组分、水相组分和凝胶相组分，所述油相组分包括功效组分和抗氧化剂；其中，所述功效组分包括马沙骨化醇和皮脂类固醇，所述抗氧化剂包括丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯、dl‑α‑生育酚或丁基羟基甲苯中的任意一种或至少两种的组合。本发明提供的药物组合物具有适宜的黏性和弹性，肤感不刺激、不油腻，且容易涂展和洗除，不污染衣物，可直接应用于皮肤；本发明提供的药物组合物具有优良的物理稳定性和化学稳定性；本发明提供的药物组合物可以提高皮肤对马沙骨化醇和皮脂类固醇的吸收。

Description

一种药物组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
慢性炎症性皮肤病(尤其是银屑病)的发病率不低，影响全世界约2％的人口，大约三分之一患者在18岁之前发病。目前普遍认为银屑病是一种“自体免疫系统失调”，虽不直接影响生命，但对身心健康有直接影响。近年来，在银屑病的治疗过程中，常采用包括两种或多种不同药理活性的化合物的联合治疗，维生素D衍生物和皮质类固醇类药物已被广泛应用于轻中度银屑病的治疗。
马沙骨化醇属于维生素D3衍生物，倍他米松丁酸丙酸酯属于皮质类固醇类药物，两种药物组合在一起使疗效增强，具有迅速控制炎症浸润、调节表皮角化、避免皮肤萎缩和毛细血管扩张的作用。马沙骨化醇软膏，在2006年由日本Maruho公司研发上市，主要用于治疗银屑病、鱼鳞癣症、掌跖角化症、掌跖脓胞症等，处方组成包括无水乙醇、中链甘油三酸酯及白色凡士林。2016年日本Maruho公司研发上市了马沙骨化醇倍他米松丁酸丙酸酯软膏，商品名为
Figure BDA0003503036380000011
Ointment，处方组成包括无水乙醇、白色凡士林、十四烷基肉豆蔻酸酯及液体石蜡等，两种药物联合应用对银屑病有较好的治疗效果。
但软膏制剂存在以下技术问题：处方中的蜡状基质油性较大，在皮肤上使用后会有一层油腻的膜，难以清洗，患者的用药依从性较差。此外，制备过程中蜡状载体的温度需维持在高温(近70℃)将马沙骨化醇和皮质类固醇混入其中，马沙骨化醇对热不稳定，这在一定程度上给马沙骨化醇的化学稳定性带来风险。
针对于此，可以考虑相比软膏制剂顺应性更好的乳膏或凝胶制剂，但研究发现马沙骨化醇与皮质类固醇的化学性质不同，两类活性成分在不同的pH下稳定，马沙骨化醇在pH值大于8达到最大稳定性，而倍他米松丁酸丙酸酯等皮质类固醇的pH值在4到6之间达到稳定性最大，因此当制剂中存在水时，将难以保持活性化合物良好的稳定性的同时将两种活性组分结合在同一剂型中。
因此，如何提供一种包含马沙骨化醇和皮质类固醇的药物组合物，使其具有优异的物理和化学稳定性成为目前亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种药物组合物及其制备方法和应用，本发明提供的药物组合物具有优异的物理和化学稳定性。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包括油相组分、水相组分和凝胶相组分，所述油相组分包括功效组分和抗氧化剂；
其中，所述功效组分包括马沙骨化醇和皮脂类固醇，所述抗氧化剂包括丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯、dl-α-生育酚或丁基羟基甲苯中的任意一种或至少两种的组合。
在本发明中抗氧化剂可以提高药物组合物的物理和化学稳定性。
本发明提供的药物组合物为半透明或不透明半固体，应有适宜的黏性和弹性，从而容易涂展和洗除。与现有技术的软膏剂相比，与皮肤有更好的亲和性，肤感不刺激、不油腻，且容易涂展和洗除，不污染衣物，所述凝胶剂可直接应用于皮肤。
本发明混悬凝胶剂中的活性药物成分均以溶解态共存于组合物中，马沙骨化醇和皮质类固醇分别以溶解态形式存在于各自的油相中，溶解态在本发明中的定义为活性药物在油溶液中以分子形式存在，且两种活性物质分别存在在各自的油相中互不接触，保持了各自的稳定性，在制备、运输、贮存及使用过程中稳定性较好，不会聚集或析出。
在本发明中所述药物组合物为O/W型凝胶，凝胶相相当于网状结构，O/W液滴分散在网状结构中。
优选地，所述油相组分、水相组分和凝胶相组分的质量比为(50-70):(8-12):(20-40)，例如可以是50:8:20、55:12:25、60:10:40、65:9:30、52:11:22、70:8:20、70:12:20、70:12:40等。
优选地，所述功效组分和抗氧化剂的质量比为(0.001-0.2):(0.005-0.5)，例如可以是0.001:0.005、0.001:0.05、0.2:0.005、0.2:0.5、0.1:0.1等。
优选地，所述马沙骨化醇和皮脂类固醇的质量比为(0.0001-0.01):(0.001-0.2)，例如可以是0.0001:0.001、0.001:0.2、0.01:0.001、0.01:0.2等。
优选地，所述油相组分还包括低极性酯油、非极性酯油和助乳化剂。
优选地，所述低极性酯油、非极性酯油和助乳化剂的质量比为(10-80):(1-15):(0.5-5)，例如可以是10:1:0.5、10:15:0.5、10:15:5、80:1:0.5、80:15:0.5、10:15:5等。
在本发明中，所述皮脂类固醇包括倍他米松、倍他米松二丙酸酯、倍他米松丁酸丙酸酯、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、醋酸曲安缩松或地塞米松中的任意一种或至少两种的组合，优选为倍他米松二丙酸酯和/或倍他米松丁酸丙酸酯，进一步优选为倍他米松丁酸丙酸酯。
优选地，所述低极性酯油包括肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、油酸癸酯、中链甘油三酸酯、月桂酸鲸蜡酯中的任意一种或至少两种的组合，优选为中链甘油三酸酯和肉豆蔻酸异丙酯的组合。
在本发明中中链甘油三酸酯指是饱和甘油三酸酯的混合物，主要的是辛酸(C8H16O2)和葵酸(C10H20O2)。中链甘油三酸酯和肉豆蔻酸异丙酯相互配合，协同增效，共同维持药物组合物的物理和化学稳定性，并促进皮肤对药物的吸收。
优选地，所述中链甘油三酸酯和肉豆蔻酸异丙酯的质量比为(1-5):1，例如可以是1:1、2:1、3:1、4:1、5:1等；优选为(2-4):1，例如可以是2:1、2.2:1、2.4:1、2.6:1、2.8:1、3:1、3.2:1、3.4:1、3.6:1、3.8:1、4:1等。
优选地，所述非极性酯油包括轻质液状石蜡、大豆油或橄榄油中的任意一种或至少两种的组合，优选为轻质液状石蜡。
优选地，所述抗氧化剂包括二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、dl-α-生育酚中的任意一种或至少两种的组合，优选为二丁基羟基甲苯和dl-α-生育酚的组合或丁基羟基茴香醚和dl-α-生育酚的组合。
优选地，所述二丁基羟基甲苯和dl-α-生育酚的质量比为(1-100):1，例如可以是1:1、10:1、20:1、30:1、40:1、50:1、60:1、70:1、80:1、90:1、100:1等；优选为(1-50):1，例如可以是1:1、10:1、20:1、30:1、40:1、50:1等。
优选地，所述丁基羟基茴香醚和dl-α-生育酚的质量比为(1-100):1，例如可以是1:1、10:1、20:1、30:1、40:1、50:1、60:1、70:1、80:1、90:1、100:1等；优选为(1-50):1，例如可以是1:1、10:1、20:1、30:1、40:1、50:1等。
优选地，所述助乳化剂包括聚氧乙烯烷基醚类表面活性剂、聚氧乙烯蓖麻油类表面活性剂、脂肪酸山梨坦类表面活性剂、聚山梨酯类表面活性剂或聚甘油脂肪酸类表面活性剂中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述助乳化剂包括聚氧乙烯-35蓖麻油、聚氧乙烯-40硬脂酸酯、司盘80、司盘20、脱水山梨醇单月桂酸酯或脱水山梨醇单油酸酯中的任意一种或至少两种的组合，优选为司盘80和聚氧乙烯-35蓖麻油的组合。
优选地，所述司盘80和聚氧乙烯-35蓖麻油的质量比为(0.2-5):1，例如可以是0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1等；进一步优选为(0.5-1.5):1，例如可以是0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1等。
在本发明中采用司盘80和聚氧乙烯-35蓖麻油作为助乳化剂，两者相互配合，协同增效，可以进一步增加油相和水相的亲和性，共同维持药物组合物的物理和化学稳定性，并促进皮肤对药物的吸收。
优选地，所述油相组分还包括极性溶剂，所述极性溶剂包括乙醇、异丙醇、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇、甘油、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单丁醚、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、丙二醇单丁醚、二乙二醇单甲醚或二乙二醇单乙醚中任意一种或至少两种的组合，优选为乙醇。
优选地，所述油相组分中极性溶剂的质量百分含量为0.001-5％，例如可以是0.001％、0.1％、0.5％、0.7％、0.9％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％、2％、2.2％、2.4％、2.6％、2.8％、3％、3.2％、3.4％、3.6％、3.8％、4％、4.2％、4.4％、4.6％、4.8％、5％等。
在本发明中，所述水相组分包括乳化剂、极性溶剂和水。
优选地，所述乳化剂、极性溶剂和水的质量比为(0.7-3):(2-10):(1.5-5)，例如可以是0.7:2:1.5、0.7:10:1.5、0.7:10:1.5、0.7:10:5、3:2:1.5、3:10:1.5、3:10:1.5、3:10:5等。
优选地，所述乳化剂包括聚乙二醇酯类表面活性剂、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物类表面活性剂、聚山梨酯类表面活性剂、脂肪酸山梨坦类表面活性剂、聚氧乙烯脂肪酸酯类表面活性剂或聚氧乙烯脂肪醇醚类表面活性剂中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述乳化剂包括15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、吐温20、吐温80、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯-35蓖麻油或聚氧乙烯-40硬脂酸酯中的任意一种或至少两种的组合，优选为泊洛沙姆188、泊洛沙姆407或15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选为泊洛沙姆188。
优选地，所述极性溶剂包括乙醇、异丙醇、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇、甘油、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单丁醚、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、丙二醇单丁醚、二乙二醇单甲醚或二乙二醇单乙醚中任意一种或至少两种的组合，优选为丙二醇。
优选地，所述水包括纯化水和/或脱气水。
在本发明中，所述凝胶相组分包括凝胶剂、pH调节剂和水。
优选地，所述凝胶剂、pH调节剂和水的质量比为(0.04-0.75):(0.3-3):(15-40)，例如可以是0.04:0.3:15、0.04:3:15、0.04:0.3:40、0.04:3:40、0.75:0.3:15、0.75:3:15、0.75:0.3:40、0.75:3:40等。
优选地，所述凝胶剂包括卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、SEPINEO P600、淀粉糊化凝胶基质、黄原胶、海藻酸钠、西蓍树胶、瓜尔豆胶或角豆胶中的任意一种或至少两种的组合，优选为卡波姆。
在本发明中，SEPINEO P 600是一种用于局部制剂的新型高分子混合物，成分包括丙烯酰胺、丙烯基二甲基牛磺酸钠共聚物和聚山梨酯80，在药物组合物中，其质量含量可为1-10％，例如可以是1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％等；优选3-8％，例如可以是3％、4％、5％、6％、7％、8％等。
优选地，所述卡波姆包括卡波姆Tr-1和/或卡波姆Tr-2，优选为卡波姆Tr-1。
优选地，所述pH调节剂包括氢氧化钠、醋酸、柠檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠中的任意一种或至少两种的组合，优选为三乙醇胺、柠檬酸、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述水包括纯化水和或脱气水。
优选地，所述凝胶相的pH值为5.0-7.5，例如可以是5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5等；优选为5.5-7.0，例如可以是5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7等。
本发明考虑到皮肤表层的pH偏酸性(4.2-5.6)，到达皮肤深层逐渐变为中性(约7.4)，银屑病皮损区的pH值为5.69±0.61,故治疗银屑病的外用制剂的pH范围可为5.0-7.5，结合最终制剂的理化稳定性和流变曲线等方面，pH值优选为5.5-7.0。因此，本发明通过在凝胶基质中添加pH调节剂来调节凝胶相的pH至5.5-7.0。
优选地，所述药物组合物还包括抗菌防腐剂。
优选地，所述抗菌防腐剂包括苯甲醇钠、三氯叔丁醇、山梨酸钾、二氯苄醇、尼泊金甲酯、尼泊金丁酯钠或双咪唑烷基脲中的任意一种或至少两种的组合，优选为苯甲酸钠、山梨酸钾或尼泊金丁酯钠中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述药物组合物中抗菌防腐剂的质量百分含量为0.01-3％，例如可以是0.01％、0.1％、0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％等；优选为0.02-2％，例如可以是0.02％、0.05％、0.07％、0.09％、0.11％、0.13％、0.15％、0.17％、2％、等。
优选地，所述药物组合物的平均粒径为0.1-20μm，例如可以是0.1μm、1μm、3μm、5μm、7μm、9μm、11μm、13μm、15μm、17μm、20μm等；进一步优选为1-10μm，例如可以是1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm等。
作为本发明优选的技术方案，所述药物组合物按质量百分含量计包括以下组分：
Figure BDA0003503036380000051
在本发明中马沙骨化醇的质量百分含量为0.0001-0.01％，例如可以是0.0001％、0.001％、0.002％、0.003％、0.004％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.01％等。
在本发明中皮质类固醇的质量百分含量为0.001-0.2％，例如可以是0.001％、0.01％、0.05％、0.1％、0.15％、0.2％等。
在本发明中低极性酯油的质量百分含量为10-80％，例如可以是10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％等。
在本发明中非极性酯油的质量百分含量为1-15％，例如可以是1％、3％、5％、7％、9％、11％、13％、15％等。
在本发明中极性溶剂的质量百分含量为0.001-5％，例如可以是0.001％、0.005％、0.01％、0.05％、0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％等。
在本发明中抗氧化剂的质量百分含量为0.005-0.5％，例如可以是0.005％、0.01％、0.05％、0.07％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％等。
在本发明中助乳化剂的质量百分含量为0.7-3％，例如可以是0.7％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％等。
在本发明中乳化剂的质量百分含量为0.7-3％，例如可以是0.7％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％等。
在本发明中凝胶剂的质量百分含量为0.04-0.75％，例如可以是0.04％、0.08％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.75％等。
在本发明中pH调节剂的质量百分含量为0.3-3％，例如可以是0.3％、0.8％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％等。
在本发明中水的质量百分含量为10-60％，例如可以是10％、20％、30％、40％、50％、60％等。
作为本发明进一步优选的技术方案，所述药物组合物按质量百分含量计包括以下组分：
Figure BDA0003503036380000061
Figure BDA0003503036380000071
在本发明中倍他米松丁酸丙酸酯的质量百分含量为0.001-0.2％，例如可以是0.001％、0.01％、0.05％、0.1％、0.15％、0.2％等。
在本发明中中链甘油三酸酯的质量百分含量为30-40％，例如可以是30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％等。
在本发明中肉豆蔻酸异丙酯的质量百分含量为5-15％，例如可以是5％、7％、9％、11％、13％、15％等。
在本发明中非极性酯油的质量百分含量为5-15％，例如可以是5％、7％、9％、11％、13％、15％等。
在本发明中抗氧化剂的质量百分含量为0.005-0.5％，例如可以是0.005％、0.01％、0.05％、0.07％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％等。
在本发明中司盘80的质量百分含量为1-2％，例如可以是1％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2％等。
在本发明中聚氧乙烯-35蓖麻油的质量百分含量为1-2％，例如可以是1％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2％等。
在本发明中泊洛沙姆188的质量百分含量为0.7-3％，例如可以是0.7％、1.1％、1.3％、1.5％、1.7％、1.9％、2.1％、2.3％、2.5％、2.7％、3％等。
在本发明中极性溶剂的质量百分含量为2-10％，例如可以是2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％等。
在本发明中卡波姆Tr-1的质量百分含量为0.04-0.75％，例如可以是0.04％、0.08％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.75％等。
在本发明中pH调节剂的质量百分含量为0.3-3％，例如可以是0.3％、0.8％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％等。
在本发明中水的质量百分含量为15-45％，例如可以是15％、30％、35％、40％、45％等。
第二方面，本发明提供一种如第一方面所述的药物组合物的制备方法，所述药物组合物的制备方法包括以下步骤：将油相组分、水相组分和凝胶相组分混合，得到所述药物组合物。
优选地，所述混合的温度为15-40℃，例如可以是15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃等；时间为0.3-20h，例如可以是0.3h、1h、3h、5h、7h、9h、11h、13h、15h、17h、20h等。
在本发明中，所述油相组分的制备方法包括以下步骤：将马沙骨化醇、低极性酯油、非极性酯油、抗氧化剂和助乳化剂混合，得到马沙骨化醇油相；将皮脂类固醇、低极性酯油、非极性酯油、抗氧化剂和助乳化剂混合，得到皮脂类固醇油相。
优选地，所述马沙骨化醇油相中低极性酯油和皮脂类固醇油相中低极性酯油的质量比为(0.5-1.5):1，例如可以是0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1等；所述马沙骨化醇油相中非极性酯油和皮脂类固醇油相中非极性酯油的质量比为(0.5-1.5):1，例如可以是0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1等；所述马沙骨化醇油相中抗氧化剂和皮脂类固醇油相中抗氧化剂的质量比为(0.5-1.5):1，例如可以是0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1等；所述马沙骨化醇油相中助乳化剂和皮脂类固醇油相中助乳化剂的质量比为(0.5-1.5):1，例如可以是0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1等。
优选地，所述得到马沙骨化醇油相中，所述混合还包括极性溶剂；所述得到皮脂类固醇油相中，所述混合还包括极性溶剂。
优选地，所述得到马沙骨化醇油相中混合的温度为25-35℃，例如可以是25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃等；时间为1.5-2.5h，例如可以是1.5h、1.6h、1.7h、1.8h、1.9h、2h、2.1h、2.2h、2.3h、2.4h、2.5h等；所述得到皮脂类固醇油相中混合的温度为25-35℃，例如可以是25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃等；时间为1.5-2.5h，例如可以是1.5h、1.6h、1.7h、1.8h、1.9h、2h、2.1h、2.2h、2.3h、2.4h、2.5h等。
优选地，所述水相组分的制备方法包括以下步骤：将乳化剂、极性溶剂和水混合，得到水相组分。
优选地，所述得到水相组分中混合的温度为25-35℃，例如可以是25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃等；时间为0.1-1h，例如可以是0.1h、0.2h、0.3h、0.4h、0.5h、0.6h、0.7h、0.8h、0.9h、1h等。
优选地，所述凝胶相组分的制备方法包括以下步骤：将凝胶剂分散到水中，待完全溶涨后加入pH调节剂混合，得到凝胶相组分。
优选地，所述得到凝胶相组分中混合的温度为25-35℃，，例如可以是25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃等；时间为5-10h，例如可以是5h、6h、7h、8h、9h、10h等。
优选地，所述得到凝胶相组分中混合还包括抗菌防腐剂。
在本发明中，所述药物组合物的制备方法包括以下步骤：
(1)将马沙骨化醇油相和水相组分混合、乳化，然后再加入凝胶相组分混合，得到马沙骨化醇相；将皮脂类固醇油相和水相组分混合、乳化，然后再加入凝胶相组分混合，得到皮脂类固醇相；
(2)将马沙骨化醇相和皮脂类固醇相混合，得到所述药物组合物。
优选地，步骤(1)中，所述乳化的温度为15-40℃，，例如可以是15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃等；时间为0.5-5h，例如可以是0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h等。
优选地，步骤(1)中，所述加入凝胶相组分混合的温度为25-35℃，，例如可以是25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃等；时间为0.5-2h，例如可以是0.5h、0.7h、0.9h、1.1h、1.3h、1.5h、1.7h、1.9h、2h等。
优选地，步骤(1)中，所述马沙骨化醇相中水相组分和皮脂类固醇相中水相组分的质量比为(0.5-1.5):1，例如可以是0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1等；所述所述马沙骨化醇相中凝胶相组分和皮脂类固醇相中凝胶相组分的质量比为(0.5-1.5):1，例如可以是0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1等。
优选地，步骤(2)中，所述混合的温度为25-35℃，，例如可以是25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃等；时间为0.5-1.5h，例如可以是0.5h、0.6h、0.7h、0.8h、0.9h、1h、1.1h、1.2h、1.3h、1.4h、1.5h等。
第三方面，本发明提供一种如第一方面所述的药物组合物在制备治疗炎症性皮肤的药物中的应用。
在本发明中，马沙骨化醇相的杂质包括5E-反式马沙骨化醇异构体和前体-马沙骨化醇；倍他米松丁酸丙酸酯相的杂质包括杂质E和杂质F。
本发明中涉及的化合物结构式如下：
Figure BDA0003503036380000091
Figure BDA0003503036380000101
在本发明中，进行了原辅料相容性研究。将马沙骨化醇(MS)和倍他米松丁酸丙酸酯(BBP)与相应的辅料混合后，分别在25℃、40℃下放置21天，取出测定有关物质的变化，表a为马沙骨化醇所在油相原辅料相容性试验测试结果，表b为倍他米松丁酸丙酸酯所在油相原辅料相容性试验测试结果。
表a
Figure BDA0003503036380000102
Figure BDA0003503036380000111
以上结果表明：马沙骨化醇与中链甘油三酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、轻质液状石蜡、二乙二醇单乙醚相容性较好，同时需要添加抗氧剂二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚或dl-α生育酚中的任意一种或至少两种的组合；且马沙骨化醇与聚甘油油酸酯、聚山梨酯80、脱水山梨醇单油月桂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯-35蓖麻油、聚山梨酯20相容性均较好。
表b
Figure BDA0003503036380000112
Figure BDA0003503036380000121
以上结果表明：倍他米松丁酸丙酸酯与二乙二醇单乙醚的相容性不好，与中链甘油三酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、轻质液状石蜡的相容性较好，同时需添加抗氧剂二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚或dl-α生育酚中的任意一种或至少两种的组合；倍他米松丁酸丙酸酯与聚甘油油酸酯、聚山梨酯80、脱水山梨醇单油月桂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯-35蓖麻油、聚山梨酯20的相容性均较好。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明提供的药物组合物中的活性药物成分马沙骨化醇与皮质类固醇分别溶解在各自的油相中，互不接触，保持其各自的稳定性的同时又将两种活性化合物均以溶解状态存在于最终制剂中；
(2)本发明提供的药物组合物具有适宜的黏性和弹性，肤感不刺激、不油腻，且容易涂展和洗除，不污染衣物，可直接应用于皮肤；
(3)本发明提供的药物组合物具有优良的物理稳定性和化学稳定性；
(4)本发明提供的药物组合物可以提高皮肤对马沙骨化醇和倍他米松丁酸丙酸酯的吸收。
附图说明
图1为实施例1提供的药物组合物在0天的显微镜图片。
图2为实施例1提供的药物组合物在40℃放置180天的显微镜图片。
图3为实施例1制备的样品在40℃放置180天的高效液相色谱图；
其中1为马沙骨化醇，2为倍他米松丁酸丙酸酯。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
以下实施例中各组分的质量百分含量均为各组分占所述药物组合物总质量的百分含量。
实施例1
本实施例提供一种药物组合物，所述药物组合物的总质量为500.25g，所述药物组合物的制备原料按质量百分含量计包括以下组分：
Figure BDA0003503036380000131
Figure BDA0003503036380000141
所述药物组合物的制备方法包括以下步骤：
(1)按处方量将马沙骨化醇溶解在辛酸葵酸甘油、肉豆蔻酸异丙酯和轻质液状石蜡的混合溶剂中，然后加入二丁基羟基甲苯、dl-α-生育酚、司盘80和聚氧乙烯-35蓖麻油在25℃混合2h，得到马沙骨化醇油相；按处方量将倍他米松丁酸丙酸酯溶解在辛酸葵酸甘油、肉豆蔻酸异丙酯和轻质液状石蜡的混合溶剂中，然后加入二丁基羟基甲苯、dl-α-生育酚、司盘80和聚氧乙烯-35蓖麻油在25℃混合2h，得到倍他米松丁酸丙酸酯油相；
(2)按处方量将泊洛沙姆188、丙二醇和纯化水在25℃混合0.5h，得到水相；
按处方量将卡波姆Tr-1分散在水中，待完全溶胀后添加三乙胺醇调节pH至6.0，混合8h得到凝胶相；
(3)将步骤(1)制备得到的马沙骨化醇油相加入步骤(2)制备得到的水相(水相总质量的一半)，在30℃乳化2.0h，然后加入步骤(2)制备得到的凝胶相(凝胶相总质量的一半)，在25℃混合1.1h，制备得到马沙骨化醇相；
将步骤(1)制备得到的倍他米松丁酸丙酸酯油相加入步骤(2)制备得到的水相(水相总质量的一半)，在30℃乳化2.3h，然后加入步骤(2)制备得到的凝胶相(凝胶相总质量的一半)，在25℃混合1.2h，制备得到倍他米松丁酸丙酸酯相；
(4)将步骤(3)制备得到的马沙骨化醇相和倍他米松丁酸丙酸酯相在25℃混合1h，制备得到所述药物组合物。
实施例2
本实施例提供一种药物组合物，所述药物组合物的总质量为1000.33g，所述药物组合物的制备原料按质量百分含量计包括以下组分：
Figure BDA0003503036380000151
所述药物组合物的制备方法包括以下步骤：
(1)按处方量将马沙骨化醇溶解在辛酸葵酸甘油、肉豆蔻酸异丙酯和轻质液状石蜡的混合溶剂中，然后加入二丁基羟基甲苯、dl-α-生育酚、司盘80和聚氧乙烯-35蓖麻油在25℃混合2h，得到马沙骨化醇油相；按处方量将倍他米松丁酸丙酸酯溶解在辛酸葵酸甘油、肉豆蔻酸异丙酯和轻质液状石蜡的混合溶剂中，然后加入二丁基羟基甲苯、dl-α-生育酚、司盘80和聚氧乙烯-35蓖麻油在25℃混合2h，得到倍他米松丁酸丙酸酯油相；
(2)按处方量将泊洛沙姆188、丙二醇和纯化水在25℃混合0.52h，得到水相；
按处方量将卡波姆Tr-1分散在水中，待完全溶胀后添加柠檬酸调节pH至6.5，混合7.9h得到凝胶相；
(3)将步骤(1)制备得到的马沙骨化醇油相加入步骤(2)制备得到的水相(水相总质量的一半)，在30℃乳化3.5h，然后加入步骤(2)制备得到的凝胶相(凝胶相总质量的一半)，在25℃混合1.8h，制备得到马沙骨化醇相；
将步骤(1)制备得到的倍他米松丁酸丙酸酯油相加入步骤(2)制备得到的水相(水相总质量的一半)，在30℃乳化3.6h，然后加入步骤(2)制备得到的凝胶相(凝胶相总质量的一半)，在25℃混合1.7h，制备得到倍他米松丁酸丙酸酯相；
(4)将步骤(3)制备得到的马沙骨化醇相和倍他米松丁酸丙酸酯相在25℃混合1h，制备得到所述药物组合物。
实施例3
本实施例提供一种药物组合物，所述药物组合物的总质量为1000.68g，所述药物组合物的制备原料按质量百分含量计包括以下组分：
Figure BDA0003503036380000161
Figure BDA0003503036380000171
所述药物组合物的制备方法包括以下步骤：
(1)按处方量将马沙骨化醇溶解在辛酸葵酸甘油、肉豆蔻酸异丙酯和轻质液状石蜡的混合溶剂中，然后加入二丁基羟基甲苯、dl-α-生育酚、司盘80和聚氧乙烯-35蓖麻油在26℃混合1.9h，得到马沙骨化醇油相；按处方量将倍他米松丁酸丙酸酯溶解在辛酸葵酸甘油、肉豆蔻酸异丙酯和轻质液状石蜡的混合溶剂中，然后加入二丁基羟基甲苯、dl-α-生育酚、司盘80和聚氧乙烯-35蓖麻油在26℃混合1.9h，得到倍他米松丁酸丙酸酯油相；
(2)按处方量将泊洛沙姆188、丙二醇和纯化水在25℃混合0.48h，得到水相；
按处方量将卡波姆Tr-1分散在水中，待完全溶胀后添加磷酸氢二钠调节pH至6.8，混合8.1h得到凝胶相；
(3)将步骤(1)制备得到的马沙骨化醇油相加入步骤(2)制备得到的水相(水相总质量的一半)，在30℃乳化2.3h，然后加入步骤(2)制备得到的凝胶相(凝胶相总质量的一半)，在25℃混合1.6h，制备得到马沙骨化醇相；
将步骤(1)制备得到的倍他米松丁酸丙酸酯油相加入步骤(2)制备得到的水相(水相总质量的一半)，在30℃乳化2.2h，然后加入步骤(2)制备得到的凝胶相(凝胶相总质量的一半)，在25℃混合1.5h，制备得到倍他米松丁酸丙酸酯相；
(4)将步骤(3)制备得到的马沙骨化醇相和倍他米松丁酸丙酸酯相在25℃混合1h，制备得到所述药物组合物。
实施例4
本实施例提供一种药物组合物，与实施例1的区别仅在于，所述低极性酯油为46.3305wt％(低极性酯油的总量)的肉豆蔻酸辛基十二烷基酯，其他组分及制备方法同实施例1。
实施例5
本实施例提供一种药物组合物，与实施例1的区别仅在于，所述低极性酯油(总的低极性酯油)为23.16525wt％的辛酸癸酸甘油三酸酯和23.16525wt％的肉豆蔻酸异丙酯，其他组分及制备方法同实施例1。
实施例6
本实施例提供一种药物组合物，与实施例1的区别仅在于，所述低极性酯油(总的低极性酯油)为41.1805wt％的辛酸癸酸甘油三酸酯和5.15wt％的肉豆蔻酸异丙酯，其他组分及制备方法同实施例1。
实施例7
本实施例提供一种药物组合物，与实施例1的区别仅在于，所述抗氧化剂(总的抗氧化剂)为0.077wt％二丁基羟基甲苯，其他组分及其制备方法同实施例1。
实施例8
本实施例提供一种药物组合物，与实施例1的区别仅在于，所述抗氧化剂(总的抗氧化剂)为0.077wt％dl-α-生育酚，其他组分及其制备方法同实施例1。
实施例9
本实施例提供一种药物组合物，与实施例1的区别仅在于，所述助乳化剂(总的助乳化剂)为2.82wt％司盘20，其他组分及其制备方法同实施例1。
实施例10
本实施例提供一种药物组合物，与实施例1的区别仅在于，所述助乳化剂(总的助乳化剂)为2.82wt％司盘80，其他组分及其制备方法同实施例1。
实施例11
本实施例提供一种药物组合物，与实施例1的区别仅在于，所述助乳化剂(总的助乳化剂)为2.82wt％聚氧乙烯-35蓖麻油，其他组分及其制备方法同实施例1。
实施例12
本实施例提供一种药物组合物，与实施例1的区别仅在于，所述助乳化剂(总的助乳化剂)为0.5wt％的司盘80和2.32wt％的聚氧乙烯-35蓖麻油，其他组分及其制备方法同实施例1。
实施例13
本实施例提供一种药物组合物，与实施例1的区别仅在于，所述助乳化剂(总的助乳化剂)为2.32wt％的司盘80和0.5wt％的聚氧乙烯-35蓖麻油，其他组分及其制备方法同实施例1。
实施例14
本实施例提供一种药物组合物，与实施例1的区别仅在于，水相中极性溶剂(总的水相中的极性溶剂)为6.34wt％乙醇，其他组分及其制备方法同实施例1。
实施例15
本实施例提供一种药物组合物，与实施例1的区别仅在于，凝胶剂(总的凝胶剂)为0.37wt％的聚丙烯酸(Ultrez 10-Noveon)，其他组分及其制备方法同实施例1。
实施例16
本实施例提供一种药物组合物，与实施例1的区别仅在于，凝胶剂(总的凝胶剂)为0.37wt％的卡波姆Tr-2，其他组分及其制备方法同实施例1。
实施例17
本实施例提供一种药物组合物，所述药物组合物的总质量为500.86g，所述药物组合物的制备原料按质量百分含量计包括以下组分：
Figure BDA0003503036380000191
所述药物组合物的制备方法包括以下步骤：
(1)按处方量将马沙骨化醇溶解在乙醇中，完全溶解后加入辛酸葵酸甘油、肉豆蔻酸异丙酯和轻质液状石蜡的混合溶剂中，然后加入二丁基羟基甲苯、dl-α-生育酚、司盘80和聚氧乙烯-35蓖麻油在25℃混合2h，得到马沙骨化醇油相；按处方量将倍他米松丁酸丙酸酯溶解在乙醇中，完全溶解后加入辛酸葵酸甘油、肉豆蔻酸异丙酯和轻质液状石蜡的混合溶剂中，然后加入二丁基羟基甲苯、dl-α-生育酚、司盘80和聚氧乙烯-35蓖麻油在25℃混合2h，得到倍他米松丁酸丙酸酯油相；
(2)按处方量将泊洛沙姆188、丙二醇和纯化水在25℃混合0.5h，得到水相；
按处方量将卡波姆Tr-1分散在水中，待完全溶胀后添加三乙胺醇调节pH至6.0，加入苯甲醇钠混合8h得到凝胶相；
(3)将步骤(1)制备得到的马沙骨化醇油相加入步骤(2)制备得到的水相(水相总质量的一半)，在30℃乳化5h，然后加入步骤(2)制备得到的凝胶相(凝胶相总质量的一半)，在25℃混合2h，制备得到马沙骨化醇相；
将步骤(1)制备得到的倍他米松丁酸丙酸酯油相加入步骤(2)制备得到的水相(水相总质量的一半)，在30℃乳化6h，然后加入步骤(2)制备得到的凝胶相(凝胶相总质量的一半)，在25℃混合2.5h，制备得到倍他米松丁酸丙酸酯相；
(4)将步骤(3)制备得到的马沙骨化醇相和倍他米松丁酸丙酸酯相在25℃混合1h，制备得到所述药物组合物。
实施例18
本实施例提供一种药物组合物，与实施例1的区别仅在于，步骤(3)中乳化的温度为10℃，其他制备方法同实施例1。
实施例19
本实施例提供一种药物组合物，与实施例1的区别仅在于，步骤(3)中乳化的温度为50℃，其他制备方法同实施例1。
实施例20
本实施例提供一种药物组合物，与实施例1的区别仅在于，乳化剂(总的乳化剂)为1.06wt％的泊洛沙姆407，其他制备方法同实施例1。
实施例21
本实施例提供一种药物组合物，与实施例1的区别仅在于，乳化剂(总的乳化剂)为1.06wt％的氢化蓖麻油/聚乙二醇，其他制备方法同实施例1。
对比例1
本实施例提供一种药物组合物，与实施例1的区别仅在于，不含有抗氧化剂，轻质液状石蜡的质量百分含量为10.637％，其他组分及制备方法同实施例1。
测试例1
外观形态和物理稳定性测试
(一)外观形态、耐寒稳定性、耐热稳定性和离心稳定性测试
测试方法：以膏体的外观性状、耐寒稳定性、耐热稳定性和离心稳定性为考核指标，按标准打分，综合评分满分为90分，其中外观性状占30分(光泽度10分、细腻性10分和涂展性10分)，稳定性占60分(离心稳定性20分、耐热稳定性20分、耐寒稳定性20分)。
(1)外观性状
制备完成后放置24h后进行外观性状测试，主要包括光泽度、细腻性和涂展性，评分标准为“9-10分”有光泽、均匀细腻无颗粒感、易涂抹、不泛白、清爽；“6-8分”光泽度适中、有小颗粒、涂展性适中；“6分以下”无光泽、有大颗粒、有气泡、难涂抹、泛白、油腻感明显。
(2)耐寒稳定性
将样品分装至无色透明西林瓶中，封口，-20℃，24h，取出，观察其有无油水分层现象，并用显微镜观察其液滴是否变大。
(3)耐热稳定性
将样品分装至无色透明西林瓶中，封口，40℃，24h，取出，观察其有无油水分层现象，并用显微镜观察其液滴是否变大。
(4)离心稳定性
取适量膏体至离心管中，2500rpm离心30min，观察是否出现油水分离现象。
测试结果如表1所示：
表1
Figure BDA0003503036380000211
Figure BDA0003503036380000221
(二)颜色、pH、黏度和平均液滴粒径测试
测试方法：
(1)颜色测试：
室温20℃下，放置0天和180天，肉眼观察样品，并记录膏体颜色。
(2)pH测试：
将膏体放入烧杯后，置40℃水浴中将膏体温度调节至40℃，将酸度计的电极头洗净擦干后插入膏体并浸没电极，测定pH；分别测试40℃下，放置0天和180天的pH；
(3)黏度测定：
分别于40℃条件下，采用定剪切模式对样品进行剪切速率扫描测试，并测定黏度与剪切速率的关系。测定开始前，样品在试验温度下平衡3min,选择旋转时间扫描，剪切速率设置为50 1/s，测定时间为30s，设定间隙为1mm；分别测试40℃下，放置0天和180天的黏度；
(4)乳滴粒径测定：
取样品适量至载玻片上，放上盖玻片，用显微镜在10×40倍下观察，测量视野范围内的乳滴粒径，计算平均值；分别测试40℃下，放置0天和180天的平均液滴粒径；
Δ(N180d－N0d)＝40℃放置180天后药物组合物的pH-放置0天后药物组合物的pH；
Δ(P180d－P0d)＝40℃放置180天后药物组合物的黏度-放置0天后药物组合物的黏度；
Δ(D180d－D0d)＝40℃放置180天后药物组合物的平均液滴粒径-放置0天后药物组合物的平均液滴粒径；
测试结果如表2所示：
表2
Figure BDA0003503036380000231
由表1和表2数据可知，本发明优选技术方案(实施例1-3)提供的药物组合物可以维持药物组合物的外观形状和物理稳定性。
图1为实施例1提供的药物组合物在0天的显微镜图片，图2为实施例1提供的药物组合物在40℃放置180天后的显微镜图片。从图中可以看出0天的最大液滴粒径和40℃放置180天后最大液滴粒径无显著差异。
通过实施例1和实施例4-6的对比可知，当低极性酯油不在优选范围内会影响药物组合物的外观形态和物理稳定性；表明特定比例的辛酸癸酸甘油三酸酯和肉豆蔻酸异丙酯相互配合，可以提高药物组合物的物理稳定性。
通过实施例1和实施例7-8的对比可知，当抗氧化剂不在优选范围内会影响药物组合物的物理稳定性；在本发明中二丁基羟基甲苯(或丁基羟基茴香醚)和dl-α-生育酚相互配合，协同增效，共同维持药物组合物的物理稳定性。
通过实施例1和实施例9-13的对比可知，特定比例的司盘80和聚氧乙烯-35蓖麻油相互配合，协同增效，可以维持药物组合物的物理稳定性。
通过实施例1和实施例15-16的对比可知，采用卡波姆Tr-1作为凝胶剂，可以维持药物组合物的物理稳定性。
通过实施例1和实施例18-19的对比可知，乳化温度会影响药物组合物的外观形态和物理稳定性。
通过实施例1和实施例20-21的对比可知，乳化剂的选择会影响药物组合物的外观形态和物理稳定性。
由上述实验数据可知，本发明中各个组分相互配合，协同增效，共同维持药物组合物的物理稳定性。
测试例2
化学稳定性测试
测试方法：采用高效液相色谱(HPLC)测试药物组合物在40℃放置180天后倍他米松丁酸丙酸酯和马沙骨化醇的含量变化。
其中：
Figure BDA0003503036380000241
药物为倍他米松丁酸丙酸酯或马沙骨化醇。
(1)按下述方法测量倍他米松丁酸丙酸酯的含量(避光操作)：
流动相为水-乙腈(35:65)，色谱柱：Amethyst C18-H，柱长150mm，内径4.6mm，柱温：30℃，波长：265nm，流速：1.0mL/min，进样体积：100μL，分析时间：12min；
(2)按下述方法测量马沙骨化醇的含量(避光操作)：
流动相为水-乙腈(35:65)，色谱柱：Amethyst C18-H，柱长150mm，内径4.6mm，柱温：30℃，波长：265nm，流速：1.0mL/min，进样体积：100μL，分析时间：12min；
Δ(N180d－N0d)＝(40℃放置180天后药物组合物中马沙骨化醇的含量-放置0天后药物组合物中马沙骨化醇的含量)
Δ(N180d－N0d)＝(40℃放置180天后药物组合物中倍他米松丁酸丙酸酯的含量-放置0天后药物组合物中倍他米松丁酸丙酸酯的含量)
测试结果如表3所示：
表3
Figure BDA0003503036380000251
由表3数据可知，本发明提供的药物组合物(实施例1-21)40℃在放置180天后，马沙骨化醇的含量减少了0.18-5.45％，倍他米松丁酸丙酸酯的含量减少了0.06-3.49％；本发明优选技术方案(实施例1-3)提供的药物组合物40℃在放置180天后，马沙骨化醇的含量减少了0.18-0.36％，倍他米松丁酸丙酸酯的含量减少了0.06-0.28％。
由图3所示实施例1提供的药物组合物40℃在放置180天后的高效液相色谱图，其中1为马沙骨化醇，2为倍他米松丁酸丙酸酯；马沙骨化醇的出峰时间为4.702min，倍他米松丁酸丙酸酯的出峰时间为7.942min。
通过实施例1和实施例4-6的对比可知，当低极性酯油不在优选范围内会影响药物组合物中马沙骨化醇和倍他米松丁酸丙酸酯的含量；表明特定比例的辛酸癸酸甘油三酸酯和肉豆蔻酸异丙酯相互配合，可以提高药物组合物的化学稳定性。
通过实施例1和实施例7-8的对比可知，当抗氧化剂不在优选范围内会影响药物组合物的化学稳定性；在本发明中二丁基羟基甲苯(或丁基羟基茴香醚)和dl-α-生育酚相互配合，协同增效，共同维持药物组合物的化学稳定性。
通过实施例1和实施例9-13的对比可知，特定比例的司盘80和聚氧乙烯-35蓖麻油具有不同的HLB值，这样使得油相和水相的亲和性较好，制得的乳滴分布均匀且稳定性较好。司盘80和聚氧乙烯-35蓖麻油相互配合，协同增效，可以维持药物组合物的化学稳定性。
通过实施例1和实施例15-16的对比可知，采用卡波姆Tr-1作为凝胶剂，可以维持药物组合物的化学稳定性。
通过实施例1和实施例20-21的对比可知，乳化剂的选择会影响药物组合物的化学稳定性。
由上述实验数据可知，本发明中各个组分相互配合，协同增效，共同维持药物组合物的化学稳定性。
测试例3
无毛小鼠的体内经皮吸收性测试
测试方法：在麻醉下将塑料制的框(4cm2)固定于无毛小鼠。向框内经皮施用药物组合物20mg(马沙骨化醇为0.5μg，倍他米松丁酸丙酸酯相为10μg)后，将框用粘合性绷带固定。经过4小时后，在麻醉下用浸渍了70％乙醇的棉花擦净施用部的皮肤表面。使无毛小鼠放血致死后，采集施用部的皮肤表面。将所采集的皮肤在乙腈中进行均化后，采集液相。使液相干燥固化后，溶解于溶解溶剂(乙腈)中，制成试样溶液。利用液相色谱/串联质谱(LC/MS)法测定该试样溶液，算出皮肤中马沙骨化醇及倍他米松丁酸丙酸酯浓度；LC测试条件：同测试例2；MS测试条件：电喷雾离子源，阳离子模式；每组测试设置5个平行试验取平均值；
皮肤中马沙骨化醇和倍他米松丁酸丙酸酯浓度的测试结果如表4所示：
表4
Figure BDA0003503036380000261
Figure BDA0003503036380000271
由表4数据可知，采用本发明提供的药物组合物(实施例1-21)4小时后皮肤中马沙骨化醇含量为18.34-104.23ng/g，倍他米松丁酸丙酸酯含量为66.87-278.05ng/g；采用本发明优选技术方案(实施例1-3)提供的药物组合物4小时后皮肤中马沙骨化醇含量为68.70-104.23ng/g，倍他米松丁酸丙酸酯含量为256.12-278.05ng/g。
采用本发明优选技术方案(实施例1-3)提供的药物组合物可以提高皮肤对药物组合物中马沙骨化醇和倍他米松丁酸丙酸酯的吸收；本发明中各个组分相互配合，协同增效，共同提高皮肤对药物组合物中马沙骨化醇和倍他米松丁酸丙酸酯的吸收。
测试例4
皮肤刺激性测试
测试方法：将兔子腹部毛发剃光，选取完整皮肤，进行为期4周的局部毒性和刺激性试验，观察并记录用药部位是否出现红斑、水肿、溃烂、色素沉着、皮肤粗糙、皮肤菲薄等情况。
测试结果如表5所示：
表5
处方 红斑 水肿 溃烂 色素沉着 皮肤粗糙 皮肤菲薄
实施例1 无 无 无 无 无 无
实施例2 无 无 无 无 无 无
实施例3 无 无 无 无 无 无
实施例4 无 无 无 无 无 无
实施例5 无 无 无 无 无 无
实施例6 无 无 无 无 无 无
实施例7 无 无 无 无 无 无
实施例8 无 无 无 无 无 无
实施例9 无 无 无 无 无 无
实施例10 无 无 无 无 无 无
实施例11 无 无 无 无 无 无
实施例12 无 无 无 无 无 无
实施例13 无 无 无 无 无 无
实施例14 无 无 无 无 无 无
实施例15 无 无 无 无 无 无
实施例16 无 无 无 无 无 无
实施例17 无 无 无 无 无 无
实施例18 无 无 无 无 无 无
实施例19 无 无 无 无 无 无
实施例20 无 无 无 无 无 无
实施例21 无 无 无 无 无 无
对比例1 无 无 无 无 无 无
由表5数据可知，本发明提供的药物组合物温和无刺激。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种药物组合物及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括油相组分、水相组分和凝胶相组分，所述油相组分包括功效组分和抗氧化剂；
其中，所述功效组分包括马沙骨化醇和皮脂类固醇，所述抗氧化剂包括丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯、dl-α-生育酚或丁基羟基甲苯中的任意一种或至少两种的组合。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为O/W型凝胶；
优选地，所述油相组分、水相组分和凝胶相组分的质量比为(50-70):(8-12):(20-40)；
优选地，所述功效组分和抗氧化剂的质量比为(0.001-0.2):(0.005-0.5)；
优选地，所述马沙骨化醇和皮脂类固醇的质量比为(0.0001-0.01):(0.001-0.2)；
优选地，所述油相组分还包括低极性酯油、非极性酯油和助乳化剂；
优选地，所述低极性酯油、非极性酯油和助乳化剂的质量比为(10-80):(1-15):(0.5-5)。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述皮脂类固醇包括倍他米松、倍他米松二丙酸酯、倍他米松丁酸丙酸酯、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、醋酸曲安缩松或地塞米松中的任意一种或至少两种的组合，优选为倍他米松二丙酸酯和/或倍他米松丁酸丙酸酯，进一步优选为倍他米松丁酸丙酸酯；
优选地，所述低极性酯油包括肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、油酸癸酯、中链甘油三酸酯、月桂酸鲸蜡酯中的任意一种或至少两种的组合，优选为中链甘油三酸酯和肉豆蔻酸异丙酯的组合；
优选地，所述中链甘油三酸酯和肉豆蔻酸异丙酯的质量比为(1-5):1，优选为(2-4):1；
优选地，所述非极性酯油包括轻质液状石蜡、大豆油或橄榄油中的任意一种或至少两种的组合，优选为轻质液状石蜡；
优选地，所述抗氧化剂包括二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、dl-α-生育酚中的任意一种或至少两种的组合，优选为二丁基羟基甲苯和dl-α-生育酚的组合或丁基羟基茴香醚和dl-α-生育酚的组合；
优选地，所述二丁基羟基甲苯和dl-α-生育酚的质量比为(1-100):1，优选为(1-50):1；
优选地，所述丁基羟基茴香醚和dl-α-生育酚的质量比为(1-100):1，优选为(1-50):1；
优选地，所述助乳化剂包括聚氧乙烯烷基醚类表面活性剂、聚氧乙烯蓖麻油类表面活性剂、脂肪酸山梨坦类表面活性剂、聚山梨酯类表面活性剂或聚甘油脂肪酸类表面活性剂中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述助乳化剂包括聚氧乙烯-35蓖麻油、聚氧乙烯-40硬脂酸酯、司盘80、司盘20、脱水山梨醇单月桂酸酯或脱水山梨醇单油酸酯中的任意一种或至少两种的组合，优选为司盘80和聚氧乙烯-35蓖麻油的组合；
优选地，所述司盘80和聚氧乙烯-35蓖麻油的质量比为(0.2-5):1，进一步为(0.5-1.5):1；
优选地，所述油相组分还包括极性溶剂，所述极性溶剂包括乙醇、异丙醇、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇、甘油、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单丁醚、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、丙二醇单丁醚、二乙二醇单甲醚或二乙二醇单乙醚中任意一种或至少两种的组合，优选为乙醇；
优选地，所述油相组分中极性溶剂的质量百分含量为0.001-5％。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述水相组分包括乳化剂、极性溶剂和水；
优选地，所述乳化剂、极性溶剂和水的质量比为(0.7-3):(2-10):(1.5-5)；
优选地，所述乳化剂包括聚乙二醇酯类表面活性剂、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物类表面活性剂、聚山梨酯类表面活性剂、脂肪酸山梨坦类表面活性剂、聚氧乙烯脂肪酸酯类表面活性剂或聚氧乙烯脂肪醇醚类表面活性剂中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述乳化剂包括15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、吐温20、吐温80、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯-35蓖麻油或聚氧乙烯-40硬脂酸酯中的任意一种或至少两种的组合，优选为泊洛沙姆188、泊洛沙姆407或15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选为泊洛沙姆188；
优选地，所述极性溶剂包括乙醇、异丙醇、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇、甘油、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单丁醚、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、丙二醇单丁醚、二乙二醇单甲醚或二乙二醇单乙醚中任意一种或至少两种的组合，优选为丙二醇；
优选地，所述水包括纯化水和/或脱气水。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述凝胶相组分包括凝胶剂、pH调节剂和水；
优选地，所述凝胶剂、pH调节剂和水的质量比为(0.04-0.75):(0.3-3):(15-40)；
优选地，所述凝胶剂包括卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、SEPINEO P600、淀粉糊化凝胶基质、黄原胶、海藻酸钠、西蓍树胶、瓜尔豆胶或角豆胶中的任意一种或至少两种的组合，优选为卡波姆；
优选地，所述卡波姆包括卡波姆Tr-1和/或卡波姆Tr-2，优选为卡波姆Tr-1；
优选地，所述pH调节剂包括氢氧化钠、醋酸、柠檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠中的任意一种或至少两种的组合，优选为三乙醇胺、柠檬酸、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述水包括纯化水和或脱气水；
优选地，所述凝胶相的pH值为5.0-7.5，优选为5.5-7.0；
优选地，所述药物组合物还包括抗菌防腐剂；
优选地，所述抗菌防腐剂包括苯甲醇钠、三氯叔丁醇、山梨酸钾、二氯苄醇、尼泊金甲酯、尼泊金丁酯钠或双咪唑烷基脲中的任意一种或至少两种的组合，优选为苯甲酸钠、山梨酸钾或尼泊金丁酯钠中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述药物组合物中抗菌防腐剂的质量百分含量为0.01-3％，优选为0.02-2％；
优选地，所述药物组合物的平均粒径为0.1-20μm，进一步优选为1-10μm。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物按质量百分含量计包括以下组分：
Figure FDA0003503036370000041
Figure FDA0003503036370000051
优选地，所述药物组合物按质量百分含量计包括以下组分：
Figure FDA0003503036370000052
7.一种根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述药物组合物的制备方法包括以下步骤：将油相组分、水相组分和凝胶相组分混合，得到所述药物组合物；
优选地，所述混合的温度为15-40℃，时间为0.3-20h。
8.根据权利要求7所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述油相组分的制备方法包括以下步骤：将马沙骨化醇、低极性酯油、非极性酯油、抗氧化剂和助乳化剂混合，得到马沙骨化醇油相；将皮脂类固醇、低极性酯油、非极性酯油、抗氧化剂和助乳化剂混合，得到皮脂类固醇油相；
优选地，所述马沙骨化醇油相中低极性酯油和皮脂类固醇油相中低极性酯油的质量比为(0.5-1.5):1；所述马沙骨化醇油相中非极性酯油和皮脂类固醇油相中非极性酯油的质量比为(0.5-1.5):1；所述马沙骨化醇油相中抗氧化剂和皮脂类固醇油相中抗氧化剂的质量比为(0.5-1.5):1；所述马沙骨化醇油相中助乳化剂和皮脂类固醇油相中助乳化剂的质量比为(0.5-1.5):1；
优选地，所述得到马沙骨化醇油相中，所述混合还包括极性溶剂；所述得到皮脂类固醇油相中，所述混合还包括极性溶剂；
优选地，所述得到马沙骨化醇油相中混合的温度为25-35℃，时间为1.5-2.5h；所述得到皮脂类固醇油相中混合的温度为25-35℃，时间为1.5-2.5h；
优选地，所述水相组分的制备方法包括以下步骤：将乳化剂、极性溶剂和水混合，得到水相组分；
优选地，所述得到水相组分中混合的温度为25-35℃，时间为0.1-1h；
优选地，所述凝胶相组分的制备方法包括以下步骤：将凝胶剂分散到水中，待完全溶涨后加入pH调节剂混合，得到凝胶相组分；
优选地，所述得到凝胶相组分中混合的温度为25-35℃，时间为5-10h；
优选地，所述得到凝胶相组分中混合还包括抗菌防腐剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述药物组合物的制备方法包括以下步骤：
(1)将马沙骨化醇油相和水相组分混合、乳化，然后再加入凝胶相组分混合，得到马沙骨化醇相；将皮脂类固醇油相和水相组分混合、乳化，然后再加入凝胶相组分混合，得到皮脂类固醇相；
(2)将马沙骨化醇相和皮脂类固醇相混合，得到所述药物组合物；
优选地，步骤(1)中，所述乳化的温度为15-40℃，时间为0.5-5h；
优选地，步骤(1)中，所述加入凝胶相组分混合的温度为25-35℃，时间为0.5-2h；
优选地，步骤(1)中，所述马沙骨化醇相中水相组分和皮脂类固醇相中水相组分的质量比为(0.5-1.5):1；所述所述马沙骨化醇相中凝胶相组分和皮脂类固醇相中凝胶相组分的质量比为(0.5-1.5):1；
优选地，步骤(2)中，所述混合的温度为25-35℃，时间为0.5-1.5h。
10.一种根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物在制备治疗炎症性皮肤的药物中的应用。
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