CN114159405B - 一种在胃肠道内稳定的口服纳米粒子及其制备方法和应用 - Google Patents

一种在胃肠道内稳定的口服纳米粒子及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN114159405B
CN114159405B CN202010948423.1A CN202010948423A CN114159405B CN 114159405 B CN114159405 B CN 114159405B CN 202010948423 A CN202010948423 A CN 202010948423A CN 114159405 B CN114159405 B CN 114159405B
Authority
CN
China
Prior art keywords
oral
solution
gastrointestinal tract
nanoparticle
mixed solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010948423.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114159405A (zh
Inventor
刘颖
沈君怡
陈海珍
施江培
郭圣荣
冯年平
顾笑妍
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai University of Traditional Chinese Medicine
Original Assignee
Shanghai University of Traditional Chinese Medicine
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai University of Traditional Chinese Medicine filed Critical Shanghai University of Traditional Chinese Medicine
Priority to CN202010948423.1A priority Critical patent/CN114159405B/zh
Publication of CN114159405A publication Critical patent/CN114159405A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114159405B publication Critical patent/CN114159405B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种在胃肠道内稳定的口服纳米粒子及其制备方法和应用，所述的口服纳米粒子是由聚乳酸‑羟基乙酸共聚物与槐糖脂和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇2000依次按质量比为：1:(1～4):(0.02～0.10)采用改良的纳米沉淀法制备而得的平均粒径小于200nm的纳米粒子。实验证明：本发明所述的口服纳米粒子在胃肠道中具有非常好的稳定性，采用所述的口服纳米粒子包载口服难溶药物水飞蓟素时，与市售药物益肝灵相比，可使相对生物利用度达到236.89％，显著提高了水飞蓟素的口服生物利用度，具有高效口服递送难溶性药物的特点；另外，本发明所述口服纳米粒子还具有制备简单、可生物降解、无毒、生物相容性好等优点。

Description

一种在胃肠道内稳定的口服纳米粒子及其制备方法和应用
技术领域
本发明是涉及一种在胃肠道内稳定的口服纳米粒子及其制备方法和应用，属于药用纳米材料技术领域。
背景技术
难溶性药物因溶解度小，难以达到治疗所需的血药浓度和体内消除速度过快等因素导致其口服生物利用度较低。而口服纳米粒子可以改善难溶性药物的溶解性，是提高难溶性药物口服生物利用度的有效方法之一，但口服纳米粒子进入胃肠道时将面临如胃液和肠液的pH值、酶、盐类物质等复杂而严峻的生理环境的破坏影响，因此口服纳米粒子能在胃肠道生理环境下保持良好稳定性是其更好发挥潜在作用如黏液层穿越、口服吸收及提高生物利用度的前提。
虽然利用亲水性聚合物如透明质酸、壳聚糖及其衍生物等可以提高纳米粒子在体外的物理稳定性，但在胃肠道内，因受胃液和肠液中有机物和离子的影响，含上述聚阳离子或聚阴离子稳定剂的纳米粒子很容易发生聚集从而导致纳米粒子粒径增大，进而会影响纳米粒子在胃肠道内的稳定性和口服吸收及生物利用度。因此，本领域亟需研发在胃肠道内稳定的口服纳米粒子，以利于其负载难溶药物穿越黏液层实现细胞顺利摄取，进而真正达到提高难溶药物口服生物利用度的目的。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题和需求，本发明的目的是提供一种在胃肠道内稳定的口服纳米粒子及其制备方法和应用。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种在胃肠道内稳定的口服纳米粒子，是由聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)与槐糖脂和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000)依次按质量比为：1:(1～4):(0.02～0.10)采用改良的纳米沉淀法制备而得的平均粒径小于200nm的纳米粒子。
一种制备在胃肠道内稳定的口服纳米粒子的方法，为改良的纳米沉淀法，具体包括如下步骤：
a)取聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)溶于有机溶剂中，制得溶液A；
b)取槐糖酯溶于去离子水中，制得溶液B；
c)取二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000溶于无水乙醇中，制得溶液C；
d)将溶液C加入已预热到60～70℃的溶液B中，搅拌，制得混合溶液D；
e)将溶液A滴加或倒入到混合溶液D中，搅拌，制得混合溶液E；
f)使混合溶液E旋转蒸发挥去有机溶剂，即得均匀的胶体分散液。
一种优选方案，所述方法还包括如下步骤：
g)向步骤f)所得胶体分散液中加入冻干保护剂进行冷冻干燥。
一种优选方案，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)选用乳酸与乙醇酸的摩尔比值为50:50或75:25的酯封端规格。
一种优选方案，步骤a)中的有机溶剂选用乙腈或丙酮。
一种优选方案，溶液A中的聚乳酸-羟基乙酸共聚物的浓度为2～6mg·mL-1。
一种优选方案，溶液B中的槐糖酯的浓度为2～10mg·mL-1。
一种优选方案，溶液C中的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000的浓度为8～12mg·mL-1。
一种优选方案，混合溶液D中的槐糖酯与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000的质量比为(25～50):1。
一种优选方案，混合溶液E中的有机溶剂与去离子水的体积比为1:1～1:5。
一种优选方案，所述冻干保护剂为甘露醇。
一种优选方案，冷冻干燥工艺为：向步骤f)所得胶体分散液中加入冻干保护剂，添加含量为8～12wt％，先在-90℃～-70℃预冻1～3小时，然后在-50℃～-40℃及真空度＜100Pa下冻干45～50小时。
上述的在胃肠道内稳定的口服纳米粒子可用作口服难溶药物(如水飞蓟素)的载体。
与现有技术相比，本发明具有如下有益技术效果：
1)因本发明所述的口服纳米粒子，是由聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)与槐糖脂和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000)制备而得，因此具有可生物降解、无毒、生物相容性好的优点；
2)实验证明：本发明所述的口服纳米粒子在胃肠道中具有非常好的稳定性，可在模拟胃肠液中保持24小时以上不发生粒径增大的团聚现象，而由单一DSPE-PEG2000包覆的PLGA纳米粒及由磷脂Lipoid S100与槐糖脂共包覆的PLGA纳米粒均在模拟胃肠液中保持2小时就发生了粒径骤增的团聚现象，进一步说明本发明采用槐糖脂和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000共同包覆PLGA制备纳米粒子，产生了出乎意料的技术效果，即：获得了在胃肠道中非常稳定的口服纳米粒子；
3)实验还证明：采用本发明所述的口服纳米粒子包载口服难溶药物水飞蓟素时，与市售药物益肝灵相比，可使相对生物利用度达到236.89％，使口服难溶药物水飞蓟素的口服生物利用度得到了显著提高；
4)另外，本发明所述的口服纳米粒子的制备工艺简单，将油相滴加或倒入水相均可，无需调pH和后续离心或滤过，所得的纳米粒粒径较小(平均粒径<200nm)，易于实现工业化；
总之，本发明相对于现有技术，不仅产生了出乎意料的技术效果，而且获得了显著性进步，对解决口服难溶药物的口服生物利用度低的难题具有重要价值。
附图说明
图1为各组纳米粒子在模拟胃液中的粒径变化，其中：SPDNs组为本发明实施例4所获得的纳米粒子，PDNs组为对比例1所获得的纳米粒子，SPLNs组为对比例2所获得的纳米粒子；
图2为各组纳米粒子在模拟肠液中的粒径变化，其中：SPDNs组为本发明实施例4所获得的纳米粒子，PDNs组为对比例1所获得的纳米粒子，SPLNs组为对比例2所获得的纳米粒子。
图3为本发明所述纳米粒子(SPDNs)和市售益肝灵片(YGL)的血药浓度-时间曲线图。
图4为图3的局部放大图。
具体实施方式
下面结合实施例和对比例对本发明技术方案做进一步详细、完整地说明。
实施例1
a)称取65.4mg PLGA(75:25)，溶于16mL乙腈中，得到PLGA的浓度为4.1mg·mL-1的溶液A；
b)称取236.6mg槐糖脂溶于47mL去离子水中，制得槐糖酯的浓度为5.0mg·mL-1的溶液B；
c)称取5.1mg DSPE-PEG2000溶于500μL无水乙醇中，制得DSPE-PEG2000的浓度为10.2mg·mL-1的溶液C；
d)取150μL溶液C加入已预热到65℃的15mL溶液B中，于100r·min-1搅拌30min，制得混合溶液D，即：水相，其中：槐糖酯与DSPE-PEG2000的质量比为50:1；
e)称取约8.8mg水飞蓟素溶于5mL溶液A中，得油相；然后将油相倒入到水相中，于300r·min-1搅拌2h，制得混合溶液E；
f)使混合溶液E于40℃水浴下旋转蒸发挥去有机溶剂，即得均匀的胶体分散液(对所得样品溶液稀释2倍后采用激光笔照射，可产生明显的丁达尔效应)；
g)向步骤f)所得胶体分散液中加入10％的甘露醇进行冷冻干燥：先在-80℃预冻1小时，然后在-50℃～-40℃及真空度＜100Pa下冻干48小时，即得本发明所述的口服纳米粒子，简记为：SPDNs。
重复上述步骤，共制备3份平行样品，对所得3份平行样品进行如下检测：
采用粒径分析仪测定纳米粒的粒径和Zeta电位；
采用超滤离心法测定纳米粒的包封率(EE)和载药量(DL)；
检测结果详见表1所示。
表1
样品编号 Size/nm PDI Zeta potential/mv EE/％ DL/％
1 173.6±2.5 0.128±0.020 -0.563±2.073 92.00 2.60
2 162.4±1.2 0.156±0.011 0.264±2.491 92.79 2.72
3 159.3±0.7 0.170±0.009 1.499±1.209 97.00 2.81
由表1所示结果可见：采用本实施例方法可获得分布均匀的粒径小于200nm的纳米粒子，且所述纳米粒子对难溶药物的包封率(EE)高于92％，载药量(DL)大于2.5％。
实施例2
a)称取80.4mg PLGA(50:50)，溶于16mL丙酮中，得到PLGA的浓度为5.0mg·mL-1的溶液A；
b)称取152.9mg槐糖脂溶于30mL去离子水中，制得槐糖酯的浓度为5.1mg·mL-1的溶液B；
c)称取14.2mg DSPE-PEG2000溶于1.4mL无水乙醇中，制得DSPE-PEG2000的浓度为10.1mg·mL-1的溶液C；
d)取200μL溶液C加入已预热到65℃的10mL溶液B中，于100r·min-1搅拌30min，制得混合溶液D，即：水相，其中：槐糖酯与DSPE-PEG2000的质量比为25:1；
e)称取约9.4mg水飞蓟素溶于5mL溶液A中，得油相；然后将油相倒入到水相中，于300r·min-1搅拌2h，制得混合溶液E；
f)使混合溶液E于40℃水浴下旋转蒸发挥去有机溶剂，即得均匀的胶体分散液(对所得样品溶液采用激光笔照射，可产生明显的丁达尔效应)；
g)向步骤f)所得胶体分散液中加入10％的甘露醇进行冷冻干燥：先在-80℃预冻1小时，然后在-50℃～-40℃及真空度＜100Pa下冻干48小时，即得本发明所述的口服纳米粒子，简记为：SPDNs。
重复上述步骤，共制备3份平行样品，对所得3份平行样品参照实施例1进行粒径、粒径分布、Zeta电位、包封率(EE)和载药量(DL)进行检测。
检测结果详见表2所示。
表2
样品编号 Size/nm PDI Zeta potential/mv EE/％ DL/％
1 68.8±0.4 0.091±0.022 1.780±0.624 94.57 3.24
2 65.8±0.4 0.130±0.013 0.472±0.212 94.47 3.31
3 64.9±0.5 0.117±0.009 -0.387±1.348 95.47 3.58
由表2所示结果可见：采用本实施例方法可获得分布均匀的粒径小于100nm的纳米粒子，且所述纳米粒子对难溶药物的包封率(EE)高于94％，载药量(DL)大于3.0％。
实施例3
a)称取52.7mg PLGA(50:50)，溶于17mL乙腈中，得到PLGA的浓度为3.1mg·mL-1的溶液A；
b)称取112.1mg槐糖脂溶于28mL去离子水中，制得槐糖酯的浓度为4.0mg·mL-1的溶液B；
c)称取3.1mg DSPE-PEG2000溶于308μL无水乙醇中，制得DSPE-PEG2000的浓度为10.1mg·mL-1的溶液C；
d)取80μL溶液C加入已预热到65℃的8mL溶液B中，于100r·min-1搅拌30min，制得混合溶液D，即：水相，其中：槐糖酯与DSPE-PEG2000的质量比为40:1；
e)称取约5.6mg水飞蓟素溶于5mL溶液A中，得油相；然后将油相倒入到水相中，于300r·min-1搅拌2h，制得混合溶液E；
f)使混合溶液E于40℃水浴下旋转蒸发挥去有机溶剂，即得均匀的胶体分散液(对所得样品溶液采用激光笔照射，可产生明显的丁达尔效应)；
g)向步骤f)所得胶体分散液中加入10％的甘露醇进行冷冻干燥：先在-80℃预冻1小时，然后在-50℃～-40℃及真空度＜100Pa下冻干48小时，即得本发明所述的口服纳米粒子，简记为：SPDNs。
重复上述步骤，共制备3份平行样品，对所得3份平行样品参照实施例1进行粒径、粒径分布、Zeta电位、包封率(EE)和载药量(DL)进行检测。
检测结果详见表3所示。
表3
样品编号 Size/nm PDI Zeta potential/mv EE/％ DL/％
1 120.6±1.3 0.174±0.025 2.343±0.526 94.02 3.17
2 118.6±0.9 0.282±0.005 0.609±0.819 96.46 3.27
3 124.3±0.6 0.242±0.007 0.022±2.161 95.91 3.39
由表3所示结果可见：采用本实施例方法可获得分布均匀的粒径小于150nm的纳米粒子，且所述纳米粒子对难溶药物的包封率(EE)高于94％，载药量(DL)大于3.0％。
实施例4
a)称取103.7mg PLGA(50:50)，溶于20mL乙腈中，得到PLGA的浓度为5.2mg·mL-1的溶液A；
b)称取56.4mg槐糖脂溶于11mL去离子水中，制得槐糖酯的浓度为5.1mg·mL-1的溶液B；
c)称取9.1mg DSPE-PEG2000溶于900μL无水乙醇中，制得DSPE-PEG2000的浓度为10.1mg·mL-1的溶液C；
d)取200μL溶液C加入已预热到65℃的10mL溶液B中，于100r·min-1搅拌30min，制得混合溶液D，即：水相，其中：槐糖酯与DSPE-PEG2000的质量比为25:1；
e)取5mL溶液A作为油相，然后将油相倒入到水相中，于300r·min-1搅拌2h，制得混合溶液E；
f)使混合溶液E于40℃水浴下旋转蒸发挥去有机溶剂，得到本发明所述的纳米粒子，简记为：SPDNs。
为了体现本发明的纳米粒在胃肠道中的物理稳定性优势，将如下对比例1和对比例2所示的纳米粒分别作为参比纳米粒。
对比例1
1)称取103.7mg PLGA(50:50)，溶于20mL乙腈中，得到PLGA的浓度为5.2mg·mL-1的乙腈溶液；
2)称取9.1mg DSPE-PEG2000溶于900μL无水乙醇中，制得DSPE-PEG2000的浓度为10.1mg·mL-1的无水乙醇溶液；
3)取200μL DSPE-PEG2000的浓度为10.1mg·mL-1的无水乙醇溶液加入已预热到65℃的10mL去离子水中，于100r·min-1搅拌30min，得到水相；
4)取5mL PLGA的浓度为5.2mg·mL-1的乙腈溶液作为油相，然后将油相倒入到水相中，于300r·min-1搅拌2h，制得混合溶液；然后使混合溶液于40℃水浴下旋转蒸发挥去有机溶剂，得到该对比例所述的纳米粒子，简记为：PDNs。
对比例2
a)称取103.7mg PLGA(50:50)，溶于20mL乙腈中，得到PLGA的浓度为5.2mg·mL-1的溶液A；
b)称取52.3mg槐糖脂溶于10mL去离子水中，制得槐糖酯的浓度为5.2mg·mL-1的溶液B；
c)称取5.0mg Lipoid S100溶于500μL无水乙醇中，制得Lipoid S100的浓度为10mg·mL-1的溶液C；
d)取200μL溶液C加入已预热到65℃的10mL溶液B中，于100r·min-1搅拌30min，制得混合溶液D，即：水相，其中：槐糖酯与Lipoid S100的质量比为25:1；
e)取5mL溶液A作为油相，然后将油相倒入到水相中，于300r·min-1搅拌2h，制得混合溶液E；
f)使混合溶液E于40℃水浴下旋转蒸发挥去有机溶剂，得到该对比例所述的纳米粒子，简记为：SPLNs。
对上述实施例和对比例所获得的纳米粒进行在胃肠道中的物理稳定性考察：
参照2020版《中国药典》第四部通则配制模拟胃液和模拟肠液，均不含酶，具体方法如下：
①模拟胃液：取浓盐酸23.4mL，用去离子水定容配制成100mL稀盐酸，然后取16.4mL稀盐酸用去离子水定容配制成1000mL，即得模拟胃液；
②模拟肠液：称取6.8g磷酸二氢钾溶于500mL去离子水中，然后用0.1M氢氧化钠溶液调至pH＝6.8，再用去离子水定容配制成1000mL，即得模拟肠液；
取上述SPDNs纳米粒，用介质稀释10倍，然后于37℃恒温振荡，再测定0h，2h，4h，8h，12h，24h各时间点的纳米粒子的粒径。详细结果见表4和表5所示。
表4各组纳米粒子在模拟胃液中的粒径(n＝3)
Figure BDA0002676072360000081
表5各组纳米粒子在模拟肠液中的粒径(n＝3)
Figure BDA0002676072360000082
另外，图1为各组纳米粒子在模拟胃液中的粒径变化，其中：SPDNs组为本发明实施例4所获得的纳米粒子，PDNs组为对比例1所获得的纳米粒子，SPLNs组为对比例2所获得的纳米粒子；图2为各组纳米粒子在模拟肠液中的粒径变化，其中：SPDNs组为本发明实施例4所获得的纳米粒子，PDNs组为对比例1所获得的纳米粒子，SPLNs组为对比例2所获得的纳米粒子。
结合表4和表5及图1和图2可见：本发明所获得的口服纳米粒子在胃肠道中具有非常好的稳定性，可在模拟胃肠液中保持24小时以上不发生粒径增大的团聚现象，而由单一DSPE-PEG2000包覆的PLGA纳米粒(即：对比例1所获得的PDNs)及由磷脂Lipoid S100与槐糖脂共包覆的PLGA纳米粒(即：对比例2所获得的SPLNs)均在模拟胃肠液中保持2小时就发生了粒径骤增的团聚现象，进一步说明本发明采用槐糖脂和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000共同包覆PLGA制备纳米粒子，产生了出乎意料的技术效果，即：获得了在胃肠道中非常稳定的口服纳米粒子。
实施例5载水飞蓟素的SPDNs在大鼠体内的药动学考察
对雌性SD大鼠(200±20g，清洁级)口服灌胃给予实施例3制备的载水飞蓟素SPDNs，给药剂量为20mg/kg；并以市售益肝灵片(研碎后用PEG 400:水＝1:1分散，后续简称为YGL)为参比制剂，给药剂量为20mg/kg；给药后，分别于0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、10h、24h和48h经大鼠眼球后静脉丛取血，用肝素处理过的离心管收集，于3500r·min-1离心10min，分离血浆，利用高效液相色谱法(参照文献J Nanobiotechnol(2020)18:83)测定血浆中的药物浓度。
将血药浓度数据经过DAS 2.0软件处理，得药动学参数(见表6所示)。
将SLB的血药浓度对时间作图，绘制血药浓度-时间曲线(见图3和图4所示)。
将药动学参数用SPSS 21.0软件进行统计学分析，P<0.05表示有统计学差异。
表6 SLB在SPDNs和YGL组的药动学参数
药动学参数 单位 SPDNs组 YGL组
t1/2z h 29.71±32.40 8.07±6.46
Tmax h 0.90±0.42 0.90±0.42
Cmax μg/L 1090.00±302.61* 572.12±122.64
AUC(0-t) μg/L·h 9128.76±3816.22* 3853.66±2339.19
AUC(0-∞) μg/L·h 13884.81±8953.13* 4114.66±2399.78
MRT(0-t) h 14.54±4.67 9.64±6.43
MRT(0-∞) h 44.10±36.96 16.05±12.38
*P<0.05，表示与YGL相比有显著性差异。
由表6所示结果可见：与市售药益肝灵相比，SPDNs中SLB在大鼠体内的平均滞留时间明显延长，SPDNs的Cmax是市售药益肝灵的1.91倍。口服给SPDNs和益肝灵后，两者的AUC(0-t)分别为9128.76μg·h/L和3853.66μg·h/L，以益肝灵为参比制剂，根据如下公式计算SPDNs的相对生物利用度：
Figure BDA0002676072360000101
结果表明，与益肝灵相比，SPDNs的相对生物利用度为236.89％。
另外，结合图3和图4还可知，SLB在SPDNs组的各时间点的平均血药浓度均高于同等条件下的YGL组，说明本发明所述的口服纳米粒子SPDNs可显著提高口服难溶药物水飞蓟素的口服生物利用度，对解决口服难溶药物的口服生物利用度低的难题具有重要价值。
最后需要在此指出的是：以上仅是本发明的部分优选实施例，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种在胃肠道内稳定的口服纳米粒子，其特征在于：所述的口服纳米粒子是由聚乳酸-羟基乙酸共聚物与槐糖脂和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000依次按质量比为：1:(1～4):(0.02～0.10)采用改良的纳米沉淀法制备而得的平均粒径小于200nm的纳米粒子；所述的改良的纳米沉淀法具体包括如下步骤：
a)取聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶于有机溶剂中，制得聚乳酸-羟基乙酸共聚物的浓度为2～6mg·mL-1的溶液A，所述有机溶剂选用乙腈或丙酮；
b)取槐糖酯溶于去离子水中，制得槐糖酯的浓度为2～10mg·mL-1的溶液B；
c)取二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000溶于无水乙醇中，制得二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000的浓度为8～12mg·mL-1的溶液C；
d)将溶液C加入已预热到60～70℃的溶液B中，搅拌，制得混合溶液D，混合溶液D中的槐糖酯与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000的质量比为(25～50):1；
e)将溶液A滴加或倒入到混合溶液D中，搅拌，制得混合溶液E，混合溶液E中的有机溶剂与去离子水的体积比为1:1～1:5；
f)使混合溶液E旋转蒸发挥去有机溶剂，即得均匀的胶体分散液。
2.根据权利要求1所述的在胃肠道内稳定的口服纳米粒子，其特征在于：所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物选用乳酸与乙醇酸的摩尔比值为50:50或75:25的酯封端规格。
3.根据权利要求1所述的在胃肠道内稳定的口服纳米粒子，其特征在于，所述的改良的纳米沉淀法还包括如下步骤：
g)向步骤f)所得胶体分散液中加入冻干保护剂进行冷冻干燥。
4.根据权利要求3所述的在胃肠道内稳定的口服纳米粒子，其特征在于，冷冻干燥工艺为：冻干保护剂的添加含量为8～12wt％。
5.一种权利要求1所述的在胃肠道内稳定的口服纳米粒子的应用，其特征在于：用作口服难溶药物的载体。
CN202010948423.1A 2020-09-10 2020-09-10 一种在胃肠道内稳定的口服纳米粒子及其制备方法和应用 Active CN114159405B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010948423.1A CN114159405B (zh) 2020-09-10 2020-09-10 一种在胃肠道内稳定的口服纳米粒子及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010948423.1A CN114159405B (zh) 2020-09-10 2020-09-10 一种在胃肠道内稳定的口服纳米粒子及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114159405A CN114159405A (zh) 2022-03-11
CN114159405B true CN114159405B (zh) 2023-06-23

Family

ID=80475651

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010948423.1A Active CN114159405B (zh) 2020-09-10 2020-09-10 一种在胃肠道内稳定的口服纳米粒子及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114159405B (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012032524A1 (en) * 2010-09-09 2012-03-15 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd Near infrared fluorescent particles and uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101708162A (zh) * 2009-12-10 2010-05-19 深圳先进技术研究院 纳米颗粒及其制备方法
CN103520112A (zh) * 2013-10-28 2014-01-22 深圳先进技术研究院 小粒径纳米颗粒的制备方法及纳米颗粒药物载体
US20170354592A1 (en) * 2016-06-13 2017-12-14 Ascendia Pharmaceuticals, Llc Parenteral sustained-release delivery of carvedilol disperse systems
CN110960509A (zh) * 2019-12-30 2020-04-07 暨南大学 一种黄芩苷聚合物脂质纳米粒及其制备方法和应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012032524A1 (en) * 2010-09-09 2012-03-15 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd Near infrared fluorescent particles and uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
水飞蓟素肠溶聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒的制备及体外释药研究;何静等;中国药房;第27卷(第34期);95-97 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN114159405A (zh) 2022-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Nesalin et al. Preparation and evaluation of chitosan nanoparticles containing zidovudine
US6649192B2 (en) Application of nanoparticles based on hydrophilic polymers as pharmaceutical forms
CN101910274B (zh) 含紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶束组合物及其制备方法
CN102008439B (zh) 一种姜黄素包覆脂质体制剂及其制备方法
Xiong et al. Design and evaluation of a novel potential carrier for a hydrophilic antitumor drug: Auricularia auricular polysaccharide-chitosan nanoparticles as a delivery system for doxorubicin hydrochloride
JP2009511549A (ja) キトサンおよびヘパリンナノ粒子
CN111228243B (zh) 一种雾化吸入用妥布霉素脂质体及其制备方法
CN1879612A (zh) 紫杉烷环糊精包合物纳米粒及其制备方法
CN114159405B (zh) 一种在胃肠道内稳定的口服纳米粒子及其制备方法和应用
CN107126426B (zh) 一种盐酸阿霉素自组装聚合物纳米粒及其制备方法
CN104784117B (zh) 一种姜黄素混合胶束口服制剂及其制备方法
WO2022068585A1 (zh) 脂质微球组合物及其制备方法
EP3616726A1 (en) Protein particle wrapped with medicine insoluble in water and preparation method therefor
WO2023226171A1 (zh) 一种载鳕鱼皮胶原肽三甲基壳聚糖纳米粒及其应用
CN108042492B (zh) 一种苦荞黄酮脂质聚合物纳米粒及其制备方法
CN107854430B (zh) 一种紫杉醇口服纳米混悬剂及其制备方法
CN113633786B (zh) 一种牛血清白蛋白-疏水改性壳聚糖纳米微囊及其制备方法
CN114788811A (zh) 一种盐酸吉西他滨壳聚糖胶束及其制备方法
Arulanandraj et al. NANOTECHNOLOGICAL APPROACH TO ENHANCE THE STABILITY AND BIOAVAILABILITY OF THE HERBAL DRUG" MURVA"
CN108836944B (zh) 一种大豆苷元长循环脂质体口服冻干制剂及其制备方法
Chishti et al. Nano-embedded microparticles based dry powder inhaler for lung cancer treatment
CN112274655A (zh) 一种以聚柠檬酸为载体的纳米载药颗粒及其制备方法及应用
CN114632072B (zh) 一种人参皂苷Rg5脂质纳米粒缓释制剂的制备及应用
EP3395346A1 (en) Oral preparation and preparation method therefor
CN112755198B (zh) 一种甘草次酸包合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant