CN114149600A - 一种温度响应性水凝胶的制备方法及其应用 - Google Patents
一种温度响应性水凝胶的制备方法及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及温度响应性水凝胶的制备方法及其应用，可有效解决木质素的高值化利用的问题，其解决的技术方案是，通过将木质素与溴基引发剂反应得到酚羟基被取代的木质素大分子引发剂；将木质素大分子引发剂溶解在有机溶剂中，在无水无氧的条件下加入温敏性单体、配体和催化剂，引发聚合，密封状态下在油浴锅中反应一段时间，经分离纯化后得到温敏性木质素；将温敏性木质素溶解在碱溶液中，加入交联剂反应一段时间，即得温度响应性水凝胶，本发明温度响应性水凝胶具有敏感的温度响应性能，能够响应性的控释药物，有效用于制备抗细菌感染药物的载体，可实现药物的可控释放，是水凝胶产品上的创新。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是一种温度响应性水凝胶的制备方法及其应用。
背景技术
木质素是一种具有三维网络结构的天然大分子，其分子结构比较复杂，一般认为是由对羟苯基、愈创木基和紫丁香基三种结构单元通过醚键和碳-碳键相连而成的，在自然界中的存储量也仅次于纤维素。木质素主要来源于制浆造纸工业，生物炼制过程也产生大量的酶解木质素残渣。然而，目前只有5%的木质素被用于生产高附加值的产品，如用作分散剂、水泥碱水剂、分散剂和吸附剂等，其余的均作低值燃料或者废弃物丢弃，造成了巨大的资源浪费和严重的环境污染。
水凝胶是由天然或合成亲水基聚合物形成的具有三维交联大分子网络状的一种软材料，可以吸收保留大量的水分发生溶胀而不分解。环境敏感型水凝胶是现代高科技新材料发展的重要方向之一。常见的环境敏感型水凝胶有温度响应性水凝胶、pH响应性水凝胶、电响应性水凝胶、光响应性水凝胶、化学物质响应性水凝胶和磁场响应性水凝胶等。环境敏感性的水凝胶对环境中的微小变化（如：温度、离子强度和pH等）能够做出特异性反应，通过改变外界的环境可调控水凝胶的结构，实现药物的可控释放，因此，水凝胶广泛用于药物的载体。
温度响应性水凝胶的网络结构中同时包含疏水性基团和亲水性基团，这些基团随着溶液温度的变化发生分子链构象的变化。与其他生物材料相比，温度响应性水凝胶的理化性质在结构上与天然细胞基质类似，能够吸附细胞和生物活性分子，并且具有较高的渗透氧气和营养素的能力。因此，温度响应性水凝胶适合作为局部药物缓释、靶向递送材料以及组织再生相关细胞的载体材料。
目前利用线性聚合物制备的温敏性水凝胶的机械强度较差，在木质素分子结构中引入温敏性链段，并通过交联剂交联制备具有三维网络状结构的水凝胶、能够提高水凝胶的机械强度，改变水凝胶的的相转变温度，并且能够实现药物的可控释放。因此，发明一种木质素基水凝胶实现木质素的高值化利用势在必行。
发明内容
针对上述情况，为解决现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种温度响应性水凝胶的制备方法及其应用，可有效解决木质素的高值化利用的问题。
本发明解决的技术方案是，通过将木质素与溴基引发剂反应得到酚羟基被取代的木质素大分子引发剂；将木质素大分子引发剂溶解在有机溶剂中，在无水无氧的条件下加入温敏性单体、配体和催化剂，引发聚合，密封状态下在油浴锅中反应一段时间，经分离纯化后得到温敏性木质素；将温敏性木质素溶解在碱溶液中，加入交联剂反应一段时间，即得温度响应性水凝胶。
具体制备方法包括以下步骤：
1）木质素大分子引发剂的制备：首先将100份木质素和50~100份三乙胺完全溶解在有机溶剂中然后置于冰水浴中，在0℃环境下，将100~200份2-溴异丁酰溴在溶解在有机溶剂中，使之完全溶解，缓慢滴加2-溴异丁酰溴至含有木质素和三乙胺的混合溶液中，在常温下搅拌反应24-48h，反应结束后，向反应物中加入水终止反应，旋蒸除去溶剂，然后加入有机溶剂将产品溶解后逐滴滴加到饱和碳酸氢钠中，经离心、水洗后冻干，得到木质素大分子引发剂；
2）温敏性木质素的制备：将木质素大分子引发剂、300~400份N-乙烯基己内酰胺、0.05~0.1份配体溶解到有机溶剂中，在液氮下冷冻5~15min，抽气后通氮气解冻，如此循环往复3-5次，在冷冻状态下通氮气5~10min，加入40~80份催化剂，通氮气状态下封口，停止通氮气10~20min后，再次抽气，保证整个过程均在冷冻状态下进行，最后，通氮气解冻，在60~80℃下反应24~72h，反应结束后通空气停止反应，随后以乙酸乙酯作为淋洗液过中性氧化铝层析柱，去除催化剂，旋蒸蒸发除去有机溶剂，然后在冰正己烷中沉淀，反复溶解沉淀3~5次，真空干燥后，得到温敏性木质素；
3）温度响应性水凝胶的制备：将温敏性木质素溶解在碱性溶液中，加入120~300份交联剂，放置在室温下反应12~24h，得到温度响应性水凝胶。
所述的木质素为酶解木质素、麦草碱木质素、蔗渣碱木质素、松木碱木质素、竹浆碱木质素中的至少一种。
所述的有机溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯中的至少一种。
所述的配体为五甲基二乙烯三胺、联二吡啶、三-（N，N-二甲氨基乙基）胺、1,1,4,7,10,10-六甲基三亚乙基四胺中的至少一种。
所述的催化剂为溴化亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜中的至少一种。
所述的碱性溶液为常规碱性试剂即可，如20%氢氧化钠水溶液、20%氢氧化钾。
所述的交联剂为聚乙二醇二缩水甘油醚、聚(丙二醇)二缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚中的一种。
所述的温度响应性水凝胶在制备抗细菌感染药物中的应用。
本发明首先制备木质素大分子引发剂，然后将N-乙烯基己内酰胺引入到木质素基分子结构中制得具有温度响应性的木质素，最后在交联剂的作用下，形成具有三维结构的温度响应性木质素基水凝胶，该水凝胶能够在人体正常体温条件下将药物缓慢释放，一方面能够实现木质素的高值化利用，减少了化石资源的消耗，缓解化石资源短缺的现状；另一方面为含木质素基水凝胶在高分子材料、药物缓释和组织工程等领域的应用提供理论依据，符合可持续发展的社会科学观的理念，是水凝胶产品上的创新。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的水凝胶的SEM图。
图2为本发明实施例2制备的水凝胶的DSC曲线图。
图3为本发明实施例3制备的水凝胶在不同温度条件下的状态变化图。
具体实施方式
以下结合附图和实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
实施例1
本发明在具体实施时，该温敏性木质素基水凝胶的制备方法包括以下步骤：
1）大分子引发剂的制备：精确称量100mg酶解木质素、60mg三乙胺溶解在2ml四氢呋喃中然后置于冰水浴中，在0℃环境下，将120mg的2-溴异丁酰溴溶解在四氢呋喃中，然后将2-溴异丁酰溴溶液逐滴滴加到木质素和三乙胺的混合溶液中，在常温下搅拌反应30h，反应结束后，向反应物中加入200 ml水终止反应，旋蒸除去溶剂，然后加入有机溶剂将产品溶解后逐滴滴加到饱和碳酸氢钠中，经离心、水洗后冻干得到木质素大分子引发剂；
2）温敏性木质素的制备：将木质素大分子引发剂溶解在5ml四氢呋喃中，加入300份N-乙烯基己内酰胺和0.05份五甲基二乙烯三胺溶解，在液氮下冷冻5 min，抽气后通氮气解冻，如此循环往复3次，在冷冻状态下通氮气5 min，加入氯化亚铜，通氮气状态下封口，停止通氮气，10 min后，再次抽气，保证整个过程均在冷冻状态下进行，最后，通氮气解冻，在65℃下反应24h，反应结束后通空气停止反应，随后以乙酸乙酯作为淋洗液过中性氧化铝层析柱，去除催化剂，旋蒸蒸发除去有机溶剂，然后在冰正己烷中沉淀，反复溶解沉淀3次，真空干燥后，得到温敏性木质素；
3）温度响应性水凝胶的制备：将温敏性木质素溶解在2ml 20%氢氧化钠水溶液中，加入180份聚乙二醇二缩水甘油醚，放置在室温下反应12h，得到温度响应性水凝胶。
实施例2
本发明在具体实施时，该温敏性木质素基水凝胶的制备方法包括以下步骤：
1）大分子引发剂的制备：精确称量100mg麦草碱木质素、80mg三乙胺溶解在5ml N,N-二甲基甲酰胺中然后置于冰水浴中，在0℃环境下，将100mg的2-溴异丁酰溴溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，然后将2-溴异丁酰溴溶液逐滴滴加到木质素和三乙胺的混合溶液中，在常温下搅拌反应24h，反应结束后，向反应物中加入200ml水终止反应，旋蒸除去溶剂，然后加入有机溶剂将产品溶解后逐滴滴加到饱和碳酸氢钠中，经离心、水洗后冻干，得到木质素大分子引发剂；
2）温敏性木质素的制备：将木质素大分子引发剂溶解在3ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入300份N-乙烯基己内酰胺和0.08份联二吡啶溶解，在液氮下冷冻6min，抽气，后通氮气解冻，如此循环往复3次，在冷冻状态下通氮气6min，加入溴化亚铜，通氮气状态下封口，停止通氮气，10min后，再次抽气，保证整个过程均在冷冻状态下进行，最后，通氮气解冻，在70℃下反应36 h，反应结束后通空气停止反应，随后以乙酸乙酯作为淋洗液过中性氧化铝层析柱，去除催化剂，旋蒸蒸发除去有机溶剂，然后在冰正己烷中沉淀，反复溶解沉淀3次，真空干燥后，得到温敏性木质素；
3）温度响应性水凝胶的制备：将温敏性木质素溶解在2ml 20%氢氧化钾水溶液中，加入200份聚(丙二醇)二缩水甘油醚，放置在室温下反应12h，得到温度响应性水凝胶。
实施例3
本发明在具体实施时，该温敏性木质素基水凝胶的制备方法包括以下步骤：
1）大分子引发剂的制备：精确称量100mg蔗渣碱木质素、80mg三乙胺溶解在5ml二氯甲烷中然后置于冰水浴中，在0℃环境下，将150mg的2-溴异丁酰溴溶解在二氯甲烷中，然后将2-溴异丁酰溴溶液逐滴滴加到木质素和三乙胺的混合溶液中，在常温下搅拌反应36h，反应结束后，向反应物中加入200ml水终止反应，旋蒸除去溶剂，然后加入有机溶剂将产品溶解后逐滴滴加到饱和碳酸氢钠中，经离心、水洗后冻干，得到木质素大分子引发剂；
2）温敏性木质素的制备：将木质素大分子引发剂溶解在3ml二氯甲烷中，加入300份N-乙烯基己内酰胺和0.1份三-（N，N-二甲氨基乙基）胺溶解，在液氮下冷冻8min，抽气，后通氮气解冻，如此循环往复3次，在冷冻状态下通氮气8min，加入溴化亚铜，通氮气状态下封口，停止通氮气，10min后，再次抽气，保证整个过程均在冷冻状态下进行，最后，通氮气解冻，在75℃下反应24h，反应结束后通空气停止反应，随后以乙酸乙酯作为淋洗液过中性氧化铝层析柱，去除催化剂，旋蒸蒸发除去有机溶剂，然后在冰正己烷中沉淀，反复溶解沉淀3次，真空干燥后得到温敏性木质素。
3）温度响应性水凝胶的制备：将温敏性木质素溶解在2.5 ml 20%氢氧化钾水溶液中，加入240份新戊二醇二缩水甘油醚，放置在室温下反应18 h，得到温度响应性水凝胶。
实施例4：
本发明在具体实施时，该温敏性木质素基水凝胶的制备方法包括以下步骤：
1）大分子引发剂的制备：精确称量100mg松木碱木质素、100mg三乙胺溶解在5ml乙酸乙酯中然后置于冰水浴中，在0℃环境下，将200mg的2-溴异丁酰溴溶解在乙酸乙酯中，然后将2-溴异丁酰溴溶液逐滴滴加到木质素和三乙胺的混合溶液中，在常温下搅拌反应48h，反应结束后，向反应物中加入200ml水终止反应，旋蒸除去溶剂，然后加入有机溶剂将产品溶解后逐滴滴加到饱和碳酸氢钠中，经离心、水洗后冻干，得到木质素大分子引发剂；
2）温敏性木质素的制备：将木质素大分子引发剂溶解在4ml乙酸乙酯中，加入400份N-乙烯基己内酰胺和0.1份1,1,4,7,10,10-六甲基三亚乙基四胺溶解，在液氮下冷冻10min，抽气，后通氮气解冻，如此循环往复5次，在冷冻状态下通氮气10min，加入碘化亚铜，通氮气状态下封口，停止通氮气，10 min后，再次抽气，保证整个过程均在冷冻状态下进行，最后，通氮气解冻，在65℃下反应48h，反应结束后通空气停止反应，随后以乙酸乙酯作为淋洗液过中性氧化铝层析柱，去除催化剂，旋蒸蒸发除去有机溶剂，然后在冰正己烷中沉淀，反复溶解沉淀3次，真空干燥后，得到温敏性木质素；
3）温度响应性水凝胶：将温敏性木质素溶解在2.5ml 20%氢氧化钾水溶液中，加入300份聚乙二醇二缩水甘油醚，放置在室温下反应24h，得到温度响应性水凝胶。
由上述可知，本发明目的之一在于提供一种温敏性木质素的制备方法，目的之二在于制备温度响应性水凝胶，目的之三在于提供上述温度响应性水凝胶在抗细菌感染用药的载体中的应用，而且原料丰富，制备方法简单，本发明制备的温度响应性水凝胶在温度低时呈现溶胀状态，且具有流动性；在较高温度下，呈现收缩状态，并挤出一部分水份，且温度响应性水凝胶具有敏感的温度响应性能，能够响应性的控释药物，有效用于制备抗细菌感染药物的载体，可实现药物的可控释放，并经实验和测试达到非常满意的有效的技术效果，其实验和测试情况见图1至图3所示，由图1可以清楚的看出，木质素基水凝胶具有多孔结构（实施例1）。
从图2中可以木质素基水凝胶的相转变温度为31.32℃（实施例2）。
从图3可以看出木质素水凝胶在较低温度下，呈现溶胀状态，且具有流动性；在较高温度下，呈现收缩状态，并挤出一部分水份（实施例3）。
在温度为25℃条件下，将干燥的实施例4中的制备的水凝胶置于40mg/50mL的盐酸环丙沙星的溶液中，放置48h后，测定其剩余液体的吸光度，该水凝胶的对盐酸环丙沙星的载药量为73.2%。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制。而且同时还对本发明组分范围内其他不同比例的原料在按本发明方法进行了反复多次的应用实验和测试，均取得了相同和相近似的效果，这里不一一举例，实验表明，本发明制备方法稳定可靠，产品质量好，具有良好的应用和推广价值。
Claims (8)
1.一种温度响应性水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）木质素大分子引发剂的制备：首先将100份木质素和50~100份三乙胺完全溶解在有机溶剂中然后置于冰水浴中，在0℃环境下，将100~200份2-溴异丁酰溴在溶解在有机溶剂中，使之完全溶解，缓慢滴加2-溴异丁酰溴至含有木质素和三乙胺的混合溶液中，在常温下搅拌反应24-48h，反应结束后，向反应物中加入水终止反应，旋蒸除去溶剂，然后加入有机溶剂将产品溶解后逐滴滴加到饱和碳酸氢钠中，经离心、水洗后冻干，得到木质素大分子引发剂；
2）温敏性木质素的制备：将木质素大分子引发剂、300~400份N-乙烯基己内酰胺、0.05~0.1份配体溶解到有机溶剂中，在液氮下冷冻5~15min，抽气后通氮气解冻，如此循环往复3-5次，在冷冻状态下通氮气5~10min，加入40~80份催化剂，通氮气状态下封口，停止通氮气10~20min后，再次抽气，保证整个过程均在冷冻状态下进行，最后，通氮气解冻，在60~80℃下反应24~72h，反应结束后通空气停止反应，随后以乙酸乙酯作为淋洗液过中性氧化铝层析柱，去除催化剂，旋蒸蒸发除去有机溶剂，然后在冰正己烷中沉淀，反复溶解沉淀3~5次，真空干燥后，得到温敏性木质素；
3）温度响应性水凝胶的制备：将温敏性木质素溶解在碱性溶液中，加入120~300份交联剂，放置在室温下反应12~24h，得到温度响应性水凝胶。
2.根据权利要求1所述的温度响应性水凝胶的制备方法，其特征在于，所述的木质素为酶解木质素、麦草碱木质素、蔗渣碱木质素、松木碱木质素、竹浆碱木质素中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的温度响应性水凝胶的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的温度响应性水凝胶的制备方法，其特征在于，所述的配体为五甲基二乙烯三胺、联二吡啶、三-（N，N-二甲氨基乙基）胺、1,1,4,7,10,10-六甲基三亚乙基四胺中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的温度响应性水凝胶的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为溴化亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的温度响应性水凝胶的制备方法，其特征在于，所述的碱性溶液为20%氢氧化钠水溶液、20%氢氧化钾中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的温度响应性水凝胶的制备方法，其特征在于，所述的交联剂为聚乙二醇二缩水甘油醚、聚(丙二醇)二缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚中的一种。
8.权利要求1-7任一项制备方法制备的温度响应性水凝胶在制备抗细菌感染药物中的应用。
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