CN114146164A - 一种注射用生长抑素制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请公开一种注射用生长抑素制剂及其制备方法，采用了生长抑素、甘露醇、乳糖、冰醋酸、β‑葡萄糖苷酶和注射用水制成注射用生长抑素制剂，通过特定设置生长抑素与乳糖的重量配比为3:4～6，同时配置了体积分数为2％的冰醋酸溶液、设定了注射用水的温度、调节配液的pH值以及原辅料的加入顺序，优化了制备工艺，能够有效的降低产品的杂质。

Description

一种注射用生长抑素制剂及其制备方法
技术领域
本申请涉及医药技术领域，尤其涉及一种注射用生长抑素制剂及其制备方法。
背景技术
生长抑素是一种存在于胃粘膜、胰岛、胃肠道神经、垂体后叶和中枢神经系统中的肽激素。可抑制胃和胰液的分泌、刺激粘液分泌、降低门静脉压力、松弛胆道口括约肌、刺激单核巨噬细胞系统而减轻内毒素血症、抑制血小板活化因子的释放、直接或间接调节细胞因子链产生细胞保护作用等，可用于消化道出血、食管静脉曲张破裂出血、急性胰腺炎及胰腺术后并发症、胰、胆和肠痿的治疗。
由于生长抑素具有十分广泛的生物学作用，作为一种治疗药物用于临床。其适应症包括：1、严重急性食道静脉曲张出血；2、严重急性胃或十二指肠溃疡出血，或并发性急性糜烂性胃炎或出血性胃炎；3、胰腺外科手术并发症的预防和治疗；4、胰、胆和肠瘘的辅助治疗；5、糖尿病酮症酸中毒的辅助治疗。目前，现有的生长抑素所采用的工艺制备得到的生长抑素制剂产品仍存在杂质含量高的问题。
发明内容
本申请实施例提供了一种注射用生长抑素制剂及其制备方法，通过降低制备过程中及终产品中的杂质含量，提高产品的质量。
有鉴于此，本申请提供了一种注射用生长抑素制剂，所述注射用生长抑素制剂由生长抑素、甘露醇、乳糖、冰醋酸、β-葡萄糖苷酶和注射用水制成。
可选地，所述生长抑素与乳糖的重量配比为3:4～6。
可选地，所述注射用生长抑素制剂由下列重量配比的组分配制成的：
Figure BDA0003401484820000011
Figure BDA0003401484820000021
可选地，所述注射用生长抑素制剂由下列重量配比的组分配制成的：
Figure BDA0003401484820000022
另一方面，本发明还提供了一种注射用生长抑素制剂的制备方法，包括以下步骤：
S1：将冰醋酸与注射用水混合，配置体积分数为2％的冰醋酸溶液，备用；
S2：向配制罐中加入注射用水，然后将制备好的体积分数为2％的冰醋酸溶液倒入配制罐中与注射用水混合搅拌，设定搅拌转速为40rpm，搅拌时间为5min，调节溶液pH值至3.0～3.5；
S3：将生长抑素、乳糖和注射用水混合搅拌，进行初溶解，得到生长抑素混合溶液，备用；
S4：将初溶解好的生长抑素混合溶液加入配制罐中进行混合搅拌，设定搅拌转速为40rpm，搅拌时间为5min，再依次加入甘露醇和β-葡萄糖苷酶进行搅拌，搅拌时间为10min，然后加入体积分数为2％的冰醋酸溶液进行调节，直至溶液的pH值为3.8～4.5；
S5：最后加入注射用水至全量，设定搅拌转速为40rpm，搅拌时间为5～15min，测定溶液的pH值应为3.8～4.5，若溶液的pH值不在控制范围内，继续用体积分数为2％的冰醋酸溶液进行调节，直至溶液的pH值稳定在3.8～4.5；
S6：利用氮气将配制罐中的物料经过一道筒式过滤装置初滤后压至存储罐中，开启存储罐冷冻水控制阀给罐体中的药液调节温度，控制温度在15～25℃，得到中间产品；
S7：取中间产品进行检验，检验合格后将中间产品进行送液，送液过程中经过两道筒式过滤装置再次过滤，然后送至缓冲罐；
S8：将缓冲罐中过滤后的溶液进行灌装半压塞，冷冻干燥后充入氮气并进行全压塞，轧盖，即得注射用生长抑素制剂。
可选地，所述注射用水的温度为15～25℃。
可选地，在步骤S6中，所述一道筒式过滤装置使用孔径为0.45+0.2μm的滤芯。
可选地，在步骤S7中，所述两道筒式过滤装置使用孔径为0.45+0.2μm的滤芯。
可选地，在步骤S8中，所述冷冻干燥具体包括以下步骤：
S81：隔板预制冷、冻干机进料前，设置导热油温度为20℃，控制板层温度为15～25℃，并在进料过程中维持板层温度为15～25℃；
S82：预冻、放入制品，设置导热油温度为-45℃，保持4h，完成预冻后开启制冷后箱，当后箱温度低于-55℃时开始抽真空；
S83：一次干燥、当前箱真空度降至0.1mbar且稳定后，设置导热油温度为-5℃，同时开启有限量泄漏，有限量泄漏的真空度设为0.1mbar，保持6h，干燥结束，设置导热油温度为0℃，进行恒温，有限量泄漏的真空度设为0.2mbar，保持3h；
S84：解析干燥、设置导热油温度为30℃，有限量泄漏的真空度设为0.2mbar，保温1min，关闭有限量泄漏，极限抽真空，待真空稳定后，保温4h，关闭掺气阀和中隔阀，当前箱真空度1min内≤0.02mbar为合格，间隔5分钟连续测试3次合格，结束冻干。
可选地，在步骤S8中，进行所述灌装半压塞时需要保持温度为18～26℃，相对湿度为45～65％。
从以上技术方案可以看出，本申请实施例具有以下优点：
(1)与现有技术相比，本申请采用了生长抑素、甘露醇、乳糖、冰醋酸、β-葡萄糖苷酶和注射用水制成注射用生长抑素制剂，通过特定设置生长抑素与乳糖的重量配比为3:4～6，同时配置了体积分数为2％的冰醋酸溶液、设定了注射用水的温度、调节配液的pH值以及原辅料的加入顺序，优化了制备工艺，能够有效的降低产品的杂质。
(2)本申请采用了特定的冻干工艺，通过设定导热油的温度先降温后升温，设置特定的真空度，从而提高产品质量的稳定性。
(3)本申请利用氮气压药液进行初过滤，然后再进行两道过滤，能够有效的降低产品的杂质。
(4)本申请利用冻干后充氮气并进行全压塞，有利于产品质量的稳定性。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本申请实施例中提供的一种注射用生长抑素制剂的制备方法的流程示意图。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本申请方案，下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
为了便于理解，本申请提供的一种注射用生长抑素制剂，注射用生长抑素制剂由生长抑素、甘露醇、乳糖、冰醋酸、β-葡萄糖苷酶和注射用水制成。
现结合实施例说明本发明注射用生长抑素制剂的制备方法。
实施例1
请参阅图1，制备1000瓶注射用生长抑素制剂：
S1：将1ml冰醋酸与5g注射用水混合，配置体积分数为2％的冰醋酸溶液，备用，注射用水的温度为15℃；
S2：向配制罐中加入500g注射用水，然后将制备好的体积分数为2％的冰醋酸溶液倒入配制罐中与注射用水混合搅拌，设定搅拌转速为40rpm，搅拌时间为5min，调节溶液pH值至3.0～3.5，注射用水的温度为15℃；
S3：将3g生长抑素、5g乳糖和300g注射用水混合搅拌，进行初溶解，得到生长抑素混合溶液，备用，生长抑素与乳糖的重量配比为3:5，注射用水的温度为15℃；
S4：将初溶解好的生长抑素混合溶液加入配制罐中进行混合搅拌，设定搅拌转速为40rpm，搅拌时间为5min，再依次加入5g甘露醇和6gβ-葡萄糖苷酶进行搅拌，搅拌时间为10min，然后加入体积分数为2％的冰醋酸溶液进行调节，直至溶液的pH值为3.8～4.5；
S5：最后加入注射用水至全量1003g，设定搅拌转速为40rpm，搅拌时间为5～15min，测定溶液的pH值应为3.8～4.5，若溶液的pH值不在控制范围内，继续用体积分数为2％的冰醋酸溶液进行调节，直至溶液的pH值稳定在3.8～4.5，注射用水的温度为15℃；
S6：利用氮气将配制罐中的物料经过一道筒式过滤装置初滤后压至存储罐中，开启存储罐冷冻水控制阀给罐体中的药液调节温度，控制温度在15～25℃，得到中间产品，一道筒式过滤装置使用孔径为0.45+0.2μm的滤芯；
S7：取中间产品进行检验，检验合格后将中间产品进行送液，送液过程中经过两道筒式过滤装置再次过滤，然后送至缓冲罐，两道筒式过滤装置使用孔径为0.45+0.2μm的滤芯；
S8：将缓冲罐中过滤后的溶液进行灌装半压塞，冷冻干燥后充入氮气并进行全压塞，轧盖，即得注射用生长抑素制剂，灌装半压塞时需要保持温度为18～26℃，相对湿度为45～65％。
在步骤S8中，冷冻干燥具体包括以下步骤：
S81：隔板预制冷、冻干机进料前，设置导热油温度为20℃，控制板层温度为15～25℃，并在进料过程中维持板层温度为15～25℃；
S82：预冻、放入制品，设置导热油温度为-45℃，保持4h，完成预冻后开启制冷后箱，当后箱温度低于-55℃时开始抽真空；
S83：一次干燥、当前箱真空度降至0.1mbar且稳定后，设置导热油温度为-5℃，同时开启有限量泄漏，有限量泄漏的真空度设为0.1mbar，保持6h，干燥结束，设置导热油温度为0℃，进行恒温，有限量泄漏的真空度设为0.2mbar，保持3h；
S84：解析干燥、设置导热油温度为30℃，有限量泄漏的真空度设为0.2mbar，保温1min，关闭有限量泄漏，极限抽真空，待真空稳定后，保温4h，关闭掺气阀和中隔阀，当前箱真空度1min内≤0.02mbar为合格，间隔5分钟连续测试3次合格，结束冻干。
实施例2
与实施例1过程基本相同，区别在于，在步骤S3中，将3g生长抑素、4g乳糖和300g注射用水混合搅拌，进行初溶解，得到生长抑素混合溶液，备用，生长抑素与乳糖的重量配比为3:4，注射用水的温度为15℃。
实施例3
与实施例1过程基本相同，区别在于，在步骤S3中，将3g生长抑素、6g乳糖和300g注射用水混合搅拌，进行初溶解，得到生长抑素混合溶液，备用，生长抑素与乳糖的重量配比为3:6，注射用水的温度为15℃。
实施例4
与实施例1过程基本相同，区别在于，注射用水的温度为25℃。
对比例1
与实施例1过程基本相同，区别在于，将体积分数为2％的冰醋酸溶液替换成体积分数为2％的乳酸溶液。
对比例2
与实施例1过程基本相同，区别在于，将体积分数为2％的冰醋酸溶液替换成体积分数为2％的盐酸溶液。
对比例3
与实施例1过程基本相同，区别在于，注射用水的温度为10℃。
对比例4
与实施例1过程基本相同，区别在于，注射用水的温度为30℃。
对比例5
与实施例1过程基本相同，区别在于，在步骤S3中，将甘露醇、生长抑素、乳糖和注射用水混合搅拌，进行初溶解。
对比例6
按照现有技术制备注射用生长抑素制剂：
1)称取甘露醇10.0g，用大约300ml新鲜制备(制备后不超过12小时)的20～30℃的注射用水溶解，称取生长抑素0.25g，用大约200ml新鲜制备20～30℃的注射用水溶解，将上述配置的两溶液混合，补加注射用水至500ml，制得甘露醇和生长抑素混合溶液；
2)将甘露醇和生长抑素混合溶液用质量浓度为25％的乳酸调节pH值到4.5；
3)将调节pH值后的溶液经灭过菌的0.22μm孔径气密性合格的平板滤器过滤；
4)将所得滤液每支0.5ml分装入3ml西林瓶中，得到半成品，放入冷冻干燥机，进行冷冻干燥，步骤如下：
①预冻：将半成品置于冻干机中，使温度降至-30℃以下，并在-30℃以下保温3小时。
②一次升华：在真空度低于10Pa条件下，设定隔板温度为-10±1℃，用30min将温度均匀升至-10±1℃，并在-10±1℃下保温14小时。
③再干燥：在真空度低于10Pa条件下，设定隔板温度为25±2℃，用60min将温度均匀升至25±2℃，并在25±2℃下保温3小时。
真空状态下全压塞，轧盖，即得到生长抑素冻干粉针制剂。
对比例7
与实施例1过程基本相同，区别在于，未利用氮气进行过滤。
对比例8
与实施例1过程基本相同，区别在于，溶液的pH值为3.0～3.5，未将溶液pH值调节至3.8～4.5。
根据中国药典及药物稳定性试验指导原则，对本申请的注射用生长抑素制剂进行了长期稳定性考察。将本申请冻干制剂在西林瓶包装条件下，于温度25℃±2℃和相对湿度60％±10％的条件下放置6个月，分别于第0、3、6个月，对性状、酸度、可见异物、水分、无菌、有关物质及含量进行检测，结果见表1：
表1.产品指标检测及稳定性分析
Figure BDA0003401484820000081
Figure BDA0003401484820000091
Figure BDA0003401484820000101
本申请通过选取不同的pH调节剂制成的产品进行澄清度对比，如表2所示：
表2.不同的pH调节剂制成的产品进行澄清度对比
pH调节剂 澄清度
体积分数为2％的冰醋酸溶液 澄清
体积分数为2％的乳酸溶液 小于0.5号
体积分数为2％的盐酸溶液 小于0.5号
结论：通过表1和表2可知，本申请采用了生长抑素、甘露醇、乳糖、冰醋酸、β-葡萄糖苷酶和注射用水制成注射用生长抑素制剂，通过特定设置生长抑素与乳糖的重量配比为3:4～6，同时配置了体积分数为2％的冰醋酸溶液、设定了注射用水的温度、调节配液的pH值、通过氮气进行过滤以及原辅料的加入顺序，优化了制备工艺，能够有效的降低产品的杂质。
以上所述，以上实施例仅用以说明本申请的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本申请进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本申请各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种注射用生长抑素制剂，其特征在于，所述注射用生长抑素制剂由生长抑素、甘露醇、乳糖、冰醋酸、β-葡萄糖苷酶和注射用水制成。
2.根据权利要求1所述的注射用生长抑素制剂，其特征在于，所述生长抑素与乳糖的重量配比为3:4～6。
3.根据权利要求2所述的注射用生长抑素制剂，其特征在于，所述注射用生长抑素制剂由下列重量配比的组分配制成的：
Figure FDA0003401484810000011
4.根据权利要求3所述的注射用生长抑素制剂，其特征在于，所述注射用生长抑素制剂由下列重量配比的组分配制成的：
Figure FDA0003401484810000012
5.一种如权利要求1-4任一权利要求所述的注射用生长抑素制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将冰醋酸与注射用水混合，配置体积分数为2％的冰醋酸溶液，备用；
S2：向配制罐中加入注射用水，然后将制备好的体积分数为2％的冰醋酸溶液倒入配制罐中与注射用水混合搅拌，设定搅拌转速为40rpm，搅拌时间为5min，调节溶液pH值至3.0～3.5；
S3：将生长抑素、乳糖和注射用水混合搅拌，进行初溶解，得到生长抑素混合溶液，备用；
S4：将初溶解好的生长抑素混合溶液加入配制罐中进行混合搅拌，设定搅拌转速为40rpm，搅拌时间为5min，再依次加入甘露醇和β-葡萄糖苷酶进行搅拌，搅拌时间为10min，然后加入体积分数为2％的冰醋酸溶液进行调节，直至溶液的pH值为3.8～4.5；
S5：最后加入注射用水至全量，设定搅拌转速为40rpm，搅拌时间为5～15min，测定溶液的pH值应为3.8～4.5，若溶液的pH值不在控制范围内，继续用体积分数为2％的冰醋酸溶液进行调节，直至溶液的pH值稳定在3.8～4.5；
S6：利用氮气将配制罐中的物料经过一道筒式过滤装置初滤后压至存储罐中，开启存储罐冷冻水控制阀给罐体中的药液调节温度，控制温度在15～25℃，得到中间产品；
S7：取中间产品进行检验，检验合格后将中间产品进行送液，送液过程中经过两道筒式过滤装置再次过滤，然后送至缓冲罐；
S8：将缓冲罐中过滤后的溶液进行灌装半压塞，冷冻干燥后充入氮气并进行全压塞，轧盖，即得注射用生长抑素制剂。
6.根据权利要求5所述的注射用生长抑素制剂的制备方法，其特征在于，所述注射用水的温度为15～25℃。
7.根据权利要求5所述的注射用生长抑素制剂的制备方法，其特征在于，在步骤S6中，所述一道筒式过滤装置使用孔径为0.45+0.2μm的滤芯。
8.根据权利要求5所述的注射用生长抑素制剂的制备方法，其特征在于，在步骤S7中，所述两道筒式过滤装置使用孔径为0.45+0.2μm的滤芯。
9.根据权利要求5所述的注射用生长抑素制剂的制备方法，其特征在于，在步骤S8中，所述冷冻干燥具体包括以下步骤：
S81：隔板预制冷、冻干机进料前，设置导热油温度为20℃，控制板层温度为15～25℃，并在进料过程中维持板层温度为15～25℃；
S82：预冻、放入制品，设置导热油温度为-45℃，保持4h，完成预冻后开启制冷后箱，当后箱温度低于-55℃时开始抽真空；
S83：一次干燥、当前箱真空度降至0.1mbar且稳定后，设置导热油温度为-5℃，同时开启有限量泄漏，有限量泄漏的真空度设为0.1mbar，保持6h，干燥结束，设置导热油温度为0℃，进行恒温，有限量泄漏的真空度设为0.2mbar，保持3h；
S84：解析干燥、设置导热油温度为30℃，有限量泄漏的真空度设为0.2mbar，保温1min，关闭有限量泄漏，极限抽真空，待真空稳定后，保温4h，关闭掺气阀和中隔阀，当前箱真空度1min内≤0.02mbar为合格，间隔5分钟连续测试3次合格，结束冻干。
10.根据权利要求5所述的注射用生长抑素制剂的制备方法，其特征在于，在步骤S8中，进行所述灌装半压塞时需要保持温度为18～26℃，相对湿度为45～65％。
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