CN114129724A - 一种微波激发的靶向杀菌纳米粒子、制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了提供一种利用微波激发的靶向杀灭细菌的纳米复合材料，吸收微波(MV)能量产生大量微波热，同时热使相变材料(例如十四醇PCM)熔化释放抗生素(例如庆大霉素)来实现杀菌(例如MRSA和大肠杆菌)的作用。本发明的另一个目的是，提供一种利用微波激发的靶向杀菌的纳米粒子的制备方法。本发明的另一个目的是，提供一种利用微波激发的靶向杀菌的纳米粒子在细菌感染中的应用。该纳米离子复合材料原位注射入被感染部位，在外部微波刺激下来实现快速的靶向杀菌。

Description

一种微波激发的靶向杀菌纳米粒子、制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及生物抗菌材料技术领域，具体地说是一种微波激发的靶向杀菌纳米粒子、制备方法及其应用。
背景技术
细菌感染，会引起脓肿，器官感染和败血症，并危及生命。在临床上，细菌感染一般通过全身注射大量抗生素来治疗，治疗周期较长，易引起机体的耐药性。同时，大量抗生素的使用也会损害先天免疫系统并引起严重的不良反应，包括发烧，肾脏损害和血栓性静脉炎。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是较为常见的细菌感染的病原体。为了解决抗生素耐药性的问题，正在开发无抗生素和增强抗生素效果的策略，例如光疗和光辅助抗生素治疗。但是，由于近红外光的穿透深度较差，因此光疗仅对皮下肿瘤或伤口感染效果较好，但并不适合治疗深部组织感染。因此，迫切需要开发出能够有效治疗深层组织感染(包括MRSA感染)且抗生素毒性最小的更好的疗法。
上述现有技术存在以下缺点；
1、对深层感染治疗效果较差。
2、抗生素用药剂量大，易产生耐药性，并损害机体。
3、一般全身给药，不能控制药物在感染部位的精准释放，对细菌治疗缺乏特异性。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种利用微波激发的靶向杀灭细菌的纳米复合材料，吸收微波(MV)能量产生大量微波热，同时热使相变材料(例如十四醇PCM)熔化释放抗生素(例如庆大霉素)来实现杀菌(例如MRSA和大肠杆菌)的作用。
本发明的另一个目的是，提供一种利用微波激发的靶向杀菌的纳米粒子的制备方法。
本发明的另一个目的是，提供一种利用微波激发的靶向杀菌的纳米粒子在细菌感染中的应用。该纳米离子复合材料原位注射入被感染部位，在外部微波刺激下来实现快速的靶向杀菌。
一种利用微波激发的靶向杀菌的纳米粒子，所述利用微波激发的靶向杀菌的纳米粒子由载体、抗生素以及相变材料构成，所述载体为介孔四氧化三铁和氧化碳纳米管，介孔四氧化三铁和氧化碳纳米管之间通过化学键结合形成异质界面，所述抗生素负载于所述介孔四氧化三铁的介孔结构内，所述介孔四氧化三铁的介孔结构的开放端部通过所述相变材料封堵；
所述抗生素的负载量为5～30wt％；
所述相变材料为十四醇、月桂酸或石酸中的一种或几种。
上述技术方案中，所述介孔四氧化三铁的粒径为60～200nm，孔径为20～60nm。
上述技术方案中，所述氧化碳纳米管直径为10-15nm，长为100nm～10μm。
上述技术方案中，所述载体中介孔四氧化三铁和氧化碳纳米管的质量比为1:0.05～1.5。
上述技术方案中，所述微波的频率范围在1-5GHz。
一种利用微波激发的靶向杀菌的纳米粒子的制备方法，包括以下步骤：
步骤一，制备氧化碳纳米管：
将商用碳纳米管置入浓酸中浸泡，浸泡时间10小时以上，将浸泡后的商用碳纳米管洗涤干燥，得到氧化碳纳米管；
所述浓酸为浓度为95wt％以上的硫酸或浓度为65wt％以上的硝酸中的至少一种；
步骤二，制备四氧化三铁/氧化碳纳米管：
将步骤一制备得到的氧化碳纳米管和Fe前驱体加入乙二醇中，搅拌使其分散均匀，得到第一浆体；所述Fe前驱体(这里没有四氧化三铁)与氧化碳纳米管的质量比为1:0.02～0.5；所述Fe前驱体与乙二醇的质量比为1:20～40；所述Fe前驱体为可溶于乙二醇的含有Fe3+的盐；
向所述第一浆体中加入十六烷基三甲基溴化铵，并继续搅拌，搅拌速度为500～5000RPM，搅拌时间为0.1～0.5h，得到第二浆体；加入所述十六烷基三甲基溴化铵与所述Fe前驱体的质量比为2～4:1；
向所述第二浆体中加入造孔剂，并继续搅拌，搅拌速度为50～5000RPM，搅拌时间为0.5～2h，得到第三浆体；加入所述造孔剂的质量为所述Fe前驱体质量的2.5～5倍；
将所述第三浆体在密闭反应釜中升温至180～200℃并保温10～12小时，降温，将反应后得到的固体进行洗涤、干燥，得到四氧化三铁/氧化碳纳米管；
步骤三，制备利用微波激发的靶向杀菌的纳米粒子：
将相变材料分散至水或乙醇中，并加入步骤二制备得到的四氧化三铁/氧化碳纳米管及抗生素溶液，得到第四浆体；所述第四浆体中相变材料的含量为1～30mg/mL，所述四氧化三铁/氧化碳纳米管的含量为0.1～5mg/mL，所述抗生素的含量为5～30wt％；
将所述第四浆体在高于45℃下持续搅拌，搅拌时间12小时以上；将最终得到的固体进行洗涤干燥，获得所述利用微波激发的靶向杀菌的纳米粒子；
所述抗生素溶液为浓度为0.1～10mg/L的抗生素水溶液；
所述相变材料为十四醇、月桂酸或石酸。
上述技术方案中，所述步骤一，包括以下步骤：
1.1商用碳纳米管依次用浓度为98wt％浓硫酸浸泡搅拌72小时以上，用水稀释后洗去残酸，真空干燥，得到预处理后的碳纳米管。
1.2将预处理后的碳纳米管加入浓度为98wt％的浓硫酸在氮气气氛下搅拌10～12h，所述浓硫酸的加入量为每克预处理后的碳纳米管加入0.5～1L的98wt％浓硫酸；之后再加入混酸，升温至60～80℃，保温搅拌(1000～5000RPM)2～3小时；降温后经过滤、洗涤、干燥得到固体即为氧化碳纳米管；所述混酸的加入量为每克预处理后的碳纳米管加入0.5～1L的混酸；
所述混酸为浓度为98wt％的硫酸和浓度为68wt％的硝酸按体积比为1:1的混合溶液。
上述技术方案中，所述步骤1.2，所述过滤步骤采用孔径为5μm的聚四氟乙烯膜抽滤，最后将抽滤得到的固体用甲醇清洗干净，真空干燥，得到氧化碳纳米管。
上述技术方案中，优选地，步骤1.2在氮气气氛下搅拌12h；加入混酸后加热升温至65℃，保温搅拌(1000RPM)2小时。
上述技术方案中，所述步骤二，向所述第一浆体中加入十六烷基三甲基溴化铵时，还可以同时加入表面活性剂，所述表面活性剂的加入量为所述Fe前驱质量的50％～100％；所述表面活性剂为聚乙二醇400、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000中的一种或多种；优选聚乙二醇8000。
上述技术方案中，所述步骤二，所述Fe前驱体为FeCl3·6H2O、无水氯化铁、磷酸二氢铁等其他可溶于乙二醇的Fe3+的盐。
上述技术方案中，所述步骤二，所述造孔剂为乙酸钠。
上述技术方案中，所述步骤二中，所述反应釜为内衬四氟乙烯不锈钢高压反应釜；反应升温速率为5～10℃/min；对反应后得到的固体进行洗涤的过程为分别采用水和乙醇进行洗涤。
上述技术方案中，所述步骤二中，优选地采用升温速率为5℃/min升温至200℃，保温时间为12小时。
上述技术方案中，所述步骤三，所述抗生素为庆大霉素、万古霉素、青霉素中的一种或多种。
一种利用微波激发的靶向杀菌的纳米粒子在杀菌过程中的应用。该纳米离子复合材料原位注射入被感染部位，在外部微波作用下来实现快速的靶向杀菌。
上述技术方案中，所述微波的频率范围在1-5GHz。
一种利用微波激发的靶向杀菌的纳米粒子在杀菌药物中的应用。
本发明的优点和有益效果为：
(1)微波(MV)作为一种电磁波，具有较强的穿透能力，较高的微波热疗法(MCT)效率，使其在临床环境中对深层感染的治疗具有广阔的前景。采用溶剂热方法合成四氧化三铁/氧化碳纳米管，可通过调节前体物质的量来控制四氧化三铁和氧化碳纳米管的比例，生成的四氧化三铁/氧化碳纳米管具有较好的微波热效果，并具有很好的生物相容性。
(2)为了最大程度地降低抗生素对机体的损害，将化学疗法与MCT相结合，两种疗法协同可减少抗生素的使用量，从而减少抗生素对机体的伤害。采用物理搅拌的方法在四氧化三铁/氧化碳纳米管上负载庆大霉素，并用温度敏感的相变材料进行封装，在微波热的刺激下可以控制庆大霉素的释放量，此材料具有优异的抗菌效果，且具有一定的生物相容性。
(3)Fe3O4/CNT/Gent可以靶向捕获细菌，在微波刺激下原位释放抗生素，实现了抗生素的靶向释放与治疗。由于氧化碳纳米管上丰富的羟基和羧基，使其与细菌表面的氨基相结合，从而使Fe3O4/CNT/Gent可以特异性捕获细菌。
(4)制备方法简单易行，无有毒有害气体产生，经济环保，采用本发明技术制备四氧化三铁/氧化碳纳米管/庆大霉素纳米粒子，实施难度小，设备投入少，消耗资源少。
(5)四氧化三铁/氧化碳纳米管可以靶向捕获细菌。
(6)四氧化三铁/氧化碳纳米管/庆大霉素纳米粒子具有广谱和快速的抗菌性；四氧化三铁/氧化碳纳米管/庆大霉素纳米粒子具有较好的生物相容性。四氧化三铁/氧化碳纳米管/庆大霉素纳米粒子对细菌感染的治疗具有较好的效果。
(7)四氧化三铁/氧化碳纳米管作为微波热敏剂是通过调节磁性和介电材料之间的阻抗匹配和衰减常数来增强MCT的。比单独使用四氧化三铁或氧化碳纳米管微波热效果都好。
(8)将微波热与化学疗法相结合可最大程度地降低由MV引起的体温过高的不良影响。
附图说明
图1实施例1～4制备得到的利用微波激发的靶向杀菌的纳米粒子(Fe3O4/CNT/Gent)的结构示意图。
图2实施例1～4制备得到的Fe3O4/CNT/Gent纳米粒子SEM图。
图3实施例3的(a)MV激发5分钟后，Fe3O4，CNT，Fe3O4/CNT和Fe3O4/CNT/Gent的微波热曲线。(b)Fe3O4，CNT，Fe3O4/CNT和Fe3O4/CNT/Gent的∣Zin/Z0∣值随微波频率变化趋势。(c)Fe3O4，CNT，Fe3O4/CNT和Fe3O4/CNT/Gent的衰减常数随微波频率变化趋势。
图4实施例3制备得到的Fe3O4/CNT/Gent中释放Gent的释放曲线。
图5实施例3的(a)Fe3O4/CNT/Gent对MRSA的捕获效果的SEM图。(b)Fe3O4/CNT/Gent对E.coli的捕获效果的SEM图。
图6实施例3的平板涂布图在无MV和有MV照射下Fe3O4，CNT，Gent，Fe3O4/CNT和Fe3O4/CNT/Gent的抗菌效果。
图7实施例3，隔着不同厚度猪肉下Fe3O4/CNT/Gent对MRSA的抗菌效果图。
图8实施例3的细胞毒性测试，不同浓度Fe3O4/CNT/Gent与细胞共培养1天(a)和5天(b)细胞存活率。
对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，可以根据以上附图获得其他的相关附图。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术方案。
实施例1：
步骤一，制备氧化碳纳米管
1.1)0.3wt％的商用多壁碳纳米管依次用98wt％浓硫酸浸泡过夜后，搅拌72小时，用水稀释后洗去残酸，真空干燥，完成商用碳纳米管的预处理。
1.2)将400mg预处理后的碳纳米管加入200mL98wt％浓硫酸在氮气气氛下搅拌12h。
1.3)在1.2)得到的浆体中缓慢加入100mL98wt％浓硫酸和100mL68wt％浓硝酸后在65℃加热2小时。
1.4)将上述体系导入1.2L去离子水中稀释后用5μm聚四氟乙烯膜抽滤，最后用甲醇清洗干净，真空干燥，备用；
步骤二，制备四氧化三铁/氧化碳纳米管
在步骤1完成后得到的氧化碳纳米管和四氧化三铁前体一起用溶剂热法制备四氧化三铁/氧化碳纳米管复合材料，具体步骤为：
2.1)将0.54g FeCl3·6H2O和0.0125g CNT分散在16mL乙二醇中，并在室温下搅拌30分钟。其中乙二醇可以使FeCl3·6H2O溶解且更好的分散，最终得到的四氧化三铁成球率更高，球状形态更好。
2.2)将0.4g聚乙二醇(PEG 8000)和1.2g十六烷基三甲基溴化铵加入到上述溶液中，然后将其以5000RPM的速度搅拌30分钟。其中聚乙二醇为表面活性剂，作用为使上述溶液分散更均匀；
2.3)最后，加入1.44g乙酸钠继续搅拌直至均匀。其中乙酸钠为造孔剂，其作用机理为在高温下产生气体，可在步骤2.4)得到的四氧化三铁上形成介孔。
2.4)将步骤2.3)所得浆体转移到20mL四氟乙烯不锈钢高压反应釜中，5℃/min升温速率到200℃保温12小时，最后缓慢降至室温。将反应后得到的固体进行洗涤、干燥，得到四氧化三铁/氧化碳纳米管。
步骤三，制备四氧化三铁/氧化碳纳米管/庆大霉素纳米粒子
3.1)将步骤2.4)得到的四氧化三铁/氧化碳纳米管上负载庆大霉素，其具体步骤为：将50mg庆大霉素溶于5mL去离子水，将30mg十四醇溶于1mL乙醇，并将50mg Fe3O4/CNT纳米复合物加入至4mL乙醇中。
3.2)将上述全部混合物添加到25mL锥形烧瓶中。超声分散5分钟后，将锥形烧瓶在摇床中50℃，转速为160rpm搅拌24小时。
3.3)最后，通过磁铁分离收集沉淀物，用去离子水洗涤3次，并真空干燥，获得所述利用微波激发的靶向杀菌的纳米粒子Fe3O4/CNT/Gent。
实施例2：
步骤一，制备氧化碳纳米管
1)0.3wt％的商用多壁碳纳米管依次用98％浓硫酸浸泡过夜后，搅拌72小时，用水稀释后洗去残酸，真空干燥，完成商用碳纳米管的预处理。
2)将400mg预处理后的碳纳米管加入200mL98％浓硫酸在氮气气氛下搅拌12h。
3)在2)中缓慢加入100mL98％浓硫酸和100mL68％浓硝酸后在65℃加热2小时。
4)将上述体系导入1.2L去离子水中稀释后用5μm聚四氟乙烯膜抽滤，最后用甲醇清洗干净，真空干燥，备用；
步骤二，制备四氧化三铁/氧化碳纳米管
在步骤1完成后得到的氧化碳纳米管和四氧化三铁前体一起用溶剂热法制备四氧化三铁/氧化碳纳米管复合材料，具体步骤为：
1)将0.54g FeCl3·6H2O和0.035g CNT分散在16mL乙二醇中，并在室温下搅拌30分钟。
2)将0.4g聚乙二醇(PEG 8000)和2g十六烷基三甲基溴化铵加入到上述混合物中，然后将其以5000RPM的速度搅拌30分钟。
3)最后，加入1.44g乙酸钠继续搅拌直至均匀。
4)将所得混合物转移到20mL反应釜中，5℃/min升温速率到200℃保温12小时，最后缓慢降至室温。将反应后得到的固体进行洗涤、干燥，得到四氧化三铁/氧化碳纳米管。
步骤三，制备四氧化三铁/氧化碳纳米管/庆大霉素纳米粒子
1)将步骤二得到的四氧化三铁/氧化碳纳米管上负载庆大霉素，其具体步骤为：将50mg庆大霉素溶于5mL去离子水，将25mg十四醇溶于1mL乙醇，并将50mg Fe3O4/CNT纳米复合物加入4mL乙醇中。
2)将上述全部混合物添加到25mL锥形烧瓶中。超声分散5分钟后，将锥形烧瓶在摇床中50℃，转速为160rpm搅拌24小时。
3)最后，通过磁铁分离收集沉淀物，用去离子水洗涤3次，并真空干燥，获得所述利用微波激发的靶向杀菌的纳米粒子Fe3O4/CNT/Gent。
实施例3：
步骤一，制备氧化碳纳米管
1)0.3wt％的商用多壁碳纳米管依次用98％浓硫酸浸泡过夜后，搅拌72小时，用水稀释后洗去残酸，真空干燥，完成商用碳纳米管的预处理。
2)将400mg预处理后的碳纳米管加入200mL98％浓硫酸在氮气气氛下搅拌12h。
3)在2)中缓慢加入100mL98％浓硫酸和100mL68％浓硝酸后在65℃加热2小时。
4)将上述体系导入1.2L去离子水中稀释后用5μm聚四氟乙烯膜抽滤，最后用甲醇清洗干净，真空干燥，备用；
步骤二，制备四氧化三铁/氧化碳纳米管
在步骤1完成后得到的氧化碳纳米管和四氧化三铁前体一起用溶剂热法制备四氧化三铁/氧化碳纳米管复合材料，具体步骤为：
1)将0.54g FeCl3·6H2O和0.15g CNT溶解在16mL乙二醇中，并在室温下搅拌30分钟。
2)将0.4g聚乙二醇(PEG 8000)和1.2g十六烷基三甲基溴化铵加入到上述溶液中，然后将其以5000RPM的速度搅拌30分钟。
3)最后，加入1.44g乙酸钠继续搅拌直至均匀。
4)将所得溶液转移到20mL反应釜中，5℃/min升温速率到200℃保温12小时，最后缓慢降至室温。将反应后得到的固体进行洗涤、干燥，得到四氧化三铁/氧化碳纳米管。
步骤三，制备四氧化三铁/氧化碳纳米管/庆大霉素纳米粒子
1)将步骤二得到的四氧化三铁/氧化碳纳米管上负载庆大霉素，其具体步骤为：将50mg庆大霉素溶于5mL去离子水，将25mg十四醇溶于1mL乙醇，并将50mg Fe3O4/CNT纳米复合物加入4mL乙醇中。
2)将上述全部混合物添加到25mL锥形烧瓶中。超声分散5分钟后，将锥形烧瓶在摇床中50℃，转速为160rpm搅拌24小时。
3)最后，通过磁铁分离收集沉淀物，用去离子水洗涤3次，并真空干燥，获得所述利用微波激发的靶向杀菌的纳米粒子Fe3O4/CNT/Gent。
实施例4：
步骤一，制备氧化碳纳米管
1)0.3wt％的商用多壁碳纳米管依次用98％浓硫酸浸泡过夜后，搅拌72小时，用水稀释后洗去残酸，真空干燥，完成商用碳纳米管的预处理。
2)将400mg预处理后的碳纳米管加入200mL98％浓硫酸在氮气气氛下搅拌12h。
3)在2)中缓慢加入100mL98％浓硫酸和100mL68％浓硝酸后在65℃加热2小时。
4)将上述体系导入1.2L去离子水中稀释后用5μm聚四氟乙烯膜抽滤，最后用甲醇清洗干净，真空干燥，备用；
步骤二，制备四氧化三铁/氧化碳纳米管
在步骤1完成后得到的氧化碳纳米管和四氧化三铁前体一起用溶剂热法制备四氧化三铁/氧化碳纳米管复合材料，具体步骤为：
1)将0.54g FeCl3·6H2O和0.225g CNT溶解在16mL乙二醇中，并在室温下搅拌30分钟。
2)将0.4g聚乙二醇(PEG 8000)和1.2g十六烷基三甲基溴化铵加入到上述溶液中，然后将其以5000RPM的速度搅拌30分钟。
3)最后，加入2g乙酸钠继续搅拌直至均匀。
4)将所得溶液转移到20mL反应釜中，5℃/min升温速率到200℃保温12小时，最后缓慢降至室温。将反应后得到的固体进行洗涤、干燥，得到四氧化三铁/氧化碳纳米管。
步骤三，制备四氧化三铁/氧化碳纳米管/庆大霉素纳米粒子
1)将步骤二得到的四氧化三铁/氧化碳纳米管上负载庆大霉素，其具体步骤为：将10mg庆大霉素溶于5mL去离子水，将25mg十四醇溶于1mL乙醇，并将50mg Fe3O4/CNT纳米复合物加入4mL乙醇中。
2)将上述全部混合物添加到25mL锥形烧瓶中。超声分散5分钟后，将锥形烧瓶在摇床中50℃，转速为160rpm搅拌24小时。
3)最后，通过磁铁分离收集沉淀物，用去离子水洗涤3次，并真空干燥，获得所述利用微波激发的靶向杀菌的纳米粒子Fe3O4/CNT/Gent。
实施例5：
步骤一，制备氧化碳纳米管
1)0.3wt％的商用多壁碳纳米管依次用98％浓硫酸浸泡过夜后，搅拌72小时，用水稀释后洗去残酸，真空干燥，完成商用碳纳米管的预处理。
2)将400mg预处理后的碳纳米管加入200mL98％浓硫酸在氮气气氛下搅拌12h。
3)在2)中缓慢加入100mL98％浓硫酸和100mL68％浓硝酸后在65℃加热2小时。
4)将上述体系导入1.2L去离子水中稀释后用5μm聚四氟乙烯膜抽滤，最后用甲醇清洗干净，真空干燥，备用；
步骤二，制备四氧化三铁/氧化碳纳米管
在步骤1完成后得到的氧化碳纳米管和四氧化三铁前体一起用溶剂热法制备四氧化三铁/氧化碳纳米管复合材料，具体步骤为：
1)将0.54g FeCl3·6H2O和0.15g CNT溶解在16mL乙二醇中，并在室温下搅拌30分钟。
2)将0.4g聚乙二醇(PEG 8000)和1.2g十六烷基三甲基溴化铵加入到上述溶液中，然后将其以5000RPM的速度搅拌30分钟。
3)最后，加入1.44g乙酸钠继续搅拌直至均匀。
4)将所得溶液转移到20mL反应釜中，5℃/min升温速率到180℃保温10小时，最后缓慢降至室温。
步骤三，制备四氧化三铁/氧化碳纳米管/万古霉素纳米粒子
1)将步骤二得到的四氧化三铁/氧化碳纳米管上负载万古霉素，其具体步骤为：将30mg万古霉素溶于5mL去离子水，将25mg月桂酸溶于1mL乙醇，并将50mg Fe3O4/CNT纳米复合物加入4mL乙醇中。
2)将上述全部混合物添加到25mL锥形烧瓶中。超声分散5分钟后，将锥形烧瓶在摇床中50℃，转速为160rpm搅拌24小时。
3)最后，通过磁铁分离收集沉淀物，用去离子水洗涤3次，并真空干燥，获得所述利用微波激发的靶向杀菌的纳米粒子四氧化三铁/氧化碳纳米管/万古霉素。
对实施例1相应的检测结果分析：
图1展示了文中所述利用微波激发的靶向杀菌的纳米粒子的结构示意图，在Fe3O4/CNT基体上负载抗生素并用相变材料封口。Fe3O4/CNT基体用于响应微波刺激并产生热量，同时用于靶向捕获细菌。接着，Fe3O4/CNT基体产热后相变材料熔化释放出抗生素，协同微波热杀菌。
图2展示了实施例1～4中的Fe3O4/CNT/Gent形貌。实施例1中由于氧化碳纳米管添加量较低，使最终合成的Fe3O4/CNT/Gent中CNT相对较少。随着CNT添加量的增加，所合成的Fe3O4/CNT/Gent中CNT含量增加，神经网络结构也越明显。
如图3a展示了0.9％Nacl(Ctrl)、Fe3O4、CNT、Fe3O4/CNT和Fe3O4/CNT/Gent在微波照射下产生热能力。在MV照射下，Fe3O4/CNT和Fe3O4/CNT/Gent的温度在5分钟内分别升高至55.5℃和52.8℃，而在相同条件下，对照组(生理盐水)，Fe3O4和CNT分别为44.5℃，45.5℃和46.3℃，结果表明合成的Fe3O4/CNT/Gent纳米粒子具有较好的微波热效应。图3b展示了在2.45GHz微波激发下Fe3O4/CNT/Gent比单独Fe3O4或CNT有较好的阻抗匹配(用∣Zin/Z0∣表示)。图3c展示了在2.45GHz微波激发下Fe3O4/CNT/Gent拥有比Fe3O4较大的衰减常数，但是比CNT的衰减常数小，衰减常数处于Fe3O4和CNT之间，这样避免了像Fe3O4一样由于衰减常数较小引起较低的微波热效应，由于CNT较强的导电性，使微波照射时大部分微波发生反射不能进入CNT内，即使衰减常数很高也没有产生较好的微波热效果。即由于良好的阻抗匹配和合理的衰减常数，Fe3O4/CNT和Fe3O4/CNT/Gent比单独的Fe3O4或CNT具有更高的微波热效应。
图4研究了Fe3O4/CNT/Gent纳米捕获剂在MV激发下的热响应Gent释放特性，在预设时间照射MV到Fe3O4/CNT/Gent溶液中20分钟后，Gent迅速从Fe3O4/CNT/Gent中释放出来。MV激发五次后，Gent释放率高达81.5％以上。相反，没有进行MV处理(Ctrl)时Fe3O4/CNT/Gent在48小时后几乎没有释放出Gent(31.6％)。说明MV可以有效控制Gent从Fe3O4/CNT/Gent的释放。
图5展示了Fe3O4/CNT/Gent对细菌(MRSA和大肠杆菌)的不同捕获形式。将Fe3O4或Fe3O4/CNT/Gent纳米粒子分散到革兰氏阳性MRSA(图5a)或革兰氏阴性大肠杆菌(E.coli)(图5b)的悬浮液中，用电镜记录Fe3O4/CNT/Gent对两种菌的不同捕获形式。Fe3O4/CNT/Gent可以捕获MRSA的全身，更倾向于结合E.coli的两端，这是由于氧化碳纳米管上较为丰富的含氧官能团使其对细菌表面的氨基具有较强的结合能力。MRSA是典型的革兰氏阳性菌具有较厚的肽聚糖层(含大量氨基)，所以Fe3O4/CNT/Gent会与MRSA全身结合；而E.coli在两极具有含氨基的极性蛋白，所以Fe3O4/CNT/Gent更倾向于结合E.coli的两极。以上结果说明Fe3O4/CNT/Gent对MRSA和E.coli均具有捕获能力。对于其他表面富含氨基的细菌(包括真菌)均具有捕获效果。
图6所示，材料的抗菌效果平板涂布图。准备12管800微升浓度为107CFU/mL的MRSA菌液置于2mL离心管中，分为MV照射(MV+)组和无MV照射(MV-)组，接着分别向每组加入200微升终浓度为1mg/mL的Fe3O4，1mg/mL的CNT，89μg/mL的Gent(和Fe3O4/CNT/Gent载药量相同)，1mg/mL的Fe3O4/CNT和1mg/mL的Fe3O4/CNT/Gent。MV-组将2mL离心管中物质用移液器混匀后稀释涂于LB固体平板上，37℃培养20小时后用于计数；MV+组需要额外照射20分钟微波后混匀涂于LB固体平板上，37℃培养20小时后用于计数。在无MV激发(MV-)的情况下，Fe3O4，Fe3O4/CNT和Fe3O4/CNT/Gent组的MRSA数量无明显降低；对于大肠杆菌也观察到了类似的现象。Gent组显示MRSA和大肠杆菌数量均有所减少，抗菌率分别为56.177±0.588％和80.517±5.933％，表明Gent对两种菌杀菌效果较弱；在MV照射(MV+)20分钟下，Fe3O4/CNT和Fe3O4/CNT/Gent对两种细菌的抗菌率均较高，但由于缺少Gent的协同抗菌作用使得，Fe3O4/CNT的抗菌率低于Fe3O4/CNT/Gent。Fe3O4/CNT/Gent对MRSA的抗菌率为99.556±0.427％，对E.coli的抗菌率为98.529±0.404％，拥有最高的抗菌率，说明在短时间内，Fe3O4/CNT/Gent对MRSA和E.coli具有很好的杀菌效果和广谱杀菌性。这种杀菌效果是首先通过Fe3O4/CNT/Gent靶向捕获细菌，接着响应外界微波刺激产热，使相变材料熔化原位释放出Gent，最后通过协同微波热和化学疗法起到光谱杀菌的效果。
图7所示，在不同厚度猪肉下材料的抗菌率图。终浓度为1mg/mL的Fe3O4/CNT/Gent和107CFU/mL的MRSA混匀后取1mL放于2mL离心管中,直接置于微波探头上或置于放着不同厚度猪肉的探头上进行20分钟的微波照射，之后取下离心管，将菌液稀释后涂布于固体LB培养基，37℃培养20小时后计数。在没有猪肉遮挡下，材料在微波刺激后对MRSA的抗菌率为99.556％；隔着8mm的猪肉，材料在微波刺激后对MRSA的抗菌率为98.55％；隔着10mm的猪肉，材料在微波刺激后对MRSA的抗菌率为86.99％。上述结果说明Fe3O4/CNT/Gent在深层抗菌中同样具有高效的抗菌作用。
图8所示，细胞毒性测试通过细胞存活率来表征。细胞存活率检测中，不同浓度的Fe3O4/CNT/Gent在1天和5天的细胞存活率均在80％以上，说明具有较好的生物相容性。
本发明公开了介孔Fe3O4纳米球与氧化碳纳米管(CNT)结合生成Fe3O4/CNT的神经网络状结构，该结构表现出更好的阻抗匹配和优化的衰减常数，从而使其成为MCT的高效敏化剂。随后，将庆大霉素(Gent)或其他抗生素与合成的Fe3O4/CNT纳米复合材料一起用于化疗，十四醇(PCM)用于控制Gent或其他抗生素的释放。最终的利用微波激发的靶向杀菌的纳米粒子通过靶向捕获细菌并将其杀死。
为了易于说明，诸如“第一”和“第二”等之类的关系术语仅仅用来将一个与另一个具有相同名称的部件区分开来，而不一定要求或者暗示这些部件之间存在任何这种实际的关系或者顺序。
以上对本发明做了示例性的描述，应该说明的是，在不脱离本发明的核心的情况下，任何简单的变形、修改或者其他本领域技术人员能够不花费创造性劳动的等同替换均落入本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种利用微波激发的靶向杀菌的纳米粒子，其特征在于，所述利用微波激发的靶向杀菌的纳米粒子由载体、抗生素以及相变材料构成，所述载体为介孔四氧化三铁和氧化碳纳米管，介孔四氧化三铁和氧化碳纳米管之间通过化学键结合，所述抗生素负载于所述介孔四氧化三铁的介孔结构内，所述介孔四氧化三铁的介孔结构的开放端部通过所述相变材料封堵；
所述抗生素的负载量为5～30wt％；
所述相变材料为十四醇、月桂酸或石酸中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的利用微波激发的靶向杀菌的纳米粒子，其特征在于，所述介孔四氧化三铁的粒径为60～200nm，孔径为20～60nm；所述氧化碳纳米管直径为10-15nm，长为100nm～10μm；所述载体中介孔四氧化三铁和氧化碳纳米管的质量比为1:0.05～1.5。
3.一种利用微波激发的靶向杀菌的纳米粒子的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一，制备氧化碳纳米管：
将商用碳纳米管置入浓酸中浸泡，浸泡时间10小时以上，将浸泡后的商用碳纳米管洗涤干燥，得到氧化碳纳米管；
所述浓酸为浓度为95wt％以上的硫酸或浓度为65wt％以上的硝酸中的至少一种；
步骤二，制备四氧化三铁/氧化碳纳米管：
将步骤一制备得到的氧化碳纳米管和Fe前驱体加入乙二醇中，搅拌使其分散均匀，得到第一浆体；所述Fe前驱体(这里没有四氧化三铁)与氧化碳纳米管的质量比为1:0.02～0.5；所述Fe前驱体与乙二醇的质量比为1:20～40；所述Fe前驱体为可溶于乙二醇的含有Fe3+的盐；
向所述第一浆体中加入十六烷基三甲基溴化铵，并继续搅拌，搅拌速度为500～5000RPM，搅拌时间为0.1～0.5h，得到第二浆体；加入所述十六烷基三甲基溴化铵与所述Fe前驱体的质量比为2～4:1；
向所述第二浆体中加入造孔剂，并继续搅拌，搅拌速度为50～5000RPM，搅拌时间为0.5～2h，得到第三浆体；加入所述造孔剂的质量为所述Fe前驱体质量的2.5～5倍；
将所述第三浆体在密闭反应釜中升温至180～200℃并保温10～12小时，降温，将反应后得到的固体进行洗涤、干燥，得到四氧化三铁/氧化碳纳米管；
步骤三，制备利用微波激发的靶向杀菌的纳米粒子：
将相变材料分散至水或乙醇中，并加入步骤二制备得到的四氧化三铁/氧化碳纳米管及抗生素溶液，得到第四浆体；所述第四浆体中相变材料的含量为1～30mg/mL，所述四氧化三铁/氧化碳纳米管的含量为0.1～5mg/mL，所述抗生素的含量为5～30wt％；
将所述第四浆体在高于45℃下持续搅拌，搅拌时间12小时以上；将最终得到的固体进行洗涤干燥，获得所述利用微波激发的靶向杀菌的纳米粒子；
所述抗生素溶液为浓度为0.1～10mg/L的抗生素水溶液；
所述相变材料为十四醇、月桂酸或石酸。
4.根据权利要求3所述的利用微波激发的靶向杀菌的纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述步骤一，包括以下步骤：
步骤1.1商用碳纳米管依次用浓度为98wt％浓硫酸浸泡搅拌72小时以上，用水稀释后洗去残酸，真空干燥，得到预处理后的碳纳米管；
步骤1.2将预处理后的碳纳米管加入浓度为98wt％的浓硫酸在氮气气氛下搅拌10～12h，所述浓硫酸的加入量为每克预处理后的碳纳米管加入0.5～1L的98wt％浓硫酸；之后再加入混酸，升温至60～80℃，保温搅拌1000～5000RPM，2～3小时；降温后经过滤、洗涤、干燥得到固体即为氧化碳纳米管；所述混酸的加入量为每克预处理后的碳纳米管加入0.5～1L的混酸；
所述混酸为浓度为98wt％的硫酸和浓度为68wt％的硝酸按体积比为1:1的混合溶液。
5.根据权利要求4所述的利用微波激发的靶向杀菌的纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述步骤1.2，在氮气气氛下搅拌12h；加入混酸后加热升温至65℃，保温搅拌2小时；所述过滤步骤采用孔径为5μm的聚四氟乙烯膜抽滤，最后将抽滤得到的固体用甲醇清洗干净，真空干燥，得到氧化碳纳米管。
6.根据权利要求3所述的利用微波激发的靶向杀菌的纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述步骤二，向所述第一浆体中加入十六烷基三甲基溴化铵时，还可以同时加入表面活性剂，所述表面活性剂的加入量为所述Fe前驱质量的50％～100％；所述表面活性剂为聚乙二醇400、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000中的一种或多种；优选聚乙二醇8000。
7.根据权利要求3所述的利用微波激发的靶向杀菌的纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述步骤二，所述Fe前驱体为FeCl3·6H2O、无水氯化铁或磷酸二氢铁中的一种或多种；所述造孔剂为乙酸钠；所述反应釜为内衬四氟乙烯不锈钢高压反应釜；反应升温速率为5～10℃/min；对反应后得到的固体进行洗涤的过程为分别采用水和乙醇进行洗涤；采用升温速率为5℃/min升温至200℃，保温时间为12小时。
8.根据权利要求3所述的利用微波激发的靶向杀菌的纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述步骤三，所述抗生素为庆大霉素、万古霉素、青霉素中的一种或多种。
9.一种利用微波激发的靶向杀菌的纳米粒子在杀菌过程中的应用，所述微波的频率范围在1～5GHz。
10.一种利用微波激发的靶向杀菌的纳米粒子在杀菌药物中的应用。
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