CN114126621A - 用于癌症治疗的组合疗法 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及使用包含化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物和第二疗法的组合疗法治疗癌症。
Description
发明领域
本公开涉及使用组合疗法治疗癌症，所述组合疗法包含(i)化合物1
和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物，和(ii)一种或多种第二治疗剂和/或第二疗法。
背景技术
CDC7是通过使MCM2磷酸化而有助于起始DNA复制的丝氨酸/苏氨酸激酶。CDC7的激酶活性以细胞周期依赖性方式受其结合蛋白Dbf4控制。最近的研究揭示CDC7也涉及DNA损伤反应(DDR)以及DNA复制，表明CDC7在S期的细胞增殖和DDR中的基因组稳定性两者中起重要作用。此外，已经报道在各种癌症中CDC7表达升高，并且与例如在弥漫性大B细胞淋巴瘤、口腔鳞状细胞癌、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、卵巢肿瘤和肺肿瘤中的预后不良相关。
假定CDC7负责DNA复制和DDR的两种关键功能，CDC7似乎是癌细胞增殖和存活的关键基因，并且预期抑制CDC7在不限于具体器官类型的癌症的广泛癌症范围内诱导抗增殖和凋亡。需要新的癌症疗法，诸如包含CDC7抑制剂的组合疗法。
发明内容
本公开提供了一种治疗有需要的患者中的癌症的方法，其包括施用治疗有效量的(i)化合物1
和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物，和(ii)一种或多种第二治疗剂和/或第二疗法。
在一些实施方案中，所述第二治疗剂选自DNA损伤剂、微管蛋白结合剂、细胞信号传导调节剂、HSP90抑制剂、HDAC抑制剂、检查点抑制剂、抗代谢物、依托泊苷、恩替诺特、奥巴拉克(obactolax)和衣霉素。
在一些实施方案中，所述第二疗法是一种或多种辐照治疗。
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的患者中的癌症的方法，其包括施用治疗有效量的(i)化合物1、一种或多种第二治疗剂和第二疗法(即，辐照治疗)。
本公开还提供了包含化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物和第二治疗剂的药物组合物及其用于治疗癌症的用途。
本公开的另一方面提供了一种确定是否用化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物治疗患有癌症的患者的方法，
其包括：(i)确定来自所述患者的一个或多个样品的一种或多种基因的突变和/或缺失状态，所述基因选自由以下组成的组：ALKBH6、APEX1、APEX2、ARFGEF1、ASF1A、ASF1B、ATRX、BAZ1B、C21orf2、CAV1、CDC25B、CDK19、CDKN1B、CNOT2、CNOT4、DBF4、DDX5、E2F4、ERCC4、ESCO2、FAF1、FANCD2、FANCG、FANCI、FANCL、FBXO5、FBXW7、FOXM1、GMNN、HIST1H3G、IKZF2、ITGB6、KMT2E、KPNA2、MAD2L2、MAP3K7、MLLT1、MTBP、NAE1、NHEJ1、POLA2、POT1、PPP2R5D、PPP4R2、PSMC3IP、PUS1、RAD54L、RFWD3、RNASEH2A、RNASEH2B、RNASEH2C、RNF8、RTEL1、SMARCA4、STK11、TAOK3、TICRR、TIPIN、UBE2A、UBE2C、UHRF1、UNG、USP1、USP37、USP7、VRK1、WEE1、XRCC1和ZNF638；以及
(ii)如果所述一个或多个样品具有所述基因的突变和/或缺失，则确定用治疗有效量的化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物治疗所述患者。
本公开的另一方面提供了一种治疗癌症的方法，其包括：(i)确定来自患者的一个或多个样品的一种或多种基因的突变和/或缺失状态，所述基因选自由以下组成的组：ALKBH6、APEX1、APEX2、ARFGEF1、ASF1A、ASF1B、ATRX、BAZ1B、C21orf2、CAV1、CDC25B、CDK19、CDKN1B、CNOT2、CNOT4、DBF4、DDX5、E2F4、ERCC4、ESCO2、FAF1、FANCD2、FANCG、FANCI、FANCL、FBXO5、FBXW7、FOXM1、GMNN、HIST1H3G、IKZF2、ITGB6、KMT2E、KPNA2、MAD2L2、MAP3K7、MLLT1、MTBP、NAE1、NHEJ1、POLA2、POT1、PPP2R5D、PPP4R2、PSMC3IP、PUS1、RAD54L、RFWD3、RNASEH2A、RNASEH2B、RNASEH2C、RNF8、RTEL1、SMARCA4、STK11、TAOK3、TICRR、TIPIN、UBE2A、UBE2C、UHRF1、UNG、USP1、USP37、USP7、VRK1、WEE1、XRCC1和ZNF638；以及
(ii)如果所述一个或多个样品(i)具有所述突变和/或缺失，则向所述患者施用治疗有效量的化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物。
附图说明
图1A示出同源重组(HR)转化修复。图1B和图1C示出化合物1抑制HR修复活性。
图2A示出53BP1灶测定。图2B示出化合物1延迟了辐照诱导的双链断裂(DSB)的修复。
图3示出，与单独的任一种单一治疗相比，化合物1与辐照组合对COLO205人结直肠腺癌异种移植肿瘤展现出强抗肿瘤活性。
图4A示出，与单独的任一种单一治疗相比，化合物1与卡铂组合对PHTXS-13O人原发性卵巢癌异种移植物展现出强抗肿瘤活性。
图4B示出，与单独的任一种单一治疗相比，化合物1与多西他赛组合对PHTXM-35Es人原发性食道癌异种移植物展现出强抗肿瘤活性。
图5A示出，与单独的任一种单一治疗相比，化合物1与多西他赛组合对PHTXM-79Es人原发性食道癌异种移植物展现出强抗肿瘤活性。
图5B示出，与单独的任一种单一治疗相比，化合物1与5-FU或CPT-11组合对PHTXM-79Es人原发性食道癌异种移植物展现出强抗肿瘤活性。
图6A示出，与单独的任一种单一治疗相比，化合物1与吉西他滨组合对PHTX-249Pa人原发性胰腺异种移植物展现出强抗肿瘤活性。
图6B示出，与单独的任一种单一治疗相比，化合物1与帕博西尼组合对PHTXS-13O人原发性卵巢癌异种移植物展现出强抗肿瘤活性。
图7示出化合物1、抗mPD-1抗体、抗mPD-L1和抗mCTLA-4作为单一剂或以组合形式在荷有J558小鼠浆细胞瘤的雌性BALB/c小鼠中的体内抗肿瘤活性。
图8示出化合物1、抗mPD-1抗体和NKTR-214作为单一剂或以组合形式在荷有CT26小鼠同基因结肠肿瘤模型的雌性BALB/c小鼠中的体内抗肿瘤活性。
图9示出化合物1在RNASEH2A KO TK-6细胞及其配对物亲本TK-6细胞中的生长抑制曲线。
具体实施方式
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。因此，以下术语旨在具有以下含义：
除非上下文另外明确规定，否则如在本说明书和权利要求书中所用，单数形式“一个/种”和“所述”包括多个/种指代物。
如本文所用，所公开化合物的“施用”包括使用例如如本文所述的任何合适的制剂或施用途径，向受试者递送如本文所述的化合物或其前药或其他药学上可接受的衍生物。如本文所用，辐照治疗的“施用”包括将辐射递送到受试者，即，如辐射肿瘤学领域中通常理解的。
如本文所用，“有效量”或“治疗有效量”是指本文所述的化合物或药物组合物足以实现如下文说明的包括但不限于疾病治疗的预期应用的量。在一些实施方案中，所述量是对于以下有效的量：可检测地杀死或抑制癌细胞的生长或扩散；肿瘤的尺寸或数量；或癌症的水平、阶段、进展或严重程度的其他量度。治疗有效量可以根据以下而变化：预期应用(体外或体内)，或正治疗的受试者和疾病状况，例如，受试者的体重和年龄、疾病状况的严重程度、施用方式等，其可以由本领域的普通技术人员容易地确定。所述术语还适用于将诱导靶细胞中的特定反应如减少细胞迁移的剂量。具体剂量将根据例如以下而变化：所选择的特定化合物、受试者的物种及其年龄/现有健康状况或健康状况风险、要遵循的给药方案、疾病的严重程度、是否与其他剂组合施用、施用时间、待施用的组织以及运载其的物理递送系统。
如本文所用，“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”在本文中可互换使用，并且是指用于获得包括但不限于治疗益处的有益或所需结果的方法。治疗益处意指根除或减轻正治疗的潜在病症。此外，用根除或减轻与潜在病症相关的生理症状中的一种或多种来实现治疗益处，使得在患者中观察到改善，尽管所述患者仍然可能罹患潜在病症。
如本文所用，预期施药的“受试者”或“患者”包括但不限于人(即，任何年龄组的男性或女性)或其他灵长类动物。
术语“包含(comprise)”或“包含(comprising)”是指“包括但不限于”。
本公开提供了用于治疗需要治疗的患者中的癌症的方法。所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的(i)化合物1
和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物，和(ii)一种或多种第二治疗剂和/或第二疗法。
本公开还提供了一种治疗组合，其包含治疗有效量的化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物和一种或多种第二治疗剂。
本公开还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物和第二疗法。
本公开还提供了一种药物组合，其包含含有化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物的组合物和含有第二治疗剂和一种或多种辐照治疗的组合物。
本公开还提供了一种药盒，其包括含有组合的销售制品，所述组合包含化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物和第二治疗剂，各自单独地包装有用于治疗癌症的说明书。
本公开的组合疗法包括化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物。化合物1具有以下结构：
化合物1的化学名称为2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮。化合物1是CDC7激酶抑制剂。
还预期除化合物1外的CDC7抑制剂在本文所述的组合疗法中显示良好的抗肿瘤功效。因此，在替代实施方案中，本公开还提供了一种包含除化合物1外的CDC7激酶抑制剂的组合疗法。在一些实施方案中，CDC7激酶抑制剂可以选自LY3143921、KC-459、MSK-777或RXDX-103。因此，本公开还提供了一种用于治疗有需要的患者中的癌症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的CDC7激酶抑制剂和一种或多种第二治疗剂和/或第二疗法，如本文所述。
本公开还包括化合物1的互变异构体或化合物1的药学上可接受的盐或水合物。当化合物1具有互变异构体时，每种异构体也包括在本公开中。
如本文所用，短语“化合物1和/或其互变异构体”等都被理解为意指化合物1及其所有互变异构形式。作为非限制性实例，互变异构现象可以出现在化合物1的吡唑和嘧啶基团中。可以在化合物1中出现的互变异构现象的具体实例包括：
化合物1和/或其互变异构体可以药学上可接受的盐的形式使用。药学上可接受的盐的实例包括与无机碱形成的盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐和与碱性或酸性氨基酸形成的盐。
化合物1和/或其互变异构体可以是水合物(例如，半水合物)、非水合物、溶剂合物或非溶剂合物，所有这些都包括在本公开中。在一些实施方案中，化合物1和/或其互变异构体是半水合物。
化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物或其晶体形式可以根据PCT公布号WO 2011/102399、美国专利号8,722,660、美国专利号8,921,354、美国专利号8,933,069和美国专利公布号US 2015/158882中描述的制备方法或其类似方法获得，这些文献都以引入的方式整体并出于所目的并入本文。
化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物可以晶体的形式(例如，晶型A、晶型I等)，并且晶体的晶体形式可以是单一或多种，这两者都包括在化合物1中。晶体可以具有一种形式，并且可以通过2017年10月5日公布的PCT公布号WO 2017/172565中描述的方法制备，所述公开出于所有目的以引用的方式整体并入本文。在一些实施方案中，化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物可以如WO 2017/172565中所述的晶型I的形式。在一些实施方案中，化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物是化合物1半水合物(即，2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮半水合物)的晶型。例如，化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物可以是化合物1半水合物的晶型I。
本公开的组合疗法包括施用第二治疗剂和/或第二疗法。在一些实施方案中，第二疗法是辐照治疗。在一些实施方案中，第二治疗剂选自：DNA损伤剂、微管蛋白结合剂、细胞信号传导调节剂、HSP90抑制剂、HDAC抑制剂、检查点抑制剂、抗代谢物、依托泊苷、恩替诺特、奥巴拉克和衣霉素。
在一些实施方案中，组合疗法包含第三剂。在一些实施方案中，第三剂是选自本文所述的第二治疗剂的治疗剂。
在一些实施方案中，第二治疗剂是当与化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物一起用于组合疗法时具有协同作用的剂。例如，在一些实施方案中，第二治疗剂是本文报道的当与化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物一起用于组合疗法时产生协同作用的化合物或化合物类别。
在一些实施方案中，第二治疗剂是DNA损伤剂。在一些实施方案中，DNA损伤剂选自由以下组成的组：丝裂霉素C、替尼泊苷、盐酸拓扑替康、卡铂、地西他滨、美法仑、盐酸米托蒽醌、伊立替康、顺铂、奥沙利铂、博来霉素、白消安、阿糖胞苷、柔红霉素、塞替派、盐酸多柔比星、吉西他滨、8-甲氧基补骨脂素、甘氨酸阿非迪霉素、布雷菲德菌素A、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、达卡巴嗪、更生霉素、巯嘌呤、O6-苄基鸟嘌呤、SN-38、替莫唑胺和5-FU(氟尿嘧啶)。
在一些实施方案中，DNA损伤剂选自由丝裂霉素C、替尼泊苷、拓扑替康、卡铂、地西他滨、美法仑、盐酸米托蒽醌、伊立替康、顺铂、奥沙利铂和博来霉素组成的组。
在一些实施方案中，DNA损伤剂选自由丝裂霉素C、替尼泊苷、拓扑替康、卡铂、地西他滨和美法仑组成的组。
在一些实施方案中，DNA损伤剂选自由拓扑替康、伊立替康、卡铂、顺铂、奥沙利铂和吉西他滨组成的组。
在一些实施方案中，DNA损伤剂选自由卡铂、5-FU、伊立替康和吉西他滨组成的组。
在一些实施方案中，DNA损伤剂选自由5-FU、伊立替康和吉西他滨组成的组。
在一些实施方案中，DNA损伤剂是拓扑异构酶抑制剂或铂化合物。
在一些实施方案中，第二治疗剂是微管蛋白结合剂。在一些实施方案中，微管蛋白结合剂选自多西他赛、紫杉醇、硫酸长春新碱和秋水仙胺(colsemid)。在一些实施方案中，微管蛋白结合剂是多西他赛。
在一些实施方案中，第二治疗剂是细胞信号传导调节剂。在一些实施方案中，细胞信号传导调节剂选自阿伏西地(alvocidib)、BEZ-235、BKM-120、夫拉平度(flavopiridol)、GDC-0941、PKC412、PLX4032、阿法替尼(afatinib)、奥西替尼(osimertinib)、波齐替尼(poziotinib)、拉帕替尼(lapatinib)、曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobinetinib)、比尼替尼(binimrtinib)、考比替尼、比尼替尼、塞鲁替尼(selumentinib)、帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)、罗斯科维汀(roscovitine)、米尔西利布(milciclib)、迪纳西利布(dinaciclib)、夫拉平度、PHA-793887、AZD5438、BS-181、PF-06873600、KU-55933、KU-60019、VE-821、VE-822、AZD6738、渥曼青霉素(wortmannin)、AZD1390、LY2090314、CHI-99021、皮替昔布(pictilicib)、艾代拉利司(idelalisib)、布帕利司(buparlisib)、PI-103、KU-57788、阿培利司(alpelisib)、沃塔利司(voxtalisib)、奥米利司(omipalisib)、PF-04691502、AZD6482、GSK1059615、杜韦利西布(duvelisib)、吉托利司(gedatolisib)、考泮利司(copanlisib)、塔西利司(taselisib)、AMG319、塞乐塔利司(seletalisib)、匹拉利司(pilaralisib)、沃塔利司、塞拉贝利西布(serabelisib)和奈米利司(nemiralisib)。
在一些实施方案中，细胞信号传导调节剂选自GDC-0941、BKM-120、阿伏西地、BEZ-235、夫拉平度、PKC412、PLX4032和帕博西尼。
在一些实施方案中，细胞信号传导调节剂是GDC-0941。
在一些实施方案中，第二治疗剂是HSP90抑制剂。在一些实施方案中，HSP90抑制剂选自17-AAG、17-DMAG和AUY-922。
在一些实施方案中，第二治疗剂是HDAC抑制剂。在一些实施方案中，HDAC抑制剂选自恩替诺特和帕比司他(panobinostat)。在一些实施方案中，HDAC抑制剂是恩替诺特。
在一些实施方案中，第二治疗剂是检查点抑制剂。在一些实施方案中，检查点抑制剂选自抗PD-1抗体、NKTR-214、抗CTLA-4抗体和抗PD-L1抗体。在一些实施方案中，NKTR-214和抗PD-1抗体用作第二治疗剂和第三治疗剂。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体选自纳武单抗(Nivolumab)、派姆单抗(Pembrolizumab)、西米普利单抗(Cemipilimab)和斯巴达珠单抗(Spartalizumab)。
在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体选自伊立木单抗和曲美母单抗(Tremelizumab)。
在一些实施方案中，抗PD-L1抗体选自阿替利珠单抗(Atezolizumab)、德瓦鲁单抗(Durvalumab)和阿维鲁单抗(Avelumab)。
在一些实施方案中，第二治疗剂是依托泊苷。
在一些实施方案中，第二治疗剂是恩替诺特。
在一些实施方案中，第二治疗剂是奥巴拉克。
在一些实施方案中，第二治疗剂是衣霉素。
在一些实施方案中，第二治疗剂是AT101。
在一些实施方案中，第二治疗剂是阿扎胞苷。
在一些实施方案中，第二治疗剂是巴弗洛霉素A。
在一些实施方案中，第二治疗剂是毒胡萝卜素。
在一些实施方案中，第二治疗剂或第三治疗剂是抑制以下的基因功能的一种或多种物质：ALKBH6、APEX1、APEX2、ARFGEF1、ASF1A、ASF1B、ATRX、BAZ1B、C21orf2、CAV1、CDC25B、CDK19、CDKN1B、CNOT2、CNOT4、DBF4、DDX5、E2F4、ERCC4、ESCO2、FAF1、FANCD2、FANCG、FANCI、FANCL、FBXO5、FBXW7、FOXM1、GMNN、HIST1H3G、IKZF2、ITGB6、KMT2E、KPNA2、MAD2L2、MAP3K7、MLLT1、MTBP、NAE1、NHEJ1、POLA2、POT1、PPP2R5D、PPP4R2、PSMC3IP、PUS1、RAD54L、RFWD3、RNASEH2A、RNASEH2B、RNASEH2C、RNF8、RTEL1、SMARCA4、STK11、TAOK3、TICRR、TIPIN、UBE2A、UBE2C、UHRF1、UNG、USP1、USP37、USP7、VRK1、WEE1、XRCC1或ZNF638。
在一些实施方案中，抑制基因功能的物质包括(i)基因表达的抑制剂(例如，反义RNA、siRNA、shRNA)和(ii)从基因翻译的蛋白质的抑制剂(例如，小分子化合物、抗体)。
在一些实施方案中，本公开提供一种预测患者将对癌症治疗产生治疗反应的可能性的方法，所述癌症治疗包括施用化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物，所述方法包括确定来自患者的样品中选自由以下组成的组中的一种或多种基因的突变和/或缺失状态：ALKBH6、APEX1、APEX2、ARFGEF1、ASF1A、ASF1B、ATRX、BAZ1B、C21orf2、CAV1、CDC25B、CDK19、CDKN1B、CNOT2、CNOT4、DBF4、DDX5、E2F4、ERCC4、ESCO2、FAF1、FANCD2、FANCG、FANCI、FANCL、FBXO5、FBXW7、FOXM1、GMNN、HIST1H3G、IKZF2、ITGB6、KMT2E、KPNA2、MAD2L2、MAP3K7、MLLT1、MTBP、NAE1、NHEJ1、POLA2、POT1、PPP2R5D、PPP4R2、PSMC3IP、PUS1、RAD54L、RFWD3、RNASEH2A、RNASEH2B、RNASEH2C、RNF8、RTEL1、SMARCA4、STK11、TAOK3、TICRR、TIPIN、UBE2A、UBE2C、UHRF1、UNG、USP1、USP37、USP7、VRK1、WEE1、XRCC1和ZNF638。
在一些实施方案中，所述基因选自由RNASEH2A、RNASEH2B和RNASEH2C组成的组。在一些实施方案中，所述基因是RNASEH2B。
在一个实施方案中，本公开的方法包括(1)确定突变和/或缺失状态，和(2)基于步骤(1)中的状态预测患者将对癌症治疗产生治疗反应的可能性增加-具体地，如果样品测试揭示一种或多种基因突变和/或缺失，则预测患者将对癌症治疗产生治疗反应的可能性增加。
在一个实施方案中，本公开提供了一种用于治疗患者的方法，其包括(1)通过以下步骤确定所述患者是否具有突变和/或缺失状态：(a)从所述患者获得或已经获得生物样品；(b)对所述生物样品进行或已经进行测定，以揭示所述患者是否具有一种或多种突变和/或缺失的基因；(2)如果所述患者具有突变和/或缺失状态，则向患者施用治疗有效量的化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物；其中所述突变和/或缺失基因选自ALKBH6、APEX1、APEX2、ARFGEF1、ASF1A、ASF1B、ATRX、BAZ1B、C21orf2、CAV1、CDC25B、CDK19、CDKN1B、CNOT2、CNOT4、DBF4、DDX5、E2F4、ERCC4、ESCO2、FAF1、FANCD2、FANCG、FANCI、FANCL、FBXO5、FBXW7、FOXM1、GMNN、HIST1H3G、IKZF2、ITGB6、KMT2E、KPNA2、MAD2L2、MAP3K7、MLLT1、MTBP、NAE1、NHEJ1、POLA2、POT1、PPP2R5D、PPP4R2、PSMC3IP、PUS1、RAD54L、RFWD3、RNASEH2A、RNASEH2B、RNASEH2C、RNF8、RTEL1、SMARCA4、STK11、TAOK3、TICRR、TIPIN、UBE2A、UBE2C、UHRF1、UNG、USP1、USP37、USP7、VRK1、WEE1、XRCC1和ZNF638。在一些实施方案中，所述方法还包括第二治疗剂，例如DNA损伤剂
用于确定突变和/或缺失状态的方法、测定或测试是本领域熟知的。这样的方法的实例包括但不限于RFLP(限制性片段长度多态性)法、PCR-SSCP(单链DNA构象多态性)法、ASO(等位基因特异性寡核苷酸)法、杂交法、测序法、ARMS(扩增受阻突变系统)法、变性梯度凝胶电泳法、RNA酶A裂解法、DOL(染料标记的寡核苷酸连接)法、TaqMan PCR法、引物延伸法、侵入法、Scorpion-ARMS法、F-PHFA法、焦磷酸测序法、BEAMing法、RT-PCR、FISH、IHC、免疫检测法、蛋白质免疫印迹、ELISA、放射免疫测定、免疫沉淀、FACS、HPLC、表面等离子体共振、分光光谱法和质谱法。特定地，可以使用下一代测序法，例如全外显子组测序(WES)和RNA测序(RNASeq)。
在所述方法、测定或测试中使用的生物样品的实例包括但不限于血清、新鲜全血、外周血单核细胞、冷冻全血、新鲜血浆、冷冻血浆、尿液、唾液、皮肤、毛囊、骨髓、肿瘤组织、肿瘤活检组织或存档的石蜡包埋的肿瘤组织。样品优选是肿瘤组织或包含癌细胞的肿瘤活检组织。
基因突变的状态可以例如处于基因的基因组DNA、蛋白质和/或mRNA转录物的水平。优选地，在基因组DNA或mRNA转录物的水平上确定基因中突变的存在或不存在。
在一些实施方案中，本公开的组合疗法可以包括一种或多种辐照治疗。例如，本公开的组合疗法可以包括施用化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物和一种或多种辐照治疗。用于治疗癌症的辐照治疗是本领域中熟知的。参见例如Principles and Practice of Radiation Therapy,Washington and Leaver,第4版，2015。下面实施例部分的实施例4描述了荷有结直肠异种移植肿瘤的小鼠的治疗，其中使用X射线辐照器以3Gy的剂量每天辐照。结果证实了辐照治疗与化合物1治疗组合的功效。
在一些实施方案中，可以根据常规技术如Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,第19版，Gennaro编，Mack Publishing Co.,Easton,PA,1995中公开的那些技术用药学上可接受的载剂或稀释剂以及任何其他已知的佐剂和赋形剂将化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物和第二治疗剂配制成药物组合物。
本公开的实施方案中使用的药物组合物还可以包含稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、洗涤剂(例如，非离子洗涤剂，诸如吐温-80)、稳定剂(例如，糖或无蛋白质的氨基酸)、防腐剂、组织固定剂、增溶剂和/或适合包含在药物组合物中的其他材料。
本公开的实施方案中使用的化合物可以经由任何合适的途径如口服、经鼻、可吸入、局部(包括经颊、经皮和舌下)、直肠、阴道和/或肠胃外途径施用。
在某些实施方案中，本公开中使用的化合物中的一种或多种例如与惰性稀释剂或可同化的可食用载剂一起口服施用。活性成分可以包封在硬壳或软壳明胶胶囊中，或压制成片剂。适合口服施用的药物组合物包括含有本领域中已知适合的载剂的可摄取片剂、口含片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂等。
在某些实施方案中，肠胃外施用本公开中使用的化合物中的一种或多种。如本文所用的短语“胃肠外施用”和“经胃肠外施用”意指除肠内和局部施用外的施用模式，通常通过注射进行，并且包括表皮、静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、腱内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、颅内、胸内、硬膜外和胸骨内注射和输注。
本公开的方法为患有癌症的患者提供了有效治疗。在一些实施方案中，用本公开的组合疗法治疗的癌症是由CDC7介导的癌症(例如，结直肠癌(例如，转移性结直肠癌)、肺癌(例如，非小细胞肺癌(例如，鳞状非小细胞肺癌(包括局部晚期鳞状非小细胞肺癌和转移性鳞状非小细胞肺癌))、间皮瘤、胰腺癌(例如，转移性胰腺癌)、咽癌、喉癌、食道癌(例如，鳞状食道癌)、胃癌、十二指肠癌、小肠癌、乳腺癌、卵巢癌、睾丸瘤、前列腺癌、肝癌、甲状腺癌、肾癌、子宫癌、脑瘤、视网膜母细胞瘤、皮肤癌、骨肿瘤、膀胱癌、血液癌(例如，多发性骨髓瘤、白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金氏病、慢性骨髓增殖性疾病)。
在一些实施方案中，用本公开的组合疗法治疗的癌症选自由以下组成的组：肺癌(例如，非小细胞肺癌(例如，鳞状非小细胞肺癌，包括局部晚期鳞状非小细胞肺癌和转移性鳞状非小细胞肺癌))、结直肠癌(例如，转移性结直肠癌)、卵巢癌、胰腺癌(例如，转移性胰腺癌)、食道癌、前列腺癌、乳腺癌、浆细胞瘤、肝细胞瘤、黑素瘤和淋巴瘤。在一些实施方案中，所述癌症选自肺癌(例如，非小细胞肺癌(例如，鳞状非小细胞肺癌，包括局部晚期鳞状非小细胞肺癌和转移性鳞状非小细胞肺癌))、结直肠癌(例如，转移性结直肠癌)、卵巢癌和胰腺癌(例如，转移性胰腺癌)。
在一些实施方案中，用本公开的组合疗法治疗的癌症是铂化合物抗性癌症。
在一些实施方案中，用本公开的组合疗法治疗的癌症是可以修复癌细胞中的同源重组的类型的癌症。可以修复同源重组的癌症意指癌症不是HRD(同源重组缺陷)。HRD癌症的一个实例是BRCA突变癌症。存在用以针对HRD测试癌症的市售试剂盒。一种方法是测量涉及来自患者的生物样品的双链DNA断裂的修复的一种或多种人基因的表达水平，其中所述生物样品是来自所述患者的肿瘤细胞或组织，并且其中所述一种或多种人基因包括选自由以下组成的组中的基因中的两种或更多种：RPA、ATRIP、ATR、Mre 11/Rad50/ΝΒS1、ATM、MDC1、BRCA1、53ΒΡ1、CtIP、Rifl、ku70、ku80、artemis、DNA-pk、XRCC4/连接酶IV、Rad 51、Palb2、BRCA2、RAD52、XRCC3/RAD51C、XRCC2/RAD51B/RAD51D、RAD51AP1、BLM、PAR、RAD54L、RAD54B、Fbhl、WRN、MYC和STAT3。参见例如US 2016/0369353 A1，其以引用的方式并入本文。
在一些实施方案中，化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物的剂量强度在5mg至200mg的范围内。例如，在一些实施方案中，药物包含剂量强度为5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195或200mg的化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，向成人(体重约60kg)施用的化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物的日剂量在10mg至200mg的范围内。在其他实施方案中，化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物的成人日剂量为约1mg至1000mg，约3mg至300mg，或约10mg至200mg，其可以单次施用给予或每天以2或3份施用。在一些实施方案中，化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物口服施用。
在一些实施方案中，组合疗法包含拓扑替康，其中拓扑替康以约0.1mg/m2至约10mg/m2(例如，约0.5mg/m2至约2mg/m2，或约1.5mg/m2或约0.75mg/m2)的剂量静脉内施用。
在一些实施方案中，组合疗法包含卡铂，其中卡铂以约50mg/m2至约1000mg/m2(例如，约100mg/m2至约500mg/m2，或约300mg/m2)的剂量静脉内施用。
在一些实施方案中，组合疗法包含吉西他滨，其中吉西他滨以约100mg/m2至约5000mg/m2(例如，约500mg/m2至约2000mg/m2，或约1000mg/m2)的剂量静脉内施用。
在一些实施方案中，组合疗法包含伊立替康，其中伊立替康以约10mg/m2至约500mg/m2(例如，约50mg/m2至约300mg/m2，或约125mg/m2，或约180mg/m2)的剂量静脉内施用。
在某些实施方案中，化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物每天施用、每两天施用一次、每三天施用一次、每四天施用一次、每五天施用一次、每六天施用一次、每周施用一次、每两周施用一次或每四周施用一次。
在某些实施方案中，化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物和第二疗法可以同时或以任何顺序相继施用。在某些实施方案中，它们可以一种或多种药物组合物单独或一起施用。
在一些实施方案中，化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物可以在向患有癌症的患者施用第二治疗剂之前(例如，之前5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)、同时或之后(例如，之后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)施用。
在一些实施方案中，组合疗法包括14天周期，其中在第1-14天每天施用化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物一次，并且在第1天、第2天、第3天、第8天、第9天和第10天进行辐照治疗。
在一些实施方案中，组合疗法包括28天周期，其中在第1-28天每天施用化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物一次，并且在第1-5天和第15-19天施用拓扑替康。
在一些实施方案中，组合疗法包括28天周期，其中在第1-28天每天施用化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物一次，并且在第1天、第5天、第9天、第13天、第17天、第21天和第25天(即，每四天)施用卡铂。
在一些实施方案中，组合疗法包括14天周期，其中在第1-14天每天施用化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物一次，并且在第1天、第5天、第9天和第13天(即，每四天)施用卡铂。
在一些实施方案中，组合疗法包括21天周期，其中在第1-21天每天施用化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物一次，并且在第1天、第4天、第8天、第11天、第15天和第18天(即，每周两次)施用吉西他滨。
在一些实施方案中，组合疗法包括21天周期，其中在第1-21天每天施用化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物一次，并且在第1天、第5天、第9天、第13天、第17天和第21天(即，每四天)施用伊立替康。
在一些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的患者的结直肠癌的方法，其包括施用治疗有效量的(i)化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物，和(ii)一种或多种辐照治疗。
在一些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的患者的卵巢癌的方法，其包括施用治疗有效量的(i)化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物，和(ii)卡铂。
在一些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的患者的食道癌的方法，其包括施用治疗有效量的(i)化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物，和(ii)多西他赛。
在一些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的患者的食道癌的方法，其包括施用治疗有效量的(i)化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物，和(ii)5-FU或CPT-11。
在一些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的患者的胰腺癌的方法，其包括施用治疗有效量的(i)化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物，和(ii)吉西他滨。
在一些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的患者的浆细胞瘤的方法，其包括施用治疗有效量的(i)化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物，和(ii)抗mPD-1抗体、抗mPD-L1抗体或抗mCTLA-4抗体。
在一些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的患者的结肠癌的方法，其包括施用治疗有效量的(i)化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物，和(ii)抗mPD-1抗体和/或NKTR-214。
实施例
实施例1：体外研究
为了鉴定增强化合物1的抗增殖活性的剂，使用用于测定执行和数据分析的全自动系统对COLO205、A549、SW620、SW48、H460和HCT116癌细胞进行各种剂与化合物1的体外组合研究。使用腺苷5'-三磷酸(ATP)作为细胞活力的量度，基于抗增殖作用，将与化合物1的组合分类为协同的、累加的、亚累加的或拮抗的。基于在所测试的6种细胞系中最频繁的协同作用发生来对组合性能进行评级。
在二甲亚砜(DMSO)中制备化合物1的储备溶液。将连续稀释的储备溶液(0.003μM至200μM)在大约4℃下储存。
实施例1中使用的细胞系列于表1中
表1 用于体外组合研究的肿瘤细胞系
ATCC＝美国菌种保藏中心；DMEM＝杜氏改良Eagle培养基；F12K＝哈姆F-12K(Kaighn’s)培养基；Glu＝谷氨酰胺；RPMI＝罗斯韦尔公园纪念研究所(Roswell ParkMemorial Institute)；Pen/strep＝青霉素/链霉素
a细胞系来源的肿瘤的组织学起源。
b为确保在72小时内最佳线性生长而铺种的细胞数量。
c用于培养肿瘤细胞的生长培养基。
在单独的384孔板中评价每个组合对，所述板含有可变剂量的作为单一剂的两种化合物，以及含有这两种测试化合物的混合物的两个10×10矩阵(一式两份)。简短地讲，在细胞铺种16小时后将化合物添加到细胞测试板，然后在72小时后评估活力。在标准细胞培养条件下(即，在设定为37℃的含有气氛5％二氧化碳的加湿室中)保持肿瘤细胞的连续培养。在细胞计数后，将细胞在25μL细胞培养基中铺种到测定板中。添加化合物后七十二小时，测量ATP水平以评估细胞活力。选择铺种密度以确保在72小时期间内的最佳线性生长。
化合物稀释和化合物向测定板的递送在具有EchoTM液体处理器(Labcyte,Sunnyvale,CA,USA)的HighRes Robotic System(HighRes Biosolutions,Woburn,MA,USA)上进行。首先，使用含有DMSO(附录B)和10mM化合物储备溶液的384孔低死体积(LDV)板来产生所需的中间化合物稀释板。接着，将这些用于化合物向细胞测定板的转移。将所有孔回注以得到恒定百分比的DMSO。
使整个板的所有孔中的最终DMSO浓度保持恒定，并保持小于0.5％。初步研究显示，与在没有任何DMSO的情况下生长的细胞相比，在0.5％DMSO下，生长速率没有可辨别的差异。每种靶向剂的剂量浓度范围为从无活性到最大程度有效(定义为引起最大程度生长抑制)。使用这些细胞活力数据集来计算产生50％功效(EC50)值的单一剂浓度并对抑制剂组合反应进行分类。在两行中用媒介物(DMSO)处理的细胞或在一个板列/行中连续稀释的单一化合物分别用作未处理的对照和单一化合物对照。
Cell
细胞增殖测定
使用Cell
(Promega[Madison,WI,USA])评估化合物在A549、COLO205、H460、HCT116、SW48、SW620癌细胞系中的活性。孵育72小时后，按照Promega LuminescenceATP检测系统的包装插页协议处理板。简短地讲，向每个孔中添加25μL细胞裂解/底物溶液(以试剂盒形式提供)，并将板在室温下孵育10分钟。使用PHERAstar多标记计数器(BMGLabtech[Ortenberg,Germany])或LEADseeker(GE Healthcare Life Sciences[Piscataway,NJ,USA])测量发光。
数据分析ATPliteTM细胞增殖测定
分析数值发光值以产生EC50曲线并评价协同作用。原始数据读取器文件与定义板和孔内容物的自动化工作文件一起上载。相对于板对照计算每个孔的活性百分比。
统计学
单独分析代表单一药物组合的每个板。首先，通过对数据进行扩展使活力测量标准化，使得阴性对照的中值为0，并且阳性对照的中值为100。板上的一些孔仅含有一种药物，并且通过将此数据拟合到希尔方程(Hill equation)，使用此数据计算单一药物EC50。
对于组合分析，使用响应面模型来描述标准化活力和药物浓度之间的关系。通过使残差平方和最小化将数据拟合到模型。基于拟合的响应面，产生恒定活力图，称为等效线图。
使用组合指数和非线性融合作为药物协同作用的量度。为了计算组合指数，使用50％等效线图(其为具有50％活力的剂量轮廓)。使用Cramer-Rao下限，对于这两种量度使用标准误差。建立标准程序以产生调用，以表征每种组合的活力作用(协同、累加、亚累加或拮抗)。如果存在组合指数，则使用这些量度进行调用。如果由于这些化合物中的一种或两种没有实现50％活力降低而不存在组合指数，则使用基于非线性融合的类似程序进行调用。表2和表3表明如何进行这些调用。
表2 解释组合指数
表3 解释非线性融合
表4示出化合物1和测试的DNA损伤剂的组合的抗增殖活性的结果。这些研究揭示，与化合物1组合，DNA损伤剂如拓扑异构酶抑制剂和铂化合物具有最高协同抗增殖作用发生率。
表4 化合物1与DNA损伤剂组合的结果
表4：基于在多种细胞系中协同作用的发生对组合进行排序。所有标记为不能确定或不确定的实验至少重复两次。不能确定是指所使用的特定细胞系或化合物可能固有的数据质量差。I不确定是指不能基于统计标准进行调用。在本研究中未进行“---”的组合结果。
表5示出化合物1与所测试的微管蛋白结合剂等的组合的抗增殖活性的结果。这些研究揭示，与化合物1组合，这些剂在某些条件下显示协同或累加抗增殖作用等。
表5 化合物1的组合研究的结果
实施例2：所选化合物、其他细胞系的体外研究
在其他细胞系中测试了所选化合物的体外抗增殖作用，所述细胞系包括卵巢癌(SKOV3)细胞系和胰腺癌(MIA-PACA-2)细胞系。研究揭示拓扑异构酶抑制剂和DNA交联剂在若干癌细胞系中诱导化合物1的累加或协同作用。结果示于表6中。
表6 所选化合物的体外组合研究
实施例3A：化合物1抑制同源重组(HR)修复活性
使用I-SceI表达质粒(I-SceI)和由两种差异突变的GFP基因组成的I-SceI修复报道质粒(DR-GFP)评估同源重组(HR)的效率，其中一种GFP基因含有独特的I-SceI限制位点(图1A)。所述测定通过由I-SceI消化引起的双链断裂的基因转化修复来工作。通过同源重组修复的DR-GFP质粒表达GFP。在存在化合物1(300nM)或不存在化合物1的情况下，用5μgDR-GFP加10μg I-SceI转染人胚肾293T细胞。在转染后72小时，在室温下用4％多聚甲醛固定细胞20分钟，并通过流式细胞术评估GFP表达细胞的数目(图1B和图1C)。
这些结果表明化合物1抑制HR修复活性。
实施例3B：化合物1延迟辐照(IR)诱导的DNA双链断裂(DSB)的修复
人子宫腺癌HeLa细胞用300nM化合物1处理或不用化合物1处理，然后使用X射线辐照器(MBR-1520R-3，Hitachi Power Solutions Co.,Ltd.，Ibaraki)以4Gy辐照(IR)处理。IR处理后8或48小时，用4％多聚甲醛固定细胞用于以下免疫荧光实验。53BP1的灶形成用作IR诱导的DSB的指数。透化后，将细胞与抗53BP1抗体(2μg/ml)一起在37℃下孵育60分钟，然后与Alexa-594缀合的二抗一起在37℃下孵育30分钟。用Axiovert 200M显微镜(CarlZeiss)捕获图像。
在仅用IR处理的细胞中，IR处理后8小时，53BP1灶阳性细胞(≥10处灶/细胞)急剧增加，而灶阳性细胞以与未处理细胞相当的水平减少，表明IR处理后48小时DNA修复完成(图2A和图2B)。相反，在用IR和化合物1共同处理的细胞中，IR处理48小时后仍然以高频率观察到53BP1灶阳性细胞。这些数据表明化合物1延迟了IR诱导的DSB的修复(图2B)。
基于实施例2A和实施例2B的结果，假设化合物1和DNA损伤剂的组合可以协同地用于治疗癌症。
实施例4：化合物1和辐照作为单一剂和组合在荷有COLO205人结直肠腺癌异种移植物的裸鼠中的体内抗肿瘤活性
通过皮下注射细胞混悬液(5×106个细胞/100μl/位点，在汉克斯平衡盐与BDmatrigelTM基质(BD biosciences)的1:1混合物中)建立人结直肠癌细胞系COLO205异种移植物模型。在给药开始日前一天(第0天)，将肿瘤尺寸为大约200mm3的小鼠随机分配到剂量组。将化合物1悬浮于0.5w/v％甲基纤维素中，并在第1-14天以40mg/kg的剂量每天一次口服施用给小鼠。在戊巴比妥麻醉下，在第1天、第2天、第3天、第8天、第9天和第10天，以3Gy的剂量每天对辐照组中的小鼠进行辐照。使用X射线辐照器(MBR-1520R-3,Hitachi PowerSolutions Co.,Ltd.,Ibaraki)辐照小鼠侧腹的肿瘤，并且用铅板遮蔽小鼠的非肿瘤部分。通过卡尺测量肿瘤尺寸，并使用方程V＝(LW2)/2估计肿瘤体积，其中L和W分别是肿瘤长度和宽度并且以立方毫米报道(图3)。本研究的结果证实，与单独的任一单一治疗相比，化合物1与辐照组合对于COLO205人结直肠腺癌异种移植肿瘤展现出强抗肿瘤活性和增强的抗肿瘤功效。
实施例5：化合物1与其他剂组合在细胞源性异种移植物(CDX)、患者源性异种移植物(PDX)和同基因小鼠肿瘤同种异体移植物模型中的体内抗肿瘤活性
为了研究化合物1与其他剂组合的体内抗肿瘤活性，使用细胞源性异种移植物(CDX)、患者源性异种移植物(PDX)和同基因小鼠肿瘤同种异体移植物模型进行测试。通过如表7所示的下列两种方法(方法A和方法B)中的一种方法接种细胞或患者源性肿瘤。
方法A；通过将不同浓度的肿瘤细胞皮下接种到相应小鼠中，在免疫缺陷裸鼠或免疫感受态小鼠中保持细胞。
方法B：通过将肿瘤块(大约2×2×2mm)皮下接种到裸鼠中，在裸鼠中保持患者源性肿瘤。在给药开始日前一天(第0天)，将用于同基因小鼠研究的肿瘤尺寸为大约50mm3(例如，40-75mm3)的小鼠和或用于异种移植物研究的肿瘤尺寸为大约200mm3(例如，110-270mm3)的小鼠随机分配到剂量组。
将化合物1(晶型I)悬浮于0.5w/v％甲基纤维素中并经口施用到小鼠。实验中施用的抗体描述于表8中。
如表9中所示施用伴随药物。
通过卡尺测量肿瘤尺寸，并使用方程V＝(LW2)/2估计肿瘤体积，其中L和W分别是肿瘤长度和宽度并且以立方毫米报道。
如下进行肿瘤生长的组合作用的统计学分析；所有肿瘤值(肿瘤体积或光子通量)在log10转化之前都加了值1。在治疗组之间比较这些值以评估趋势随时间的差异是否是统计学显著的。为了比较治疗组对，使用最大似然法将以下混合作用线性回归模型拟合到数据：
其中Yijk是在第i次治疗中第k只动物在第j个时间点的log10肿瘤值，Yi0k是第i次治疗中第k只动物的第0天(基线)log10肿瘤值，dayj是中位数中心化时间点(median-centered time point)，且(与day2 j一起)作为连续变量进行处理，并且eijk是残差。使用空间幂律协方差矩阵来说明在同一动物上随时间的重复测量。如果不是统计学显著的，则去除相互作用项以及day2 j项。
使用似然比检验来评估给定治疗组对是否展现出统计学上显著的差异。将完全模型的-2对数似然性与没有任何治疗项的模型(简化模型)进行比较，并使用卡方检验来检验值差异。检验的自由度计算为完全模型的自由度和简化模型的自由度之差。
从上述模型中取得对数肿瘤值的预测差(Yijk-Yi0k，其可以被解释为log10(从第0天起的倍数变化))，以计算每个治疗组的平均AUC值。然后如下计算dAUC值：
这个假定的AUCctl为阳性。在AUCctl为阴性的情况下，上式乘以-1。
对于协同分析，使用观察到的对数肿瘤值差异来计算每只动物的AUC值。在治疗组中的动物从研究中去除的情况下，最后观察到的肿瘤值在所有随后的时间点中结转。对照组或媒介物组的AUC使用来自上述成对模型的预测值计算。如下定义协同作用的量度：
协同得分＝(mean(FracA)+mean(FracB)-mean(FracAB))*100 (6)
其中Ak和Bk是个别治疗组中的第k只动物，并且ABk是组合治疗组中的第k只动物。AUCctl是对照组的模型预测AUC，并且作为没有可变性的常数处理。协同得分的标准误差计算为组A、组B和组AB之间平方标准误差和的平方根。使用韦尔奇-萨特斯韦特方程(Welch-Satterthwaite equation)估计自由度。进行假设检验以确定协同得分是否不同于0。通过将协同得分除以其标准误差来计算P值，并相对于
具有上述计算的自由度的t分布(双尾)进行检验。
将作用分为四种不同的类别。如果协同得分小于0，则认为是协同的，并且如果协同得分与0没有统计学上的差异，则认为是累加的。如果协同得分大于零，但组合的平均AUC低于这两种单一剂处理之间的最低平均AUC，则组合是亚累加的。如果协同得分大于零，并且组合的平均AUC大于单一剂处理中的至少一种的平均AUC，则组合是拮抗的。
如果需要，则区间分析涉及与另一治疗组和时间区间相比，指定的治疗组和时间区间。对于给定的组、时间区间和动物，通过以下估计每天的肿瘤生长速率
速率＝100*(10ΔY/Δt-1) (7)
其中ΔY是在目标区间内的log10肿瘤体积的差异，并且Δt是时间区间的长度。如果一个或两个时间点缺少，则忽略该动物。然后使用具有不等方差的双侧不成对t检验比较动物的平均速率。
考虑到这个研究的探索性，没有为多重比较和所检查的终点预先指定调整。所有<0.05的P值在此分析中都被称为统计学显著的。
本研究的结果示于表9中。
表7 体内研究中的接种的细胞
表8 施用的抗体
| 抗体 | 克隆 | 制造商 |
| 抗mPD-1 | RMP1-14 | BioXCell(West Lebanon,NH,USA) |
| 抗mPD-L1 | 10F.9G2 | BioXCell(West Lebanon,NH,USA) |
| 抗mCTLA-4 | 9H10 | BioXCell(West Lebanon,NH,USA) |
表9 协同模型研究的结果等
实施例6
为了发现用化合物1处理敏化的潜在基因，在Horizon Discovery Ltd(Cambridge,UK)进行了CRISPR-Cas9敲除筛选。使用十二种癌细胞系(A549、BxPC3、Calu-1、COLO205、KYSE140、KYSE150、KYSE520、KYSE70、MIA PaCa-2、NCI-H292、PANC1和RKO)和对于1969种基因的定制gRNA文库进行筛选。
用含有gRNA和Cas-9的慢病毒处理细胞2小时，然后将细胞重悬于新鲜培养基中。在48小时恢复期后，添加嘌呤霉素以选择细胞。选择完成后，将细胞保持在含有DMSO、低剂量化合物1或高剂量化合物1的培养基中。在每次传代时调节化合物1的剂量以保持适当的选择压力。DMSO处理的细胞在12次群体倍增后，收获细胞并储存在深度冷冻器中。提取细胞的基因组DNA。制备样品并进行纯化，以使用Illumina NextSeq下一代测序(NGS)平台进行扩增子测序。使用Horizon的数据处理脚本实现NGS数据集的分析。使用下式分析数据以计算每种基因的富集得分及其p值。
富集得分(ES)＝log2(化合物1+向导i)+log2(对照+虚拟向导)-log2(化合物1+虚拟向导)-log2(对照+向导i)
将对照(DMSO处理)细胞和低剂量化合物1处理的细胞之间的比较中ES<0且p值<0.05的基因定义为敏化命中基因。在超过三种的癌细胞系中，下列基因被鉴定为敏化命中基因；ALKBH6、APEX1、APEX2、ARFGEF1、ASF1A、ASF1B、ATRX、BAZ1B、C21orf2、CAV1、CDC25B、CDK19、CDKN1B、CNOT2、CNOT4、DBF4、DDX5、E2F4、ERCC4、ESCO2、FAF1、FANCD2、FANCG、FANCI、FANCL、FBXO5、FBXW7、FOXM1、GMNN、HIST1H3G、IKZF2、ITGB6、KMT2E、KPNA2、MAD2L2、MAP3K7、MLLT1、MTBP、NAE1、NHEJ1、POLA2、POT1、PPP2R5D、PPP4R2、PSMC3IP、PUS1、RAD54L、RFWD3、RNASEH2A、RNASEH2B、RNASEH2C、RNF8、RTEL1、SMARCA4、STK11、TAOK3、TICRR、TIPIN、UBE2A、UBE2C、UHRF1、UNG、USP1、USP37、USP7、VRK1、WEE1、XRCC1、ZNF638。
本实验揭示，上述命中基因中的至少一种基因的突变或缺失使得癌细胞对化合物1更敏感。
实施例7
为了进一步确定RNASEH2A是否涉及对化合物1的敏化，在RNASEH2A敲除(KO)TK-6细胞及其对应的亲本TK-6细胞中进行化合物1的体外生长抑制测定。RNASEH2A KO TK-6细胞及其对应的亲本TK-6细胞在材料转移协议下从Kyoto University获得。将细胞系在供应有10％胎牛血清(CORNING Inc.,NY,USA)、丙酮酸钠(FUJIFILM Wako Pure ChemicalCorporation,Osaka,JAPAN)和青霉素-链霉素(FUJIFILM Wako Pure ChemicalCorporation,Osaka,JAPAN)的RPMI-1640培养基(FUJIFILM Wako Pure ChemicalCorporation,Osaka,JAPAN)中培养。在二甲亚砜(DMSO)中制备化合物1的储备溶液，并将其在大约-20℃下储存。
通过使用Cell Titer-Glo发光细胞活力测定(Promega,WI,USA)测量细胞增殖。CellTiter-Glo发光细胞活力测定是基于存在的ATP的定量来确定培养物中活细胞的数目的均相方法，所述ATP指示代谢活性细胞的存在。稀释化合物1，并将溶液以20μL/孔铺种在384孔板中。然后，播种20μL在培养基中的细胞以将最终密度调节至500个细胞/孔，并在孵育器(37℃，5％二氧化碳)中培养。孵育72小时后，将20μL Cell Titer-Glo发光细胞活力测定的溶液添加到每个孔中，并在室温下孵育大约30分钟。每个孔的发光通过EnVisionTM(PerkinElmer Inc.,MA,USA)测量。将DMSO处理对照组的ATP含量取为100％，确定每个处理组的残余ATP含量的比率。使用GraphPad Prism(GraphPad Software,Inc.,CA,USA.)描述化合物1在RNASEH2A KO TK-6细胞及其配对物亲本TK-6细胞中的生长抑制曲线，并且在图9中示出。本实验揭示，与WT TK-6细胞相比，RNASEH2A KO TK-6细胞对化合物1更敏感。
Claims (12)
1.一种用于治疗有需要的患者中的癌症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1
和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物；和选自丝裂霉素C、替尼泊苷、盐酸拓扑替康、卡铂、地西他滨和美法仑的一种或多种DNA损伤剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症可以修复癌细胞中的同源重组。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症是铂化合物抗性癌症。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症是肺癌、结直肠癌、胰腺癌或卵巢癌。
5.一种用于治疗有需要的患者中的癌症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1
和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物，其中所述患者在选自由RNASEH2A、RNASEH2B和RNASEH2C组成的组的一种或多种基因中具有突变或缺失。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述癌症是肺癌、结直肠癌、胰腺癌或卵巢癌。
7.一种用于治疗患者中的癌症的方法，其包括(1)通过以下步骤确定所述患者是否具有突变和/或缺失状态：(a)从所述患者获得或已经获得生物样品；(b)对所述生物样品进行或已经进行测定，以揭示所述患者是否具有一种或多种突变和/或缺失的基因；(2)如果所述患者具有突变和/或缺失状态，则向所述患者施用治疗有效量的化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物；其中所述突变和/或缺失基因选自ALKBH6、APEX1、APEX2、ARFGEF1、ASF1A、ASF1B、ATRX、BAZ1B、C21orf2、CAV1、CDC25B、CDK19、CDKN1B、CNOT2、CNOT4、DBF4、DDX5、E2F4、ERCC4、ESCO2、FAF1、FANCD2、FANCG、FANCI、FANCL、FBXO5、FBXW7、FOXM1、GMNN、HIST1H3G、IKZF2、ITGB6、KMT2E、KPNA2、MAD2L2、MAP3K7、MLLT1、MTBP、NAE1、NHEJ1、POLA2、POT1、PPP2R5D、PPP4R2、PSMC3IP、PUS1、RAD54L、RFWD3、RNASEH2A、RNASEH2B、RNASEH2C、RNF8、RTEL1、SMARCA4、STK11、TAOK3、TICRR、TIPIN、UBE2A、UBE2C、UHRF1、UNG、USP1、USP37、USP7、VRK1、WEE1、XRCC1和ZNF638。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述突变和/或缺失基因选自RNASEH2A、RNASEH2B和RNASEH2C。
9.如权利要求7所述的方法，其还包含选自丝裂霉素C、替尼泊苷、盐酸拓扑替康、卡铂、地西他滨和美法仑的一种或多种DNA损伤剂。
10.如权利要求7所述的方法，其中所述癌症是肺癌、结直肠癌、胰腺癌或卵巢癌。
11.一种化合物1
和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物用于制造与一种或多种DNA损伤剂组合使用以治疗癌症的药物的用途，其中所述DNA损伤剂包括丝裂霉素C、替尼泊苷、盐酸拓扑替康、卡铂、地西他滨或美法仑。
12.化合物1
和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物，其与一种或多种DNA损伤剂组合用于治疗癌症，其中所述DNA损伤剂选自由丝裂霉素C、替尼泊苷、盐酸拓扑替康、卡铂、地西他滨和美法仑组成的组。
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