JP2019511553A - 静止細胞標的化および有糸分裂の阻害剤を用いた新生物の処置のための組み合わせ - Google Patents
静止細胞標的化および有糸分裂の阻害剤を用いた新生物の処置のための組み合わせ Download PDFInfo
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Abstract
Description
癌細胞静止、事実上睡眠状態にある細胞は、処置に対する癌細胞の耐性の、また疾患再発の経路を与えるための、主要なメカニズムとして近年認識されている。この静止は、代わりに細胞休眠とも呼ばれるが、細胞周期のG0期での停止によるものである。典型的には、細胞は、図1に示すように、ギャップ期1(G1)から細胞周期に入る。合成期(S)および短い有糸分裂前インターバル(G2)の後、細胞は、有糸分裂(M)により分裂し、その後G1に戻る。しかしながら、G1の代わりに、細胞は、G0期として示される細胞休眠または静止に入る場合がある。癌細胞は、老化と呼ばれる、最終分化を受ける前の不可逆状態に入るか、または、可逆性で真に静止したG0状態に入ることができ、このG0状態から、細胞は、静止繊維芽細胞のように、循環を再開し得る(Coller HA, Sang L, and Roberts JM (2006) A new description of cellular quiescence, PLoS Biology 4, e83)。
本発明は、特に、特定の新生物状態(neoplastic conditions)に対して有効な他の処置、特に有糸分裂の阻害剤(有糸分裂阻害剤)である治療薬による抗癌処置、と組み合わせた治療薬による静止癌細胞の標的化によって、新生物を処置する組成物および方法を提供する。
式中、
R1は、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジルであり、
R2は、オプションとしてハロ、CN、NO2、NHC(O)C1〜4アルキル、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキルから独立して選択された最大で4つの基で置換された、フェニルであり、2つの隣接する基およびそれらの介在炭素原子は、N、O、またはSから選択された1つ以上のヘテロ原子を含有する五〜六員環を形成し得る。
用語集
本発明では、「アルキル」基は、別段の指示がない限り、1〜8個の炭素原子(C1〜8アルキル基)、特に1〜6個または1〜4個の炭素原子を含む、飽和、直鎖、または分枝炭化水素基である。1〜6個の炭素原子を有するアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル(例えばn−プロピル、イソ−プロピル)、ブチル(例えばtert−ブチル、sec−ブチル、n−ブチル)、ペンチル(例えばneo−ペンチル)、ヘキシル(例えばn−ヘキシル)、2−メチルブチル、2−メチルペンチル、およびそれらの他の異性体型である。アルキル基は、非置換であるか、または、ハロゲン原子、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、CN、ニトロ、およびアミノ基から選択された少なくとも1つの基で置換されていてよい。
本発明は、特に、特定の新生物状態に対して有効な他の処置、特に有糸分裂の阻害剤である治療薬による抗癌処置、と組み合わせた治療薬による静止癌細胞の標的化によって、新生物を処置する組成物および方法を提供する。
式中、
R1は、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジルであり、
R2は、オプションとしてハロ、CN、NO2、NHC(O)C1〜4アルキル、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキルから独立して選択された最大で4つの基で置換された、フェニルであり、2つの隣接する基およびそれらの介在炭素原子は、N、O、またはSから選択された1つ以上のヘテロ原子を含有する五〜六員環を形成し得る。
以下の実施例は限定的とすることを意図しない。当業者は、本開示を鑑みて、多くの変更を特定の材料において行うことができ、それらは、開示され、本発明の趣旨および範囲から逸脱せずに依然として同じようなまたは類似の結果を得ることを、認識するであろう。
以下の細胞株をATCCから入手し、ATCC推奨に従って培養した:DMS273−小細胞肺癌細胞株;EGFR TK中にL858RおよびT790M突然変異を含むH1975−非小細胞肺癌細胞株;野生型EGFRを有するA549−非小細胞肺癌細胞株;LNCap−前立腺癌細胞株;SW620−結腸癌細胞株;MiaPaCa2−膵癌細胞株;PANC1−膵癌細胞株;OVCAR3−卵巣癌細胞株;SK−OV−3−卵巣癌細胞株。
生存率分析では、細胞を、96ウェルプレートに2×103〜6×103細胞/ウェルで播種した;培養された細胞数は、細胞の大きさおよび増殖速度次第であり、約50%コンフルエンシーを目標とした。播種後、細胞は、37℃で、湿気のある5% CO2環境においてインキュベートされて、24時間付着させられた。
SW620細胞を、実施例1および2で説明したように培養、処置、および分析した。このアッセイで使用したパクリタキセルの最高濃度は100nMであり、化合物I−5の濃度はこれに応じて2μMおよび4μMであった。パクリタキセルの観察されたEC50値は、化合物I−5が存在しなかった場合に8.1nM、化合物I−5が2μMの濃度で存在した場合に2.3nM、化合物I−5が4μMの濃度で存在した場合に0.2nMであった。図3を参照のこと。
SW620細胞を、実施例1および2で説明したように培養、処置、および分析した。このアッセイで使用したドセタキセルの最高濃度は100nMであり、化合物I−5の濃度は2μMおよび4μMであった。ドセタキセルの観察されたEC50値は、化合物I−5が存在しなかった場合に2.85nM、化合物I−5が2μMの濃度で存在した場合に0.69nM、化合物I−5が4μMの濃度で存在した場合に<0.015nMであった。図10を参照のこと。
DMS273細胞を、実施例1および2で説明したように培養、処置、および分析した。このアッセイで使用したビンクリスチンの最高濃度は10nMであり、化合物I−5の濃度は2μMおよび4μMであった。ビンクリスチンの観察されたEC50値は、化合物I−5が存在しなかった場合に1.1nM、化合物I−5が2μMの濃度で存在した場合に0.4nM、化合物I−5が4μMの濃度で存在した場合に<0.04nMであった。図16を参照のこと。
DMS273細胞を、実施例1および2で説明したように培養、処置、および分析した。このアッセイで使用したビノレルビンの最高濃度は10nMであり、化合物I−5の濃度は2μMおよび4μMであった。ビノレルビンの観察されたEC50値は、化合物I−5が存在しなかった場合に1.1nM、化合物I−5が2μMの濃度で存在した場合に0.4nM、化合物I−5が4μMの濃度で存在した場合に<0.04nMであった。図20を参照のこと。
H1975細胞を、実施例1および2で説明したように培養、処置、および分析した。このアッセイで使用したBI2536の最高濃度は50nMであり、化合物I−7の濃度は2μMおよび4μMであった。BI2536の観察されたEC50値は、化合物I−7が存在しなかった場合に46.3nM、化合物I−7が2μMの濃度で存在した場合に17.3nM、化合物I−7が4μMの濃度で存在した場合に<0.04nMであった。図25を参照のこと。
H1975細胞を、実施例1および2で説明したように培養、処置、および分析した。このアッセイで使用したGSK461364の最高濃度は10μMであり、化合物I−7の濃度は2μMおよび4μMであった。GSK461364の観察されたEC50値は、化合物I−7が存在しなかった場合に1.9μM、化合物I−7が2μMの濃度で存在した場合に0.97μM、化合物I−7が4μMの濃度で存在した場合に0.58μMであった。図29を参照のこと。
DMS273細胞を、実施例1および2で説明したように培養、処置、および分析した。異なる濃度のパクリタキセル、化合物I−7、またはパクリタキセルおよび化合物I−7の両方が存在する場合の結果を図33に示す。
DMS273細胞を、実施例1および2で説明したように培養、処置、および分析した。異なる濃度のビンクリスチン、化合物I−7、またはビンクリスチンおよび化合物I−7の両方が存在する場合の結果を図35に示す。
DMS273細胞を、実施例1および2で説明したように培養、処置、および分析した。異なる濃度のビノレルビン、化合物I−7、またはビノレルビンおよび化合物I−7の両方が存在する場合の結果を図36に示す。
SW620細胞を、実施例1に記載のとおりに培養し、処置した。ヨウ化プロピジウム(PI)染色では、フローサイトメトリー用のGuava Cell Cycle試薬(EMD Millipore)に付属の製造業者のプロトコルに従った。535nmで励起するよう緑色レーザーを用いてGuava PCA−96フローサイトメーター(EMD Millipore)によって測定を行い、617nmでの発光をモニタリングした。
(1) 新生物を有する被験者を処置する方法において、
前記被験者に、順次または同時に、DYRK1阻害剤を投与し、前記被験者に有糸分裂の阻害剤を投与することを含み、前記DYRK1阻害剤は、式I:
式中、
R1は、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジルであり、
R2は、オプションとしてハロ、CN、NO2、NHC(O)C1〜4アルキル、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキルから独立して選択された最大で4つの基で置換された、フェニルであり、2つの隣接する基およびそれらの介在炭素原子は、N、O、またはSから選択された1つ以上のヘテロ原子を含有する五〜六員環を形成し得る、方法。
(2) 実施態様1に記載の方法において、
前記被験者に有効量の放射線療法を施すことをさらに含む、方法。
(3) 実施態様1に記載の方法において、
処置される前記新生物は、胆道癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、腎癌、頭頸部癌、白血病、肝癌、肺癌、リンパ腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、膀胱癌、乳癌、大腸癌、卵巣癌、および前立腺癌から選択される原発性または転移性の癌である、方法。
(4) 実施態様1に記載の方法において、
処置される前記新生物は、結腸癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、および膵癌から選択される原発性または転移性の癌である、方法。
(5) 実施態様1に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤は、タキサン、ビンカアルカロイド、またはPLK1阻害剤である、方法。
前記有糸分裂の阻害剤は、BMS−188796、BMS−188797、カバジタキセル、DEPカバジタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル(XRP9881、RPR109881)、パクリタキセル、タキソプレキシン(DHA−パクリタキセル)、およびテセタキセル(DJ−927)から選択される、方法。
(7) 実施態様1に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤は、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、およびビノレルビンから選択される、方法。
(8) 実施態様1に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤はビンタフォリドである、方法。
(9) 実施態様1に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤は、BI−2536、GSK461364、GW843682X、HMN−214およびHMN−176、MLN−0905、NMS−P937、リゴサチブ、Ro3280、SBE 13、ならびにボラセルチブから選択される、方法。
(10) 実施態様1に記載の方法において、
前記DYRK1阻害剤は、I−1、I−2、I−3、I−4、I−5、I−6、およびI−7から選択される、方法。
前記有糸分裂の阻害剤は、タキサン、ビンカアルカロイド、またはPLK1阻害剤である、方法。
(12) 実施態様10に記載の方法において、
前記被験者に有効量の放射線療法を施すことをさらに含む、方法。
(13) 実施態様10に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤は、BMS−188796、BMS−188797、カバジタキセル、DEPカバジタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル(XRP9881、RPR109881)、パクリタキセル、タキソプレキシン(DHA−パクリタキセル)、およびテセタキセル(DJ−927)から選択される、方法。
(14) 実施態様10に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤は、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、およびビノレルビンから選択される、方法。
(15) 実施態様10に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤はビンタフォリドである、方法。
前記有糸分裂の阻害剤は、BI−2536、GSK461364、GW843682X、HMN−214およびHMN−176、MLN−0905、NMS−P937、リゴサチブ、Ro3280、SBE 13、ならびにボラセルチブから選択される、方法。
(17) 実施態様10に記載の方法において、
処置される前記新生物は、胆道癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、腎癌、頭頸部癌、白血病、肝癌、肺癌、リンパ腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、膀胱癌、乳癌、大腸癌、卵巣癌、および前立腺癌から選択される原発性または転移性の癌である、方法。
(18) 実施態様10に記載の方法において、
処置される前記新生物は、結腸癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、および膵癌から選択される原発性または転移性の癌である、方法。
(19) 新生物を有する被験者を処置する方法において、
前記被験者に、順次または同時に、
(a)DYRK1阻害剤であって、生化学アッセイにおいて100nM以下のIC50で、DYRK1AまたはDYRK1Bキナーゼ活性を阻害し、このような阻害剤がない場合に見られるであろう静止癌細胞(in vitroまたはin vivo)の割合を、少なくとも10%だけ減少させる、DYRK1阻害剤と、
(b)有糸分裂の阻害剤と、
を投与することを含む、方法。
(20) 実施態様19に記載の方法において、
前記DYRK1阻害剤は、式I:
式中、
R1は、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジルであり、
R2は、オプションとしてハロ、CN、NO2、NHC(O)C1〜4アルキル、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキルから独立して選択された最大で4つの基で置換された、フェニルであり、2つの隣接する基およびそれらの介在炭素原子は、N、O、またはSから選択された1つ以上のヘテロ原子を含有する五〜六員環を形成し得る、方法。
前記被験者に有効量の放射線療法を施すことをさらに含む、方法。
(22) 実施態様19に記載の方法において、
処置される前記新生物は、胆道癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、腎癌、頭頸部癌、白血病、肝癌、肺癌、リンパ腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、膀胱癌、乳癌、大腸癌、卵巣癌、および前立腺癌から選択される原発性または転移性の癌である、方法。
(23) 実施態様19に記載の方法において、
処置される前記新生物は、原発性または転移性の結腸癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、または膵癌である、方法。
(24) 実施態様19に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤は、タキサン、ビンカアルカロイド、またはPLK1阻害剤である、方法。
(25) 実施態様19に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤は、BMS−188796、BMS−188797、カバジタキセル、DEPカバジタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル(XRP9881、RPR109881)、パクリタキセル、タキソプレキシン(DHA−パクリタキセル)、およびテセタキセル(DJ−927)から選択される、方法。
前記有糸分裂の阻害剤は、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、およびビノレルビンから選択される、方法。
(27) 実施態様19に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤はビンタフォリドである、方法。
(28) 実施態様19に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤は、BI−2536、GSK461364、GW843682X、HMN−214およびHMN−176、MLN−0905、NMS−P937、リゴサチブ、Ro3280、SBE 13、ならびにボラセルチブのリストから選択される、方法。
(29) 実施態様19に記載の方法において、
前記DYRK1阻害剤は、I−1、I−2、I−3、I−4、I−5、I−6、およびI−7から選択される、方法。
(30) 新生物を有する被験者を処置する方法において、
前記被験者に、順次または同時に、DYRK1阻害剤を投与し、前記被験者に有糸分裂の阻害剤を投与することを含み、
前記有糸分裂の阻害剤のEC50値は、細胞ベースのアッセイで決定される場合に、前記有糸分裂の阻害剤単独での同じ処置と比べて、組み合わせ処置では少なくとも20%低い、方法。
前記DYRK1阻害剤は、式I:
式中、
R1は、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジルであり、
R2は、オプションとしてハロ、CN、NO2、NHC(O)C1〜4アルキル、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキルから独立して選択された最大で4つの基で置換された、フェニルであり、2つの隣接する基およびそれらの介在炭素原子は、N、O、またはSから選択された1つ以上のヘテロ原子を含有する五〜六員環を形成し得る、方法。
(32) 実施態様30に記載の方法において、
前記被験者に有効量の放射線療法を施すことをさらに含む、方法。
(33) 実施態様30に記載の方法において、
処置される前記新生物は、胆道癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、腎癌、頭頸部癌、白血病、肝癌、肺癌、リンパ腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、膀胱癌、乳癌、大腸癌、卵巣癌、および前立腺癌から選択される原発性または転移性の癌である、方法。
(34) 実施態様30に記載の方法において、
処置される前記新生物は、原発性または転移性の結腸癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、および膵癌である、方法。
(35) 実施態様30に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤は、タキサン、ビンカアルカロイド、またはPLK1阻害剤である、方法。
前記有糸分裂の阻害剤は、BMS−188796、BMS−188797、カバジタキセル、DEPカバジタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル(XRP9881、RPR109881)、パクリタキセル、タキソプレキシン(DHA−パクリタキセル)、およびテセタキセル(DJ−927)から選択される、方法。
(37) 実施態様30に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤は、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、およびビノレルビンのリストから選択される、方法。
(38) 実施態様30に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤はビンタフォリドである、方法。
(39) 実施態様30に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤は、BI−2536、GSK461364、GW843682X、HMN−214およびHMN−176、MLN−0905、NMS−P937、リゴサチブ、Ro3280、SBE 13、ならびにボラセルチブから選択される、方法。
(40) 実施態様30に記載の方法において、
前記DYRK1阻害剤は、I−1、I−2、I−3、I−4、I−5、I−6、およびI−7から選択される、方法。
前記被験者に、順次または同時に、DYRK1阻害剤を投与し、前記被験者に有糸分裂の阻害剤を投与することを含み、この組み合わせ処置は、FACSアッセイによりサブ−G0細胞の割合によって決定される場合に、処置集団のアポトーシス細胞の割合を、いずれかの薬剤単独の場合と比較して少なくとも2倍だけ増やす、方法。
(42) 実施態様41に記載の方法において、
前記DYRK1阻害剤は、式I:
式中、
R1は、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジルであり、
R2は、オプションとしてハロ、CN、NO2、NHC(O)C1〜4アルキル、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキルから独立して選択された最大で4つの基で置換された、フェニルであり、2つの隣接する基およびそれらの介在炭素原子は、N、O、またはSから選択された1つ以上のヘテロ原子を含有する五〜六員環を形成し得る、方法。
(43) 実施態様41に記載の方法において、
前記被験者に有効量の放射線療法を施すことをさらに含む、方法。
(44) 実施態様41に記載の方法において、
処置される前記新生物は、胆道癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、腎癌、頭頸部癌、白血病、肝癌、肺癌、リンパ腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、膀胱癌、乳癌、大腸癌、肺癌、卵巣癌、および前立腺癌から選択される原発性または転移性の癌である、方法。
(45) 実施態様41に記載の方法において、
処置される前記新生物は、原発性または転移性の結腸癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、膵癌である、方法。
前記有糸分裂の阻害剤は、タキサン、ビンカアルカロイド、またはPLK1阻害剤である、方法。
(47) 実施態様41に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤は、BMS−188796、BMS−188797、カバジタキセル、DEPカバジタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル(XRP9881、RPR109881)、パクリタキセル、タキソプレキシン(DHA−パクリタキセル)、およびテセタキセル(DJ−927)から選択される、方法。
(48) 実施態様41に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤は、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、およびビノレルビンのリストから選択される、方法。
(49) 実施態様41に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤はビンタフォリドである、方法。
(50) 実施態様41に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤は、BI−2536、GSK461364、GW843682X、HMN−214およびHMN−176、MLN−0905、NMS−P937、リゴサチブ、Ro3280、SBE 13、ならびにボラセルチブから選択される、方法。
前記DYRK1阻害剤は、I−1、I−2、I−3、I−4、I−5、I−6、およびI−7から選択される、方法。
Claims (51)
- 新生物を有する被験者を処置する方法において、
前記被験者に、順次または同時に、DYRK1阻害剤を投与し、前記被験者に有糸分裂の阻害剤を投与することを含み、前記DYRK1阻害剤は、式I:
式中、
R1は、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジルであり、
R2は、オプションとしてハロ、CN、NO2、NHC(O)C1〜4アルキル、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキルから独立して選択された最大で4つの基で置換された、フェニルであり、2つの隣接する基およびそれらの介在炭素原子は、N、O、またはSから選択された1つ以上のヘテロ原子を含有する五〜六員環を形成し得る、方法。 - 請求項1に記載の方法において、
前記被験者に有効量の放射線療法を施すことをさらに含む、方法。 - 請求項1に記載の方法において、
処置される前記新生物は、胆道癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、腎癌、頭頸部癌、白血病、肝癌、肺癌、リンパ腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、膀胱癌、乳癌、大腸癌、卵巣癌、および前立腺癌から選択される原発性または転移性の癌である、方法。 - 請求項1に記載の方法において、
処置される前記新生物は、結腸癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、および膵癌から選択される原発性または転移性の癌である、方法。 - 請求項1に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤は、タキサン、ビンカアルカロイド、またはPLK1阻害剤である、方法。 - 請求項1に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤は、BMS−188796、BMS−188797、カバジタキセル、DEPカバジタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル(XRP9881、RPR109881)、パクリタキセル、タキソプレキシン(DHA−パクリタキセル)、およびテセタキセル(DJ−927)から選択される、方法。 - 請求項1に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤は、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、およびビノレルビンから選択される、方法。 - 請求項1に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤はビンタフォリドである、方法。 - 請求項1に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤は、BI−2536、GSK461364、GW843682X、HMN−214およびHMN−176、MLN−0905、NMS−P937、リゴサチブ、Ro3280、SBE 13、ならびにボラセルチブから選択される、方法。 - 請求項1に記載の方法において、
前記DYRK1阻害剤は、I−1、I−2、I−3、I−4、I−5、I−6、およびI−7から選択される、方法。 - 請求項10に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤は、タキサン、ビンカアルカロイド、またはPLK1阻害剤である、方法。 - 請求項10に記載の方法において、
前記被験者に有効量の放射線療法を施すことをさらに含む、方法。 - 請求項10に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤は、BMS−188796、BMS−188797、カバジタキセル、DEPカバジタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル(XRP9881、RPR109881)、パクリタキセル、タキソプレキシン(DHA−パクリタキセル)、およびテセタキセル(DJ−927)から選択される、方法。 - 請求項10に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤は、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、およびビノレルビンから選択される、方法。 - 請求項10に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤はビンタフォリドである、方法。 - 請求項10に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤は、BI−2536、GSK461364、GW843682X、HMN−214およびHMN−176、MLN−0905、NMS−P937、リゴサチブ、Ro3280、SBE 13、ならびにボラセルチブから選択される、方法。 - 請求項10に記載の方法において、
処置される前記新生物は、胆道癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、腎癌、頭頸部癌、白血病、肝癌、肺癌、リンパ腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、膀胱癌、乳癌、大腸癌、卵巣癌、および前立腺癌から選択される原発性または転移性の癌である、方法。 - 請求項10に記載の方法において、
処置される前記新生物は、結腸癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、および膵癌から選択される原発性または転移性の癌である、方法。 - 新生物を有する被験者を処置する方法において、
前記被験者に、順次または同時に、
(a)DYRK1阻害剤であって、生化学アッセイにおいて100nM以下のIC50で、DYRK1AまたはDYRK1Bキナーゼ活性を阻害し、このような阻害剤がない場合に見られるであろう静止癌細胞(in vitroまたはin vivo)の割合を、少なくとも10%だけ減少させる、DYRK1阻害剤と、
(b)有糸分裂の阻害剤と、
を投与することを含む、方法。 - 請求項19に記載の方法において、
前記被験者に有効量の放射線療法を施すことをさらに含む、方法。 - 請求項19に記載の方法において、
処置される前記新生物は、胆道癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、腎癌、頭頸部癌、白血病、肝癌、肺癌、リンパ腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、膀胱癌、乳癌、大腸癌、卵巣癌、および前立腺癌から選択される原発性または転移性の癌である、方法。 - 請求項19に記載の方法において、
処置される前記新生物は、原発性または転移性の結腸癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、または膵癌である、方法。 - 請求項19に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤は、タキサン、ビンカアルカロイド、またはPLK1阻害剤である、方法。 - 請求項19に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤は、BMS−188796、BMS−188797、カバジタキセル、DEPカバジタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル(XRP9881、RPR109881)、パクリタキセル、タキソプレキシン(DHA−パクリタキセル)、およびテセタキセル(DJ−927)から選択される、方法。 - 請求項19に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤は、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、およびビノレルビンから選択される、方法。 - 請求項19に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤はビンタフォリドである、方法。 - 請求項19に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤は、BI−2536、GSK461364、GW843682X、HMN−214およびHMN−176、MLN−0905、NMS−P937、リゴサチブ、Ro3280、SBE 13、ならびにボラセルチブのリストから選択される、方法。 - 請求項19に記載の方法において、
前記DYRK1阻害剤は、I−1、I−2、I−3、I−4、I−5、I−6、およびI−7から選択される、方法。 - 新生物を有する被験者を処置する方法において、
前記被験者に、順次または同時に、DYRK1阻害剤を投与し、前記被験者に有糸分裂の阻害剤を投与することを含み、
前記有糸分裂の阻害剤のEC50値は、細胞ベースのアッセイで決定される場合に、前記有糸分裂の阻害剤単独での同じ処置と比べて、組み合わせ処置では少なくとも20%低い、方法。 - 請求項30に記載の方法において、
前記被験者に有効量の放射線療法を施すことをさらに含む、方法。 - 請求項30に記載の方法において、
処置される前記新生物は、胆道癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、腎癌、頭頸部癌、白血病、肝癌、肺癌、リンパ腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、膀胱癌、乳癌、大腸癌、卵巣癌、および前立腺癌から選択される原発性または転移性の癌である、方法。 - 請求項30に記載の方法において、
処置される前記新生物は、原発性または転移性の結腸癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、および膵癌である、方法。 - 請求項30に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤は、タキサン、ビンカアルカロイド、またはPLK1阻害剤である、方法。 - 請求項30に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤は、BMS−188796、BMS−188797、カバジタキセル、DEPカバジタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル(XRP9881、RPR109881)、パクリタキセル、タキソプレキシン(DHA−パクリタキセル)、およびテセタキセル(DJ−927)から選択される、方法。 - 請求項30に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤は、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、およびビノレルビンのリストから選択される、方法。 - 請求項30に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤はビンタフォリドである、方法。 - 請求項30に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤は、BI−2536、GSK461364、GW843682X、HMN−214およびHMN−176、MLN−0905、NMS−P937、リゴサチブ、Ro3280、SBE 13、ならびにボラセルチブから選択される、方法。 - 請求項30に記載の方法において、
前記DYRK1阻害剤は、I−1、I−2、I−3、I−4、I−5、I−6、およびI−7から選択される、方法。 - 新生物を有する被験者を処置する方法において、
前記被験者に、順次または同時に、DYRK1阻害剤を投与し、前記被験者に有糸分裂の阻害剤を投与することを含み、この組み合わせ処置は、FACSアッセイによりサブ−G0細胞の割合によって決定される場合に、処置集団のアポトーシス細胞の割合を、いずれかの薬剤単独の場合と比較して少なくとも2倍だけ増やす、方法。 - 請求項41に記載の方法において、
前記被験者に有効量の放射線療法を施すことをさらに含む、方法。 - 請求項41に記載の方法において、
処置される前記新生物は、胆道癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、腎癌、頭頸部癌、白血病、肝癌、肺癌、リンパ腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、膀胱癌、乳癌、大腸癌、肺癌、卵巣癌、および前立腺癌から選択される原発性または転移性の癌である、方法。 - 請求項41に記載の方法において、
処置される前記新生物は、原発性または転移性の結腸癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、膵癌である、方法。 - 請求項41に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤は、タキサン、ビンカアルカロイド、またはPLK1阻害剤である、方法。 - 請求項41に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤は、BMS−188796、BMS−188797、カバジタキセル、DEPカバジタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル(XRP9881、RPR109881)、パクリタキセル、タキソプレキシン(DHA−パクリタキセル)、およびテセタキセル(DJ−927)から選択される、方法。 - 請求項41に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤は、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、およびビノレルビンのリストから選択される、方法。 - 請求項41に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤はビンタフォリドである、方法。 - 請求項41に記載の方法において、
前記有糸分裂の阻害剤は、BI−2536、GSK461364、GW843682X、HMN−214およびHMN−176、MLN−0905、NMS−P937、リゴサチブ、Ro3280、SBE 13、ならびにボラセルチブから選択される、方法。 - 請求項41に記載の方法において、
前記DYRK1阻害剤は、I−1、I−2、I−3、I−4、I−5、I−6、およびI−7から選択される、方法。
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