KR20220035379A - 암 치료를 위한 조합 요법 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물, 및 제 2 요법을 포함하는 조합 요법을 사용하는 암 치료에 관한 것이다.
화합물 1
화합물 1
Description
본 개시내용은 (i) 화합물 1
화합물 1
및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물, 및 (ii) 1 종 이상의 제 2 치료제 및/또는 제 2 요법을 포함하는 조합 요법을 사용하는 암 치료에 관한 것이다.
CDC7은 MCM2를 인산화시켜 DNA 복제의 개시에 기여하는 세린/트레오닌 키나아제이다. CDC7의 키나아제 활성은 그 결합 단백질 Dbf4에 의해 세포-주기 의존 방식으로 제어된다. 최근 연구는 CDC7이 DNA 복제뿐만 아니라 DNA 손상 반응(DNA damage response; DDR)에도 관여한다는 것을 밝혔으며, 이는 CDC7이 S 기(S phase) 동안의 세포 증식과 DDR에서의 게놈 안정성 모두에서 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다. 또한, 증가된 CDC7 발현은 다양한 암에서 보고되었으며, 좋지 않은 예후, 예컨대, 광범위 B형 대세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma), 구강 편평 상피암, 유방 종양, 결장 종양, 난소 종양 및 폐 종양과 상관관계가 있다.
CDC7이 DNA 복제 및 DDR의 두 핵심 기능을 담당한다는 점을 감안할 때, CDC7은 암 세포의 증식 및 생존에 중요한 유전자인 것으로 보이며 CDC7의 억제는 특정 장기 유형의 암에 제한되지 않고, 광범위한 암에서 항증식 및 세포 사멸(apoptosis)을 유도할 것으로 예상된다. 신규한 암 요법, 예컨대, CDC7 억제제를 포함하는 조합 요법에 대한 필요성이 존재한다.
요약
본 개시내용은 치료학적 유효량의 (i) 화합물 1
화합물 1
및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물, 및 (ii) 1 종 이상의 제 2 치료제 및/또는 제 2 요법을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 제 2 치료제는 DNA 손상제, 튜불린 결합제, 세포 신호전달 조절제, HSP90 억제제, HDAC 억제제, 체크포인트 억제제, 항대사물질(antimetabolite), 에토포시드(etoposide), 엔티노스타트(entinostat), 오바토클락스(obatoclax), 및 투니카마이신(tunicamycin)으로부터 선택된다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 제 2 요법은 1 종 이상의 조사(irradiation) 치료이다.
일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 치료학적 유효량의 (i) 화합물 1, 1 종 이상의 제 2 치료제 및 제 2 요법(즉, 방사선 치료)을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 또한 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물 및 제 2 치료제를 포함하는 약학 조성물 및 암 치료를 위한 이의 용도를 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 하기를 포함하는, 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 이용하여 암 환자를 치료할지 결정하는 방법을 제공한다:
(i) ALKBH6, APEX1, APEX2, ARFGEF1, ASF1A, ASF1B, ATRX, BAZ1B, C21orf2, CAV1, CDC25B, CDK19, CDKN1B, CNOT2, CNOT4, DBF4, DDX5, E2F4, ERCC4, ESCO2, FAF1, FANCD2, FANCG, FANCI, FANCL, FBXO5, FBXW7, FOXM1, GMNN, HIST1H3G, IKZF2, ITGB6, KMT2E, KPNA2, MAD2L2, MAP3K7, MLLT1, MTBP, NAE1, NHEJ1, POLA2, POT1, PPP2R5D, PPP4R2, PSMC3IP, PUS1, RAD54L, RFWD3, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, RNF8, RTEL1, SMARCA4, STK11, TAOK3, TICRR, TIPIN, UBE2A, UBE2C, UHRF1, UNG, USP1, USP37, USP7, VRK1, WEE1, XRCC1 및 ZNF638으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 유전자의 환자로부터의 1 종 이상의 샘플로부터 돌연변이 및/또는 결실 상태를 결정하는 단계; 및
(ii) 상기 1 종 이상의 샘플이 상기 유전자의 돌연변이 및/또는 결실을 갖는 경우 치료학적 유효량의 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 이용하여 상기 환자를 치료하는 것으로 결정하는 단계.
본 개시내용의 또 다른 측면은 하기를 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다: (i) ALKBH6, APEX1, APEX2, ARFGEF1, ASF1A, ASF1B, ATRX, BAZ1B, C21orf2, CAV1, CDC25B, CDK19, CDKN1B, CNOT2, CNOT4, DBF4, DDX5, E2F4, ERCC4, ESCO2, FAF1, FANCD2, FANCG, FANCI, FANCL, FBXO5, FBXW7, FOXM1, GMNN, HIST1H3G, IKZF2, ITGB6, KMT2E, KPNA2, MAD2L2, MAP3K7, MLLT1, MTBP, NAE1, NHEJ1, POLA2, POT1, PPP2R5D, PPP4R2, PSMC3IP, PUS1, RAD54L, RFWD3, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, RNF8, RTEL1, SMARCA4, STK11, TAOK3, TICRR, TIPIN, UBE2A, UBE2C, UHRF1, UNG, USP1, USP37, USP7, VRK1, WEE1, XRCC1 및 ZNF638으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 유전자의 환자로부터의 1 종 이상의 샘플로부터 돌연변이 및/또는 결실 상태를 결정하는 단계; 및
(ii) 상기 1 종 이상의 샘플 (i)이 돌연변이 및/또는 결실을 갖는 경우 치료학적 유효량의 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 상기 환자에게 투여하는 단계.
도 1a는 상동 재조합(homologous recombination; HR) 전환 복구를 도시한다. 도 1b 및 도 1c는 화합물 1이 HR 복구 활성을 억제함을 도시한다.
도 2a는 53BP1 병소 검정(foci assay)을 도시한다. 도 2b는 화합물 1이 조사 유도 이중-가닥 파손(double-strand break; DSB)의 복구를 지연시킴을 도시한다.
도 3은 COLO205 인간 대장 선암종 이종이식 종양(human colorectal adenocarcinoma xenograft tumor)에 대하여 조사와 조합된 화합물 1이 어느 하나의 단일 치료와 비교하여 강력한 항종양 활성을 나타냄을 도시한다.
도 4a는 PHTXS-13O 인간 원발성 난소암 이종이식편에 대하여 카르보플라틴(carboplatin)과 조합된 화합물 1이 어느 하나의 단일 치료와 비교하여 강력한 항종양 활성을 나타냄을 도시한다.
도 4b는 PHTXM-35Es 인간 원발성 식도암 이종이식편에 대하여 도세탁셀(docetaxel)과 조합된 화합물 1이 어느 하나의 단일 치료와 비교하여 강력한 항종양 활성을 나타냄을 도시한다.
도 5a는 PHTXM-79Es 인간 원발성 식도암 이종이식편에 대하여 도세탁셀과 조합된 화합물 1이 어느 하나의 단일 치료와 비교하여 강력한 항종양 활성을 나타냄을 도시한다.
도 5b는 PHTXM-79Es 인간 원발성 식도암 이종이식편에 대하여 5-FU 또는 CPT-11과 조합된 화합물 1이 어느 하나의 단일 치료와 비교하여 강력한 항종양 활성을 나타냄을 도시한다.
도 6a는 PHTX-249Pa 인간 원발성 췌장 이종이식편에 대하여 젬시타빈(gemcitabine)과 조합된 화합물 1이 어느 하나의 단일 치료와 비교하여 강력한 항종양 활성을 나타냄을 도시한다.
도 6b는 PHTXS-13O 인간 원발성 난소암 이종이식편에 대하여 팔보시클립(palbociclib)과 조합된 화합물 1이 어느 하나의 단일 치료와 비교하여 강력한 항종양 활성을 나타냄을 도시한다.
도 7은 J558 마우스 형질세포종(plasmacytoma) 종양을 보유하는 암컷 BALB/c 마우스에서 단일 제제로서 또는 조합된 화합물 1, 항-mPD-1 항체, 항-mPD-L1, 및 항-mCTLA-4의 체내 항종양 활성을 도시한다.
도 8은 CT26 마우스 동계(syngeneic) 결장 종양 모델을 보유하는 암컷 BALB/c 마우스에서 단일 제제로서 또는 조합된 화합물 1, 항-mPD-1 항체 및 NKTR-214의 체내 항종양 활성을 도시한다.
도 9는 RNASEH2A KO TK-6 세포 및 이의 상응 파트너(counter partner) 모 TK-6 세포에서의 화합물 1의 성장 억제 곡선을 도시한다.
도 2a는 53BP1 병소 검정(foci assay)을 도시한다. 도 2b는 화합물 1이 조사 유도 이중-가닥 파손(double-strand break; DSB)의 복구를 지연시킴을 도시한다.
도 3은 COLO205 인간 대장 선암종 이종이식 종양(human colorectal adenocarcinoma xenograft tumor)에 대하여 조사와 조합된 화합물 1이 어느 하나의 단일 치료와 비교하여 강력한 항종양 활성을 나타냄을 도시한다.
도 4a는 PHTXS-13O 인간 원발성 난소암 이종이식편에 대하여 카르보플라틴(carboplatin)과 조합된 화합물 1이 어느 하나의 단일 치료와 비교하여 강력한 항종양 활성을 나타냄을 도시한다.
도 4b는 PHTXM-35Es 인간 원발성 식도암 이종이식편에 대하여 도세탁셀(docetaxel)과 조합된 화합물 1이 어느 하나의 단일 치료와 비교하여 강력한 항종양 활성을 나타냄을 도시한다.
도 5a는 PHTXM-79Es 인간 원발성 식도암 이종이식편에 대하여 도세탁셀과 조합된 화합물 1이 어느 하나의 단일 치료와 비교하여 강력한 항종양 활성을 나타냄을 도시한다.
도 5b는 PHTXM-79Es 인간 원발성 식도암 이종이식편에 대하여 5-FU 또는 CPT-11과 조합된 화합물 1이 어느 하나의 단일 치료와 비교하여 강력한 항종양 활성을 나타냄을 도시한다.
도 6a는 PHTX-249Pa 인간 원발성 췌장 이종이식편에 대하여 젬시타빈(gemcitabine)과 조합된 화합물 1이 어느 하나의 단일 치료와 비교하여 강력한 항종양 활성을 나타냄을 도시한다.
도 6b는 PHTXS-13O 인간 원발성 난소암 이종이식편에 대하여 팔보시클립(palbociclib)과 조합된 화합물 1이 어느 하나의 단일 치료와 비교하여 강력한 항종양 활성을 나타냄을 도시한다.
도 7은 J558 마우스 형질세포종(plasmacytoma) 종양을 보유하는 암컷 BALB/c 마우스에서 단일 제제로서 또는 조합된 화합물 1, 항-mPD-1 항체, 항-mPD-L1, 및 항-mCTLA-4의 체내 항종양 활성을 도시한다.
도 8은 CT26 마우스 동계(syngeneic) 결장 종양 모델을 보유하는 암컷 BALB/c 마우스에서 단일 제제로서 또는 조합된 화합물 1, 항-mPD-1 항체 및 NKTR-214의 체내 항종양 활성을 도시한다.
도 9는 RNASEH2A KO TK-6 세포 및 이의 상응 파트너(counter partner) 모 TK-6 세포에서의 화합물 1의 성장 억제 곡선을 도시한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 따라서, 하기 용어들은 하기 의미를 갖는 것으로 의도된다:
명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 대상을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 개시된 화합물의 "투여"는 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같이 임의의 적합한 제형 또는 투여 경로를 사용하여, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 전구약물 또는 기타 약학적으로 허용가능한 유도체를 대상체에 전달하는 것을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 방사선 치료의 "투여"는 방사선을 대상체에 전달하는 것, 즉 방사선 종양학 분야에서 일반적으로 이해되는 바와 같은 것을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 하기에 예시된 바와 같이, 질병 치료를 포함하나, 이에 제한되지 않는 의도된 적용에 영향을 미치기에 충분한 본원에 기재된 화합물 또는 약학 조성물의 양을 지칭한다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 양은 암 세포의 성장 또는 확산; 종양의 크기 또는 수; 또는 암의 수준, 병기, 진행 또는 중증도의 다른 척도의 검출가능한 사멸 또는 억제에 효과적인 양이다. 상기 치료학적 유효량은 의도된 적용(시험관내 또는 체내), 또는 치료되는 대상체 및 질병 상태, 예를 들어, 대상체의 체중 및 연령, 질병 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 수 있으며, 이는 통상의 지식을 가진 자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 상기 용어는 또한 표적 세포에서 특정 반응, 예를 들어, 세포 이동 감소를 유도할 용량에도 적용된다. 특정 용량은, 예를 들어, 선택된 특정 화합물, 대상체의 종 및 그들의 연령/기존 건강 상태 또는 건강 상태에 대한 위험, 따라야 할 투여 계획, 질병의 중증도, 다른 제제와 조합되어 투여되는지 여부, 투여 시기, 투여되는 조직, 및 그것이 운반되는 물리적 전달 시스템에 따라 달라질 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료" 및 "치료하는"은 본원에서 상호교환 가능하게 사용되며, 치료학적 이점을 포함하나, 이에 제한되지 않는 유익한 또는 목적하는 결과를 수득하기 위한 접근법을 지칭한다. 치료학적 이점은 치료되는 기저 질환의 근절 또는 개선을 의미한다. 또한, 환자가 여전히 기저 질환으로 고통받을 수 있을지라도, 환자에게서 개선이 관찰되도록 하는 기저 질환과 관련된 1 종 이상의 생리학적 증상의 근절 또는 개선으로 치료학적 이점이 달성된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 투여가 고려되는 "대상체" 또는 "환자"는 인간(즉, 임의의 연령 그룹의 남성 또는 여성) 또는 다른 영장류를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "포함하다 또는 포함하는"은 "포함하나, 이에 제한되지 않는"을 지칭한다.
본 개시내용은 치료를 필요로 하는 환자의 암을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료학적 유효량의 (i) 화합물 1
화합물 1
및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물, 및 (ii) 1 종 이상의 제 2 치료제 및/또는 제 2 요법을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 치료학적 유효량의 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물 및 1 종 이상의 제 2 치료제를 포함하는 치료 조합물을 추가 제공한다.
본 개시내용은 치료학적 유효량의 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물 및 제 2 요법을 포함하는 약학 조성물을 추가 제공한다.
본 개시내용은 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 포함하는 조성물 및 제 2 치료제를 포함하는 조성물 및 1 종 이상의 방사선 치료를 포함하는 약학 조합을 추가 제공한다.
본 개시내용은 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물 및 제 2 치료제를 포함하는 조합물을 함유하는 판매용 물품을 포함하는 키트를 추가 제공하며, 그 각각은 암 치료에 사용하기 위한 설명서와 함께 별도로 포장된다.
본 개시내용의 조합 요법은 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 포함한다. 화합물 1은 하기 구조를 갖는다:
.
화합물 1의 화학명은 2-[(2S)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-2-일]-6-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온이다. 화합물 1은 CDC7 키나아제 억제제이다.
화합물 1 이외의 CDC7 억제제가 또한 본원에 기재된 조합 요법에서 우수한 항종양 효능을 나타낼 것으로 예상된다. 따라서, 대안적인 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 화합물 1 이외의 CDC7 키나아제 억제제를 포함하는 조합 요법을 추가 제공한다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 CDC7 키나아제 억제제는 LY3143921, KC-459, MSK-777 또는 RXDX-103으로부터 선택될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 또한 본원에 기재된 바와 같이, 치료학적 유효량의 CDC7 키나아제 억제제 및 1 종 이상의 제 2 치료제 및/또는 제 2 요법을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 암을 치료하는 방법을 제공한다.
화합물 1의 토토머 또는 화합물 1의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물은 또한 본 개시내용에 포함된다. 화합물 1이 토토머를 갖는 경우, 각각의 이성질체 또한 본 개시내용에 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이 "화합물 1 및/또는 이의 토토머" 등의 어구는 모두 화합물 1 및 이의 모든 토토머 형태를 의미하는 것으로 이해된다. 비제한적인 예로서, 토토머화는 화합물 1의 피라졸 및 피리미딘기에서 발생할 수 있다. 화합물 1에서 발생할 수 있는 토토머화의 구체적인 예는 하기를 포함한다:
.
화합물 1 및/또는 이의 토토머는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 및 염기성 또는 산성 아미노산과의 염을 포함한다.
화합물 1 및/또는 이의 토토머는 수화물(예를 들어, 반수화물), 비수화물, 용매화물 또는 비용매화물일 수 있으며, 이들 모두는 본 개시내용에 포함된다. 일부 구현예들에 있어서, 화합물 1 및/또는 이의 토토머는 반수화물이다.
화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물 또는 이의 결정 형태는 그 전체가 모든 목적을 위해 본원에 참조로서 포함된, PCT 공보 WO 2011/102399호, 미국 특허 8,722,660호, 미국 특허 8,921,354호, 미국 특허 8,933,069호, 및 미국 특허 공보 US 2015/158882호에 기재된 제조 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 수득될 수 있다.
화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물은 결정 형태(예를 들어, 결정형 A, 결정형 I 등)일 수 있고, 결정의 결정 형태는 단수 또는 복수일 수 있으며, 이들 둘 다 화합물 1에 포함된다. 결정은 형태일 수 있고, 그 전체가 모든 목적을 위해 본원에 참조로서 포함된, 2017년 10월 5일에 공개된 PCT 공보 WO 2017/172565호에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물은 WO 2017/172565호에 기재된 바와 같은 결정형 I의 형태일 수 있다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물은 화합물 1 반수화물(즉, 2-[(2S)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-2-일]-6-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 반수화물)의 결정형이다. 예를 들어, 상기 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물은 화합물 1 반수화물의 결정형 I일 수 있다.
본 개시내용의 조합 요법은 제 2 치료제 및/또는 제 2 요법의 투여를 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 제 2 요법은 방사선 치료이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 제 2 치료제는 DNA 손상제, 튜불린 결합제, 세포 신호전달 조절제, HSP90 억제제, HDAC 억제제, 체크포인트 억제제, 항대사물질, 에토포시드, 엔티노스타트, 오바토클락스, 및 투니카마이신으로부터 선택된다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 조합 요법은 제 3 제제를 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 제 3 제제는 본원에 기재된 제 2 치료제 중에서 선택되는 치료제이다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 제 2 치료제는 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 이용하는 조합 요법에서 사용될 때 상승 효과를 갖는 제제이다. 예를 들어, 일부 구현예들에 있어서, 상기 제 2 치료제는 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 이용하는 조합 요법에서 사용될 때 상승 효과를 생성하는 것으로서 본원에서 보고된 화합물 또는 화합물 류이다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 제 2 치료제는 DNA 손상제이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 DNA 손상제는 미토마이신 C(mitomycin C), 테니포시드(teniposide), 토포테칸 하이드로클로라이드(topotecan hydrochloride), 카르보플라틴(carboplatin), 데시타빈(decitabine), 멜팔란(melphalan), 미톡산트론 하이드로클로라이드(mitoxantrone hydrochloride), 이리노테칸(irinotecan), 시스플라틴(cisplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 블레오마이신(bleomycin), 부설판(busulfan), 시타라빈(cytarabine), 다우노루비신(daunorubicin), 티오테파(thiotepa), 독소루비신 하이드로클로라이드(doxorubicin hydrochloride), 젬시타빈(gemcitabine), 8-메톡시소랄렌(8-methoxypsoralen), 아피디콜린 글리시네이트(aphidicolin glycinate), 브레펠딘 A(brefeldin A), 카르무스틴(carmustine), 클로람부실(chlorambucil), 다카르바진(dacarbazine), 닥티노마이신(dactinomycin), 메르캅토퓨린(mercaptopurine), O6-베질구아닌(O6-bezylguanine), SN-38, 테모졸로미드(temozolomide) 및 5-FU(플루오로우라실)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 DNA 손상제는 미토마이신 C, 테니포시드, 토포테칸, 카르보플라틴, 데시타빈, 멜팔란, 미톡산트론 HCl, 이리노테칸, 시스플라틴, 옥살리트플라틴, 및 블레오마이신으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 DNA 손상제는 미토마이신 C, 테니포시드, 토포테칸, 카르보플라틴, 데시타빈, 및 멜팔란으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 DNA 손상제는 토포테칸, 이리노테칸, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 및 젬시타빈으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 DNA 손상제는 카르보플라틴, 5-FU, 이리노테칸 및 젬시타빈으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 DNA 손상제는 5-FU, 이리노테칸 및 젬시타빈으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 DNA 손상제는 토포이소머라제 억제제 또는 백금 화합물이다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 제 2 치료제는 튜불린 결합제이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 튜불린 결합제는 도세탁셀(docetaxel), 파클리탁셀(paclitaxel), 빈크리스틴 설페이트(vincristine sulfate) 및 콜세미드(colsemid)로부터 선택된다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 튜불린 결합제는 도세탁셀이다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 제 2 치료제는 세포 신호전달 조절제이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 세포 신호전달 조절제는 알보시딥(alvocidib), BEZ-235, BKM-120, 플라보피리돌(flavopiridol), GDC-0941, PKC412, PLX4032, 아파티닙(afatinib), 오시머티닙(osimertinib), 포지오티닙(poziotinib), 라파티닙(lapatinib), 트라메티닙(trametinib), 코비네티닙(cobinetinib), 비님르티닙(binimrtinib), 코비네티닙(cobinetinib), 비님르티닙(binimrtinib), 셀루메티닙(selumetinib), 팔보시클립(palbociclib), 리보시클립(ribociclib), 로스코비틴(roscovitine), 밀시클립(milciclib), 디나시클립(dinaciclib), 플라보피리돌(flavopiridol), PHA-793887, AZD5438, BS-181, PF-06873600, KU-55933, KU-60019, VE-821, VE-822, AZD6738, 워트마닌(wortmannin), AZD1390, LY2090314, CHI-99021, 픽틸리십(pictilicib), 이델라리십(idelalisib), 부팔리십(buparlisib), PI-103, KU-57788, 알펠리십(alpelisib), 복스탈리십(voxtalisib), 오미팔리십(omipalisib), PF-04691502, AZD6482, GSK1059615, 두벨리십(duvelisib), 게다톨리십(gedatolisib), 코판리십(copanlisib), 타셀리십(taselisib), AMG319, 셀레탈리십(seletalisib), 필라라리십(pilaralisib), 복스탈리십(voxtalisib), 세라벨리십(serabelisib) 및 네미랄리십(nemiralisib)으로부터 선택된다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 세포 신호전달 조절제는 GDC-0941, BKM-120, 알보시딥, BEZ-235, 플라보피리돌, PKC412, PLX4032 및 팔보시클립으로부터 선택된다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 세포 신호전달 조절제는 GDC-0941이다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 제 2 치료제는 HSP90 억제제이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 HSP90 억제제는 17-AAG, 17-DMAG 및 AUY-922로부터 선택된다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 제 2 치료제는 HDAC 억제제이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 HDAC 억제제는 엔티노스타트 및 파노비노스타트(panobinostat)로부터 선택된다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 HDAC 억제제는 엔티노스타트이다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 제 2 치료제는 체크포인트 억제제이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 체크포인트 억제제는 항-PD-1 항체, NKTR-214, 항-CTLA-4 항체, 및 항-PD-L1 항체로부터 선택된다. 일부 구현예들에 있어서, NKTR-214 및 항-PD-1 항체는 상기 제 2 치료제 및 제 3 치료제로서 사용된다.
일부 구현예들에 있어서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙(Nivolumab), 펨브롤리주맙(Pembrolizumab), 세미플리맙(Cemiplimab) 및 스파르탈리주맙(Spartalizumab)으로부터 선택된다.
일부 구현예들에 있어서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙(Ipilimumab) 및 트레멜리주맙(Tremelizumab)으로부터 선택된다.
일부 구현예들에 있어서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙(Atezolizumab), 더발루맙(Durvalumab) 및 아벨루맙(Avelumab)으로부터 선택된다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 제 2 치료제는 에토포시드이다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 제 2 치료제는 엔티노스타트이다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 제 2 치료제는 오바토클락스이다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 제 2 치료제는 투니카마이신이다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 제 2 치료제는 AT101이다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 제 2 치료제는 아자시티딘(azacitidine)이다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 제 2 치료제는 바필로마이신 A(bafilomycin A)이다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 제 2 치료제는 탑시가르긴(thapsigargin)이다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 제 2 치료제 또는 제 3 치료제는 ALKBH6, APEX1, APEX2, ARFGEF1, ASF1A, ASF1B, ATRX, BAZ1B, C21orf2, CAV1, CDC25B, CDK19, CDKN1B, CNOT2, CNOT4, DBF4, DDX5, E2F4, ERCC4, ESCO2, FAF1, FANCD2, FANCG, FANCI, FANCL, FBXO5, FBXW7, FOXM1, GMNN, HIST1H3G, IKZF2, ITGB6, KMT2E, KPNA2, MAD2L2, MAP3K7, MLLT1, MTBP, NAE1, NHEJ1, POLA2, POT1, PPP2R5D, PPP4R2, PSMC3IP, PUS1, RAD54L, RFWD3, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, RNF8, RTEL1, SMARCA4, STK11, TAOK3, TICRR, TIPIN, UBE2A, UBE2C, UHRF1, UNG, USP1, USP37, USP7, VRK1, WEE1, XRCC1 또는 ZNF638의 유전자 기능을 억제하는 1 종 이상의 물질이다.
일부 구현예들에 있어서, 유전자 기능을 억제하는 물질은 (i) 유전자 발현 억제제(예를 들어, 안티센스 RNA, siRNA, shRNA) 및 (ii) 유전자로부터 번역(translated)되는 단백질의 억제제(예를 들어, 소분자 화합물, 항체)를 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물의 투여를 포함하는, 환자가 암 치료에 치료학적으로 반응할 우도(likelihood)를 예측하는 방법을 제공하며, 이는 ALKBH6, APEX1, APEX2, ARFGEF1, ASF1A, ASF1B, ATRX, BAZ1B, C21orf2, CAV1, CDC25B, CDK19, CDKN1B, CNOT2, CNOT4, DBF4, DDX5, E2F4, ERCC4, ESCO2, FAF1, FANCD2, FANCG, FANCI, FANCL, FBXO5, FBXW7, FOXM1, GMNN, HIST1H3G, IKZF2, ITGB6, KMT2E, KPNA2, MAD2L2, MAP3K7, MLLT1, MTBP, NAE1, NHEJ1, POLA2, POT1, PPP2R5D, PPP4R2, PSMC3IP, PUS1, RAD54L, RFWD3, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, RNF8, RTEL1, SMARCA4, STK11, TAOK3, TICRR, TIPIN, UBE2A, UBE2C, UHRF1, UNG, USP1, USP37, USP7, VRK1, WEE1, XRCC1 및 ZNF638으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 유전자의 환자로부터의 샘플의 돌연변이 및/또는 결실 상태를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 유전자는 RNASEH2A, RNASEH2B 및 RNASEH2C로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 유전자는 RNASEH2B이다.
일 구현예에 있어서, 본 개시내용의 방법은 (1) 돌연변이 및/또는 결실 상태를 결정하는 단계, 및 (2) 단계 (1)의 상태에 기초하여 환자가 암 치료에 치료학적으로 반응할 증가된 우도를 예측하는 단계 - 구체적으로, 샘플(들) 시험에서 1 종 이상의 유전자가 돌연변이 및/또는 결실된 것으로 밝혀지는 경우 환자가 암 치료에 치료학적으로 반응할 증가된 우도를 예측함-를 포함한다.
일 구현예에 있어서, 본 개시내용은 (1) (a) 환자로부터 생물학적 샘플을 수득하거나 수득했던 것; (b) 상기 환자가 1 종 이상의 돌연변이 및/또는 결실된 유전자를 갖는지 밝히기 위해 상기 생물학적 샘플에 대한 검정을 수행하거나 수행했던 것;에 의해 상기 환자가 돌연변이 및/또는 결실 상태를 갖는지 결정하는 단계; (2) 상기 환자가 돌연변이 및/또는 결실 상태를 갖는 경우, 치료학적 유효량의 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자를 치료하는 방법을 제공하며; 여기에서 상기 돌연변이 및/또는 결실 유전자가 ALKBH6, APEX1, APEX2, ARFGEF1, ASF1A, ASF1B, ATRX, BAZ1B, C21orf2, CAV1, CDC25B, CDK19, CDKN1B, CNOT2, CNOT4, DBF4, DDX5, E2F4, ERCC4, ESCO2, FAF1, FANCD2, FANCG, FANCI, FANCL, FBXO5, FBXW7, FOXM1, GMNN, HIST1H3G, IKZF2, ITGB6, KMT2E, KPNA2, MAD2L2, MAP3K7, MLLT1, MTBP, NAE1, NHEJ1, POLA2, POT1, PPP2R5D, PPP4R2, PSMC3IP, PUS1, RAD54L, RFWD3, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, RNF8, RTEL1, SMARCA4, STK11, TAOK3, TICRR, TIPIN, UBE2A, UBE2C, UHRF1, UNG, USP1, USP37, USP7, VRK1, WEE1, XRCC1 및 ZNF638으로부터 선택된다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 방법은 제 2 치료제, 예를 들어, DNA 손상제를 추가 포함한다.
상기 돌연변이 및/또는 결실 상태를 결정하기 위한 방법, 검정, 또는 시험은 해당 기술분야에 공지되어 있다. 이러한 방법의 예는 RFLP(제한효소 절편 길이 다형성; Restriction Fragment Length Polymorphism) 방법, PCR-SSCP(외가닥 DNA 구조 다형성; Single Strand DNA Conformation Polymorphism) 방법, ASO(대립형질 특이적 올리고뉴클레오티드; Allele Specific Oligonucleotide) 혼성화 방법, 시퀀싱법(sequencing method), ARMS(증폭 불응 돌연변이 시스템; Amplification Refracting Mutation System) 방법, 변성 구배 겔 전기영동법(denaturing gradient gel electrophoresis method), RNAse A 절단법, DOL(염료-표지된 올리고뉴클레오티드 결찰분석; Dye-labeled Oligonucleotide Ligation) 방법, TaqMan PCR 방법, 프라이머 신장법(primer extension method), 인베이더법(invader method), 스콜피온-ARMS법(Scorpion-ARMS method), F-PHFA법, 파이로시퀀스법(pyrosequence method), BEAMing 방법, RT-PCR, FISH, IHC, 면역검출법, 웨스턴 블롯(Western Blot), ELISA, 방사선면역 검정(radioimmuno assay), 면역침전(immunoprecipitation), FACS, HPLC, 표면 플라즈몬 공명(surface plasmon resonance), 광학 분광법, 및 질량 분석법을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특히, 차세대(next generation) 시퀀싱법, 예를 들어, 전장 엑솜 시퀀싱(whole exome sequencing; WES) 및 RNA 시퀀싱(RNASeq)이 사용될 수 있다.
상기 방법, 검정, 또는 시험에 사용된 생물학적 샘플의 예는 혈청, 전신선 혈(whole fresh blood), 말초 혈액 단핵 세포, 동결된 전혈, 신선한 혈장, 동결된 혈장, 소변, 타액, 피부, 모낭(hair follicle), 골수, 종양 조직, 종양 생검, 또는 보관된 파라핀-포매(archived paraffin-embedded) 종양 조직을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 샘플은 바람직하게 암 세포를 포함하는 종양 조직 또는 종양 생검이다.
유전자 돌연변이의 상태는, 예를 들어, 유전자의 게놈 DNA, 단백질 및/또는 mRNA 전사체의 수준일 수 있다. 바람직하게, 유전자에서 돌연변이의 존재 또는 부재는 게놈 DNA 또는 mRNA 전사체 수준에서 결정된다.
일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용의 조합 요법은 1 종 이상의 방사선 치료를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 조사 요법은 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물 및 1 회 이상의 방사선 치료의 투여를 포함할 수 있다. 암을 치료하기 위한 방사선 치료는 해당 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, Principles and Practice of Radiation Therapy, Washington and Leaver, 4th Ed., 2015를 참조한다. 하기의 실시예 섹션의 실시예 4는 X-선 조사기를 사용하여 매일 3 Gy의 선량으로 조사된 대장 이종이식 종양을 가진 마우스의 치료를 설명한다. 결과는 화합물 1 치료와 조합된 방사선 치료의 효능을 입증한다.
일부 구현예들에 있어서, 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물 및 제 2 치료제는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제뿐만 아니라 임의의 다른 공지된 아주반트(adjuvant) 및 부형제와 함께 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995에 개시된 것과 같은 통상적인 기술에 따라 약학 조성물로 제형화될 수 있다.
본 개시내용의 구현예들에서 사용되는 약학 조성물은 또한 희석제, 충전제, 염, 완충제, 세정제(detergent)(예를 들어, Tween-80과 같은 비이온성 세정제), 안정제(예를 들어, 당 또는 무단백질 아미노산), 보존제, 조직 고정제(tissue fixative), 가용화제, 및/또는 약학 조성물에 포함되기에 적합한 기타 물질을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 구현예들에서 사용되는 화합물은 임의의 적합한 경로, 예컨대, 경구, 비강, 흡입, 국소(구강(buccal), 경피(transdermal) 및 설하(sublingual) 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 경로를 통해 투여될 수 있다.
특정 구현예들에 있어서, 본 개시내용에서 사용되는 1 종 이상의 화합물은, 예를 들어, 불활성 희석제 또는 동화될 수 있는 섭취가능한 담체(assimilable edible carrier)와 함께 경구 투여된다. 활성 성분은 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐에 봉입되거나(enclosed), 정제로 압축될 수 있다. 경구 투여에 적합한 약학 조성물은 섭취가능한 정제, 구강 정제, 트로키(troche), 캡슐, 엘릭서(elixir), 현탁액, 시럽, 웨이퍼(wafer), 해당 기술분야에서 적절한 것으로 공지된 바와 같은 담체를 함유하는 것 등을 포함한다.
특정 구현예들에 있어서, 본 개시내용에 사용된 1 종 이상의 화합물은 비경구 투여된다. 본원에서 사용된 바와 같이 "비경구 투여" 및 "비경구 투여된"이라는 어구는 경장(enteral) 및 일반적으로 주사에 의한 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 표피(epidermal), 정맥내(intravenous), 근육내(intramuscular), 동맥내(intraarterial), 척추강내(intrathecal), 피막내(intracapsular), 안와내(intraorbital), 심장내(intracardiac), 피내(intradermal), 복강내(intraperitoneal), 힘줄내(intratendinous), 경기관(transtracheal), 피하(subcutaneous), 표피하(subcuticular), 관절내(intraarticular), 피막하(subcapsular), 지주막하(subarachnoid), 척수내(intraspinal), 두개내(intracranial), 흉곽내(intrathoracic), 경막외(epidural) 및 흉골내(intrasternal) 주사 및 주입을 포함한다.
본 개시내용의 방법은 암 환자를 위한 효과적인 치료를 제공한다. 일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용의 조합 요법으로 치료되는 암은 CDC7에 의해 매개되는 암(예를 들어, 대장암(colorectal cancer)(예를 들어, 전이성 대장암(metastatic colorectal cancer)), 폐암(lung cancer)(예를 들어, 비-소세포 폐암(예를 들어, 편평 비-소세포 폐암(squamous non-small cell lung cancer)(국소 진행성 편평 비-소세포 폐암 및 전이성 편평 비-소세포 폐암 포함), 중피종(mesothelioma), 췌장암(pancreatic cancer)(예를 들어, 전이성 췌장암), 인두암(pharyngeal cancer), 후두암(laryngeal cancer), 식도암(esophageal cancer)(예를 들어, 편평 식도암), 위암(gastric cancer) 십이지장암(duodenal cancer), 소장암(small intestinal cancer), 유방암(breast cancer), 난소암(ovarian cancer), 고환종양(testis tumor), 전립선암(prostate cancer), 간암(liver cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 신장암(kidney cancer), 자궁암(uterine cancer), 뇌종양(brain tumor), 망막모세포종(retinoblastoma), 피부암(skin cancer), 골종양(bone tumor), 방광암(urinary bladder cancer), 혈액암(hematologic cancer)(예를 들어, 다발성 골수종(multiple myeloma), 백혈병(leukemia), 악성 림프종(malignant lymphoma), 호지킨병(Hodgkin's disease), 만성 골수 증식성 질환(chronic bone marrow proliferative disease))이다.
일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용의 조합 요법으로 치료되는 암은 폐암(예를 들어, 비-소세포 폐암(예를 들어, 국소 진행성 편평 비-소세포 폐암 및 전이성 편평 비-소세포 폐암을 포함하는 편평 비-소세포 폐암), 대장암(예를 들어, 전이성 대장암), 난소암, 췌장암(예를 들어, 전이성 췌장암), 식도암(esophagus cancer), 전립선암, 유방암, 형질세포종(plasmacytoma), 간세포암(hepatoma), 흑색종(melanoma), 및 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 암은 폐암(예를 들어, 비-소세포 폐암(예를 들어, 국소 진행성 편평 비-소세포 폐암 및 전이성 편평 비-소세포 폐암을 포함하는 편평 비-소세포 폐암), 대장암(예를 들어, 전이성 대장암), 난소암, 및 췌장암(예를 들어, 전이성 췌장암)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용의 조합 요법으로 치료되는 암은 백금 화합물-저항성(platinum compound-resistant) 암이다.
일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용의 조합 요법으로 치료되는 암은 암 세포에서 상동 재조합을 복구할 수 있는 유형의 암이다. 상동 재조합을 복구할 수 있는 암은 상기 암이 HRD(동종 재조합 결핍; homologous recombination deficient)가 아님을 의미한다. HRD 암의 일 예는 BRCA 돌연변이 암이다. HRD에 대한 암을 시험하기 위해 상업적으로 이용가능한 키트가 존재한다. 한 방법은 환자로부터의 생물학적 샘플로부터 이중-가닥 DNA 파손의 복구에 관여하는 1 종 이상의 인간 유전자의 발현 수준을 측정하는 것이며, 여기에서 상기 생물학적 샘플은 상기 환자로부터의 종양 세포 또는 조직이며, 여기에서 상기 1 종 이상의 인간 유전자는 RPA, ATRIP, ATR, Mre 11 /Rad50/NBS1, ATM, MDC1, BRCA1, 53BP1, CtIP, Rifl, ku70, ku80, 아르테미스(artemis), DNA-pk, XRCC4/리가아제 IV, Rad 51, Palb2, BRCA2, RAD52, XRCC3/RAD51C, XRCC2/RAD51B/RAD51D, RAD51AP1, BLM, PAR, RAD54L, RAD54B, Fbhl, WRN, MYC, 및 STAT3의 군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2 종 이상의 유전자를 포함한다. 예를 들어, 본원에 참조로서 포함된 US 2016/0369353 A1을 참조한다.
일부 구현예들에 있어서, 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물의 용량 강도(dose strength)는 5 mg 내지 200 mg 범위이다. 예를 들어, 일부 구현예들에 있어서, 약제(medicament)는 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 또는 200 mg의 용량 강도의 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 성인(체중 약 60 kg)에게 투여되는 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물의 1 일 용량은 10 mg 내지 200 mg 범위이다. 다른 구현예들에 있어서, 성인에 대한 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물의 1 일 용량은 약 1 mg 내지 1000 mg, 약 3 mg 내지 300 mg, 또는 약 10 mg 내지 200 mg이며, 이는 단일 투여 또는 1 일 2 회 또는 3 회 투여로 제공될 수 있다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물은 경구 투여된다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 조합 요법은 토포테칸을 포함하며, 여기에서 토포테칸은 약 0.1 mg/m2 내지 약 10 mg/m2(예를 들어, 약 0.5 mg/m2 내지 약 2 mg/m2; 또는 약 1.5 mg/m2 또는 약 0.75 mg/m2)의 용량으로 정맥내 투여된다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 조합 요법은 카르보플라틴을 포함하며, 여기에서 카르보플라틴은 약 50 mg/m2 내지 약 1000 mg/m2(예를 들어, 약 100 mg/m2 내지 약 500 mg/m2, 또는 약 300 mg/m2)의 용량으로 정맥내 투여된다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 조합 요법은 젬시타빈을 포함하며, 여기에서 젬시타빈은 약 100 mg/m2 내지 약 5000 mg/m2(예를 들어, 약 500 mg/m2 내지 약 2000 mg/m2, 또는 약 1000 mg/m2)의 용량으로 정맥내 투여된다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 조합 요법은 이리노테칸을 포함하며, 여기에서 이리노테칸은 약 10 mg/m2 내지 약 500 mg/m2(예를 들어, 약 50 mg/m2 내지 약 300 mg/m2, 또는 약 125 mg/m2 또는 약 180 mg/m2)의 용량으로 정맥내 투여된다.
특정 구현예들에 있어서, 상기 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물은 매일, 2 일 1 회, 3 일 1 회, 4 일 1 회, 5 일 1 회, 6 일 1 회, 일주일에 1 회, 2 주에 1 회, 또는 4 주에 1 회 투여된다.
특정 구현예들에 있어서, 상기 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물 및 상기 제 2 요법은 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 특정 구현예들에 있어서, 이들은 1 종 이상의 약학 조성물로 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다.
일부 구현예들에 있어서, 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물은 상기 제 2 치료제를 암 환자에게 투여하기 이전(예를 들어, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 전), 동시에, 또는 이후(예를 들어, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 후)에 투여될 수 있다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 조합 요법은 14 일 주기를 포함하며, 여기에서 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물은 1 일 내지 14 일 동안 1 일 1 회 투여되고 방사선 치료는 1 일, 2 일, 3 일, 8 일, 9 일 및 10 일에 수행된다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 조합 요법은 28 일 주기를 포함하며, 여기에서 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물은 1 일 내지 28 일 동안 1 일 1 회 투여되고 토포테칸은 1 일 내지 5 일 및 15 일 내지 19 일에 투여된다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 조합 요법은 28 일 주기를 포함하며, 여기에서 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물은 1 일 내지 28 일 동안 1 일 1 회 투여되고 카르보플라틴은 1 일, 5 일, 9 일, 13 일, 17 일, 21 일 및 25 일에(즉, 4 일마다) 투여된다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 조합 요법은 14 일 주기를 포함하며, 여기에서 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물은 1 일 내지 14 일 동안 1 일 1 회 투여되고 카르보플라틴은 1 일, 5 일, 9 일 및 13 일에(즉, 4 일마다) 투여된다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 조합 요법은 21 일 주기를 포함하며, 여기에서 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물은 1 일 내지 21 일 동안 1 일 1 회 투여되고 젬시타빈은 1 일, 4 일, 8 일, 11 일, 15 일 및 18 일에(즉, 일주일에 2 회) 투여된다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 조합 요법은 21 일 주기를 포함하며, 여기에서 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물은 1 일 내지 21 일 동안 1 일 1 회 투여되고 이리노테칸은 1 일, 5 일, 9 일, 13 일, 17 일 및 21 일에(즉, 4 일마다) 투여된다.
일부 구현예들에 있어서, 치료학적 유효량의 (i) 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물, 및 (ii) 1 종 이상의 방사선 치료를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 대장암을 치료하는 방법이 개시된다.
일부 구현예들에 있어서, 치료학적 유효량의 (i) 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물, 및 (ii) 카르보플라틴을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 난소암을 치료하는 방법이 개시된다.
일부 구현예들에 있어서, 치료학적 유효량의 (i) 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물, 및 (ii) 도세탁셀을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 식도암을 치료하는 방법이 개시된다.
일부 구현예들에 있어서, 치료학적 유효량의 (i) 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물, 및 (ii) 5-FU 또는 CPT-11을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 식도암을 치료하는 방법이 개시된다.
일부 구현예들에 있어서, 치료학적 유효량의 (i) 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물, 및 (ii) 젬시타빈을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 췌장암을 치료하는 방법이 개시된다.
일부 구현예들에 있어서, 치료학적 유효량의 (i) 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물, 및 (ii) 항-mPD-1 항체, 항-mPD-L1 항체, 또는 항-mCTLA-4 항체를 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 형질세포종을 치료하는 방법이 개시된다.
일부 구현예들에 있어서, 치료학적 유효량의 (i) 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물, 및 (ii) 항-mPD-1 항체 및/또는 NKTR-214를 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 결장암을 치료하는 방법이 개시된다.
실시예
실시예 1: 시험관내 연구
화합물 1의 항증식 활성을 향상시키는 제제를 확인하기 위해, 검정 실행 및 데이터 분석을 위한 완전 자동화 시스템을 사용하여 COLO205, A549, SW620, SW48, H460, 및 HCT116 암 세포에서 화합물 1과 다양한 제제의 시험관내 조합 연구를 수행하였다. 세포 생존율(cell viability)의 척도로서 아데노신 5'-삼인산(ATP)을 사용하여, 화합물 1과의 조합을 항증식 효과에 기초하여 상승적(synergistic), 상가적(additive), 하위상가적(sub-additive), 또는 길항적(antagonistic)인 것로 분류하였다. 조합 성능은 시험된 6 개의 세포주(cell line)에서 가장 빈번하게 발생하는 상승작용을 기초로 하여 순위를 매겼다.
화합물 1의 스톡 용액(stock solution)을 디메틸 설폭사이드(DMSO)에서 제조하였다. 연속 희석된 스톡 용액(0.003 μM 내지 200 μM)은 약 4℃에서 보관하였다.
실시예 1에 사용되는 세포주는 표 1에 열거되어 있다.
ATCC = 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection); DMEM= 둘베코 변형 이글 배지(Dulbelcco’s Modified Eagle Medium); F12K= 햄 F-12K(Kaighn’s) 배지; Glu = 글루타민; RPMI = Roswell Park Memorial Institute; Pen/strep = 페니실린/스트렙토마이신
a 세포주가 유래하는 종양의 조직학적 원발 부위(histological origin).
b 72 시간 동안 최적의 선형 성장을 보장하기 위해 도말된(plated) 세포의 수.
c 종양 세포를 배양하는 데 사용되는 성장 배지.
단일 제제로서 두 화합물들의 가변 용량뿐만 아니라 두 시험 화합물들의 혼합물을 포함하는 두 10x10 매트릭스들(두 벌로(in duplicate))을 포함하는 개별 384-웰 플레이트에서 각 조합 쌍을 평가하였다. 간단히 말해서, 세포 도말 16 시간 후에 화합물을 세포 시험 플레이트에 첨가한 후 72 시간 후에 생존율을 평가하였다. 종양 세포의 연속 배양을 표준 세포 배양 조건(즉, 대기 5% 이산화탄소를 함유하는, 37℃로 설정된 가습 챔버)에서 유지하였다. 세포 계수(counting) 후, 세포를 25 μL 세포 배양 배지의 검정 플레이트로 도말하였다. 화합물 첨가 72 시간 후, ATP 수준을 측정하여 세포 생존율을 평가하였다. 도말 밀도는 72 시간의 기간 동안 최적의 선형 성장을 보장하도록 선택되었다.
화합물 희석 및 검정 플레이트로의 화합물 전달은 Echo™ 리퀴드 핸들러(Liquid Handler)(Labcyte, Sunnyvale, CA, USA)를 갖는 HighRes Robotic System(HighRes Biosolutions, Woburn, MA, USA)에서 수행하였다. 먼저, DMSO(부록 B) 및 10 mM 화합물 스톡 용액을 포함하는 384-웰 낮은 불용 체적(low dead volume; LDV) 플레이트를 사용하여 필요한 중간 화합물 희석 플레이트를 생성하였다. 다음으로, 이들을 세포 검정 플레이트로의 화합물 전달에 사용하였다. DMSO의 일정한 비율을 제공하기 위해 모든 웰을 역-충전하였다(back-filled).
최종 DMSO 농도는 플레이트에 걸쳐 모든 웰에서 일정하게 유지되었고 0.5% 미만으로 유지되었다. 예비 연구는 0.5% DMSO에서는, 어떤 DMSO도 없이 성장한 세포와 비교하여 성장률에 눈에 띄는 차이가 없음을 나타낸다. 각 표적 제제의 용량 농도는 비활성 내지 최대 유효(최대 성장 억제를 일으키는 것으로 정의됨) 범위였다. 이러한 세포 생존율 데이터세트를 사용하여 50% 효능(EC50) 값을 생성하는 단일 제제 농도를 계산하고 억제제 조합 반응을 분류하였다. 2 행에서 비히클(DMSO)로 처리된 세포, 또는 한 플레이트 열/행에서 단일 화합물 연속 희석액으로 처리된 세포를 각각 미처리 대조군 및 단일 화합물 대조군으로 사용하였다.
Cell Titer-Glo® 세포 증식 검정
Cell Titer-Glo®(Promega[Madison, WI, USA])를 사용하여 A549, COLO205, H460, HCT116, SW48, SW620 암 세포주의 화합물 활성을 평가하였다. 72 시간 인큐베이션 후, Promega 발광 ATP 검출 시스템에 대한 패키지 인서트 프로토콜에 따라 플레이트를 처리하였다. 간단히 말해서, 25 μL의 세포 용해/기질 용액(키트 형태로 제공됨)을 각 웰에 첨가하여 플레이트를 실온에서 10 분 동안 인큐베이션하였다. 발광성은 PHERAstar 멀티-라벨 카운터(BMG Labtech[Ortenberg, Germany]) 또는 LEADseeker(GE Healthcare Life Sciences[Piscataway, NJ, USA])를 사용하여 측정되었다.
데이터 분석 ATPlite™ 세포 증식 검정
수치적 발광 값을 분석하여 EC50 곡선을 생성하고 상승작용을 평가하였다. 플레이트 및 웰 내용물을 정의한 자동화 작업파일과 함께 로데이터(raw data) 리더 파일을 업로드하였다. 퍼센트 활성은 각 웰 대 플레이트 대조군에 대해 계산되었다.
통계
단일 약물 조합을 나타내는 각 플레이트를 별도로 분석하였다. 첫째, 생존율 측정은 음성 대조군의 중앙값이 0이고 양성 대조군의 중앙값이 100이 되도록 데이터를 스케일링하여 정규화하였다. 플레이트 상의 일부 웰에는 단지 하나의 약물만 포함되었으며, 그 데이터는 상기 데이터를 Hill 방정식에 피팅하여 단일 약물 EC50을 계산하는데 사용하였다.
조합 분석을 위해, 반응 표면 모델을 사용하여 정규화된 생존율과 약물 농도 간의 관계를 설명하였다. 잔차 제곱합(residual sum of squares)을 최소화하여 데이터를 모델에 피팅하였다. 피팅된 반응 표면을 기초로 하여, 이소볼로그램(isobologram)이라고 하는 일정한 생존율(constant viability)의 플롯을 생성하였다.
조합 지수(Combination Index) 및 비선형 블렌딩을 약물 상승작용의 척도로 사용하였다. 조합 지수를 계산하기 위해 50% 이소볼로그램(50% 생존율을 갖는 용량 윤곽(dose contour))을 사용하였다. Cramer-Rao 하한(lower bound)을 사용하여 상기 두 척도에 대해 표준 오차를 사용하였다. 각 조합에 대한 생존율 효과(상승작용(synergy), 상가작용(additivity), 하위상가작용(subadditivity), 또는 길항작용(antagonism))를 특성화하기 위해 표준 절차를 생성하여 명칭(call)을 생성하였다. 조합 지수가 존재하는 경우 이러한 척도를 사용하여 명칭화하였다. 하나 또는 둘 다 또는 화합물이 생존율의 50% 감소를 달성하지 못하여 조합 지수가 존재하지 않는 경우 비선형 블렌딩을 기초로 한 유사한 절차를 사용하여 명칭화하였다. 표 2 및 표 3은 이러한 명칭화 방법을 나타낸다.
표 4는 시험된 화합물 1과 DNA 손상제의 조합에 대한 항증식 활성의 결과를 나타낸다. 이러한 연구는 화합물 1과 조합하여, 토포이소머라제 억제제 및 백금 화합물과 같은 DNA 손상제가 상승적 항증식 효과의 가장 높은 발생을 가짐을 밝혀냈다.
표 4: 조합들은 다중 세포주에서의 상승작용 발생을 기초로 하여 정렬된다. 측정되지 않음 또는 결정되지 않음으로 표시된 모든 실험들은 적어도 2 회 반복되었다. 측정되지 않음은 사용된 특정 세포주 또는 화합물에 내재되어 있을 수 있는 열악한 데이터 품질을 나타낸다. 결정되지 않음은 통계적 기준을 기초로 하여 명칭화할 수 없음을 나타낸다. "---"의 조합 결과는 상기 연구에서 실행되지 않았다.
표 5는 시험된 화합물 1 및 튜불린 결합제 등의 조합의 항증식 활성의 결과를 나타낸다. 이들 연구는 화합물 1과 조합하여, 이들 제제가 특정 조건에서 상승적 또는 상가적 항증식 효과 등을 나타냄을 밝혀냈다.
실시예 2: 선택된 화합물, 추가적인 세포주에 대한 시험관내 연구
난소암(SKOV3) 및 췌장암(MIA-PACA-2) 세포주를 포함하는, 추가적인 세포주에서 선택된 화합물의 시험관내 항증식 효과를 시험하였다. 연구는 토포이소머라제 억제제 및 DNA 가교제가 여러 암 세포주에서 화합물 1에 대한 상가적 또는 상승적 효과를 유도함을 밝혀냈다. 결과를 표 6에 나타내었다.
실시예 3A: 화합물 1은 상동 재조합(HR) 복구 활성을 억제함
상동 재조합(HR)의 효율은 I-SceI 발현 플라스미드(I-SceI) 및 두 개의 차등 돌연변이된 GFP 유전자들로 구성된 I-SceI 복구 리포터 플라스미드(DR-GFP)를 사용하여 평가하였으며, 상기 유전자 중 하나는 고유한 I-SceI 제한 부위를 포함하였다(도 1a). 검정은 I-SceI 분해(digestion)로 인한 이중 가닥 파손의 유전자 전환 복구를 통해 작동한다. 상동 재조합에 의해 복구된 DR-GFP 플라스미드는 GFP를 발현한다. 인간 배아 신장 293T 세포를 화합물 1의 존재(300 nM) 또는 부재 하에 어느 하나의 5 μg의 DR-GFP + 10 μg의 I-SceI로 형질주입시켰다. 형질주입 72 시간 후, 세포를 실온에서 20 분 동안 4% 파라포름알데히드로 고정시켰고, GFP-발현 세포의 수를 유세포 분석법으로 평가하였다(도 1b 및 도 1c).
이러한 결과는 화합물 1이 HR 복구 활성을 억제함을 나타낸다.
실시예
3B: 화합물 1은 조사(IR)-유도된 DNA 이중-가닥 파손(
DSB
)의 복구를 지연시킴
300 nM에서 인간 자궁경부 선암종 HeLa 세포를 화합물 1 치료를 이용하여 치료하거나 이를 이용하지 않고 치료한 후 X-선 조사기(MBR-1520R-3, Hitachi Power Solutions Co., Ltd., Ibaraki)를 사용하여 4 Gy로 조사(IR) 치료하였다. IR 치료 8 시간 또는 48 시간 후, 하기 면역형광 실험을 위해 세포를 4% 파라포름알데히드로 고정하였다. 53BP1의 병소 형성은 IR-유도 DSB의 지수로 사용되었다. 투과화 후, 세포를 37℃에서 60 분 동안 항-53BP1 항체(2 μg/ml)를 이용하여 인큐베이션한 후, 37℃에서 30 분 동안 Alexa-594-접합 이차 항체를 이용하여 인큐베이션하였다. 이미지는 Axiovert 200M 현미경(Carl Zeiss)으로 캡처하였다.
IR만으로 치료한 세포에서, 53BP1 병소-양성 세포(≥10 병소/세포)는 IR 치료 8 시간 후에 급격히 증가한 반면, 병소 양성 세포는 무치료 세포와 동등한 수준으로 감소하였으며, 이는 DNA 복구가 IR 치료 후 48 시간 내에 완료되었음을 나타낸다(도 2a 및 도 2b). 반면, IR과 화합물 1을 이용하여 공동-치료한 세포에서는 53BP1 병소-양성 세포가 IR 치료 48 시간 후에도 여전히 높은 빈도로 관찰되었다. 이들 데이터는 화합물 1이 IR-유도 DSB의 복구를 지연시킨다는 것을 시사한다(도 2b).
실시예 2A 및 실시예 2B의 결과에 기초하여, 화합물 1과 DNA 손상제의 조합이 암 치료에 상승적으로 작용할 수 있다는 가설을 세웠다.
실시예 4: COLO205 인간 대장 선암종 이종이식편을 보유하는 누드(Nude) 마우스에서의 단일 제제 및 조합으로서의 화합물 1 및 조사의 체내 항종양 활성
인간 대장 암종 세포주인 COLO205 이종이식 모델은 세포 현탁액(5x106 세포/100μl/위치, Hanks' balanced salt와 BD matrigelTM Matrix(BD biosciences)의 1:1 혼합물)의 피하 주사에 의해 확립되었다. 약 200 mm3의 종양 크기를 갖는 마우스를 투여 시작일 전 날(0 일) 투여 그룹에 무작위로 할당하였다. 화합물 1을 0.5 w/v% 메틸셀룰로오스에 현탁시켜 1 일 내지 14 일 동안 40 mg/kg의 용량으로 1 일 1 회 마우스에 경구 투여하였다. 조사 그룹의 마우스는 펜토바르비탈(pentobarbital) 마취 하에 1 일, 2 일, 3 일, 8 일, 9 일 및 10 일에 매일 3 Gy의 선량으로 조사되었다. 마우스의 측면 상의 종양은 X-선 조사기(MBR-1520R-3, Hitachi Power Solutions Co., Ltd., Ibaraki)를 사용하여 조사하고 마우스의 비종양 부분은 납 플레이트로 차폐하였다. 종양 크기는 캘리퍼스로 측정하고 방정식 V = (LW2)/2를 사용하여 종양 체적을 추산하였으며, 여기에서 L 및 W는 각각 종양 길이 및 너비이고 입방 밀리미터로 보고된다(도 3). 상기 연구의 결과는 조사와 조합된 화합물 1이 COLO205 인간 대장 선암종 이종이식 종양에 대한 어느 하나의 단일 치료와 비교하여 강력한 항종양 활성 및 향상된 항종양 효능을 나타냄을 입증한다.
실시예 5: 세포 유래 이종이식(Cell Derived Xenograft; CDX), 환자 유래 이종이식(Patient Derived Xenograft; PDX) 및 동계 마우스 종양 동종이식(Syngeneic mouse tumor isograft) 모델에서 다른 제제와 조합된 화합물 1의 체내 항종양 활성
다른 제제와 조합된 화합물 1의 체내 항종양 활성을 조사하기 위해, 세포 유래 이종이식(CDX), 환자 유래 이종이식(PDX) 및 동계 마우스 종양 동종이식 모델을 사용하여 시험을 수행하였다. 세포 또는 환자 유래 종양은 표 7에 나타낸 바와 같이 하기 두 가지 방법들(방법 A 및 방법 B) 중 한 방법으로 접종하였다.
방법 A; 다양한 농도의 종양 세포를 각(respected) 마우스에 피하 접종하여 면역 결핍 누드 마우스 또는 면역 적격 마우스 어느 하나에서 세포를 유지하였다.
방법 B: 누드 마우스에 종양 조각(약 2x2x2 mm)을 피하 접종하여 누드 마우스에서 환자 유래 종양을 유지하였다. 동계 마우스 연구의 경우 약 50 mm3(예를 들어, 40 내지 75 mm3) 또는 이종이식 연구의 경우 200 mm3(예를 들어, 110 내지 270 mm3)의 종양 크기를 갖는 마우스를 투여 시작일 전 날(0 일) 용량 그룹에 무작위로 할당하였다.
화합물 1(결정형 I)을 0.5 w/v% 메틸셀룰로오스에 현탁하여 마우스에 경구 투여하였다. 실험에서 투여된 항체는 표 8에 기재되어 있다.
표 9에 나타낸 바와 같이 병용 약물을 투여하였다.
종양 크기는 캘리퍼스로 측정하고, 방정식 V = (LW2)/2를 사용하여 종양 체적을 추산하였으며, 여기에서 L 및 W는 각각 종양 길이 및 너비이고 입방 밀리미터로 보고된다.
종양 성장에 대한 조합 효과의 통계적 분석은 하기와 같이 수행하였다; 모든 종양 값(종양 체적 또는 광자 플럭스(photon flux))은 log10 변환 전에 추가된 값 1을 가졌다. 이러한 값은 시간 경과에 따른 경향의 차이가 통계적으로 유의한지 평가하기 위해 치료 그룹에 걸쳐 비교되었다. 치료 그룹 쌍을 비교하기 위해, 최대 우도 방법(maximum likelihood method)을 사용하여 하기 혼합-효과 선형 회귀 모델을 데이터에 피팅하였다:
여기에서 Yijk는 i번째 치료에서 k번째 동물의 j번째 시점에서의 log10 종양 값이고, Y i0k 는 i번째 치료에서 k번째 동물의 0 일(기준) log10 종양 값이고, 일 j 는 중앙값-중심 시점이었고 (일2 j 과 함께) 연속 변수로 처리되었으며, e ijk 는 잔차 오차이다. 공간 멱법칙 공분산 매트릭스(spatial power law covariance matrix)를 사용하여 시간이 지남에 따른 동일한 동물에 대한 반복 측정을 설명하였다. 통계적으로 유의하지 않은 경우 상호작용 항 및 일2 j 항을 제거하였다.
우도비(likelihood ratio) 시험을 사용하여 주어진 한 쌍의 치료 그룹이 통계적으로 유의한 차이를 나타내는지 평가하였다. 전체 모델의 -2 로그 우도를 임의의 치료 항이 없는 모델(축소 모델)과 비교하여 값의 차이를 카이 제곱 시험(Chi-squared test)을 사용하여 시험하였다. 상기 시험의 자유도는 전체 모델의 자유도와 축소 모델의 자유도의 차이로 계산하였다.
상기 모델로부터 log 종양 값의 예측된 차이(Y ijk -Y i0k , log10(0 일째로부터의 배수 변화(fold change))으로 해석될 수 있음)를 취하여 각 치료 그룹에 대한 평균 AUC 값을 계산하였다. 이어서, dAUC 값은 하기와 같이 계산하였다:
이는 AUC ctl 을 양수인 것으로 가정하였다. AUC ctl 이 음수인 경우, 상기 공식에 -1을 곱하였다.
상승작용 분석을 위해, 로그 종양 값에서 관찰된 차이를 사용하여 각 동물에 대한 AUC 값을 계산하였다. 치료 그룹의 동물이 연구로부터 제외된 경우, 마지막으로 관찰된 종양 값을 모든 후속 시점으로 이월하였다. 대조군, 또는 비히클, 그룹에 대한 AUC는 상기에서 설명한 쌍별(pairwise) 모델로부터 예측된 값을 사용하여 계산하였다. 출원인은 상승작용의 척도를 하기와 같이 정의하였다:
여기에서 A k 및 B k 는 개별 치료 그룹의 k번째 동물이고 AB k 는 조합 치료 그룹의 k번째 동물이다. AUC ctl 은 대조군 그룹에 대한 모델-예측 AUC이며 변수가 없는 상수로서 처리하였다. 상승작용 스코어의 표준 오차는 그룹 A, B, 및 AB에 걸친 표준 오차 제곱합의 제곱근으로 계산하였다. 자유도는 Welch-Satterthwaite 방정식을 사용하여 추산하였다. 상승작용 스코어가 0과 상이한지 결정하기 위해 가설 시험을 수행하였다. P 값은 상승작용 스코어를 그 표준 오차로 나누어 계산하였고 상기 계산된 자유도를 갖는 t-분포(2-테일)에 대해 시험하였다.
효과를 네 가지 범주로 분류하였다. 상승작용 스코어가 0 미만인 경우 상승적인 것으로 간주하고 상승작용 스코어가 0과 통계적으로 상이하지 않은 경우 상가적인 것으로 간주하였다. 상승작용 스코어가 0 초과이나, 조합에 대한 평균 AUC가 두 단일 제제 치료들 중 가장 낮은 평균 AUC 미만인 경우, 상기 조합은 하위-상가적이었다. 상승작용 스코어가 0 초과이고, 조합에 대한 평균 AUC가 단일 제제 치료들 중 적어도 하나에 대한 평균 AUC 초과인 경우, 상기 조합은 길항적이었다.
구간 분석(interval analysis)은, 요청된 경우, 다른 치료 그룹 및 시간 구간과 비교한 지정된 치료 그룹 및 시간 구간을 포함한다. 주어진 그룹, 시간 구간, 및 동물에 대하여, 일간 종양 성장률을 하기와 같이 추산하였다.
여기에서 ΔY는 관심 구간에 대한 log10 종양 부피의 차이이고, Δt는 시간 구간의 길이이다. 시점들 중 하나 또는 둘 모두가 누락된 경우, 동물은 무시되었다. 동물에 대한 평균 비율을 이분산(unequal variance)을 갖는 양측 t-시험을 사용하여 비교하였다.
상기 연구의 탐색적 특성을 감안할 때, 다중 비교 및 검사된 종점에 대해 예비-지정된 조정은 존재하지 않았다. 모든 <0.05의 P 값은 상기 분석에서 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
상기 연구의 결과를 표 9에 나타내었다.
실시예 6
화합물 1 치료에 감작성이 있는 잠재적인 유전자를 발견하기 위해, Horizon Discovery Ltd(Cambridge, UK)에서 CRISPR-Cas9 녹-아웃 스크리닝을 수행하였다. 12 개의 암 세포주(A549, BxPC3, Calu-1, COLO205, KYSE140, KYSE150, KYSE520, KYSE70, MIA PaCa-2, NCI-H292, PANC1, 및 RKO) 및 1969 유전자에 대한 맞춤형 gRNA 라이브러리를 스크리닝에 사용하였다.
gRNA 및 Cas-9를 함유하는 렌티바이러스를 이용하여 세포를 2 시간 동안 처리한 후, 세포를 과육 배지(flesh medium)에 재현탁시켰다. 48 시간의 회복 기간 후, 퓨로마이신(Puromycin)을 첨가하여 세포를 선택하였다. 선택 완료 후, 세포를 DMSO, 저용량 화합물 1, 또는 고용량 화합물 1을 함유하는 배양 배지에서 유지하였다. 화합물 1의 용량을 각 계대에서 조정하여 적절한 선택압을 유지하였다. DMSO-처리된 세포를 12 회의 집단 배가(population doubling) 후, 세포를 채취하여 냉동고에 보관하였다. 세포의 게놈 DNA를 추출하였다. Illumina NextSeq 차세대 시퀀싱(next generation sequencing; NGS) 플랫폼을 사용하여 앰플리콘(amplicon) 시퀀싱을 위한 샘플을 제조하고 정제하였다. NGS 데이터 세트 분석은 Horizon의 데이터 처리 스크립트를 사용하여 이루어졌다. 데이터를 하기 공식을 이용하여 분석하여 각 유전자의 농축 스코어(enrichment score) 및 그 p-값을 계산하였다.
농축 스코어(ES) = log2(화합물 1 + 가이드 i) + log2(대조군 + 더미가이드) - log2(화합물 1 + 더미가이드) - log2(대조군 + 가이드 i)
대조군(DMSO 처리됨) 및 저용량 화합물 1 처리된 세포 사이의 비교에서 ES < 0 및 p-값 < 0.05인 유전자를 감작 히트(sensitizing hit) 유전자로 정의하였다. 하기 유전자들은 3 개 초과의 암 세포주에서 감작성 히트 유전자로 확인되었다; ALKBH6, APEX1, APEX2, ARFGEF1, ASF1A, ASF1B, ATRX, BAZ1B, C21orf2, CAV1, CDC25B, CDK19, CDKN1B, CNOT2, CNOT4, DBF4, DDX5, E2F4, ERCC4, ESCO2, FAF1, FANCD2, FANCG, FANCI, FANCL, FBXO5, FBXW7, FOXM1, GMNN, HIST1H3G, IKZF2, ITGB6, KMT2E, KPNA2, MAD2L2, MAP3K7, MLLT1, MTBP, NAE1, NHEJ1, POLA2, POT1, PPP2R5D, PPP4R2, PSMC3IP, PUS1, RAD54L, RFWD3, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, RNF8, RTEL1, SMARCA4, STK11, TAOK3, TICRR, TIPIN, UBE2A, UBE2C, UHRF1, UNG, USP1, USP37, USP7, VRK1, WEE1, XRCC1, ZNF638.
상기 실험은 상기 히트 유전자 중 적어도 하나의 유전자의 돌연변이 또는 결실이 암 세포를 화합물 1에 보다 감작성이 되도록 하는 것을 밝혀냈다.
실시예 7
RNASEH2A가 화합물 1에 대한 감작에 관여하는지를 추가 결정하기 위해, RNASEH2A 녹아웃(KO) TK-6 세포 및 이의 상응하는 모 TK-6 세포에서 화합물 1의 시험관내 성장 억제 검정을 수행하였다. RNASEH2A KO TK-6 세포 및 이에 상응하는 모 TK-6 세포는 물질 이전 협약에 따라 교토 대학으로부터 입수하였다. 10% 소태아 혈청(Fetal Bovine Serum)(CORNING Inc., NY, USA), 소듐 피루베이트(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation, Osaka, JAPAN), 및 페니실린-스트렙토마이신(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation, Osaka, JAPAN)이 공급된 RPMI-1640 배지(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation, Osaka, JAPAN)에서 세포주를 배양하였다. 화합물 1의 스톡 용액을 디메틸 설폭사이드(DMSO)에서 제조하여, 약 -20℃에서 보관하였다.
Cell Titer-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega, WI, USA,)를 사용하여 세포 증식을 측정하였다. CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay는 대사 활성 세포의 존재를 나타내는, 존재하는 ATP의 정량을 기초로 하여 배양액에서의 생존 세포의 수를 결정하는 균질(homogeneous) 방법이다. 화합물 1을 희석하고 용액을 384 웰 플레이트에 20 μL/웰로 도말하였다. 이어서, 배양 배지에 20 μL의 세포를 파종하여 최종 밀도를 500 세포/웰로 조정하고, 인큐베이터(37℃, 5% 이산화탄소)에서 배양하였다. 72 시간 동안 인큐베이션한 후, 20 μL의 Cell Titer-Glo Luminescent Cell Viability Assay 용액을 각 웰에 첨가하고 실온에서 약 30 분 동안 인큐베이션하였다. 각 웰의 발광성은 EnVision™(PerkinElmer Inc., MA, USA)으로 측정하였다. DMSO 처리 대조군 그룹의 ATP 함량을 100%로 하여, 각 처리 그룹의 잔여 ATP 함량의 비율을 결정하였다. GraphPad Prism(GraphPad Software, Inc., CA, USA.)을 사용하여 RNASEH2A KO TK-6 세포 및 이의 상대 파트너 모 TK-6 세포에서 화합물 1의 성장 억제 곡선을 기재하였고, 도 9에 나타내었다. 상기 실험은 RNASEH2A KO TK-6 세포가 WT TK-6 세포보다 화합물 1에 보다 감작성인 것을 밝혀냈다.
Claims (12)
- 치료학적 유효량의 화합물 1
화합물 1
및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물; 및 미토마이신 C, 테니포시드, 토포테칸 하이드로클로라이드, 카르보플라틴, 데시타빈, 및 멜팔란으로부터 선택되는 1 종 이상의 DNA 손상제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 암을 치료하는 방법. - 제 1항에 있어서, 상기 암이 암 세포에서 상동 재조합을 복구할 수 있는 것인, 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 암이 백금 화합물-저항성인, 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 암이 폐암, 대장암, 췌장암, 또는 난소암인, 방법.
- 치료학적 유효량의 화합물 1
화합물 1
및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하되, 여기에서 상기 환자가 RNASEH2A, RNASEH2B 및 RNASEH2C로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 유전자에서 돌연변이 또는 결실을 갖는 것인, 이를 필요로 하는 환자의 암을 치료하는 방법. - 제 5항에 있어서, 상기 암이 폐암, 대장암, 췌장암, 또는 난소암인, 방법.
- (1) (a) 환자로부터 생물학적 샘플을 수득하거나 수득했던 것; (b) 상기 환자가 1 종 이상의 돌연변이 및/또는 결실된 유전자를 갖는지 밝히기 위해 상기 생물학적 샘플에 대한 검정을 수행하거나 수행했던 것;에 의해 상기 환자가 돌연변이 및/또는 결실 상태를 갖는지 결정하는 단계; (2) 상기 환자가 돌연변이 및/또는 결실 상태를 갖는 경우, 치료학적 유효량의 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하되; 여기에서 상기 돌연변이 및/또는 결실 유전자가 ALKBH6, APEX1, APEX2, ARFGEF1, ASF1A, ASF1B, ATRX, BAZ1B, C21orf2, CAV1, CDC25B, CDK19, CDKN1B, CNOT2, CNOT4, DBF4, DDX5, E2F4, ERCC4, ESCO2, FAF1, FANCD2, FANCG, FANCI, FANCL, FBXO5, FBXW7, FOXM1, GMNN, HIST1H3G, IKZF2, ITGB6, KMT2E, KPNA2, MAD2L2, MAP3K7, MLLT1, MTBP, NAE1, NHEJ1, POLA2, POT1, PPP2R5D, PPP4R2, PSMC3IP, PUS1, RAD54L, RFWD3, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, RNF8, RTEL1, SMARCA4, STK11, TAOK3, TICRR, TIPIN, UBE2A, UBE2C, UHRF1, UNG, USP1, USP37, USP7, VRK1, WEE1, XRCC1 및 ZNF638으로부터 선택되는 것인, 환자의 암을 치료하는 방법.
- 제 7항에 있어서, 상기 돌연변이 및/또는 결실 유전자가 RNASEH2A, RNASEH2B 및 RNASEH2C로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제 7항에 있어서, 미토마이신 C, 테니포시드, 토포테칸 하이드로클로라이드, 카르보플라틴, 데시타빈, 및 멜팔란으로부터 선택되는 1 종 이상의 DNA 손상제를 추가 포함하는, 방법.
- 제 7항에 있어서, 상기 암이 폐암, 대장암, 췌장암, 또는 난소암인, 방법.
- 암 치료를 위하여 1 종 이상의 DNA 손상제와 조합 사용을 위한 약제 제조용 화합물 1
화합물 1
및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물의 용도로서, 여기에서 상기 DNA 손상제가 미토마이신 C, 테니포시드, 토포테칸 하이드로클로라이드, 카르보플라틴, 데시타빈, 또는 멜팔란을 포함하는 것인, 용도. - 암 치료에서 1 종 이상의 DNA 손상제와 조합 사용용 화합물 1
화합물 1
및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물로서, 여기에서 상기 DNA 손상제가 미토마이신 C, 테니포시드, 토포테칸 하이드로클로라이드, 카르보플라틴, 데시타빈, 및 멜팔란으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물 1 및/또는 이의 토토머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
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