CN114085162A - 金属β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 - Google Patents

金属β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了金属β‑内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用，涉及药物合成技术领域；本发明提供的抑制剂对金属β‑内酰胺酶具有良好抑制作用，上述金属β‑内酰胺酶抑制剂与β‑内酰胺类抗生素联用，经生物活性检测，对NDM‑1耐药菌具有抑制作用；本发明的金属β‑内酰胺酶抑制剂可用于制备抗感染药物的研发，尤其用于产NDM‑1耐药菌所引起的感染性疾病。

Description

金属β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的盐及其制备方法 和应用
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及金属β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。
背景技术
迄今为止，随着抗生素在临床上的不断使用，细菌耐药问题也日益严峻，使用最为广泛的β-内酰胺类抗生素也不能免除。为了解决此问题，研究人员开发了β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂联用的方法，取得了很好的疗效，目前已上市的β-内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦与他唑巴坦，这类抑制剂与β-内酰胺类抗生素联用可以显著恢复抗生素对耐药菌的抑菌效力，如头孢他啶-阿维巴坦(2.0:0.5，思福妥)、舒巴坦和氨苄西林(1:2，优立新)、舒巴坦-头孢哌酮(1:1，舒巴哌酮)等。但上述抑制剂均为丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂，无法有效解决由于新德里金属-β-内酰胺酶1(NDM-1)所导致的细菌耐药问题，同时目前还没有上市的NDM-1抑制剂。
NDM-1可以破坏碳青霉烯类抗生素，因此导致医生不得不使用粘菌素，一种由于有肾脏毒性而停止使用数十年的抗生素。曲霉明A(Aspergillomarasmine A，AMA)是来源于杂色曲霉(Aspergillus versicolor)的提取物，该物质能够抑制金属β-内酰胺酶的活性，恢复碳青霉烯类抗生素药物的杀菌活性，进而杀死超级细菌，如NDM-1(A.M.King,S.A.Reid-Yu,W.Wang,et al,Nature,2014,510,503-506.)。AMA主要针对NDM-1及VIM-2两种金属-β-内酰胺酶发生作用，对其他的金属-β-内酰胺酶效果不佳。同时，由于AMA对锌离子有强的螯合能力，夺取其他含锌酶中的锌离子，表现出明显的副作用，导致曲霉明A没有能够成为上市药物。因此，避免副作用，同时保持抑制NMD-1的有益效果的金属-β-内酰胺酶抑制剂的开发将打开治疗超级细菌感染的新用途。
发明内容
本发明目的在于为克服现有的技术缺陷，提供了金属β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。
为了解决上述技术问题，本发明提供了以下技术方案：
第一方面，提供了金属β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的盐，具有式I所示结构：
Figure BDA0003396657740000021
式I中，X为C＝O或CH2；R为-CF3、-OH、-OCH3、-F、-Cl、-NO2、-COOH、-CN、-CH3或-Br。
在本发明中，式I所示抑制剂的药学上可接受的盐可以为：钠盐、钾盐、铵盐、氨基酸盐、乳酸盐、盐酸盐、磷酸盐、醋酸盐、苹果酸盐、枸椽酸盐或天冬氨酸盐等，本发明不对药物盐做具体限定。
第二方面，提供了如第一方面所述的金属β-内酰胺酶抑制剂的制备方法；本发明的制备方法根据式I结构中的取代基X的不同而采用不同的制备方法。
优选地，当式I结构中的X为C＝O时，所述金属β-内酰胺酶抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)以化合物I-0为原料溶于第一有机溶剂，使用缩合剂进行酸胺缩合反应，生成化合物I-1-X；
(2)将化合物I-1-X溶于第二有机溶剂，在酸性条件下，进行脱保护反应，得到所述的金属β-内酰胺酶抑制剂；
化合物I-0的结构式为：
Figure BDA0003396657740000031
化合物I-1-X的结构式为：
Figure BDA0003396657740000032
优选地，当式I结构中的X为CH2时，所述金属β-内酰胺酶抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)以化合物I-0为原料溶于第三有机溶剂，与取代苄溴/苄氯化合物进行C-N偶联反应，生成化合物I-2-X；
(2)将化合物I-2-X溶于第二有机溶剂，在酸性条件下，进行脱保护反应，所述的金属β-内酰胺酶抑制剂；
化合物I-0的结构式为：
Figure BDA0003396657740000033
化合物I-2-X的结构式为：
Figure BDA0003396657740000034
进一步地，所述第一有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧六环中的一种或多种。
进一步地，所述缩合剂为HATU、HBTU、EDC·HCl和DCC中的一种或多种。
进一步地，在本发明的制备方法中，所述第二有机溶剂均采用二氯甲烷。
进一步地，在本发明的制备方法中，酸性条件通过加入酸试剂进行调整。
优选地，所述酸试剂为三氟甲烷磺酸和盐酸中的一种或多种。
进一步地，所述第三有机溶剂为乙腈、四氢呋喃中的一种或多种。
进一步地，所述化合物I-0与取代苄溴/苄氯化合物的摩尔比为1：0.8～1.2；更优选为1：0.95-1.05。
第三方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括第一方面所述的金属β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的盐。
优选地，所述药物组合物还包括β-内酰胺抗生素；所述金属β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的盐与β-内酰胺抗生素以任意比例组成。
第四方面，提供了第一方面所述的金属β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的盐、第三方面所述的药物组合物在制备抗感染药物中的应用。
优选地，所述抗感染药物用于治疗产NDM-1耐药菌所引起的感染性疾病。
本发明所述的药物组合物，该药物组合物以第一方面所述的化合物为主要活性成分，不排除配制体系和给药方式的变动、对上述化合物进行简单化学修饰调整后的衍生物以及多活性物质合用等情况。
在本发明中，可将本发明的金属β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的盐作为活性成分配制于无毒的、惰性的和药学上可接受的载体介质；配制好的药物可以通过常规途径进行给药，包括但并不限口服、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、皮内、或局部给药。
当本发明的药物组合物的剂型为用于口服施用的药物时，其含有安全有效量的本发明的金属β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体和/或辅剂，口服施用的药物可制成片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、乳剂、糖浆剂等常用剂型。本发明中，不对载体和/或辅剂做具体限定。
本发明的药物组合物还可以被制成注射剂，可以与注射用水、生理盐水、葡萄糖水制成注射剂，上述注射剂可通过常规方法进行制备。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的金属β-内酰胺酶抑制剂，对金属β-内酰胺酶具有良好抑制作用，上述金属β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素联用，经生物活性检测，对NDM-1耐药菌具有抑制作用；本发明的金属β-内酰胺酶抑制剂可用于制备抗感染药物的研发，尤其用于产NDM-1耐药菌所引起的感染性疾病。
本发明附加的方面和优点将在下面的描述中部分给出，这些将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
为了更充分的理解本发明的技术内容，下面将结合具体实施例对本发明作进一步介绍和说明；显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例；基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
对于本领域的技术人员来说，通过阅读本说明书公开的内容，本发明的特征、有益效果和优点将变得显而易见。
除非另外指明，所有百分比、分数和比率都是按本发明组合物的总重量计算的。本文术语“重量含量”可用符号“％”表示。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。一般而言，除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。如本发明所描述的，取代基R由一个键连接到苯环上形成的取代苯环体系代表取代基R可以在与其相连的苯环上的任何可取代或任何合理的位置进行取代。
术语“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或者其生理学上/药学上可以接受的盐或前体药物与其他β-内酰胺抗生素化学组分的混合物。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式I所示的化合物。该转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构而发生药用效用。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。
另一方面，本发明涉及以下其中之一的结构，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或它们的前药。
本发明提供的金属β-内酰胺酶抑制剂可选自如下结构的化合物：
Figure BDA0003396657740000061
上述金属β-内酰胺酶抑制剂I-A-1～I-A-8采用如下合成方法进行合成：
Figure BDA0003396657740000062
上述合成方法包括以下步骤：
(1)以化合物I-0(参照文献K.Koteva,A.M.King,A.Capretta,G.D.Wright,Angew.Chem.Int.Ed.,2016,55,2210-2212的方法进行合成)为原料溶于有机溶剂，用缩合剂进行酸胺缩合反应，生成化合物I-1-X；有机溶剂可采用二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧六环中的一种或多种；缩合剂可采用HATU、HBTU、EDC·HCl和DCC中的一种或多种；
(2)化合物I-1-X在酸性条件下，进行脱保护反应，生成I-A-X化合物；酸性条件可通过加入酸试剂进行调整，酸试剂可采用三氟甲烷磺酸、盐酸等。
按照上述方法以含有相应基团的具体化合物为原料，可以合成本发明所属化合物I-A-1、I-A-2、I-A-3、I-A-4、I-A-5、I-A-6、I-A-7、I-A-8。
以I-A-1为例，具体而言，可由以下方法合成：
(1)将化合物I-0和邻三氟甲基苯甲酸溶于二氯甲烷，冰浴至0℃后依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和N-甲基吗啉，低温反应，升温至室温继续反应，纯化后，得化合物I-1-1；
(2)将化合物I-1-1溶于二氯甲烷，冰浴后，加入苯甲醚和三氟甲烷磺酸，低温反应后升至室温反应，碳酸氢钠溶液淬灭反应，纯化后，得化合物I-A-1。
其他化合物采用相应的取代苯甲酸为原料，参照本合成方法进行合成。
上述金属β-内酰胺酶抑制剂I-B-1～I-B-8采用如下合成方法进行合成：
Figure BDA0003396657740000071
上述合成方法包括以下步骤：
(1)以化合物I-0为原料溶于有机溶剂，与取代苄溴/苄氯化合物进行取代反应，生成化合物I-2-X；所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃中的一种或多种。
(2)化合物I-2-X在酸性条件下，进行脱保护反应，生成化合物I-B-X；酸性条件可通过加入酸试剂进行调整，酸试剂可采用三氟甲烷磺酸、盐酸等。
按照上述方法，以含有相应基团的具体化合物为原料，可以合成本发明所属化合物I-B-1、I-B-2、I-B-3、I-B-4、I-B-5、I-B-6、I-B-7、I-B-8。
以I-B-1为例，具体而言，可由以下方法合成：
(1)将化合物I-0溶于乙腈，冰浴冷却后，依次加入2-(三氟甲基)苄溴、碳酸钾和四丁基碘化铵，室温反应12h，纯化后，得化合物I-2-1；
(2)将化合物I-2-1溶于二氯甲烷，冰浴至0℃后，加入苯甲醚和三氟甲烷磺酸，0℃反应后升温至室温继续反应，碳酸氢钠溶液淬灭反应，纯化后，得化合物I-B-1。
其他化合物采用相应的取代苄溴/苄氯为原料，参照本合成方法进行合成。
实施例1
本实施例提供如上所述的金属β-内酰胺酶抑制剂I-A-1～I-A-8。
化合物I-A-1的合成：
将化合物I-0(0.622g，1.47mmol)和邻三氟甲基苯甲酸(0.308g，1.62mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，冰浴冷却至0℃后，依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.282g，1.47mmol)，1-羟基苯并三唑(0.020g，0.15mmol)和N-甲基吗啉(324μL，2.94mmol)，0℃反应10min，升温至室温继续反应12h。减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯(30mL)溶解，依次用1M硫酸氢钾(30mL)、1M碳酸氢钠(30mL)和饱和食盐水(30mL)各淬洗一次，之后用无水NaSO4干燥，过滤，乙酸乙酯有机相减压蒸馏除去溶剂，柱层析纯化(VPE:VEtOAc＝2:1)，得到化合物I-1-1，黄色油状液体0.73g，产率为83％。
将化合物I-1-1(0.73g，1.23mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冰浴冷却至0℃后，加入苯甲醚(801μL，7.37mmol)和三氟甲烷磺酸(543μL，6.14mmol)，0℃反应0.5h，升温至室温继续反应1h。冰浴冷却至0℃后，加入0℃的1M碳酸氢钠溶液10mL淬灭反应，用二氯甲烷(30mL×2)淬洗。收集水相用离子交换柱洗脱(2M醋酸)，减压蒸馏除去溶剂得到化合物I-A-1，白色固体135.7mg。
化合物I-A-1的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,D2O)δ7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(dd,J＝7.6,6.2Hz,1H),7.63(d,J＝9.3Hz,2H),4.58(dd,J＝6.8,6.0Hz,1H),3.67(dd,J＝8.2,4.0Hz,1H),3.32(dd,J＝12.2Hz,6.5Hz,1H),3.24(dd,J＝12.1,6.6Hz,1H),2.69(dd,J＝17.1,3.7Hz,1H),2.59(dd,J＝17.2,8.3Hz,1H).
本实施例还合成了化合物I-A-2、I-A-3、I-A-4、I-A-5、I-A-6、I-A-7、I-A-8，区别仅在于用不同取代基的苯甲酸替代邻三氟甲基苯甲酸进行酰胺缩合反应，具体合成步骤可参考化合物I-A-1的合成。
以下为各产物的结构表征数据：
化合物I-A-2的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,D2O)δ7.37–7.31(m,2H),7.25(t,J＝2.1Hz,1H),7.04(ddd,J＝7.6,2.6,1.6Hz,1H),4.65(dd,J＝7.6,5.9Hz,1H),3.79(dd,J＝8.5,3.9Hz,1H),3.52(dd,J＝12.7,5.9Hz,1H),3.37(dd,J＝12.7,7.6Hz,1H),2.76(dd,J＝17.6,3.8Hz,1H),2.65(dd,J＝17.6,8.6Hz,1H).
化合物I-A-3的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,D2O)δ7.42–7.39(m,2H),7.36–7.35(m,1H),7.15(dt,J＝7.1,2.5Hz,1H),4.65(dd,J＝7.6,6.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.78(dd,J＝8.0,3.3Hz,1H),3.51(dd,J＝12.7,5.9Hz,1H),3.38(dd,J＝12.7,7.5Hz,1H),2.75(dd,J＝17.6,3.9Hz,1H),2.65(dd,J＝17.6,8.6Hz,1H).
化合物I-A-4的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,D2O)δ7.60(dt,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.52(dt,J＝9.7,2.2Hz,1H),7.47(td,J＝8.0,5.6Hz,1H),7.30(td,J＝8.6,2.6Hz,1H),4.62(dd,J＝6.6,6.0Hz,1H),3.78(dd,J＝8.6,4.0Hz,1H),3.51(dd,J＝12.6,6.1Hz,1H),3.37(dd,J＝13.2,6.5Hz,1H),2.75(dd,J＝17.5,3.7Hz,1H),2.65(dd,J＝17.6,8.6Hz,1H).
化合物I-A-5的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,D2O)δ8.57(t,J＝2.0Hz,1H),8.29(ddd,J＝8.3,2.3,1.0Hz,1H),8.11(ddd,J＝7.8,1.7,1.0Hz,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),4.47(dd,J＝8.4,5.0Hz,1H),3.52(dd,J＝8.7,4.5Hz,1H),3.20(dd,J＝12.5,5.1Hz,1H),3.07(dd,J＝12.5,8.5Hz,1H),2.54(dd,J＝16.4,4.3Hz,1H),2.39(dd,J＝16.6,9.0Hz,1H).
化合物I-A-6的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,D2O)δ7.79(q,J＝1.5Hz,1H),7.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(q,J＝1.5Hz,1H),4.58(dd,J＝7.3,6.3,1H),3.72(dd,J＝8.4,3.9Hz,1H),3.44(dd,J＝12.6,6.3Hz,1H),3.31(dd,J＝12.7,7.3Hz,1H),2.69(dd,J＝17.6,3.9Hz,1H),2.59(dd,J＝17.6,8.4Hz,1H).
化合物I-A-7的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,D2O)δ7.70(d,J＝1.9Hz,1H),7.68(d,J＝1.9Hz,1H),7.31(d,J＝1.3Hz,1H),7.30(d,J＝0.8Hz,1H),4.65(dd,J＝7.5,5.9Hz,1H),3.79(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),3.52(dd,J＝12.7,5.9Hz,1H),3.38(dd,J＝12.7,7.5Hz,1H),2.75(dd,J＝17.6,3.9Hz,1H),2.65(dd,J＝17.6,8.6Hz,1H),2.33(s,3H).
化合物I-A-8的结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ77.67(d,J＝6.4Hz,2H),7.61(d,J＝6.5Hz,2H),4.38(dd,J＝6.1,4.6Hz,1H),3.47(dd,J＝8.7,3.6Hz,1H),3.10(dd,J＝12.6,4.6Hz,1H),3.02(dd,J＝12.6,6.1Hz,1H),2.53(dd,J＝16.1,3.4Hz,1H),2.35(dd,J＝15.9,8.7Hz,1H).
实施例2
本实施例提供如上所述的金属β-内酰胺酶抑制剂I-B-1～I-B-8。
I-B-1化合物的合成：
将化合物I-0(0.314g，0.74mmol)溶于乙腈(10mL)，冰浴冷却至0℃后，依次加入2-(三氟甲基)苄溴(119μL，0.78mmol)，碳酸钾(0.205g，1.49mmol)和四丁基碘化铵(0.028g，0.07mmol)，加毕，升温至室温反应12h。加入饱和食盐水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)搅拌10min，分离出有机相后再用乙酸乙酯(10mL)萃取一次，合并后用无水NaSO4干燥，过滤，有机相减压蒸馏除去溶剂，柱层析纯化(VPE:VEtOAc＝10:1)，得到化合物I-2-1，黄色油状液体0.34g，产率为78％。
将化合物I-2-1(0.34g，0.59mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冰浴冷却至0℃后，加入苯甲醚(382μL，3.52mmol)和三氟甲烷磺酸(259μL，2.93mmol)，0℃反应0.5h后升温至室温继续反应1h。冰浴冷却至0℃，加入0.5M碳酸氢钠溶液(10mL)。冰浴反应1h后，用二氯甲烷(30mL×2)淬洗。收集水相用离子交换柱洗脱(2M醋酸)，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物I-B-1，白色固体68.7mg，收率31％。
化合物I-B-1的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,D2O)δ7.69(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.64(d,J＝7.7Hz,1H),7.59(t,J＝7.9Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),4.01(d,J＝13.9Hz,1H),3.93(d,J＝13.9Hz,1H),3.67(dd,J＝8.6,3.8Hz,1H),3.38(dd,J＝8.0,6.0Hz,1H),3.18(dd,J＝12.6,6.2Hz,1H),3.05(dd,J＝12.6,8.0Hz,1H),2.69(dd,J＝17.3,3.9Hz,1H),2.58(dd,J＝17.3,8.6Hz,1H).
本实施例还合成了化合物I-B-2、I-B-3、I-B-4、I-B-5、I-B-6、I-B-7、I-B-8，区别仅在于用不同取代基的苄溴/苄氯进行取代反应，具体合成步骤可参考化合物I-B-1的合成。
以下为各产物的结构表征数据：
化合物I-B-2的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,D2O)δ7.25(t,J＝7.9Hz,1H),6.98–6.89(m,2H),6.82(ddt,J＝8.2,2.5,1.2Hz,1H),3.98(d,J＝13.7Hz,1H),3.84(d,J＝13.7Hz,1H),3.53(dd,J＝9.7,3.4Hz,1H),3.48(dd,J＝8.1,5.8Hz,1H),3.08(dd,J＝13.1,5.8Hz,1H),2.97(dd,J＝13.1,8.1Hz,1H),2.59(dd,J＝16.9,3.4Hz,1H),2.38(dd,J＝16.9,9.7Hz,1H).
化合物I-B-3的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,D2O)δ7.24(t,J＝7.9Hz,1H),6.97–6.91(m,2H),6.85(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),3.90(dd,J＝13.0,2.0Hz,1H),3.83(dd,J＝13.0,2.0Hz,1H),3.70(s,3H),3.44(dd,J＝9.6,3.7Hz,1H),3.38(dd,J＝8.3,5.8Hz,1H),3.00(dd,J＝13.1,5.8Hz,1H),2.92(dd,J＝12.6,8.3Hz,1H),2.54(dd,J＝16.7,3.6Hz,1H),2.34(dd,J＝16.6,9.6Hz,1H).
化合物I-B-4的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,D2O)δ7.36(td,J＝7.9,6.0Hz,1H),7.20–7.17(m,1H),7.14(dt,J＝10.1,2.1Hz,1H),7.05(td,J＝8.5,2.5Hz,1H),3.88(d,J＝13.1Hz,1H),3.79(d,J＝13.1Hz,1H),3.50(dd,J＝9.0,4.2Hz,1H),3.34(dd,J＝7.6,5.6Hz,1H),2.97(dd,J＝12.6,5.6Hz,1H),2.91(dd,J＝12.5,7.7Hz,1H),2.60(dd,J＝16.3,4.2Hz,1H),2.42(dd,J＝16.3,9.0Hz,1H).
化合物I-B-5的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,D2O)δ8.27(d,J＝2.2Hz,1H),8.17(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.81(d,J＝7.7Hz,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),4.14(d,J＝13.1Hz,1H),4.06(d,J＝13.1Hz,1H),3.70(dd,J＝8.9,3.4Hz,1H),3.60(dd,J＝7.6,6.3Hz,1H),3.28(dd,J＝12.7,6.5Hz,1H),3.20(dd,J＝12.7,7.5Hz,1H),2.72(dd,J＝17.5,3.9Hz,1H),2.58(dd,J＝17.4,9.1Hz,1H).
化合物I-B-6的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,D2O)δ7.80(d,J＝1.8Hz,1H),7.79(d,J＝1.9Hz,1H),7.44(d,J＝1.8Hz,1H),7.43(d,J＝1.6Hz,1H),4.01(d,J＝13.3Hz,1H),3.95(d,J＝13.3Hz,1H),3.58(dd,J＝9.4,3.6Hz,1H),3.49(dd,J＝7.5,5.9Hz,1H),3.11(dd,J＝13.0,5.9Hz,1H),3.06(dd,J＝13.1,7.5Hz,1H),2.65(dd,J＝16.7,3.7Hz,1H),2.46(dd,J＝16.7,9.4Hz,1H).
化合物I-B-7的结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.27(d,J＝1.7Hz,1H),7.26(d,J＝2.1Hz,1H),7.19(s,1H),7.18(s,1H),4.07(d,J＝12.9Hz,1H),4.01(d,J＝12.9Hz,1H),3.64(t,J＝6.7Hz,1H),3.53(dd,J＝9.7,3.6Hz,1H),3.14(s,1H),3.13(s,1H),2.60(dd,J＝16.8,3.6Hz,1H),2.40(dd,J＝16.9,9.7Hz,1H),2.23(s,3H).
化合物I-B-8的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,D2O)δ7.43(d,J＝1.9Hz,1H),7.42(d,J＝2.0Hz,1H),7.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),3.73(d,J＝13.1Hz,1H),3.63(d,J＝13.1Hz,1H),3.36(dd,J＝8.9,4.4Hz,1H),3.21(dd,J＝7.5,5.5Hz,1H),2.82(dd,J＝12.6,5.5Hz,1H),2.77(dd,J＝12.5,7.6Hz,1H),2.47(dd,J＝16.1,4.4Hz,1H),2.29(dd,J＝16.1,8.9Hz,1H).
实施例3
对实施例1和2制备得到的化合物的药物活性进行验证：
本发明涉及的化合物为金属-β-内酰胺酶抑制剂，因此需要与β-内酰胺抗生素一起联合用药来评估其药效性。
具体地，本发明以单用美罗培南为空白对照组，曲霉明A联用美罗培南为阳性对照组，采用纸片扩散法对本发明的16个化合物联用美罗培南为实验组，质控菌为金黄色葡萄球菌25923，测试菌株为NDM-1耐药菌阴沟肠杆菌1。药效活性通过测定抑菌圈的大小来判断，化合物药效活性结果如表1。
表1：化合物抑菌活性结果
Figure BDA0003396657740000131
Figure BDA0003396657740000141
根据表1的测试结果可得：本发明提供的金属-β-内酰胺酶抑制剂在与美罗培南联合用药时，能够保持美罗培南对敏感性菌株的杀菌效果；金属-β-内酰胺酶抑制剂/美罗培南组合物中多个组合物具有明显的药效增强效果，可以有效抑制产NDM-1阴沟肠杆菌对美罗培南的耐药性。
以上对本发明实施例所提供的技术方案进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明实施例的原理以及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只适用于帮助理解本发明实施例的原理；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明实施例，在具体实施方式以及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (10)

1.金属β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有式I所示结构：
Figure FDA0003396657730000011
式I中，X为C＝O或CH2；R为-CF3、-OH、-OCH3、-F、-Cl、-NO2、-COOH、-CN、-CH3或-Br。
2.权利要求1所述的金属β-内酰胺酶抑制剂的制备方法，其特征在于，当式I结构中的X为C＝O时，所述金属β-内酰胺酶抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)以化合物I-0为原料溶于第一有机溶剂，使用缩合剂进行酸胺缩合反应，生成化合物I-1-X；
(2)将化合物I-1-X溶于第二有机溶剂，在酸性条件下，进行脱保护反应，得到所述的金属β-内酰胺酶抑制剂；
化合物I-0的结构式为：
Figure FDA0003396657730000012
化合物I-1-X的结构式为：
Figure FDA0003396657730000013
3.权利要求1所述的金属β-内酰胺酶抑制剂的制备方法，其特征在于，当式I结构中的X为CH2时，所述金属β-内酰胺酶抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)以化合物I-0为原料溶于第三有机溶剂，与取代苄溴/苄氯化合物进行C-N偶联反应，生成化合物I-2-X；
(2)将化合物I-2-X溶于第二有机溶剂，在酸性条件下，进行脱保护反应，得到所述的金属β-内酰胺酶抑制剂；
化合物I-0的结构式为：
Figure FDA0003396657730000021
化合物I-2-X的结构式为：
Figure FDA0003396657730000022
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧六环中的一种或多种；所述缩合剂为HATU、HBTU、EDC·HCl和DCC中的一种或多种。
5.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述第二有机溶剂为二氯甲烷。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述第三有机溶剂为乙腈、四氢呋喃中的一种或多种。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述化合物I-0与取代苄溴/苄氯化合物的摩尔比为1：0.8～1.2。
8.药物组合物，其特征在于，包括权利要求1所述的金属β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括β-内酰胺抗生素；所述金属β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的盐与β-内酰胺抗生素以任意比例组成。
10.根据权利要求1所述的金属β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的盐、权利要求8或9所述的药物组合物在制备抗感染药物中的应用。
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