CN116655515A - N-烷氧基-1-酰基-1h-吡咯-2-酰胺类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了N‑烷氧基‑1‑酰基‑1H‑吡咯‑2‑酰胺类化合物及其应用。N‑烷氧基‑1‑酰基‑1H‑吡咯‑2‑酰胺类化合物结构式如式Ⅰ所示，其中，R1选自4‑甲基苯甲基，4‑甲基苯乙基，4‑甲基苯丙基，4‑甲氧基苯甲基，3‑甲氧基苯甲基，噻吩‑2‑甲基，4‑氰基苯甲基或4‑乙氧基苯甲基；R2选自甲基或苄基。本发明提出的制备方法具有快速、方便、成本低等优点，得到的N‑烷氧基‑1‑酰基‑1H‑吡咯‑2‑酰胺类化合物对新德里金属‑β‑内酰胺酶1(NDM‑1)具有良好的抑制作用，可作为NDM‑1的抑制剂，通过与β‑内酰胺类抗生素联用，可望治疗由NDM‑1引起的耐药细菌感染，具有良好的药物应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及N-烷氧基-1-酰基-1H-吡咯-2-酰胺类化合物及其应用。
背景技术
新德里金属-β-内酰胺酶(New Delhi metallo-β-lactamse-1,NDM-1)，是一种新发现的可水解β-内酰胺类化合物的酶(Bioorg.Med.Chem.Lett.2014；24,386-9)。蛋白结构研究表明，NDM-1的关键活性位点含有两个锌离子，属于典型的金属β-内酰胺酶(ProteinCell 2011,2(5),384-394)。它通过水解β-内酰胺环使几乎所有含有β-内酰胺环的抗生素失活(Protein science：a publication of the Protein Society.2011；20,1484-91.)。产NDM-1的“超级细菌”对包括碳青霉烯类在内的多种类型抗生素表现出高度耐药，仅替加环素、柔红霉素及多粘菌素对其具有一定的敏感性，使得这类病人的临床治疗非常困难(Bioorg.Med.Chem.2013,21(11),3138-3146)。
近年来，NDM-1抑制剂的研发引起了相关领域研究者的广泛兴趣，具有一定NDM-1抑制活性的化合物陆续见诸报道，总数超过500个(ACS Infect.Dis.2019,5(1),9-34)，大致分为两类。一类是源于天然产物的抑制剂(Microbiol Res.2022,261,127079)，主要是一些多羟基化合物、羧酸化合物、酮羰基化合物、色酮类化合物。它们的结构复杂，合成困难，且活性并不理。另一类是合成的小分子化合物，主要包含以EDTA(Angew.Chem.,Int.Ed.2014,53(8),2130-2133)为代表的金属螯合剂，含巯基的卡托普利类似物(J.Am.Chem.Soc.2012,134(28),11362-11365)，硼酸类化合物(J.Med.Chem.2019,62(18),8544-8556)，吡啶羧酸类化合物(J.Med.Chem.2017,60(17),7267-7283)，缩氨基硫脲类化合物(Bioorg.Chem.2021,107,104576)，唑类化合物(Molecules 2019,24(6),1174)，罗丹宁衍生物(ACS Med.Chem.Lett.2018,9(4),359-364)，依布硒啉衍生物(Bioorg.Chem.2020,100,103873)。这些合成的小分子化合物，存在抑制活性相对较低、或选择性较差、或毒性较大、或成药性较差等缺陷。
上述报道报道的很多化合物对NDM-1有抑制作用，但目前仍无相应的有效抑制剂进入临床试验，使得产金属β-内酰胺酶的“超级细菌”所致感染性疾病，尚无有效的临床治疗手段。因此，基于NDM-1酶晶体结构特点，利用计算机辅助设计，设计并合成一系列N-烷氧基-1-酰基-1H-吡咯-2-酰胺类化合物，希望其对NDM-1具有良好的抑制效果。
本发明是在国家自然科学基金(21702239)资助下而进行的研究。
发明内容
本发明的目的是提供一种N-烷氧基-1-酰基-1H-吡咯-2-酰胺类化合物及其应用。
本发明是通过以下技术方案予以实现的：
一种如式I所示的N-烷氧基-1-酰基-1H-吡咯-2-酰胺类化合物：
其中，R1选自4-甲基苯甲基，4-甲基苯乙基，4-甲基苯丙基，4-甲氧基苯甲基，3-甲氧基苯甲基，噻吩-2-甲基，4-氰基苯甲基或4-乙氧基苯甲基；R2选自甲基或苄基。
优选地，式Ⅰ所示的化合物，具体如下表1所示：
表1
本发明还涉及所述的N-烷氧基-1-酰基-1H-吡咯-2-酰胺类化合物的制备方法，由如下步骤组成：
(1)以三氯乙酰吡咯和O-取代羟胺类化合物为原料，O-取代羟胺类化合物中R2选自甲基或苄基，三乙胺为溶剂，反应得到化合物A，反应方程式如下：
(2)步骤(1)得到的化合物A和羧酸类化合物为原料，羧酸类化合物中R1选自4-甲基苯甲基，4-甲基苯乙基，4-甲基苯丙基，4-甲氧基苯甲基，3-甲氧基苯甲基，噻吩-2-甲基，4-氰基苯甲基或4-乙氧基苯甲基，4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶和二碳酸二叔丁酯为催化剂，乙腈为溶剂，反应得到目标产物：N-烷氧基-1-酰基-1H-吡咯-2-酰胺类化合物，反应方程式如下：
优选地，步骤(1)中所述的三氯乙酰吡咯和O-取代羟胺类化合物的摩尔比为1：0.5-3；三氯乙酰吡咯的浓度为0.05-2.0mol/L，反应温度为25℃-100℃，反应时间为4-8h。
优选地，步骤(2)所述的化合物A与羧酸类化合物的摩尔比为1：0.5-3，化合物A的浓度为0.05-1mol/L，室温下搅拌反应10-14h。
优选地，步骤(2)所述的羧酸类化合物与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为4-6:1，4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1:5-6。
本发明还涉及所述的N-烷氧基-1-酰基-1H-吡咯-2-酰胺类化合物，或其前体药物，或其药学上可接受的盐作为新德里金属-β-内酰胺酶1(NDM-1)抑制剂的应用。本发明提出的N-烷氧基-1-酰基-1H-吡咯-2-酰胺类化合物对新德里金属-β-内酰胺酶1(NDM-1)具有良好的抑制作用。
本发明还涉及所述的N-烷氧基-1-酰基-1H-吡咯-2-酰胺类化合物，或其前体药物，或其药学上可接受的盐在制备抑制耐药细菌活性药物中的应用。本发明提出的所述的N-烷氧基-1-酰基-1H-吡咯-2-酰胺类化合物通过抑制新德里金属-β-内酰胺酶NDM-1活性以缓解NDM-1引起的细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性。
本发明还涉及一种抑制耐药细菌活性药物，包含有效量的权利要求1或2所述的N-烷氧基-1-酰基-1H-吡咯-2-酰胺类化合物，以及任选的药学可接受的载体或赋形剂。本发明提出的N-烷氧基-1-酰基-1H-吡咯-2-酰胺类化合物通过与β-内酰胺类抗生素联用，可望治疗由NDM-1引起的耐药细菌感染。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明的制备方法具有快速、方便、成本低等优点，得到的N-烷氧基-1-酰基-1H-吡咯-2-酰胺类化合物对新德里金属-β-内酰胺酶1(NDM-1)具有良好的抑制作用，可作为NDM-1的抑制剂，通过与β-内酰胺类抗生素联用，可望治疗由NDM-1引起的耐药细菌感染，具有良好的药物应用前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。以下实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域常规条件或按照制造厂商建议的条件；所使用的原料、试剂等，如无特殊说明，视为可以通过常规市场等商业途径得到的原料和试剂。
本发明的核磁图谱(NMR)由德国Bruker公司生产的AVANCE 600仪器测定，溶剂峰做内标；本发明的质谱由美国赛默飞公司生产的Thermo UltiMate3000 ISQ EC(ESI源)测定；化学试剂购自上海毕得医药科技股份有限公司，J&K公司，Alfar-Aser公司，阿拉丁化学试剂公司等；柱层析用硅胶购自青岛海洋化工厂。
实施例1：中间产物A-1的合成
室温条件下，依次称取三氯乙酰吡咯(4.25g，20mmol)，O-甲基羟胺盐酸盐(0.84g，10mmol)于反应瓶中，加入10mL三乙胺，100℃加热反应4小时。反应完毕，萃取，干燥，柱层析分离纯化得到白色固体(2.3g，82％)。
MS(ESI+):m/z:141([M+H]+)；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ＝10.63(brs,1H；NH),
6.82–6.76(m,1H；ArH),6.72–6.67(m,1H；ArH),6.08–6.00(m,1H；ArH),3.69(s,3H；OCH3).
实施例2：中间产物A-2的合成
合成方法参考实施例1，得到白色固体(1.3g，60％)。
MS(ESI+):m/z:217([M+H]+)；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.99(s,1H),8.93(s,1H),7.43–7.38(m,2H),7.41–7.32(m,3H),6.95–6.91(m,1H),6.71(s,1H),6.23–6.18(m,1H),4.98(s,2H).
实施例3：化合物1的合成
依次称取化合物A-2(217mg，1mmol)、4-甲基苯乙酸(150mg，1mmol)、4-二甲氨基吡啶(DMAP，24mg，0.2mmol)、2,6-二甲基吡啶(24mg，0.2mmol)、二碳酸二叔丁酯(240mg，1.1mmol)于反应瓶中，加入2mL乙腈，室温下搅拌12小时。反应完毕，萃取，干燥，柱层析分离纯化得到白色固体(200mg，57％)。
MS(ESI+):m/z:349([M+H]+)；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.62(s,1H),7.43(dd,J＝7.3,2.1Hz,2H),7.38–7.32(m,3H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),7.17(ddd,J＝3.9,2.4,1.4Hz,1H),7.14(d,J＝7.8Hz,2H),7.03(td,J＝2.7,1.4Hz,1H),6.33–6.24(m,1H),4.96(s,2H),4.23(s,2H),2.33(s,3H)
实施例4：化合物2的合成
合成方法参考实施例3，得到白色固体(250mg，69％)。
MS(ESI+):m/z:363([M+H]+)；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.62(d,J＝2798.6Hz,
1H),7.43(dd,J＝6.6,2.9Hz,2H),7.37(dd,J＝5.0,1.9Hz,3H),7.17–7.12(m,3H),7.09(d,J＝7.8Hz,2H),6.98(td,J＝2.7,1.4Hz,1H),6.28(dt,J＝3.8,2.6Hz,1H),4.97(s,2H),3.21(t,J＝7.8Hz,2H),3.01(t,J＝7.8Hz,2H),2.31(s,3H).
实施例5：化合物3的合成
合成方法参考实施例3，得到白色固体(200mg，53％)。
MS(ESI+):m/z:377([M+H]+)；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.60(d,J＝22.7Hz,
1H),7.43(dd,2H),7.37(d,J＝2.5Hz,2H),7.36(s,1H),7.17–7.13(m,1H),7.09(t,J＝2.4Hz,4H),7.02(q,J＝2.2Hz,1H),6.29(q,J＝3.3,2.7Hz,1H),4.95(s,2H),2.93(q,J＝7.3Hz,2H),2.68(t,2H),2.30(s,3H),2.08–2.00(m,2H).
实施例6：化合物4的合成
合成方法参考实施例3，得到白色固体(255mg，70％)。
MS(ESI+):m/z:365([M+H]+)；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.56(s,1H),7.43(dd,J＝7.4,2.0Hz,2H),7.40–7.32(m,3H),7.25(t,1H),7.18(td,1H),7.05(td,J＝2.8,1.4Hz,1H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),6.87(d,J＝2.2Hz,1H),6.82(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),6.31(dt,J＝3.8,2.4Hz,1H),4.97(s,2H),4.24(s,2H),3.79(s,3H).
实施例7：化合物5的合成
合成方法参考实施例3，得到白色固体(285mg，78％)。
MS(ESI+):m/z:365([M+H]+)；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.55(s,1H),7.43(dd,J＝7.3,2.1Hz,2H),7.40–7.32(m,3H),7.23(dd,2H),7.20–7.15(m,1H),7.05(td,J＝2.8,1.4Hz,1H),6.87(dd,2H),6.31(dt,J＝3.7,2.4Hz,1H),4.97(s,2H),4.21(s,2H),3.80(s,3H).
实施例8：化合物6的合成
合成方法参考实施例3，得到白色固体(300mg，76％)。
MS(ESI+):m/z:393([M+H]+)；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.53(s,1H),7.44(dd,J＝6.6,2.9Hz,2H),7.40–7.34(m,3H),7.18–7.12(m,3H),7.02(td,J＝2.7,1.3Hz,1H),6.84–6.79(m,2H),6.29(dt,J＝3.7,2.6Hz,1H),4.97(s,2H),4.00(q,J＝7.0Hz,2H),3.20(t,J＝7.8Hz,2H),2.99(t,J＝7.7Hz,2H),1.39(t,3H).
实施例9：化合物7的合成
合成方法参考实施例3，得到白色固体(250mg，69％)。
MS(ESI+):m/z:341([M+H]+)；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.57(s,1H),7.43(dd,J＝7.3,2.1Hz,2H),7.40–7.32(m,3H),7.25(t,1H),7.19(q,J＝3.9,1.9Hz,1H),7.07(q,J＝2.3Hz,1H),7.01(d,J＝3.4Hz,1H),6.98(dd,J＝4.8,2.3Hz,1H),6.34–6.29(m,1H),4.99(s,2H),4.48(s,2H).
实施例10：化合物8的合成
合成方法参考实施例3，得到白色固体(250mg，69％)。
MS(ESI+):m/z:360([M+H]+)；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.51(s,1H),7.63(dd,2H),7.42(dd,J＝8.0,6.7Hz,4H),7.39–7.33(m,3H),7.22–7.17(m,1H),7.11–7.06(m,1H),6.33(dt,J＝3.7,2.5Hz,1H),4.98(s,2H),4.31(s,2H).
实施例11：化合物9的合成
合成方法参考实施例3，得到白色固体(280mg，74％)。
MS(ESI+):m/z:379([M+H]+)；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.56(s,1H),7.44(dd,J＝6.4,2.8Hz,2H),7.40–7.34(m,3H),7.17(dd,2H),7.15(ddd,J＝3.9,2.4,1.3Hz,1H),7.01(td,J＝2.7,1.4Hz,1H),6.83(dd,2H),6.29(dd,J＝3.7,2.5Hz,1H),4.97(s,2H),3.78(s,3H),3.20(t,J＝7.8Hz,2H),2.99(t,J＝7.7Hz,2H).
实施例12：化合物10的合成
合成方法参考实施例3，得到白色固体(250mg，87％)。
MS(ESI+):m/z:287([M+H]+)；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.54(s,1H),7.11–7.06(m,3H),7.02(t,2H),6.98(dd,J＝2.7,1.4Hz,1H),6.26(dd,J＝3.9,2.5Hz,1H),3.79(s,3H),3.13(t,J＝8.5,7.0Hz,2H),2.93(t,J＝7.7Hz,2H),2.24(s,3H).
实施例13：化合物11的合成
合成方法参考实施例3，得到白色固体(246mg，82％)。
MS(ESI+):m/z:301([M+H]+)；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.60(s,1H),7.18–7.15(m,1H),7.12–7.08(m,4H),7.08–7.06(m,1H),6.34(dd,J＝3.8,2.6Hz,1H),3.86(s,3H),2.92(t,J＝7.4Hz,2H),2.67(t,J＝8.6,6.8Hz,2H),2.31(s,3H),2.03(p,J＝7.5Hz,2H)
实施例14：化合物12的合成
合成方法参考实施例3，得到白色固体(238mg，87％)。
MS(ESI+):m/z:273([M+H]+)；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.60(s,1H),7.20(d,J＝
8.0Hz,2H),7.19–7.15(m,1H),7.13(d,J＝7.9Hz,2H),7.10–7.06(m,1H),6.34(dd,J＝3.8,2.6Hz,1H),4.22(s,2H),3.85(s,3H),2.32(s,3H).
实施例15：化合物13的合成
合成方法参考实施例3，得到白色固体(231mg，80％)。
MS(ESI+):m/z:289([M+H]+)；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.57(s,1H),7.23(d,J＝
8.8Hz,2H),7.19–7.15(m,1H),7.10–7.07(m,1H),6.87(dd,J＝8.4,1.5Hz,2H),6.36–6.32(m,1H),4.20(s,2H),3.85(s,3H),3.79(s,3H).
实施例16：化合物14的合成
合成方法参考实施例3，得到白色固体(230mg，87％)。
MS(ESI+):m/z:265([M+H]+)；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.76(s,0H),7.23(dd,J＝5.2,1.3Hz,1H),7.21–7.17(m,1H),7.12–7.08(m,1H),7.00(dd,J＝3.4,1.2Hz,1H),6.96(dd,J＝5.1,3.5Hz,1H),6.35(dq,J＝4.3,2.5Hz,1H),4.48(s,2H),3.87(s,3H).
实施例17：
与实施例3相同，不同之处在于：A-2的制备步骤中，三氯乙酰吡咯和O-苄基羟胺盐酸盐的摩尔比为1：0.5；三氯乙酰吡咯的浓度为0.05mol/L，反应温度为25℃，反应时间为8h；化合物A与4-甲基苯乙酸的摩尔比为1：0.5，化合物A的浓度为0.05mol/L，室温下搅拌反应10h，4-甲基苯乙酸与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为4:1，4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1:5。
实施例18：
与实施例3相同，不同之处在于：A-2的制备步骤中，三氯乙酰吡咯和O-苄基羟胺盐酸盐的摩尔比为1：3；三氯乙酰吡咯的浓度为2.0mol/L，反应温度为100℃，反应时间为4h；化合物A与4-甲基苯乙酸的摩尔比为1：3，化合物A的浓度为1mol/L，室温下搅拌反应14h，4-甲基苯乙酸与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为6:1，4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1:6。
测定了实施例3-16得到的N-烷氧基-1-酰基-1H-吡咯-2-酰胺类化合物1-14对NDM-1的抑制活性。具体操作如下：往96孔石英板的每个孔板里依次加入128μL缓冲液(pH＝7.5，50mM HEPES，20μM ZnSO4)、2μL待测化合物的DMSO溶液、20μL酶稀释液(NDM-1酶的浓度为3.78nM)，置于线性摇床孵育15分钟后，加入50μL 2mM的亚胺培南稀释液，放入酶标仪中，读取在300nm波长下的吸光度，动力学反应5分钟。IC50值为抑制率达到50％时的抑制剂浓度。结果如下表2所示：
表2
由上述结果可以看出，本发明的N-烷氧基-1-酰基-1H-吡咯-2-酰胺类化合物对NDM-1具有抑制作用，可以用作NDM-1的高效抑制剂，通过与β-内酰胺类抗生素联用，可望治疗由NDM-1引起的耐药细菌感染，具有良好的药物应用前景。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的技术方案及其核心思想，应当指出，对于本技术领域的技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (9)
1.式Ⅰ所示的N-烷氧基-1-酰基-1H-吡咯-2-酰胺类化合物：
其中，R1选自4-甲基苯甲基，4-甲基苯乙基，4-甲基苯丙基，4-甲氧基苯甲基，3-甲氧基苯甲基，噻吩-2-甲基，4-氰基苯甲基或4-乙氧基苯甲基；R2选自甲基或苄基。
2.根据权利要求1所述的N-烷氧基-1-酰基-1H-吡咯-2-酰胺类化合物，其特征在于，式Ⅰ所示的化合物如下表所示：
3.权利要求1或2所述的N-烷氧基-1-酰基-1H-吡咯-2-酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，由如下步骤组成：
(1)以三氯乙酰吡咯和O-取代羟胺类化合物为原料，O-取代羟胺类化合物中R2选自甲基或苄基，三乙胺为溶剂，反应得到化合物A，反应方程式如下：
(2)步骤(1)得到的化合物A和羧酸类化合物为原料，羧酸类化合物中R1选自4-甲基苯甲基，4-甲基苯乙基，4-甲基苯丙基，4-甲氧基苯甲基，3-甲氧基苯甲基，噻吩-2-甲基，4-氰基苯甲基或4-乙氧基苯甲基，4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶和二碳酸二叔丁酯为催化剂，乙腈为溶剂，反应得到目标产物：N-烷氧基-1-酰基-1H-吡咯-2-酰胺类化合物，反应方程式如下：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的三氯乙酰吡咯和O-取代羟胺类化合物的摩尔比为1：0.5-3；三氯乙酰吡咯的浓度为0.05-2.0mol/L，反应温度为25℃-100℃，反应时间为4-8h。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的化合物A与羧酸类化合物的摩尔比为1：0.5-3，化合物A的浓度为0.05-1mol/L，室温下搅拌反应10-14h。
6.根据权利要求3或5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的羧酸类化合物与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为4-6:1，4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1:5-6。
7.权利要求1或2所述的N-烷氧基-1-酰基-1H-吡咯-2-酰胺类化合物，或其前体药物，或其药学上可接受的盐作为新德里金属-β-内酰胺酶1(NDM-1)抑制剂的应用。
8.权利要求1或2所述的N-烷氧基-1-酰基-1H-吡咯-2-酰胺类化合物，或其前体药物，或其药学上可接受的盐在制备抑制耐药细菌活性药物中的应用。
9.一种抑制耐药细菌活性药物，其特征在于，包含有效量的权利要求1或2所述的N-烷氧基-1-酰基-1H-吡咯-2-酰胺类化合物，以及任选的药学可接受的载体或赋形剂。
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