CN114034782A - 硫酸沙丁胺醇有关物质的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本公开提供一种硫酸沙丁胺醇有关物质的检测方法，采用该方法进行检测时，取硫酸沙丁胺醇供试品溶液进样，采用反向色谱柱，以流动相A和流动相B为洗脱液进行梯度洗脱，不仅能够检测到药典中记载的有关物质检测方法可以检测到的杂质，还能够检测到的有关物质包括杂质G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R和T；该检测方法能够有效检测硫酸沙丁胺醇原料药或制剂中的有关物质，且硫酸沙丁胺醇峰与杂质峰之间的分离度不低于1.5，杂质间的分离度符合要求，该方法专属性好、灵敏度高、控制的杂质全面，为硫酸沙丁胺醇原料药剂及相关制剂的质量控制提供了新方法，并能够为硫酸沙丁胺醇口服溶液的标准制定提供依据。
Description
技术领域
本公开涉及有关物质检测技术领域，尤其涉及一种硫酸沙丁胺醇有关物质的检测方法。
背景技术
目前，在欧洲药典、日本药典和中国药典中收录的硫酸沙丁胺醇原料的质量标准中虽然均有有关物质检测项，但是日本药典采用薄层色谱法，无法对杂质进行准确的定量；而欧洲药典和中国药典中所控制的杂质种类较少，且无法达到所有已知杂质峰与沙丁胺醇峰的有效分离，更无法分离或区分含有防腐剂等复杂成分的口服溶液的有关物质，对本品有关物质的研究与检测造成干扰。
因此，亟需能够有效检测与硫酸沙丁胺醇有关的所有杂质的方法。
发明内容
有鉴于此，本公开的目的在于提出一种硫酸沙丁胺醇有关物质的检测方法。
基于上述目的，本公开提供了一种硫酸沙丁胺醇有关物质的检测方法，所述检测方法包括：取硫酸沙丁胺醇供试品溶液进样，采用反向色谱柱，以流动相A和流动相B为洗脱液，进行梯度洗脱；
其中，所述有关物质包括杂质G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R和T，所述杂质G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R和T的结构分别如下所示：
可选地，所述梯度洗脱采用的梯度程序包括：
可选地，所述梯度洗脱采用的梯度程序包括：
可选地，所述反向色谱柱包括表面键合有五氟苯乙基的硅胶柱。
可选地，所述流动相A包括盐溶液和乙腈组成的混合液，且盐溶液和乙腈的体积比为(85～95):(5～15)；所述流动相B包括乙腈。
可选地，所述盐溶液的制备方法包括将辛烷磺酸钠和磷酸二氢钾溶于水中并调节pH值至3.2～4.0，其中所述辛烷磺酸钠的摩尔浓度为0.01～0.015mol/L，所述磷酸二氢钾的摩尔浓度为0.005～0.015mol/L，优选调节pH值至3.6。
可选地，进行检测时所述反向色谱柱的柱温为30～40℃，优选为35℃。
可选地，检测波长为210～230nm，优选为220nm。
可选地，进行检测时所述洗脱液的流速为0.8～1.2ml/min，优选为1.0ml/min；
和/或，进样量为30μl。
可选地，所述有关物质还包括杂质A、B、C、D、E和F，所述杂质A、B、C、D、E和F的结构分别如下所示：
从上面所述可以看出，本公开提供的硫酸沙丁胺醇有关物质的检测方法，采用该方法进行检测时，取硫酸沙丁胺醇供试品溶液进样，采用反向色谱柱，以流动相A和流动相B为洗脱液进行梯度洗脱，不仅能够检测到药典中记载的有关物质检测方法可以检测到的杂质，还能够检测到的有关物质包括杂质G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R和T；该检测方法能够有效检测硫酸沙丁胺醇原料药或制剂中的有关物质，且硫酸沙丁胺醇峰与杂质峰之间的分离度不低于1.5，杂质间的分离度符合要求，该方法专属性好、灵敏度高、控制的杂质全面，为硫酸沙丁胺醇原料药及相关制剂的质量控制提供了新方法，并能够为硫酸沙丁胺醇口服溶液的标准制定提供依据。
附图说明
为了更清楚地说明本公开或相关技术中的技术方案，下面将对实施例或相关技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本公开的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本公开实施例提供的有关物质检测的HPLC图谱；
图2～图6分别为本公开对比例1～5提供的有关物质检测的HPLC图谱。
具体实施方式
为使本公开的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，并参照附图，对本公开进一步详细说明。
需要说明的是，除非另外定义，本公开实施例使用的技术术语或者科学术语应当为本公开所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。
硫酸沙丁胺醇(Salbutamol Sulfate syrup)于1969年上市，是一种应用较久、作用被广泛证实的β2受体激动剂。β2肾上腺素能受体主要分布于周围小气道，随着气道管径变小，分布密度越来越高，β2受体激动剂可使支气管平滑肌舒张，对支气管平滑肌中β2受体具有很强的选择作用。硫酸沙丁胺醇以其良好的药效，成为治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的首选药物。
硫酸沙丁胺醇口服溶液是此类药物的一种制剂类型。目前在各国药典中未收录该制剂类型的相关标准。
目前，在欧洲药典、日本药典和中国药典中收录的硫酸沙丁胺醇原料的质量标准中虽然均有有关物质检测项，但是日本药典采用薄层色谱法，无法对杂质进行准确的定量；而欧洲药典和中国药典中所控制的杂质种类较少，且无法达到所有已知杂质峰与沙丁胺醇峰的有效分离，更无法分离或区分含有防腐剂等复杂成分的口服溶液的有关物质，对本品有关物质的研究与检测造成干扰。
因此，亟需能够有效检测硫酸沙丁胺醇原料药及相关制剂中所有杂质的方法。
为了解决上述问题，本公开提供了一种硫酸沙丁胺醇有关物质的检测方法，所述检测方法可以包括：取硫酸沙丁胺醇供试品溶液进样，采用反向色谱柱，以流动相A和流动相B为洗脱液，进行梯度洗脱；其中，所述有关物质包括杂质G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R和T，所述杂质G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R和T的结构分别如下所示：
本公开提供的硫酸沙丁胺醇有关物质的检测方法，不仅能够检测到药典中记载的有关物质检测方法可以检测到的杂质，还能够检测到杂质G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R和T，且硫酸沙丁胺醇峰与杂质峰之间的分离度不低于1.5，杂质间的分离度符合要求，检测方法专属性好、灵敏度高、控制的杂质全面，为硫酸沙丁胺醇原料药及相关制剂的质量控制提供了新方法。
在一些可能的实施方式中，所述梯度洗脱采用的梯度程序可以包括：
本公开提供的梯度程序中，自开始至第18min的时间段内，流动相A的体积百分比为85-95％，例如可以为85％、87％、90％、92％或95％等，相应地，流动相B的体积百分比为15-5％，例如可以为15％、13％、10％、8％或5％等，具体不做限定；自18min至30min的时间段内，流动相A的体积百分比由85-95％逐渐变为86％，流动相B的体积百分比由15-5％逐渐变为14％；自30min至45min的时间段内，流动相A的体积百分比由86％逐渐变为64-74％，相应地，流动相B的体积百分比由14％逐渐变为36-26％；自45min到55min的时间段内，流动相A的体积百分比为64-74％，相应地，流动相B的体积百分比为36-26％；自55min至55.1min的时间段内，流动相A的体积百分比由64-74％变为85-95％，相应地，流动相B的体积百分比由36-26％变为15-5％；自55.1min至70min的时间段内，流动相A的体积百分比为85-95％，相应地，流动相B的体积百分比为15-5％。
在一些可能的实施方式中，所述梯度洗脱采用的梯度程序可以包括：
本公开提供的梯度程序中，优选地，自开始至第18min的时间段内，流动相A的体积百分比为95％，相应地，流动相B的体积百分比为5％；自18min至30min的时间段内，流动相A的体积百分比由95％逐渐变为86％，流动相B的体积百分比15-5％逐渐变为14％；自30min至45min的时间段内，流动相A的体积百分比由86％逐渐变为74％，相应地，流动相B的体积百分比由14％逐渐变为26％；自45min到55min的时间段内，流动相A的体积百分比为74％，相应地，流动相B的体积百分比为26％；自55min至55.1min的时间段内，流动相A的体积百分比由74％变为95％，相应地，流动相B的体积百分比由26％变为5％；自55.1min至70min的时间段内，流动相A的体积百分比为95％，相应地，流动相B的体积百分比为5％。
在一些可能的实施方式中，所述反向色谱柱可以包括表面键合有五氟苯乙基的硅胶柱。本公开中所述反向色谱柱以超纯硅胶为基质、表面键合有五氟苯乙基，优选为Ultimate PFP，规格为250mm×4.6mm，5μm，即色谱柱长度、直径和粒径分别为250mm、4.6mm和5μm。
在一些可能的实施方式中，所述流动相A可以包括盐溶液和乙腈组成的混合液，且盐溶液和乙腈的体积比为(85～95):(5～15)；所述流动相B包括乙腈。
本公开中盐溶液和乙腈的体积比可以为85:15、95:5、90:10、87:13或93:7等，具体不做限定。
在一些可能的实施方式中，所述盐溶液的制备方法可以包括将辛烷磺酸钠和磷酸二氢钾溶于水中并调节pH值至3.2～4.0，其中所述辛烷磺酸钠的摩尔浓度为0.01～0.015mol/L，所述磷酸二氢钾的摩尔浓度为0.005～0.015mol/L，优选调节pH值至3.6。
本公开中辛烷磺酸钠的摩尔浓度可以为0.01mol/L、0.01～0.015mol/L、0.013mol/L或0.015mol/L等，具体不做限定；磷酸二氢钾的摩尔浓度可以为0.005mol/L、0.007mol/L、0.01mol/L、0.013mol/L或0.015mol/L等，具体不做限定。
在一些可能的实施方式中，进行检测时所述反向色谱柱的柱温可以为30～40℃，优选为35℃。
本公开中反向色谱柱的柱温可以为30℃、33℃、35℃、37℃或40摄氏度等，具体不做限定；优选为35℃。
在一些可能的实施方式中，检测波长为210～230nm，优选为220nm。
在一些可能的实施方式中，进行检测时所述洗脱液的流速为0.8～1.2ml/min，优选为1.0ml/min。
本公开中洗脱液的流速可以为0.8ml/min、0.9ml/min、1.0ml/min、1.1ml/min或1.2ml/min等，具体不做限定；优选为1.0ml/min。
在一些可能的实施方式中，进行检测时的进样量为30μl。
在一些可能的实施方式中，所述有关物质还可以包括杂质A、B、C、D、E和F，所述杂质A、B、C、D、E和F的结构分别如下所示：
以下结合具体实施例，对本公开的硫酸沙丁胺醇有关物质的检测方法进行说明。
需要说明的是，实施例1和对比例1～5中检测对象均为混合溶液，混合溶液的制备方法为：分别取硫酸沙丁胺醇、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I、杂质J、杂质K、杂质L、杂质M、杂质N、杂质O、杂质P、杂质Q、杂质R、杂质T对照品各适量，加稀释剂(稀释剂为体积比为9：1的水和乙腈)使溶解并定量稀释制成每1ml中含硫酸沙丁胺醇约1.5mg，各杂质约1.5μg的混合溶液。
实施例1
1.检测对象为混合溶液。
2.色谱检测条件如下：
色谱柱：月旭，Ultimate PFP，规格为250mm×4.6mm，5μm(五氟苯基柱)。
流动相A：(取3.07g的辛烷磺酸钠和1.36g的磷酸二氢钾溶于1000ml水中，用磷酸调节pH值至3.6)-乙腈＝90：10；
流动相B：乙腈；
色谱柱柱温：35℃；
流速：1.0ml/min；
梯度洗脱程序：
进样量：30μl；
检测器：DAD；波长220nm。
3.空白辅料溶液的制备方法为：配置现有制剂硫酸沙丁胺醇口服溶液的空白辅料5ml，置10ml量瓶中，加稀释剂至刻度，摇匀，滤过，即得，其中，现有制剂硫酸沙丁胺醇口服溶液的商品名为Ventolin,规格为2ml/5ml，来源为GSK。
检测：首先取空白辅料溶液进样测定，完成空白辅料溶液的测定后取混合溶液进样测定。
4.检测结果
空白辅料不干扰有关物质检查。
混合溶液的测定结果如图1所示，图1中各峰的出峰顺序分别为：1为杂质T、2为沙丁胺醇、3为杂质J、4为杂质R、5为杂质B、6为杂质A、7为杂质M、8为杂质C、9为杂质O、10为杂质K、11为杂质D、12为杂质H、13为杂质E、14为杂质G、15为杂质N、16为杂质L、17为杂质F、18为杂质P、19为杂质I、20为杂质Q。
由图1中结果可见，本公开提供的硫酸沙丁胺醇有关物质的检测方法至少能够检测到19种杂质，且硫酸沙丁胺醇峰与杂质峰之间的分离度不低于1.5，杂质间的分离度符合要求，该方法专属性好、灵敏度高、控制的杂质全面，能够为硫酸沙丁胺醇原料药及相关制剂的质量控制提供新方法，并能够为硫酸沙丁胺醇口服溶液的标准制定提供依据。
对比例1
1.检测对象为混合溶液。
2.色谱检测条件如下：
色谱柱：月旭，Ultimate PFP，规格为250mm×4.6mm，5μm(五氟苯基柱)；
流动相A：(取3.07g的辛烷磺酸钠和1.36g的磷酸二氢钾溶于1000ml水中，用磷酸调节pH值至3.6)-乙腈＝90：10；
流动相B：乙腈；
色谱柱柱温：35℃；
流速：1.0ml/min；
梯度洗脱程序：
进样量：30μl；
检测器：DAD；波长220nm；
检测：取混合溶液进样测定。
3.检测结果
结果如图2所示，图2中各峰的出峰顺序分别为：1为杂质T、2为沙丁胺醇、3为杂质J和杂质R重合的峰、4为杂质B、5为杂质A、6为杂质M和C的重合峰、7为杂质O、8为杂质K、9为杂质D、10为杂质H、11为杂质E、12为杂质G、13为杂质N、14为杂质L、15为杂质F、16为杂质P、17为杂质I、18为杂质Q。
由图2中结果可见，当梯度洗脱程序发生改变时，只洗脱出18个色谱峰，且主峰后的两个杂质峰完全重合，分离度小于1.5。
对比例2
1.检测对象为混合溶液。
2.色谱检测条件如下：
色谱柱：Phenomenex，
5μm PFP(2)
规格为250mm×4.6mm，5μm(五氟苯基柱)；
流动相A：(取3.07g的辛烷磺酸钠和1.36g的磷酸二氢钾溶于1000ml水中，用磷酸调节pH值至3.6)-乙腈＝90：10；
流动相B：乙腈；
色谱柱柱温：35℃；
流速：1.0ml/min；
梯度洗脱程序：
进样量：30μl；
检测器：DAD；波长220nm；
检测：取混合溶液进样测定。
3.检测结果
结果如图3所示，图3中各峰的出峰顺序分别为：1为杂质T、2为沙丁胺醇、3为杂质J和杂质R重合的峰、4为杂质B、5为杂质A、6为杂质M、7为杂质C、8为杂质K、9为杂质O、10为杂质D和杂质H的重合峰、11为杂质E、12为杂质G、13为杂质N、14为杂质L、15为杂质F、16为杂质P、17为杂质I、18为杂质Q。
由图3中结果可见，当采用的色谱柱发生改变时，只洗脱出来18个色谱法，且有3个杂质之间分离度小于1.5。
对比例3
1.检测对象为混合溶液。
2.色谱检测条件如下：
色谱柱：Thermo Hypersil Gold PFP，规格为250mm×4.6mm，5μm(五氟苯基柱)；
流动相A：(取3.07g的辛烷磺酸钠和1.36g的磷酸二氢钾溶于1000ml水中，用磷酸调节pH值至3.6)-乙腈＝90：10；
流动相B：乙腈；
色谱柱柱温：35℃；
流速：1.0ml/min；
梯度洗脱程序：
进样量：30μl；
检测器：DAD；波长220nm；
检测：取混合溶液进样测定。
3.检测结果
结果如图4所示，图4中各峰的出峰顺序分别为：1为杂质T、2为沙丁胺醇、3为杂质J、4为杂质R、5为杂质B和杂质A的重合峰、6为杂质M、7为杂质C、8为杂质K、9为杂质O、10为杂质D和杂质H的重合峰、11为杂质E和G的重合峰、12为杂质N和杂质L的重合峰、13为杂质F、14为杂质P、15为杂质I、16为杂质Q。
由图4中结果可知，当采用的色谱柱发生改变时，只洗脱出来16个色谱峰，且有杂质之间分离度小于1.5。
对比例4
1.检测对象为混合溶液。
2.色谱检测条件如下：
色谱柱：资生堂CAPCELL PAK PFP，规格为250mm×4.6mm，5μm(五氟苯基柱)；
流动相A：(取3.07g的辛烷磺酸钠和1.36g的磷酸二氢钾溶于1000ml水中，用磷酸调节pH值至3.6)-乙腈＝90：10；
流动相B：乙腈；
色谱柱柱温：35℃；
流速：1.0ml/min；
梯度洗脱程序：
进样量：30μl；
检测器：DAD；波长220nm；
检测：取混合溶液进样测定。
3.检测结果
结果如图5所示，图5中各峰的出峰顺序分别为：1为杂质T、2为沙丁胺醇、3为杂质J和杂质R的重合峰、4为杂质B、5为杂质A、6为杂质M、7为杂质C、8为杂质K、9为杂质O、10为杂质D和杂质H的重合峰、11为杂质E、12为杂质G、13为杂质N和杂质L的重合峰、14为杂质F、15为杂质P、16为杂质I、17为杂质Q。
由图5中结果可知，当采用的色谱柱发生改变时，只洗脱出来17个色谱峰，且有杂质之间分离度小于1.5。
对比例5
1.检测对象为混合溶液。
2.色谱检测条件如下：
色谱柱：YMC-Triart PFP，规格为250mm×4.6mm，5μm(五氟苯基柱)；
流动相A：(取3.07g的辛烷磺酸钠和1.36g的磷酸二氢钾溶于1000ml水中，用磷酸调节pH值至3.6)-乙腈＝90：10；
流动相B：乙腈；
色谱柱柱温：35℃；
流速：1.0ml/min；
梯度洗脱程序：
进样量：30μl；
检测器：DAD；波长220nm；
检测：取混合溶液进样测定。
3.检测结果
结果如图6所示，图6中各峰的出峰顺序分别为：1为沙丁胺醇、2为杂质J、3为杂质R、4为杂质B和杂质A的重合峰、5为杂质M和杂质C的重合峰、6为杂质K和杂质O的重合峰、7为杂质D、8为杂质杂质H、9为杂质E、10为杂质G、11为杂质N、12为杂质L和杂质F的重合峰、13为杂质P、14为杂质I、15为杂质Q。
由图6中结果可知，当采用的色谱柱发生改变时，只洗脱出来15个色谱峰，且有杂质之间分离度小于1.5。
将实施例1和对比例1～5的结果进行比对可知，当改变梯度洗脱程序或改变色谱柱时，均不能够将硫酸沙丁胺醇的有关物质检测完全，且会出现杂质之间的分离度低于1.5的现象，杂质间的分离度不符合要求。
综上，本公开提供的硫酸沙丁胺醇有关物质的检测方法，不仅能够检测到药典中记载的有关物质检测方法可以检测到的杂质，还能够检测到的有关物质包括杂质G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R和T；该检测方法能够有效检测硫酸沙丁胺醇原料药或制剂中的有关物质，且硫酸沙丁胺醇峰与杂质峰之间的分离度不低于1.5，杂质间的分离度符合要求，该方法专属性好、灵敏度高、控制的杂质全面，为硫酸沙丁胺醇原料药及相关制剂的质量控制提供了新方法，并能够为硫酸沙丁胺醇口服溶液的标准制定提供依据。
所属领域的普通技术人员应当理解：以上任何实施例的讨论仅为示例性的，并非旨在暗示本公开的范围(包括权利要求)被限于这些例子；在本公开的思路下，以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合，步骤可以以任意顺序实现，并存在如上所述的本公开实施例的不同方面的许多其它变化，为了简明它们没有在细节中提供。
本公开实施例旨在涵盖落入所附权利要求的宽泛范围之内的所有这样的替换、修改和变型。因此，凡在本公开实施例的精神和原则之内，所做的任何省略、修改、等同替换、改进等，均应包含在本公开的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种硫酸沙丁胺醇有关物质的检测方法，所述检测方法包括：取硫酸沙丁胺醇供试品溶液进样，采用反向色谱柱，以流动相A和流动相B为洗脱液，进行梯度洗脱；
其中，所述有关物质包括杂质G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R和T，所述杂质G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R和T的结构分别如下所示：
2.根据权利要求1所述的检测方法，其中，所述梯度洗脱采用的梯度程序包括：
3.根据权利要求2所述的检测方法，其中，所述梯度洗脱采用的梯度程序包括：
4.根据权利要求1所述的检测方法，其中，所述反向色谱柱包括表面键合有五氟苯乙基的硅胶柱。
5.根据权利要求1所述的检测方法，其中，所述流动相A包括盐溶液和乙腈组成的混合液，且盐溶液和乙腈的体积比为(85～95):(5～15)；所述流动相B包括乙腈。
6.根据权利要求5所述的检测方法，其中，所述盐溶液的制备方法包括将辛烷磺酸钠和磷酸二氢钾溶于水中并调节pH值至3.2～4.0，其中所述辛烷磺酸钠的摩尔浓度为0.01～0.015mol/L，所述磷酸二氢钾的摩尔浓度为0.005～0.015mol/L，优选调节pH值至3.6。
7.根据权利要求1所述的检测方法，其中，进行检测时所述反向色谱柱的柱温为30～40℃，优选为35℃。
8.根据权利要求1所述的检测方法，其中，检测波长为210～230nm，优选为220nm。
9.根据权利要求1所述的检测方法，其中，进行检测时所述洗脱液的流速为0.8～1.2ml/min，优选为1.0ml/min；
和/或，进样量为30μl。
10.根据权利要求1所述的检测方法，其中，所述有关物质还包括杂质A、B、C、D、E和F，所述杂质A、B、C、D、E和F的结构分别如下所示：
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