CN114028580A - 一种鬼臼毒素孪药纳米粒的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种鬼臼毒素孪药纳米粒的制备方法，孪药主要以鬼臼毒素为原料，将鬼臼毒素上的‑OH与连接子上的‑COOH酯化偶联或将鬼臼毒素上的‑OH与连接子上的硝基苯取代，将两个鬼臼毒素分子连接形成一种鬼臼毒素孪药，将鬼臼毒素孪药溶于有机溶剂中，在匀速搅拌条件下滴入水溶液中采用纳米沉淀法制得鬼臼毒素孪药纳米粒。本发明反应条件温和，所制得的鬼臼毒素孪药纳米粒子可以提高鬼臼毒素在水溶液中的溶解度，增加肿瘤细胞对鬼臼毒素的摄取，提高了细胞毒性，增强了抗肿瘤作用。本发明制备的纳米粒用于癌症治疗领域。

Description

一种鬼臼毒素孪药纳米粒的制备方法
技术领域
本发明属于抗癌医药化工领域，涉及一种鬼臼毒素孪药纳米粒的发明。
背景技术
鬼臼毒素(Podophyllotoxin)是从天然小蘖科鬼臼属植物-华鬼臼(又称鸡苔素)的根和茎中提取到的木脂素抗微管蛋白剂抗肿瘤成份。为白色结晶性粉末，无嗅，有吸湿性。华鬼臼主要分布在我国的甘肃省等地，从华鬼臼(又称鸡苔素)中提取到的鬼臼毒素可以制成膏剂和酊剂以在临床上应用。在1942年成功使用鬼臼毒素治疗性病后，人们对鬼臼毒素应用于肿瘤的治疗越来越感兴趣。鬼臼毒素可以有效抑制肿瘤细胞微管的组装，因此单体鬼臼毒素已显示出强大的抗肿瘤活性，此外鬼臼毒素能有效抑制疱疹病毒，抑制细胞中期的有丝分裂，可用于毒性性病。后来发现鬼臼毒素毒素对p糖蛋白介导的抗多药耐药肿瘤细胞系表现出显著活性，但是由于非特异性细胞毒性和低水溶性导致的严重副作用，鬼臼毒素在癌症治疗中尚未得到很好的应用。
鬼臼毒素因其具有明显的抗肿瘤、驱虫、抗病毒等生物活性，引起国内外广大学者的关注，但其毒副作用大、水溶性差等缺点，使其进一步开发和利用受到限制。应探寻更好的方法使鬼臼毒素能够更好的在临床得以运用。
据国内外文献报道，一些孪药可以在水中形成稳定的纳米粒，这可以克服多药耐药性 (MDR)。这些优点增加了孪药在临床上的应用价值。因此发明了一种鬼臼毒素孪药纳米粒，将其制备为纳米粒子可以提高鬼臼毒素在水溶液中的溶解度，增加肿瘤细胞对鬼臼毒素的摄取，提高了细胞毒性，增强了抗肿瘤作用。
发明内容
本发明涉及抗癌药物领域，旨在解决抗癌药物疗效差，低水溶性的技术问题。
术语说明：
室温是指25℃
C1：鬼臼毒素孪药连接子为HOOC-R-S-S-R-COOH(R＝(-CH2-)n(n＝2、3、4、5、6)。
C2：鬼臼毒素孪药连接子为HOOC-R-COOH(R＝(-CH2-)n(n＝2、3、4、5、6、7、8、 9、10)。C2a：鬼臼毒素孪药连接子为己二酸、C2b：鬼臼毒素孪药连接子为庚二酸、C2c：鬼臼毒素孪药连接子为辛二酸。
C3：鬼臼毒素孪药连接子为HOOC-R-S-R-COOH(R＝(-CH2-)n(n＝2、3、4、5、 6)。
C4：对苯二甲酸连接子为HOOC-R-S-S-R-COOH(R＝(-CH2-)n(n＝2、3、4、5、6、7、8)。
C7：对苯二甲酸连接子为HOOC-R-S-R-COOH(R＝(-CH2-)n(n＝2、3、4、5、6、7、 8)。
C10：对苯二甲酸连接子为HOOC-R-COOH(R＝(-CH2-)n(n＝4、5、6、7、8、9、10)。
本发明化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。
本发明的技术方案如下，
一种鬼臼毒素孪药，孪药主要以鬼臼毒素为原料，将鬼臼毒素上的-OH与连接子(这里的连接子指HOOC-R-S-S-R-COOH(R＝(-CH2-)n(n＝2、3、4、5、6)，HOOC-R-COOH (R＝(-CH2)n(n＝4、5、6、7、8、9、10)，HOOC-R-S-R-COOH(R＝(-CH2-)n(n＝2、3、4、 5、6))上的-COOH酯化偶联，将两个鬼臼毒素连接从而形成一种鬼臼毒素孪药。或将鬼臼毒素上的-OH与连接子(这里的连接子指O2N-PABA-OOC-R-S-S-R-COO-PABA-NO2 (R＝(-CH2-)n(n＝2、3、4、5、6)，O2N-PABA-OOC-R-S-R-COO-PABA-NO2(R＝(-CH2-)n(n＝2、 3、4、5、6)，O2N-PABA-OOC-R-COO-PABA-NO2(R＝(-CH2-)n(n＝4、5、6、7、8、9、10)) 上的硝基苯取代，将两个鬼臼毒素分子连接从而形成一种鬼臼毒素孪药。将鬼臼毒素孪药用纳米沉淀法制为鬼臼毒素孪药纳米粒。主要包括以下步骤：
(1)称取鬼臼毒素，HOOC-R-S-S-R-COOH(R＝(-CH2-)n(n＝2、3、4、5、6)，催化剂与脱水剂在室温下溶于二氯甲烷中，室温搅拌，反应完毕后酸洗水洗以除去脱水剂和催化剂。无水硫酸钠干燥，备用，柱层析，得到鬼臼毒素孪药C1，结构式如下：
Figure BSA0000253708760000021
(2)称取鬼臼毒素孪药C1溶于一定量N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)或四氢呋喃(THF)中，另取一定量超纯水于烧杯中，一定搅拌速度下缓慢滴入所溶解的鬼臼毒素孪药于超纯水中。水溶液变为浅蓝色并带有白色乳光，鬼臼毒素孪药纳米粒生成。
(1)称取鬼臼毒素，HOOC-R-COOH(R＝(-CH2)n(n＝4、5、6、7、8、9、10)，催化剂与脱水剂在室温下溶于二氯甲烷中，室温搅拌，反应完毕后酸洗水洗以除去脱水剂与催化剂。无水硫酸钠干燥备用，柱层析，得到鬼臼毒素孪药C2，结构式如下：
Figure BSA0000253708760000031
(2)称取鬼臼毒素孪药C2溶于一定量N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)或四氢呋喃(THF)中，另取一定量超纯水于烧杯中，一定搅拌速度下缓慢滴入所溶解的鬼臼毒素孪药于超纯水中。水溶液变为浅蓝色带有白色乳光，鬼臼毒素孪药纳米粒生成。
(1)将鬼臼毒素，HOOC-R-S-R-COOH(R＝(-CH2-)n(n＝2、3、4、5、6)，催化剂与脱水剂在室温下溶于二氯甲烷中，室温搅拌，反应完毕后酸洗水洗以除去脱水剂与催化剂。无水硫酸钠干燥30min备用。柱层析。得到鬼臼毒素孪药C3，结构式如下：
Figure BSA0000253708760000032
(2)称取鬼臼毒素孪药C3溶于一定量N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)或四氢呋喃(THF)中，另取一定量超纯水于烧杯中，一定搅拌速度下缓慢滴入所溶解的鬼臼毒素孪药于超纯水中。水溶液变为浅蓝色并带有白色乳光，鬼臼毒素孪药纳米粒生成。
(1)将HOOC-R-S-S-R-COOH(R＝(-CH2-)n(n＝2、3、4、5、6、7、8)、N-甲基吗啡啉(NMM)和氯甲酸异丁酯(IBCF)溶解在无水四氢呋喃中。将混合物在-30℃、氮气保护下搅拌。向反应液中滴加N-甲基吗啡啉和对苯二甲酸的无水四氢呋喃溶液，-30℃搅拌反应，然后再室温放置12小时。在二氯甲烷/甲醇中重结晶获得白色固体C4。
Figure BSA0000253708760000041
(2)将C4溶解在无水四氢呋喃中，并加入一定量吡啶。将4-硝基苯基氯甲酸酯的四氢呋喃溶液滴加到混合物中。反应在-30℃氮气保护下持续4小时。将溶液在室温下储存过夜。在反应结束时，蒸发除掉溶剂，二氯甲烷洗涤。不溶物是剩余的C4，将有机相用饱和NH4Cl 和NaCl溶液洗涤3次。然后通过硅胶柱色谱法纯化得到白色固体C5。
Figure BSA0000253708760000042
(3)C5溶于无水二氯甲烷；将鬼臼毒素和催化剂添加到二氯甲烷溶液中。使反应冷却至室温过夜。有机层用饱和NH4Cl溶液洗涤。最后通过硅胶柱层析纯化得到白色固体C6。
Figure BSA0000253708760000043
(4)将所制备的孪药溶于一定量N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO) 或四氢呋喃(THF)中，另取一定量超纯水于烧杯中，一定搅拌速度下缓慢滴入所溶解的鬼臼毒素孪药于超纯水中。水溶液变为浅蓝色带有白色乳光，鬼臼毒素孪药纳米粒生成。
(1)将HOOC-R-S-R-COOH(R＝(-CH2-)n(n＝2、3、4、5、6、7、8)、N-甲基吗啡啉 (NMM)和氯甲酸异丁酯(IBCF)溶解在无水四氢呋喃中。将混合物在-30℃、氮气氛下搅拌。向反应液中滴加N-甲基吗啡啉和对苯二甲酸的无水四氢呋喃溶液，-30℃搅拌反应，然后再室温放置12小时。在二氯甲烷/甲醇中重结晶获得白色固体C7。
Figure BSA0000253708760000051
(2)将C7溶解在无水四氢呋喃中，并加入一定量吡啶。将4-硝基苯基氯甲酸酯的四氢呋喃溶液滴加到混合物中。反应在-30℃氮气保护下持续4小时。
将溶液在室温下储存过夜。在反应结束时，蒸发溶剂并用二氯甲烷洗涤。不溶物是剩余的C7。最后，有机层用饱和NH4Cl和NaCl溶液洗涤3次。然后通过硅胶柱色谱法纯化得到白色固体C8。
Figure BSA0000253708760000052
(3)C8溶于无水二氯甲烷；将鬼臼毒素和催化剂添加到二氯甲烷溶液中。使反应冷却至室温过夜。有机层用饱和NH4Cl溶液洗涤。最后通过硅胶柱层析纯化得到白色固体C9。
Figure BSA0000253708760000053
(4)将所制备的孪药溶于一定量N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)或四氢呋喃(THF)中，另取一定量超纯水于烧杯中，一定搅拌速度下缓慢滴入所溶解的鬼臼毒素孪药于超纯水中。水溶液变为浅蓝色带有白色乳光，鬼臼毒素孪药纳米粒生成。
(1)将HOOC-R-COOH(R＝(-CH2-)n(n＝4、5、6、7、8、9、10)、N-甲基吗啡啉(NMM) 和氯甲酸异丁酯(IBCF)溶解在无水四氢呋喃中。将混合物在-30℃、氮气氛下搅拌。向反应液中滴加N-甲基吗啡啉和对苯二甲酸的无水四氢呋喃溶液，-30℃搅拌反应，然后再室温放置12小时。在二氯甲烷/甲醇中重结晶获得白色固体C10。
Figure BSA0000253708760000054
(2)将C10溶解在无水四氢呋喃中，并加入一定量吡啶。将4-硝基苯基氯甲酸酯的四氢呋喃溶液滴加到混合物中。反应在-30℃氮气保护下持续4小时。将溶液在室温下储存过夜。在反应结束时，蒸发溶剂并用二氯甲烷洗涤。不溶物是剩余的C10。最后，有机层用饱和NH4Cl 和NaCl溶液洗涤3次。然后通过硅胶柱色谱法纯化得到白色固体C11。
Figure BSA0000253708760000061
(3)C11溶于无水二氯甲烷；将鬼臼毒素和催化剂添加到二氯甲烷溶液中。使反应冷却至室温过夜。有机层用饱和NH4Cl溶液洗涤。最后通过硅胶柱层析纯化得到白色固体C12。
Figure BSA0000253708760000062
(4)将所制备的孪药溶于一定量N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)或四氢呋喃(THF)中，另取一定量超纯水于烧杯中，一定搅拌速度下缓慢滴入所溶解的鬼臼毒素孪药于超纯水中。水溶液变为浅蓝色带有白色乳光，鬼臼毒素孪药纳米粒生成。
发明的有益效果
本发明提供一种鬼臼毒素孪药纳米粒，孪药主要以鬼臼毒素为原料，将鬼臼毒素上的 -OH与连接子HOOC-R-S-S-R-COOH(R＝(-CH2-)n(n＝2、3、4、5、6)，HOOC-R-COOH(R＝(-CH2)n (n＝4、5、6、7、8、9、10)，HOOC-R-S-R-COOH(R＝(-CH2-)n(n＝2、3、4、5、6))上的 -COOH酯化偶联，将两个鬼臼毒素连接从而形成一种鬼臼毒素孪药。或将鬼臼毒素上的-OH 与连接子(这里的连接子指O2N-PABA-OOC-R-S-S-R-COO-PABA-NO2(R＝(-CH2-)n(n＝2、3、 4、5、6)，O2N-PABA-OOC-R-S-R-COO-PABA-NO2(R＝(-CH2-)n(n＝2、3、4、5、6)， O2N-PABA-OOC-R-COO-PABA-NO2(R＝(-CH2-)n(n＝4、5、6、7、8、9、10))上的硝基苯取代，将两个鬼臼毒素分子连接从而形成一种鬼臼毒素孪药，再将鬼臼毒素孪药用纳米沉淀法制为鬼臼毒素孪药纳米粒。该孪药纳米粒可应用于癌症治疗领域，提高了药物的水溶性，增强了肿瘤细胞对药物的摄取，提高了细胞毒性，增强了抗肿瘤作用，利于后续开发应用。
附图说明
图1为实施实例1孪药纳米粒的粒径分布和对应的TEM纳米胶束的平均粒径。
图2为实施实例1的丁达尔效应。
图3为实施实例1的在6个月里的粒径变化。
图4为实施例1所制备的纳米束胶缓释曲线图，其中MS为C1在含10mMDTT的PBS 中的释放曲线，S为C1在含1％吐温80PBS溶液中的释放曲线。
图5为实施例4所制备的纳米束胶缓释曲线图，其中X为C2c在含1％吐温80PBS 溶液中的释放曲线P为鬼臼毒素在含1％吐温80PBS溶液中的释放曲线
图6为实施实例1和4在相同浓度下的细胞活性。
图7为肿瘤细胞对实施实例1和4的细胞摄取。
具体实施方式
下面所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
实例1
一种鬼臼毒素孪药纳米粒的发明，包括步骤：
(1)称取鬼臼毒素(41.6mg，0.1mmol)，3，3′-二硫代二丙酸(21.2mg，0.1mmol)，四甲氨基吡啶(37.5mg，0.3mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(19.3mg，0.1mmol)在室温下溶于15ml二氯甲烷中，室温搅拌6h，搅拌过程中TLC监测，点板可见有产物生成。柱层析，收集得鬼臼毒素孪药C1。
C1核磁数据如下：MS(ES)，m/z：1025.23[M+Na]+
1HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ＝6.79(s，2′-H)，δ＝6.53(s，5′-H)，δ＝6.36～6.38(d，2，6-H)，δ＝5.98～5.97(d， 10′-H)，δ＝5.94～5.92(d，7′-H)，δ＝4.61～4.60(d，7-H)，δ＝4.41～4.37(q，9-H)，δ＝4.20～4.16(t，9-H)，δ＝3.81～ 3.71(t，10，11，12-H)，δ＝3.04～2.96(m，13，15-H)，δ＝2.95～2.94(d，8-H)，δ＝2.94～2.90(t，8″-H)，δ＝2.90～2.84(m，13，16-H)，δ＝2.84～2.81(s，8′-H)
Figure BSA0000253708760000071
Figure BSA0000253708760000081
(2)称取鬼臼毒素孪药4mg溶于2mlN，N-二甲基甲酰胺中，另量取8ml超纯水于烧杯中，搅拌缓慢滴入所溶解的鬼臼毒素孪药于超纯水中。溶液变为浅蓝色带有白色乳光，鬼臼毒素孪药纳米粒生成，转移至透析袋中除去有机溶剂。马尔文粒度仪测定得粒径为139.8nm，电位：-16.1mV。
实例2
(1)称取鬼臼毒素(41.6mg，0.1mmol)，己二酸(15.3mg，0.1mmol)，四甲氨基吡啶(25mg， 0.2mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(19.3mmg，0.1mmol)在室温下溶于10ml 二氯甲烷中，室温搅拌6h，搅拌过程中TLC监测，点板可见有产物生成。柱层析，收集旋蒸共得鬼臼毒素孪药C2a。
C2a孪药核磁数据如下：MS(ES)，m/z：961.3[M+Na]+
1HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ＝6.75(s，2′-H)，δ＝6.55(s，5′-H)，δ＝6.39(s，2，6-H)，δ＝5.97(s，10′-H)，δ＝5. 89～5.87(d，7′-H)，δ＝4.61～4.60(d，7-H)，δ＝4.37～4.32(t，9-H)，δ＝4.17～4.11(m，9-H)，δ＝3.80～3.76(d，10，11 ，12-H)，δ＝2.97～2.92(d，8-H)，δ＝2.88～2.78(m，8′-H)，δ＝2.49～2.48(s，14，15-H)，δ＝1.78～1.75(m，13，16-H)
Figure BSA0000253708760000082
(2)称取鬼臼毒素孪药2mg溶于2mlN，N-二甲基甲酰胺中，另量取8ml超纯水于烧杯中，搅拌缓慢滴入所溶解的鬼臼毒素孪药于超纯水中。溶液变为浅蓝色，带有白色乳光，有鬼臼毒素孪药纳米粒生成，转移至透析袋中除去有机溶剂。马尔文粒度仪测定得粒径为152.4nm，电位：-16.6mV
实例3
(1)称取鬼臼毒素(41.6mg，0.1mmol)，庚二酸(16.0mg，0.1mmol)，四甲氨基吡啶(25.0mg， 0.2mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(19.2mg，0.1mmol)在室温下溶于10ml 二氯甲烷中，室温搅拌6h，搅拌过程中TLC监测。柱层析，收集旋蒸共得鬼臼毒素孪药C2 b。
C2b孪药核磁数据如下：MS(ES)，m/z：975.3[M+Na]+
1HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ＝6.74(s，2′-H)，δ＝6.54(s，5′-H)，δ＝6.38(s，2，6-H)，δ＝5.99～5.95(d，10′-H )，δ＝5.90～5.86(d，7′-H)，δ＝4.61～4.60(s，7-H)，δ＝4.38～4.34(t，9-H)，δ＝4.21～4.19(d，9-H)，δ＝3.80～3.75(d，10，11，12-H)，δ＝2.96～2.90(q，8-H)，δ＝2.87～2.75(m，8′-H)，δ＝2.52～2.38(m，14，15，16-H)，δ＝1.79～1.66(m，13，15，17-H)
Figure BSA0000253708760000091
(2)称取鬼臼毒素孪药2mg溶于2mlN，N--二甲基甲酰胺中，另量取8ml超纯水于烧杯中，搅拌缓慢滴入所溶解的鬼臼毒素孪药于超纯水中。溶液变为浅蓝色，带有白色乳光，鬼臼毒素孪药纳米粒生成，转移至透析袋中除去有机溶剂。马尔文粒度仪测定得粒径为139.6nm，电位：-18.3mV
实例4
(1)称取鬼臼毒素(41.6mg，0.1mmol)，辛二酸(17.4mg，0.1mmol)，四甲氨基吡啶(25.0mg， 0.2mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(19.2mg，0.1mmol)在室温下溶于10ml 二氯甲烷中，室温搅拌，搅拌过程中TLC监测，点板可见有产物生成。柱层析，收集旋蒸共得鬼臼毒素孪药C2c。
C2c孪药核磁数据如下：MS(ES)，m/z：989.3[M+Na]+
1HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ＝6.73(s，2′-H)，δ＝6.54(s，5′-H)，δ＝6.39(s，2，6-H)，δ＝5.99～5.97(d，10′- H)，δ＝5.90～5.88(d，7′-H)，δ＝4.61～4.60(d，7-H)，δ＝4.38～4.34(t，9-H)，δ＝4.22～4.16(t，9-H)，δ＝3.81～3.76(d， 10，11，12-H)，δ＝2.95～2.91(d，8-H)，δ＝2.89～2.76(m，8′-H)，δ＝2.47～2.40(m，13，18-H)，δ＝1.73～1.64(m，14，17-H)，δ＝1.44～1.37(s，15，16-H)
Figure BSA0000253708760000092
(2)称取鬼臼毒素孪药2mg溶于2mlN，N-二甲基甲酰胺中，另量取8ml超纯水于烧杯中，搅拌缓慢滴入所溶解的鬼臼毒素孪药于超纯水中。溶液变为浅蓝色，带有白色乳光，鬼臼毒素孪药纳米粒生成，转移至透析袋中除去有机溶剂。马尔文粒度仪测定得粒径为123.7nm，电位：-18.1mV
实例5
(1)将3，3′-二硫代二丙酸、N-甲基吗啡啉(NMM)和氯甲酸异丁酯(IBCF)溶解在无水四氢呋喃中。将混合物在-30℃、氮气氛下搅拌。向反应液中滴加N-甲基吗啡啉和对苯二甲酸的无水四氢呋喃溶液，-30℃搅拌反应，然后再室温放置12小时。在二氯甲烷/甲醇中重结晶获得白色固体C4。
Figure BSA0000253708760000101
(2)将C4溶解在无水四氢呋喃中，并加入一定量吡啶。将4-硝基苯基氯甲酸酯的四氢呋喃溶液滴加到混合物中。反应在-30℃氮气保护下持续4小时。将溶液在室温下储存过夜。在反应结束时，蒸发溶剂并用二氯甲烷洗涤。不溶物是剩余的C4。最后，有机层用饱和NH4Cl和 NaCl溶液洗涤3次。然后通过硅胶柱色谱法纯化得到白色固体C5。
Figure BSA0000253708760000102
(3)C5溶于无水二氯甲烷；将鬼臼毒素和催化剂添加到二氯甲烷溶液中。使反应冷却至室温过夜。有机层用饱和NH4Cl溶液洗涤。最后通过硅胶柱层析纯化得到白色固体C6。
Figure BSA0000253708760000103
C6核磁数据如下：
1HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ＝7.40～7.36(m，m-ph4，o-ph4)，δ＝7.19(m，-SCH2CH2OCNH-)，δ＝6.79 (s，2′-H)，δ＝6.53(s，5′-H)，δ＝6.36～6.38(d，2，6-H)，δ＝5.98～5.97(d，10′-H)，δ＝5.94～5.92(d，7′-H)，δ＝5.14(d， 14-OCO2CH2-)，δ＝5.05(d，14-OCO2CH2-)，δ＝4.61～4.60(d，7-H)，δ＝4.41～4.37(q，9-H)，δ＝4.20～4.16(t，9- H)，δ＝3.81～3.71(t，10，11，12-H)，δ＝3.02(s，-CH2CH2SSCH2CH2-)，δ＝2.95～2.94(d，8-H)，δ＝2.94～2.90(t，8 ″-H)，δ＝2.90～2.84(m，13，16-H)，δ＝2.84～2.81(s，8′-H)，δ＝2.73(s，-CH2CH2SSCH2CH2-)
(4)称取鬼臼毒素孪药2mg溶于2mlN，N-二甲基甲酰胺中，另量取8ml超纯水于烧杯中，搅拌缓慢滴入所溶解的鬼臼毒素孪药于超纯水中。溶液变为浅蓝色，带有白色乳光，鬼臼毒素孪药纳米粒生成，转移至透析袋中除去有机溶剂。马尔文粒度仪测定得粒径为117.7nm，电位：-15.1mV
实例6
(1)将辛二酸、N-甲基吗啡啉(NMM)和氯甲酸异丁酯(IBCF)溶解在无水四氢呋喃中。将混合物在-30℃、氮气氛下搅拌。向反应液中滴加N-甲基吗啡啉和对苯二甲酸的无水四氢呋喃溶液，-30℃搅拌反应，然后再室温放置12小时。在二氯甲烷/甲醇中重结晶获得白色固体 C10。
Figure BSA0000253708760000111
(2)将C10溶解在无水四氢呋喃中，并加入一定量吡啶。将4-硝基苯基氯甲酸酯的四氢呋喃溶液滴加到混合物中。反应在-30℃氮气保护下持续4小时。将溶液在室温下储存过夜。在反应结束时，蒸发溶剂并用二氯甲烷洗涤。不溶物是剩余的C10。最后，有机层用饱和NH4Cl 和NaCl溶液洗涤3次。然后通过硅胶柱色谱法纯化得到白色固体C11。
Figure BSA0000253708760000112
(3)C11溶于无水二氯甲烷；将鬼臼毒素和催化剂添加到二氯甲烷溶液中。使反应冷却至室温过夜。有机层用饱和NH4Cl溶液洗涤。最后通过硅胶柱层析纯化得到白色固体C12。
Figure BSA0000253708760000113
Figure BSA0000253708760000121
C12核磁数据如下：
1HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)：8＝7.40～7.36(m，m-ph4，o-ph4)，δ＝7.19(m，-SCH2CH2OCNH-)，δ＝6.73 (s，2′-H)，δ＝6.54(s，5′-H)，δ＝6.39(s，2，6-H)，δ＝5.99～5.97(d，10′-H)，δ＝5.90～5.88(d，7′-H)，δ＝5.14(d，14-OC O2CH2-)，δ＝5.05(d，14-OCO2CH2-)，δ＝4.61～4.60(d，7-H)，δ＝4.38～4.34(t，9-H)，δ＝4.22～4.16(t，9-H)，δ＝3.81～3.76(d，10，11，12-H)，δ＝3.02(s，-CH2CH2CH2CH2CH2-)，δ＝2.95～2.91(d，8-H)，δ＝2.89～2.76(m，8′-H) ，δ＝2.73(s，-CH2CH2CH2CH2CH2-)，δ＝2.47～2.40(m，13，18-H)
(4)称取鬼臼毒素孪药2mg溶于2mlN，N-二甲基甲酰胺中，另量取8ml超纯水于烧杯中，搅拌缓慢滴入所溶解的鬼臼毒素孪药于超纯水中。溶液变为浅蓝色，带有白色乳光，鬼臼毒素孪药纳米粒生成，转移至透析袋中除去有机溶剂。马尔文粒度仪测定得粒径为143.5nm，电位：-13.2mV
以上实例所做纳米粒子均有窄的粒径分布
细胞毒性实验
A2780S，A2780T(耐药)，A549，MDA-M231和MCF-7细胞在96孔板中培养，接种密度为0.5×104个细胞，孵育24h。用DMEM培养基将鬼臼毒素，孪药纳米粒C1和孪药纳米粒C2c 的稀释到浓度均为64μmol/ml，每孔加入100μl，每个浓度设3个复孔，并设对照组，对照组加入不含药的培养基，在37℃的CO2孵化器中孵育48h后，每孔加入20μl MTT(5mg/ml)，在37℃下再孵育4h，去除培养基，加入150μl DMSO，然后在570nm处测定吸光度计算细胞活力。
从图6中可以看出，在相同浓度下，孪药纳米粒C1的细胞毒性强于鬼臼毒素和C2c。
耐药细胞A2780T，MCF-7细胞中药物的摄取
(1)耐药细胞A2780T，MCF-7，用DMEM培养基培养后，胰酶消化后铺6孔板，每孔30万个细胞，37℃孵育过夜，加入鬼臼毒素，孪药纳米粒C1，培养1小时后吸出培养基，将吸取培养基再加入两倍量的乙腈沉淀蛋白，后HPLC测样计算摄取比例。得到如下结果。
(2)从图7可以看出，在同等时间条件下，鬼臼毒素孪药纳米粒在C1和C2c摄取率最高，最高可以达到鬼臼毒素的10倍。说明在相同条件下细胞对孪药纳米粒C1和C2c的摄取大于鬼臼毒素。
体外释放实验
由于癌细胞中的GSH含量远高于正常细胞中的含量，足以打破二硫键释放药物，因此二硫键连接的C1很容易被还原剂分解，从而刺激药物在癌细胞中的释放。DTT是一种强还原剂，其效果与谷胱甘肽相似。研究了高DTT(10mM)和不含DTT的1％吐温80PBS溶液在37℃振荡(150rpm)条件下鬼臼毒素在孪药纳米粒C1中的释放。在50ml释放介质(DTT含量为10mM和不含DTT的1％吐温80PBS溶液)中加入3mlCl纳米溶液；在50ml释放介质(含1％吐温80PBS溶液)中加入3mlC2c纳米溶液和PPT溶液释放时间分别为15min、30min、1、2、 4、6、8、10、12、24h，每隔一定时间取400μl样品进行测定，加入400μl新鲜PBS缓冲液，测定释放率。

Claims (10)

1.一种鬼臼毒素孪药纳米粒的发明，所述孪药由鬼臼毒素7′位-OH直接与连接子HOOC-R-S-S-R-COOH(R＝(-CH2-)n(n＝2～6)，HOOC-R-COOH(R＝(-CH2)n(n＝4～10)，HOOC-R-S-R-COOH(R＝(-CH2-)n(n＝2～6)-COOH酯化偶联，得到C1，C2，C3。由鬼臼毒素7′位-OH直接与连接子O2N-PABA-OOC-R-S-S-R-COO-PABA-NO2(R＝(-CH2-)n(n＝2～6)，O2N-PABA-OOC-R-S-R-COO-PABA-NO2(R＝(-CH2-)n(n＝2～6)，O2N-PABA-OOC-R-COO-PABA-NO2(R＝(-CH2-)n(n＝4～10))上的硝基苯取代得到C6，C9，C12。
Figure FSA0000253708750000011
2.权利要求1所述的一种鬼臼毒素孪药纳米粒的发明，其特征在于C1，C2，C3合成过程中脱水剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，N，N′-二环己基碳酰亚胺(DCC)或偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(但不局限于以上三种)；催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)，三苯基磷或1-羟基苯并三氮唑(HOBT)(但不局限于以上三种)。
3.权利要求1所述的一种鬼臼毒素孪药纳米粒的发明，其特征在于C6，C9，C12的合成步骤如下：
(1)HOOC-R-S-S-R-COOH(R＝(-CH2-)n(n＝2～8)、N-甲基吗啡啉(NMM)、对苯二甲酸和氯甲酸异丁酯(IBCF)溶解在无水四氢呋喃中反应得C4；将HOOC-R-S-R-COOH(R＝(-CH2-)n(n＝2～8)、N-甲基吗啡啉(NMM)、对苯二甲酸和氯甲酸异丁酯(IBCF)溶解在无水四氢呋喃中反应得C7；将HOOC-R-COOH(R＝(-CH2-)n(n＝4～10)、N-甲基吗啡啉(NMM)、对苯二甲酸和氯甲酸异丁酯(IBCF)溶解在无水四氢呋喃中，反应得C10。
Figure FSA0000253708750000021
(2)C4，C7，C10溶解在无水四氢呋喃中，将4-硝基苯基氯甲酸酯的四氢呋喃溶液滴加到混合物中，反应得C5，C8，C11。
Figure FSA0000253708750000022
(3)C5，C8，C11溶于无水二氯甲烷，将鬼臼毒素和催化剂添加到二氯甲烷溶液中，反应得C6，C9，C12。
Figure FSA0000253708750000031
4.权利要求1所述的一种鬼臼毒素孪药纳米粒的发明，其特征在于纳米粒均采用纳米沉淀法制备，方法如下：
(1)将孪药溶于有机溶剂例如四氢呋喃(THF)；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；或二甲基亚砜(DMSO)(但不限于以上三种有机溶剂)中，在匀速搅拌下(搅拌速度为10～2000rpm)滴入水溶液(水溶液可以是纯水，PBS缓冲液，生理盐水，5％葡萄糖溶液，但不限于以上几种溶液)中，溶液变为蓝色并带有乳光，纳米粒生成，转移至透析袋中除去有机溶剂。
5.权利要求4所述的一种鬼臼毒素孪药纳米粒的发明，其特征在于所制备的纳米粒子粒径为5～500nm具有丁达尔效应，其形态为球形，与鬼臼毒素相比，所制备的纳米粒提高了其在水中的溶解度。
6.权利要求4所述的一种鬼臼毒素孪药纳米粒的发明，其特征在于搅拌时温度为0～60摄氏度。
7.权利要求4所述的一种鬼臼毒素孪药纳米粒的发明，其特征在于纳米粒可稳定储存6个月以上且具有缓释作用。
8.权利要求4所述的一种鬼臼毒素孪药纳米粒的发明，其特征在于，肿瘤细胞对纳米粒子的摄取均明显高于鬼臼毒素。并且可以克服肿瘤的多药耐药性。
9.权利要求4所述的一种鬼臼毒素孪药纳米粒的发明，其特征在于，纳米的形成机制为二硫化物诱导组装，分子间π-π堆积诱导组装或更低结晶诱导组装。
10.本发明制备纳米粒用于癌症治疗领域，提高了药物的水溶性，增强了细胞对药物的摄取，提高了细胞毒性，增强了抗肿瘤作用。
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