CN114010601A - 一种用于降尿酸的黄酮类化合物固体分散体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于降尿酸的黄酮类化合物固体分散体及其制备方法，属于固体分散体制备技术领域。按重量份计：8‑((2,4‑二氟苯氨基)甲基)‑5,7‑二羟基‑2‑苯基‑4H‑1‑苯并吡喃‑4‑酮1～3份；载体PVP 7～9份，加入无水乙醇适量，超声溶解，用旋转蒸发仪回收乙醇，回收溶剂后，将该样品置真空干燥器中，干燥1‑3h，即得10％‑30％载药量的黄酮类化合物固体分散体。优点是无水乙醇为溶剂的10‑30％载药量的固体分散体对黄酮类化合物的溶出有大幅度的提高；采用溶剂法制备固体分散的性质，药物分散在固体载体中形成无定型，提高了固体分散的性质，提高了固体分散体的生物利用度，具有良好的开发与应用前景。

Description

一种用于降尿酸的黄酮类化合物固体分散体及其制备方法
技术领域
本发明属于固体分散体制备技术领域，尤其涉及一种用于抗高尿酸血症药物的黄酮类化合物固体分散体及其制备方法。
背景技术
固体分散体(SD)是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。固体分散体主要有三种类型：1、简单低共熔混合物。2、固态溶液。3、共沉淀物。鉴定SD可采用热分析法(差示扫描量热法DSC，差热分析法DTA)、X射线衍射发、红外光谱法(IR)、光学显微镜法。SD载体可分为水溶性、水不溶性和肠溶性三类，这三类载体可单一或联合应用。
制备固体分散体。难溶性药物与适宜载体形成的固体分散体，药物以微晶态、无定型态、胶体分散态或分子分散态存在载体中，具有很大的分散度，当与胃肠液接触后，药物的溶出速度加快，可促进药物的吸收，提高生物利用度。黄酮类药物在中药品种中占有很大的比重，但是他们大多难溶于水，其溶出速度受溶解度的限制，影响了药物吸收，因此作用缓慢，生物利用度低，在临床应用上受到很大限制。人们在中药固体分散体制剂的研究中常将黄酮类物质作为模型药物。例如：邓莉以溶剂-熔融法制得水飞蓟素固体分散体，在人工肠液中10min药物浓度即达到高峰。向大雄制得的齐墩果酸-PVP固体分散体的溶出速率在0.5～2h内比原药提高8倍。固体分散体的制备主要有溶剂法、熔融法、溶剂熔融法三种。载体的种类可分为水溶性载体、水不溶性载体、肠溶性载体。
固体分散体作为中间剂型，可以根据需要制成胶囊剂，片剂，滴丸剂，软膏剂，栓剂以及注射剂等。
发明内容
本发明提供一种用于降尿酸的黄酮类化合物固体分散体及其制备方法，以解决存在的难溶药物由于溶解度差导致生物利用度低的问题。
本发明采取的技术方案是，按重量份计：
8-((2,4-二氟苯氨基)甲基)-5,7-二羟基-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮 1～3份；
载体PVP 7～9份。
本发明所述PVP类载体选用PVP K30。
一种用于降尿酸的黄酮类化合物固体分散体的制备方法，包括下列步骤：
按原料重量份取8-((2,4-二氟苯氨基)甲基)-5,7-二羟基-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮1～3份和载体PVP7～9份，加入无水乙醇适量，超声溶解，用旋转蒸发仪回收乙醇，回收溶剂后，将该样品置真空干燥器中，干燥1-3h，即得10％-30％载药量的黄酮类化合物固体分散体。
进一步地，所述真空干燥的干燥温度为35-50℃。
进一步，该黄酮类化合物固体分散体的使用方法为：将该固体分散体直接制成混悬水溶液或与磷脂复合物结合揉成小丸状口服，口服给药剂量为100-300mg，用于高尿酸血症的治疗。
本发明提供的抗高尿酸血症药物的黄酮类化合物固体分散体的制备方法及抗高尿酸血症作用的实验方法，以PVP为载体，无水乙醇为溶剂的10-30％载药量的固体分散体对黄酮类化合物的溶出有大幅度的提高；采用溶剂法制备固体分散的性质，样品溶解后用旋转蒸发仪使样品中溶解快速挥干，药物分散在固体载体中形成无定型，提高了固体分散的性质，提高了固体分散体的生物利用度；黄酮类化合物固体分散灌胃小鼠给药20、10、5mg/kg，每天一次，连续给药7-10d即具有明显的抗高尿酸血症租用，与模型对照组比较有显著差异，且具有良好的量效关系；黄酮类化合物固体分散体能明显对抗高尿酸血症发作，是一种极具开发价值的抗高尿酸血症新药，具有良好的开发与应用前景。
附图说明
图1是本发明实施例提供的用于抗高尿酸血症药物的黄酮类化合物固体分散体的制备方法流程图；
图2是本发明实施例提供的黄酮类化合物固体分散体在抗高尿酸血症作用的实验方法流程图；
图3是本发明黄酮类化合物固体分散体的TG图谱；
图4是本发明黄酮类化合物固体分散体的DSC图谱；
图5是本发明黄酮类化合物固体分散体对次黄嘌呤诱导的急性高尿酸血症小鼠肾脏CRP水平的影响图
Figure BDA0003307211060000021
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
按原料重量份取8-((2,4-二氟苯氨基)甲基)-5,7-二羟基-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮1份和载体聚乙烯吡咯烷酮类PVP K30 9份，加入无水乙醇适量，超声溶解，用旋转蒸发仪回收乙醇，回收溶剂后，将该样品置真空干燥器中，35℃、干燥1h，即得10％载药量的黄酮类化合物固体分散体。
实施例2
按原料重量份取8-((2,4-二氟苯氨基)甲基)-5,7-二羟基-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮2份和载体聚乙烯吡咯烷酮类PVP K30 8份，加入无水乙醇适量，超声溶解，用旋转蒸发仪回收乙醇，回收溶剂后，将该样品置真空干燥器中，42℃、干燥2h，即得20％载药量的黄酮类化合物固体分散体。
实施例3
按原料重量份取8-((2,4-二氟苯氨基)甲基)-5,7-二羟基-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮3份和载体聚乙烯吡咯烷酮类PVP K30 7份，加入无水乙醇适量，超声溶解，用旋转蒸发仪回收乙醇，回收溶剂后，将该样品置真空干燥器中，50℃、干燥3h，即得30％载药量的黄酮类化合物固体分散体。
在此配比范围内制备得到的中间体颗粒均匀，溶出效果理想，生物利用度较高。在上述参数的范围值内，可使制备得到的黄酮类化合物固体分散体具有颗粒均匀、回收率高、溶出效果理想、杂质含量低等特性。
该黄酮类化合物固体分散体的使用方法为：将该固体分散体直接制成混悬水溶液或与磷脂复合物结合揉成小丸状口服。
下面结合附图及具体实验例对本发明作进一步说明。
实验例1、TGA方法：
30℃，保持5min，；10K/min升温至410℃；获得的TG谱表明(如图3)：固体分散体有别于原料药和物理混合物，在108℃的地方开始有失重。可说明用溶剂选择蒸发法制得的样品形成了固体分散体。
实验例2、差示扫描量热法(DSC)
以空铝坩为参考池，另一铝坩为样品池放入约10mg的样品，30℃，保持1min，扫描速度5℃/min，扫描范围10～400℃。获得DSC的谱(如图4)；可以看出，制成固体分散体后，药物原来的吸热峰已经完全消失，表明固体分散体中已不存在药物结晶，黄酮类化合物在固体分散体中以无定型状态存在。
实验例3、DVS方法
湿度范围：0～95％RH，温度：25℃的条件下做两个来回；可知以PVP K30为载体的黄酮类化合物固体分散体极具引湿性。在80％湿度条件下，吸湿性为19％，根据药典规定该固体分散体极具引湿性。
实验例4、稳定性实验
称取本发明酮类化合物固体分散体适量样品于25mL闪烁瓶中，放入稳定性箱中(25℃，RH 80％；40℃，RH75％)。做3周和6周的稳定性。黄酮类化合物固体分散体的性状如表1。
表1黄酮类化合物固体分散体的性状
Figure BDA0003307211060000041
由XRPD谱图可知黄酮类化合物的固体分散体在两种条件下3周未发现API的重结晶，即在两种条件下该固体分散体均稳定，未发生老化。
由液相数据的对比可知，与黄酮类化合物的原晶对比没有出现杂质峰，故固体分散体稳定，没有变质。
3周后，固体分散体的溶出依旧大于原晶的溶出。在40℃，RH75％的条件下，固体分散体的溶解度增大；25℃，RH60％的条件下，固体分散体的溶解度没有变大。故要保持样品的稳定均一，应在湿度低的条件下贮存。
由XRPD谱图可知黄酮类化合物的固体分散体在25℃，RH60％的条件下，没有出现结晶峰，没有老化。在40℃，RH75％的条件下，该固体分散体出现了一定的结晶峰，出现了部分老化现象。由液相数据的对比可知，与黄酮类化合物的原晶对比没有出现杂质峰，故制备成固体分散体后不影响化学纯度，即化学稳定。
6周后，固体分散体的溶出依旧大于原晶的溶出。在25℃，RH60％的条件下，固体分散体的溶解度增大；40℃，RH75％的条件下，固体分散体的溶解度变小。故要保持样品的稳定均一，应在湿度低的条件下贮存。
实验例5本发明黄酮类化合物固体分散体抗高尿酸血症作用的实验
一、实验材料与仪器
1、黄酮类化合物固体分散体，由本实验室合成。实验前以0.5％CMC-Na配制成相应浓度的混悬液，置4℃冰箱保存备用。
2、别嘌呤醇片：广东彼迪药业有限公司产品。实验前用0.5％CMC-Na配制成相应浓度备用。
二、试剂
尿酸试剂盒由南京建成生物工程研究所提供；液相用试剂均为液相纯，购自成都艾科化学试剂经销有限公司；羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，由国药集团化学试剂有限公司生产，批号：20130314；次黄嘌呤(中国医药集团上海试剂公司，批号：991027)；小鼠C-反应蛋白(CRP)测定试剂盒，购自上海源叶生物科技有限公司，批号：E20171001A。
三、动物
昆明种小鼠，体重18～22g，购自辽宁长生生物技术有限公司，实验动物生产许可证号：SCXK(辽)2015-0001，动物质量合格证号：211002300016301，实验动物使用许可证号：SYXK(吉)2010-0006。
四、仪器：LC-20A高效液相色谱仪(日本岛津公司)；SPECTRA MAX190全波长酶标仪(美国Molecular Devices公司)
五、实验方法与结果
对次黄嘌呤诱导的急性高尿酸血症小鼠的影响
采用磷钨酸比色法测定。选取60只昆明小鼠，随机分为6组，每组10只，即对照组，模型组，阳性药别飘醇片(10mg/kg)组，黄酮类化合物高、中、低剂量(20、10、5mg/kg)组。各组均ig给药，每天1次，对照组和模型组ig给予等体积0.5％CMC-Na溶液，连续12d。除对照组外，其余各组末次给药1h后小鼠ip次黄嘌呤600mg/kg，1h后眼球取血，3000r/min离心10min，取上清液测定血清尿酸水平(磷钨酸比色法)和尿素氮水平。
数据用
Figure BDA0003307211060000051
表示，采用SPSS 17.0软件进行单因素方差分析，组间比较采用LSD分析。
表2黄酮类化合物对急性高尿酸血症小鼠血清尿酸水平和尿素氮的影响(
Figure BDA0003307211060000061
n＝10)
Figure BDA0003307211060000062
与对照组比较，#P＜0.05,##P＜0.01；与模型组比较：*P＜0.05,**P＜0.01。
由表2结果可见，与对照组比较，模型组小鼠血清尿酸及尿素氮水平显著升高(P＜0.05)；与模型组比较，别嘌醇片组和黄酮类化合物高、中、低剂量组可明显降低小鼠血清尿酸(P＜0.05)。
与模型组比较，别嘌醇片组和黄酮类化合物高、中剂量组可明显降低小鼠血清尿素氮水平。
对急性高尿酸血症小鼠肾脏CRP水平的影响
小鼠处死后取部分肾脏，匀浆，离心，取上清液，测定肾脏SRP水平。
结果见图5，与对照组比较，模型组小鼠肾脏CRP水平显著升高(P＜0.05)；与模型组比较，别嘌醇片及黄酮类化合物高、中、低剂量组对次黄嘌呤诱导高尿酸小鼠肾脏CRP水平无显著影响(P＞0.05)。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改，等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种用于降尿酸的黄酮类化合物固体分散体，其特征在于，按重量份计：
8-((2,4-二氟苯氨基)甲基)-5,7-二羟基-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮1～3份；
载体PVP 7～9份。
2.根据权利要求1所述的用于降尿酸的黄酮类化合物固体分散体，其特征在于：所述PVP类载体选用PVP K30。
3.如权利要求1或2所述的用于降尿酸的黄酮类化合物固体分散体的制备方法，包括下列步骤：
按原料重量份取8-((2,4-二氟苯氨基)甲基)-5,7-二羟基-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮1～3份和载体PVP7～9份，加入无水乙醇适量，超声溶解，用旋转蒸发仪回收乙醇，回收溶剂后，将该样品置真空干燥器中，干燥1-3h，即得10％-30％载药量的黄酮类化合物固体分散体。
4.根据权利要求3所述的用于降尿酸的黄酮类化合物固体分散体的制备方法，其特征在于：所述真空干燥的干燥温度为35-50℃。
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