CN113975247B - 一种包封dl-薄荷醇和双氯芬酸的plga纳米粒子及其制备方法与应用 - Google Patents

一种包封dl-薄荷醇和双氯芬酸的plga纳米粒子及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种包封DL‑薄荷醇和双氯芬酸的PLGA纳米粒子及其制备方法与应用，是以PLGA纳米粒子为载体，在其中同时包封有DL‑薄荷醇和双氯芬酸。本发明的纳米粒子具有增强HIFU热效应、降低肿瘤细胞的热抵抗能力并减轻HIFU术后的炎症反应的功能，而且可以有效抑制肿瘤的糖酵解，可用于制备治疗肿瘤的HIFU增敏剂。

Description

一种包封DL-薄荷醇和双氯芬酸的PLGA纳米粒子及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于纳米材料技术领域，具体涉及一种用于增强HIFU热效应并缓解术后炎症治疗肿瘤的包封DL-薄荷醇和双氯芬酸的PLGA纳米粒子及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是严重威胁人类健康的主要疾病之一，其主流治疗方法有手术、放射治疗、化疗三大模式。但是，由于肿瘤、宿主、治疗方法三者之间有着极复杂的相互关系，导致这三种方法治疗后癌症易复发、转移或出现新病兆，降低了癌症的最终治疗效果。因此，发展新型的癌症治疗技术可以弥补当前临床治疗技术的不足，有望提高癌症患者的生存期和生存质量。其中HIFU(高强度聚焦超声)热消融疗法用于肿瘤的非侵入式治疗已经受到研究者的广泛关注。HIFU通过高能量的超声准确定位到深部的目标靶区，瞬间的高温及空化效应使得靶区的组织蛋白变性，从而引起病变组织的坏死。然而HIFU穿过人体组织照射到靶区的能量衰减可能会导致肿瘤的残留，而多次的照射使得靶区产生炎症，不利于术后的恢复并可能导致癌症的转移。为了解决这一问题，发展高性能的HIFU增敏剂有利于HIFU热消融治疗在临床上的应用。
与正常细胞不同，部分癌细胞通过糖酵解产生充足的腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)和生物成分，以满足肿瘤快速代谢的需要。这样的代谢途径需要高速率的葡萄糖摄取，这在很大程度上依赖于肿瘤细胞上调的葡萄糖转运体(Gluts)。其中一个典型的代表是Glut1，它在肿瘤细胞中普遍过表达。因此，通过特异性抑制Glut1来剥夺肿瘤细胞内的葡萄糖，从而抑制肿瘤细胞内的葡萄糖代谢，进而减少代谢产物(如乳酸盐和ATP)的产生。ATP是生物体最重要和不可缺少的能量来源，细胞内产生足够的ATP对细胞生长和蛋白质合成至关重要。大量研究表明细胞内ATP损耗可以阻断细胞内热休克蛋白的产生。这意味着具有降低ATP能力的肿瘤特异性Glut1抑制剂在肿瘤细胞中诱导HSP耗竭，有望克服肿瘤细胞的热抵抗。
此外，大量研究证实，原发肿瘤部位炎症引起的炎症因子(例如TNF-α,IL-6,IL-1β)水平的上调，促进了肿瘤的生长、转移和复发。在癌症热疗过程中高温照射后肿瘤细胞死亡，细胞内活性氧释放，免疫细胞会浸润并释放大量细胞因子，使照射部位面临炎症和感染的风险。
目前还未有纳米材料增强HIFU的非炎性肿瘤治疗的应用。用临床常用的抗炎药物和小分子糖酵解抑制剂双氯芬酸(DC)与相变材料DL-薄荷醇同时装载在PLGA纳米粒子中，在HIFU的照射下实现HIFU的非炎性肿瘤治疗具有重要的研究和应用价值。
发明内容
为解决HIFU手术在热疗过程中的能量衰减导致的肿瘤组织残留、术后炎症等问题，本发明构建了一种包封DL-薄荷醇和双氯芬酸的PLGA纳米粒子。
本发明为解决技术问题，采取如下技术方案：
本发明首先公开了一种包封DL-薄荷醇和双氯芬酸的PLGA纳米粒子，其是以PLGA纳米粒子为载体，在所述PLGA纳米粒子中同时包封有DL-薄荷醇和双氯芬酸。所述包封DL-薄荷醇和双氯芬酸的PLGA纳米粒子的粒径为340～460nm。
本发明得所述包封DL-薄荷醇和双氯芬酸的PLGA纳米粒子的制备方法为：
(1)将80-100mg PLGA粉末和40-60mg DL-薄荷醇溶于3-5mL CH2Cl2中，加入0.8-1.2mL溶有20-40mg双氯芬酸的DMSO溶液，所得混合液加入到20-30mL质量浓度为1.5-2％的PVA溶液中，超声获得乳状液；
(2)将所述乳状液置于室温下搅拌4-6h，然后离心、水洗，即获得包封DL-薄荷醇和双氯芬酸的PLGA纳米粒子(DC/DLM@PLGA NPs)。
本发明的包封DL-薄荷醇和双氯芬酸的PLGA纳米粒子具有增强HIFU热效应、降低肿瘤细胞的热抵抗能力并减轻HIFU术后的炎症反应的功能，而且可以有效抑制肿瘤的糖酵解，无明显的溶血行为，且对哺乳动物细胞无显著毒性，具有良好的生物安全性，可用于制备治疗肿瘤的HIFU增敏剂。
本发明的所述包封DL-薄荷醇和双氯芬酸的PLGA纳米粒子用于肿瘤的HIFU增敏治疗中的实现机理是：包封DL-薄荷醇和双氯芬酸的PLGA纳米粒子在肿瘤区域积累后，HIFU照射的热效应会引起DL-薄荷醇的相变，这可以改变肿瘤部位的声环境，从而增强HIFU手术的消融效果。随后，释放的双氯芬酸会导致葡萄糖转运蛋白1的下调，从而抑制葡萄糖代谢以及ATP依赖性的热休克蛋白(HSP)合成。同时，双氯芬酸的抗炎作用减少了HIFU手术后的不良炎症反应。
本发明的有益效果体现在：
1、本发明的包封DL-薄荷醇和双氯芬酸的PLGA纳米粒子具有良好的稳定性、分散性。
2、本发明的包封DL-薄荷醇和双氯芬酸的PLGA纳米粒子相比于单独包封相变材料的PLGA纳米粒子进一步提高了HIFU热消融效果，且减轻了HIFU手术后的炎症反应，可用于多种肿瘤疾病。
3、本发明的包封DL-薄荷醇和双氯芬酸的PLGA纳米粒子的制备过程简单、条件温和，具有大规模生产的可能，具有工业和实际应用的潜力。
4、本发明的包封DL-薄荷醇和双氯芬酸的PLGA纳米粒子作为治疗肿瘤的HIFU增敏剂，在4T1肿瘤模型中，显著抑制了肿瘤的生长。
5、本发明的纳米粒子具有良好的生物安全性，有利于临床使用。
附图说明
图1为本发明DC/DLM@PLGA NPs的合成示意图。
图2为实施例1制备的DC/DLM@PLGA NPs的透射电镜图。
图3为实施例1制备的包封DL-薄荷醇和双氯芬酸的PLGA纳米粒子的受热相变图(上图为加热前、下图为加热后)。
图4为实施例1制备的包封DL-薄荷醇和双氯芬酸的PLGA纳米粒子的体外HIFU响应双氯芬酸药物释放图。
图5为实施例1制备的包封DL-薄荷醇和双氯芬酸的PLGA纳米粒子细胞杀伤图。
图6为实施例1制备的包封DL-薄荷醇和双氯芬酸的PLGA纳米粒子的细胞葡萄糖含量图。
图7为实施例1制备的包封DL-薄荷醇和双氯芬酸的PLGA纳米粒子的细胞死活染色图。
图8为实施例1制备的包封DL-薄荷醇和双氯芬酸的PLGA纳米粒子的溶血实验图。
图9为实施例1制备的包封DL-薄荷醇和双氯芬酸的PLGA纳米粒子的MTT实验图。
图10为实施例1制备的包封DL-薄荷醇和双氯芬酸的PLGA纳米粒子治疗小鼠4T1肿瘤后的肿瘤体积大小统计图。
图11为实施例1制备的包封DL-薄荷醇和双氯芬酸的PLGA纳米粒子减轻HIFU术后炎症图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。以下内容仅仅是对本发明的构思所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。
实施例1
本实施例按如下方法制备包封DL-薄荷醇和双氯芬酸的PLGA纳米粒子：
(1)将100mg PLGA粉末和50mg DL-薄荷醇溶于4mL CH2Cl2中，加入1mL溶有20mg双氯芬酸的DMSO溶液，所得混合液加入到20mL质量浓度为2％的PVA溶液中，经探头超声(输出功率50％)5min后形成乳状液。
(2)将所得乳状液置于室温下搅拌4h。搅拌结束后，9000rpm离心10min，水洗5次，即得到包封DL-薄荷醇和双氯芬酸的PLGA纳米粒子，记为双氯芬酸/DL-薄荷醇@PLGA NPs(DC/DLM@PLGA NPs)。
图2为本实施例所得DC/DLM@PLGA NPs的透射电镜图。从图中可以看到该纳米粒子直径为340～460nm。
图3为本实施例所得DC/DLM@PLGA NPs的受热相变图(上图为加热前、下图为加热后)，其表征方法为：取20μL浓度为10mg/mL的DC/DLM@PLGA NPs的水分散液滴在载玻片上，盖上盖玻片并置于装有60℃水的烧杯上，1min后送到荧光显微镜下观察。从图中可以看到受热后纳米粒子发生相变产生了气泡。
图4为本实施例所得DC/DLM@PLGA NPs的体外HIFU响应双氯芬酸药物释放图，其表征方法为：将分散有20mg DC/DLM@PLGA NPs的2mLPBS缓冲溶液加入透析袋(MW＝3000)，然后在选定的时间点(110分钟、170分钟、230分钟)，将透析袋用HIFU(25W，占空比50％，HIFU开3s/关3s)照射，HIFU的焦点(焦距16mm)位于透析袋中。在照射5分钟后，从置于磁力搅拌器上的烧杯中取出2mL溶液进行UV-vis吸收光谱检测，同时添加新鲜的PBS溶液2mL。从图中可以看到在HIFU照射下，负载双氯芬酸的PLGA纳米粒子更快的从纳米粒子中释放出来，4h释放的双氯芬酸约为50％。
图5为本实施例所制备的DC/DLM@PLGA NPs的细胞杀伤图，其表征方法为：在96孔板中每孔接种100μL(1×105个)4T1细胞，孵育24h。吸掉旧的培养基，用新鲜的1640培养基配制0μg/mL、50μg/mL、100μg/mL、200μg/mL、400μg/mL的DC/DLM@PLGA NPs(DC/DLM@PLGANPs用HIFU照射5分钟)的分散液，每孔加入100μL，孵育24h，用HIFU(25W，占空比50％，HIFU开3s/关3s)照射2min，继续孵育24h。结束后每孔加入10μL MTT(5mg/mL)，培养箱孵育4h。最后，吸取上清液，每孔加入150μL DMSO终止培养。37℃黑暗孵育10min，测490nm处吸光值。实验分为以下几组：Control(新鲜培养基)+HIFU，50μg/mL DC/DLM@PLGA NPs+HIFU，100μg/mLDC/DLM@PLGA NPs+HIFU，200μg/mL DC/DLM@PLGA NPs+HIFU，400μg/mL DC/DLM@PLGA NPs+HIFU。从图中可以看到400μg/mL DC/DLM@PLGA NPs+HIFU组的细胞存活率最低，仅为16.7％。图中还以DLM@PLGA+HIFU进行了对比，其制备方法与DC/DLM@PLGA NPs相同，区别仅在于不加入双氯芬酸的DMSO溶液。对比可知双氯芬酸的引入有效的增强了HIFU热疗对肿瘤细胞的杀伤效果。
图6为本实施例所得DC/DLM@PLGA NPs的细胞葡萄糖含量图，其表征方法为：4T1细胞和人脐静脉上皮细胞HUVECs以5×105个细胞/孔的密度接种于6孔板中，在37℃、5％二氧化碳的培养箱中培养24h或48h后，用DC/DLM@PLGA NPs(0.4mM双氯芬酸)与细胞共孵育24h(DC/DLM@PLGA NPs用HIFU照射5分钟)，然后用胰酶消化细胞并计数，1000rpm离心，收集到1.5mL EP管中，加入0.2mL PBS缓冲液。随后，通过超声(200W，30分钟)裂解细胞并将细胞在沸水浴中煮沸10分钟。通过离心收集上清液后，使用葡萄糖含量测定试剂盒(BC2500，Solarbio)检测细胞的细胞内葡萄糖水平。从图中可以看到4T1细胞的胞内葡萄糖含量在48h后下降至44％，表明制备的纳米粒子对肿瘤细胞有较好的糖酵解抑制效果，而在与正常细胞HUVECs孵育48h后仅下降至72.5％，证明所制备纳米粒子对正常细胞毒性较小。
图7为本实施例所得DC/DLM@PLGA NPs的细胞死活染色图，其表征方法为：4T1细胞以5×103个细胞/孔的密度接种于96孔中24小时。用DC/DLM@PLGA NPs(经HIFU照射5min)(400μg/mL)与细胞共同孵育24小时。然后进行不同时间的HIFU照射(0s、60s、120s)。将溶解在1mL PBS缓冲液中的50μL钙黄绿素-AM(3μL)和PI溶液(0.5μL)加入所有含有细胞的孔中并孵育30分钟。从图中可以看到DC/DLM@PLGA NPs在相对更长的HIFU照射时间下(120s)能够更有效杀伤肿瘤细胞。
图8为本实施例所得DC/DLM@PLGA NPs的溶血实验图，其表征方法为：将DC/DLM@PLGA NPs分散液(2mg/mL)按照50μL、100μL、200μL、400μL分别加入到200μL处理后的血液(500μL新鲜血液加入4.5mL生理盐水离心洗涤5～8次，离心转速3000rpm、离心时间为10min，至血液上清液清澈透明后，弃去上清液，用生理盐水定容至5mL)中，再分别加入750μL、700μL、600μL、400μL NaCl溶液(浓度9％)，混合37℃孵育4h，之后3000rpm离心10min，吸取上清液测OD 541nm处的吸光值，计算溶血率。从图中可以看出DC/DLM@PLGA NPs的溶血率均低于5％，表明材料的生物相容性良好。
图9为本实施例所得DC/DLM@PLGA NPs的MTT实验图，其表征方法为：每孔接种100μL(1×104个)HUVECs细胞，孵育24h。吸取上清，用DMEM培养基配置不同浓度的DC/DLM@PLGANPs(0、50、100、200、400μg/mL)，每孔加100μL，孵育24h。孵育结束后，每孔加入10μLMTT(5mg/mL)，培养箱孵育4h。最后，吸取上清液，每孔加入150μL DMSO终止培养。37℃黑暗孵育10min，测490nm处吸光值。从图中可以看出DC/DLM@PLGA NPs的细胞生存率均高于85％，表明材料的生物安全性良好。
为验证本实施例所得DC/DLM@PLGA NPs的抗肿瘤的能力，进行如下测试：在4T1小鼠肿瘤模型中，小鼠被随机分为6组(n＝7每组)：(1)PBS，(2)DLM/PLGA NPs，(3)DC/DLM@PLGA NPs，(4)PBS+HIFU，(5)DLM/PLGA NPs+HIFU，(6)DC/DLM@PLGA NPs+HIFU。将0.2mL样品瘤内注射到小鼠的4T1肿瘤(～30mm3)后，对肿瘤组织进行HIFU照射(功率：25W，焦距：16mm，占空比：50％)5分钟。每隔一天记录处理小鼠的肿瘤体积。从图10可以看出，DC/DLM@PLGANPs+HIFU组小鼠的肿瘤基本停止生长。
为进一步验证本实施例所得DC/DLM@PLGA NPs缓解HIFU术后炎症的能力，进行如下测试：在4T1小鼠肿瘤模型中，小鼠被随机分为6组(n＝3每组)：(1)PBS，(2)DLM/PLGANPs，(3)DC/DLM@PLGA NPs，(4)PBS+HIFU，(5)DLM/PLGA NPs+HIFU，(6)DC/DLM@PLGA NPs+HIFU。将0.2mL样品瘤内注射到小鼠的4T1肿瘤(～30mm3)后，对肿瘤组织进行HIFU照射(功率：25W，焦距：16mm，占空比：50％)5分钟。第二天处死小鼠并取小鼠血清，用ELISA试剂盒(武汉多彩基因生物技术有限公司，武汉，中国)检测制备的样品的抗炎作用。从图11可以看到DC/DLM@PLGA NPs+HIFU组的炎症因子水平相对于没有包封双氯芬酸的PLGA纳米粒子明显降低。证明了DC/DLM@PLGA NPs具有抗炎的作用。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种包封DL-薄荷醇和双氯芬酸的PLGA纳米粒子的应用，其特征在于：用于制备增强HIFU热效应并缓解术后炎症治疗肿瘤的HIFU增敏剂；
所述包封DL-薄荷醇和双氯芬酸的PLGA纳米粒子是以PLGA纳米粒子为载体，在所述PLGA纳米粒子中同时包封有DL-薄荷醇和双氯芬酸；所述包封DL-薄荷醇和双氯芬酸的PLGA纳米粒子不仅增强HIFU热效应，而且有效抑制肿瘤的糖酵解。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述包封DL-薄荷醇和双氯芬酸的PLGA纳米粒子的粒径为340～460nm。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述包封DL-薄荷醇和双氯芬酸的PLGA纳米粒子的制备方法为：
(1)将80-100mg PLGA粉末和40-60mg DL-薄荷醇溶于3-5mL CH2Cl2中，加入0.8-1.2mL溶有20-40mg双氯芬酸的DMSO溶液，所得混合液加入到20-30mL质量浓度为1.5-2％的PVA溶液中，超声获得乳状液；
(2)将所述乳状液置于室温下搅拌4-6h，然后离心、水洗，即获得包封DL-薄荷醇和双氯芬酸的PLGA纳米粒子。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述包封DL-薄荷醇和双氯芬酸的PLGA纳米粒子无明显的溶血行为和细胞毒性。
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